DE2551446A1 - Verfahren zur herstellung von suppositorien - Google Patents
Verfahren zur herstellung von suppositorienInfo
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Description
Aus der deutschen Patentschrift 1 128 600 ist es bekannt, als
Grundlage für ouppositorien mehrere gesondert hergestellte, synthetische einsäurige Ester aus jeweils einer gesättigten
Fettsäure mit 12 bis 20 Kohlenstoffatomen und jeweils einem einzigen zwei- oder dreiwertigen Alkohol zu verwenden. Das
Patent stellt es darauf ab, zu Verästerungsprodukten zu gelangen, die sich durch gleichmäßiges Schmelzverhalten aus zeichnen,
(Vergl. Spalte 1 Zeile 41-421), da bis dahin die Herstellung von Suppositorien aus hierfür geeigneten
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Grundmassen ausschließlich in schmelzflüssiger Phase erfolgte.
Die Erfindung hat die Aufgabe gestellt, im Pressverfahren
Formlinge, insbesondere für arzneiliche Anwendungen, aus "bei Zimmertemperatur festen Fettsäureestern herzustellen, die
einen oder mehrere pharmakolögische Wirkstoffe enthalten, wobei die Wirkstoffe durch die Einbettungsmasse auch bei
längerer Lagerung chemisch nicht verändert werden dürfen. Dabei sollen diese Formlinge, besonders wenn es sich um Suppositorien
handelt, einen unter etwa 37° bis 40 C liegenden schmelzpunkt aufweisen, da andernfalls eine Resorption der
pharmakologischen Wirkstoffe im Darm nicht möglich ist.
Überraschenderweise wurde gefunden, daß unter Verwendung von Gemischen einsäuriger Glycolester höherer gesättigter, vor zugsweise
unverzweigter,Fettsäuren die Herstellung von festen Formungen - wie Tabletten oder öuppositorien - im Pressverfahren
aus derartigen Mischungen gelingt, die einen oder mehrere pharmakolögische Wirkstoffe enthalten, wobei aufgrund
der Tatsache, daß die betreffenden Glycolf ensäureester mit
einer Hydroxylzahl von 1 und darunter herstellbar sind, kei-'
nerlei Reaktion mit den pharmakologischen Wirkstoffen zu
befürchten ist.
Als höhere:. Fettsäuren kommen in erster Linie Myristin-,
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Palmitin- und/oder Stearinsäure in Betracht, während als
Glycole Ithylenglycol, Triäthylenglycol, Propylenglycol und/
oder Butylenglycol dienen können. Dabei wird die Verwendung von 1,2 Propylenglycol wegen seiner völligen Ungiftxgkeit
besonders "bevorzugt.
Obwohl die Myristin-, Palmitin- und Stearinsäureester des
Propylenglycols alle einen Schmelzpunkt besitzen, der oberhalb
der Körpertemperatur liegt, ist es überraschend, daß die gepressten Massen,ohne daß ein Schmelzen erfolgt ist, einen
Schmelzpunkt aufweisen, der unter der Körpertemperatur liegt. Dabei ist es vorzuziehen, zur Einstellung des für Suppositorien
geeigneten scharfen Schmelzpunkts, der vorzugsweise bei etwa 34-° bis 37° C liegen soll, den Myristinglyeo!säureester
im Überschuß anzuwenden. Dabei können etwa 80 % der Estermischung aus Myristinsäureester bestehen, während der Rest sich
aus Palmitin- und/oder Stearinsäureglycolester zusammensetzt.
Gegebenenfalls können im Gemisch mit diesen Estern auch einsäurige
Fettsäuretriglyceride Verwendung finden, wobei sich der Laurinsäureester des Glycerins besonders bewährt hat.
Zum Verpressen setzt man der Mischung, wie bei der Tablettenpressung
üblich, ein oder mehrere Bindemittel zu, worauf das Gemisch mit einem wässrigen oder organischen Lösungsmittel
für das Bindemittel angefeuchtet wird. Das Bindemittel kann
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auch in Form wässriger oder organischer Lösungen der Masse zugesetzt werden. Als Βχη~. ο ritt cd. kommen hydrophile, physiologisch
verträgliche Polymere ii '·>bracht, die filmbildenrle
Eigenschaften besitzen, wie etwa Celluloseverbindungen, z.B.
Carboxymethylcellulose, oder PoIyvinylverbindungen, z.B.
Polyvinylpyrrolidon mit einem mittleren Molekulargewicht von vorzugsweise 25.000 bis 40.000. Die filmbildenden Bindemittel
werden zweckmäßig in Mengen von 1 bis 6 % , vorzugsweise etwa
1 bis 3 %» bezogen auf die Gesamtmasse des Pressformlingsk
eingesetzt.
Um eine Adhäsion der Pressformlinge an den Pressformen möglichst
hintanzuhalten, ist es vorteilhaft, den Massen ent sprechende Gleitmittel zuzusetzen oder sie hiermit zu um hüllen.
Hierfür kommen Stoffe, wie Magnesium,—sitearat, Kieselsäure,
!Talkum oder Siliconöle in Betracht. Diese können in Mengen von etwa 2 bis 5 % angewendet werden.
Die erfindungsgemäS zusammengesetzte Mischung wird nun nach
bekannten Verfahren in ein Granulat überführt, wobei es sich
überraschenderweise zeigt, daß gerade die Fettsäureglycolester
infolge ihrer physikalischen Struktur sich besonders gut granulieren lassen. Bei der Granulation können gewünschtenfalls
noch weitere Zusätze z.B. Konservierungsmittel und dergleichen den Massen einverleibt werden.
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Die Granulation kann zum Beispiel durch Sprühtrocknung unter Zusatz
organischer oder wässriger Lösungsmittel erfolgen. Man kann auch eine sogenannte Sintergranulation anwenden, "bei der
die pulverförmigen Stoffe bis zum Erweichen erwärmt und die Masse dann durchgeknetet wird, wobei ein Schmelzen freilich vermieden
werden muß. Nach Abkühlung wird die Masse durch eine Lochscheibe oder dergleichen gedrückt, wobei man die gewünschten
Granulate erhält. Diese und andere Granulierverfehren.wie zum
Beispiel eine Granulation in rotierenden Trommeln unter Zusatz von Losungsmitteln sind aus der Tablettenherstellung bekannt.
Das Vorpressen erfolgt auf den üblichen Exzenter- oder Rundlaufmaschinen)Wie
sie zur Tablettenherstellung verwendet werden, wobei zur Gewinnung von Suppositorien entsprechend geformte
Preßwerkzeuge einzusetzen sind. Zweckmäßig wird das Verprassen bei etwas unter der üblichen Zimmertemperatur liegemen Temperatur
vorgenommen.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung erläutern:
500 g Myristinsäure (Reinheitsgrad 98 %, Jodzahl 1) werden mit
87 g Eropylenglycol in Gegenwart von Λ g Zinkstaub in bekannter
Weise verestert. Nach der Rafination, Waschung und Trocknung besitzt der Ester eine Jodzahl unter 1 und einen Hydroxylwert
von 0,85 bei eine» Schmelzpunkt von 38°.
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Getrennt hiervon werden 500 g Palmitinsäure mit einem Reinheitsgrad
von 96 % und einer Jodzahl von 1 mit 76 g Propy lenglycol
in Gegenwart von 1 g Zinkstaub in üblicher Weise verestert. Nach der Raffination, Waschung und Trocknung erhält
man ein Produkt mit einer Jodzahl unter 1 und einer Hydroxylzahl von 0,9·
In einem dritten Ansatz werden 500 g Stearinsäure mit 67 g Propylenglycol in Gegenwart von 1 g Zinkstaub verestert.Der
erhaltene Ester besitzt nach Raffination, Waschung und Trocknung eine Hydroxylzahl von 0,8.
80 Gewichtsteile des oben beschriebenen Hyristinsäurepropylenglycolerters
werden mit 20 Gewichtsteilen des oben genannten i-almitinsäurepropyleng;l;ycQlesters in pulverigem Zustand
venai seilt. Hierzu werden 40 g Acetylsalicylsäure zugesetzt.
In einem Rührwerk wird die Trockensubstaas mit einer Losung
von 15 g Polyvinylpyrrolidon in 25 ecm Isopropanol angefeuchtet,
bis eine gleichmäßige Durchmischung eingetreten ißt. Diese Hasse wird durch ein Lochblech von 1 mm Haschengröße
durchgedrückt und das HaterLal anschließend auf einem Hordenblech
bei einer 25°0 nicht übersteigenden Temperatur getrocknet. Mach dem Trocknen empfiehlt es sich, das Haterial nochmals
zur Erzielung völlig gleichmäßiger Granulate durch ein Sieb zu geben. Dieses fertige Granulat läßt sich dann unter
Innehaltung einer Temperatur von etwa 150G auf einer Rundlaufmaschine
ohne Schwierigkeiten verpressen,
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80 Gewichtsteile des oben erwähnten Myrietinsäurepropylenglycolesters
werden mit 15 Gewichtsteilen des oben erwähnten Palmitin.?äiirepropylenglycoleeters und 5 Gewicht steilen Stearinsäurepropylenglycolesters
trocken vermischt. Der Masse werden 0,1 g iSrgotamintartx'at zugesetzt ,und das Ganze wird
weiter sorgfältig vermischt. Die Masse wird mit einer 2,5> %-igen
wässrigen Lösung von Carboxymethylcellulose befeuchtet und wie oben beschrieben granuliert. Auch diese Granulate
lassen sich in hervorragender Weise verpressen und liefern Presslinge mit einem scharfen Schmelzpunkt, der innerhalb des
für Suppositorienmassen geeigneten Gebietes liegt.
Den oben genannten Zäpfchenmassen können in gleicher Weise
andere bei Suppositorien gebräuchliche Wirkstoffe, wie z.B. Novalgin (Amidopyrinmethansulfonat), Barbiturate, Sulfonamide,
Antibiotika, Pyramidon (Dimethylphenylpyrazolon) und dergleichen zugesetzt werden.
Statt der oben angegebenen Bindemittel können auch andere Celluloseverbindungen oder Polyviny!mischpolymerisate in bekannter
Weise verwendet werden.
Die Vorteile dieser Herstellung von Zäpfchenmassen besteht besonders darin,daß keine Erwärmung der pharmakologischen
Wirkstoffe erfolgt, wie das bei dem bisherigen Schmelzverfahren für .·
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Suppositorien unvermeidlich war. Dabei läßt sich, durch das Vermischen
der Grundstoffe die Wirkstoffmenge auf das genaueste
dosieren, während bei dem Schmelzverfahren sehr leicht ein Absetzen des Wirkstoffs innerhalb der geschmolzenen Zäpfchenmasse
eirirat, so daß eine gleichmäßige Dosierung in Frage gestellt war.
Ausserdem ist das vorliegende Verfahren naturgemäß in seiner maschinellen Ausrüstung bedeutend einfacher als die bisher erforderlichen
umständlichen Schmelz- und Erstarrungseinrichtngen
zur Zäpfchenherstellung. Damit ist das Herstellungsverfahren wesentlich wirtschaftlicher, da auf den üblichen Tablettenpressmaschinen
ohne weiteres 50 Tabletten pro Minute und mehr erzeugt
werden können, eine Produktionabeschleunigung,die beim SchBlzverfehren
niemals erzielbar ist.
Der besondere Vorteil der Erfindung besteht aber darin, daß in
folge der völligen Ireiheit der verwendeten Ester an Hydroxylgruppen,
jegliche chemische Umsetzung mit den pharmakologischen Wirkstoffen unmöglich gemacht ist, so daß die neuen Zäpfchen eine
praktisch unbegrenzte Haltbarkeit aufweisen.
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Claims (10)
1) Die Verwendung von Gemischen einsäuriger Glycolester höherer gesättigter vorzugsweise unverzweigter Fettsäuren zur Herstellung
gepresster Formlinge oder Tabletten, die einen oder mehrere pharmakologische Wirkstoffe enthalten.
2) Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als höhere Fettsäuren Myristin-, Palmitin- und/oder Stearinsäure
verwendet werden.
3) Verfahren nach den Ansprüchen 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet,
daß als Glycole Äthylen-, Propylen- und/oder Butylenglycol verwendet werden.
4) Verfahren nach Anspruch 3, gekennzeichnet durch die Verwendung von 1,2-Propylenglycol.
5) Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß der Myristinsäure-propylenglycolester im
Überschuß verwendet wird.
6) Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die verwendeten Glycol-fettsäure-ester
eine Hydroxylzahl von höchstens 1 aufweisen.
...10
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OBGlNAL INSPECTED
25b U 4t>
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7) Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet,
daß man die Glycol-fettsäure-ester in Mischung mit einspurigen Glyzerin-esterngesättigter Fettsäuren^ insbesondere
Monolaurinsäure-glyzerinester verwendet.
8) Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet,
daß das Gemisch noch ein oder mehrere physiologisch verträgliche hydrophile Bindemittel in Form von Polymeren,
wie Zellulosederivaten oder Polyvinylverbindungen, vorzugsweise in Mengen von etwa 1 bis 6 % enthält.
9) Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die hydrophilen Verbindungen in Form von
wässrigen oder organischen Lösungen angewendet werden.
10)Gepresste Formlinge, die einen oder mehrere pharmakologische
Wirkstoffe enthalten, dadurch gekennzeichnet, daß sie aus Gemischen einsäuriger Propylenglycolester höherer gesättigter
vorzugsweise unverzweigter Fettsäuren wie Myristinsäure, Palmitinsäure und Stearinsäure bestehen.
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