DE1088192B

DE1088192B - Verfahren zur Herstellung von tablettierbaren oder direkt verwendbaren Arzneimittelgranulaten mit einstellbaren Freigabeeigenschaften

Info

Publication number: DE1088192B
Application number: DEST14047A
Authority: DE
Original assignee: STRONG COBB AND Co Inc
Current assignee: STRONG COBB AND Co Inc
Priority date: 1957-07-22
Filing date: 1958-07-21
Publication date: 1960-09-01
Also published as: FR1279907A; GB835532A; US2928769A

Description

DEUTSCHES

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von tablettierbaren oder direkt verwendbaren Arzneimittelgranulaten mit einstellbaren Freigabeeigenschaften.

Medikamente mit zeitlich festgelegter Freigabe oder sogenannter »protrahierter Wirkung«, »Zeitverzögerung« oder «gesteuerter Freigabe» therapeutischer Produkte sind in den letzten Jahren zunehmend wichtiger geworden. Diese Produkte beruhen auf dem Prinzip, daß der therapeutisch wirksame Bestandteil über eine bestimmte Zeitdauer nach und nach freigegeben wird, im Gegensatz zu den üblichen Produkten, bei welchen im wesentlichen der gesamte therapeutisch wirksame Bestandteil gleichzeitig abgegeben wird, entweder praktisch sofort wie in dem Fall von Produkten, die im Magen freigegeben werden sollen, oder nach einer Verzögerung von ungefähr 2 bis 3 Stunden, wie im Fall von enteral überzogenen Produkten. Es ist allgemein bekannt, daß Medikamente mit protrahierter Wirkung bisher viel zu wünschen übriglassen, ao und zwar in bezug auf das Ausmaß und die Zeitdauer der Freigabe der wirksamen Substanz. Bei manchen Produkten ist die Geschwindigkeit der Freigabe sehr unregelmäßig, und bei anderen ist der Widerstand gegen Zerzetzung zu groß, so daß bedeutende Anteile der wirksamen Substanz unverändert ausgeschieden werden, ohne daß sie überhaupt freigegeben werden. Bei manchen Produkten ist die Geschwindigkeit der Freigabe schneller als erwünscht, so daß im wesentlichen die gesamte therapeutische Substanz in einer kurzen Zeit freigegeben wird, wodurch die Gefahr der Überdosierung entsteht. Bei weiteren Produkten ist die Menge oder die Geschwindigkeit der Freigabe zu gering oder zu langsam, so daß die wirksame Substanz in einer zu geringen therapeutischen Dosis verfügbar ist. Dies ist besonders unvorteilhaft, da es nicht nur die Therapie unterbricht, sondern auch weil, wie im Fall von Antibiotika, sich die Resistenz der Organismenstämme entwickeln kann. Bei Produkten, die mehr als eine therapeutisch wirksame Substanz enthalten, werden weiterhin diese wirksamen Substanzen unkontrollierbar mit verschiedenen Geschwindigkeiten und in verschiedener Zeitdauer freigegeben, woraus sich unausgeglichene therapeutische Effekte ergeben.

Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren löst man eine Aluminiumseife einer höheren Fettsäure mit 8 bis 18 Kohlenstoffatomen vor oder nach Zugabe eines Arzneimittels-in einem flüchtigen organischen Lösungsmittel, geliert durch Erwärmen, verdampft das Lösungsmittel und granuliert in üblicher Weise.

Es ist von Vorteil 0,5 bis 5%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Arzneimittels und der Aluminiumseife, Lecithin oder ein Polyoxyäthylenderivat einer höheren Fettsäure zuzugeben.

Verfahren zur Herstellung

von tablettierbaren oder direkt

verwendb ar en Arzneimittelgranulaten

mit einstellbaren Freigabeeigenschaften

Anmelder:

Strong, Cobb and Comp any , Inc.,
Cleveland, Ohio (V. St. A.)

Vertreter: Dipl.-Ing. Dr.-Ing. R. Poschenrieder,
Patentanwalt, München 8, Lucile-Grahn-Str. 38

Beanspruchte Priorität:

V. St. ν. Amerika vom 22. JuU 1957, 24. April
und 11. Juni 1958

Die Freigabecharakteristik der fertigen Arzneimittelzubereitung wird vorzugsweise durch die Wahl des Verhältnisses von Aluminiumseife zu Arzneimittel eingestellt.

Bei der praktischen Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird zunächst das jeweils therapeutische Mittel in einem flüchtigen organischen Lösungsmittel suspendiert und die gebildete Suspension mit einer wasserunlöslichen Aluminiumseife, z. B. Aluminiummonostearat, versetzt. Beim Erwärmen dieser Mischung bildet sich ein Gel, das die einzelnen Teilchen des therapeutischen Mittels einschließt. Wird als Aluminiumseife Aluminiummonostearat und als flüchtiges Lösungsmittel Ligroin oder Petroläther verwendet, so geliert das System beim Erwärmen auf 55 bis 60° C sehr schnell. Nach dem Verdampfen des größten Teils des Lösungsmittels wird das Gel beispielsweise durch Sieben zerkleinert, worauf das noch vorhandene Lösungsmittel durch Trocknen an der Luft oder durch geringes Erwärmen entfernt, wer den kann. Man erhält harte Granulate, bei denen sich das therapeutische Mittel im Inneren der Einzelteilchen befindet. .-.-.. . ·

.Außer dem obenerwähnten Monostearat kann man jede beliebige Aluminiumseife einer höheren Fettsäure

009 589/388

mit 8 bis 18 Kohlenstoffatomen verwenden, beispielsweise die Aluminiumsalze der Palmitinsäure, Caprylsäure, Laurinsäure, Myristinsäure und Ölsäure.

Zu den bei dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendbaren flüchtigen organischen Lösungsmitteln gehören unter anderem die aliphatischen Kohlenwasserstoffe, wie Pentan, Hexan und Petroläther, die aromatischen Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol und Xylol, halogenierte aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform und Tetrachlorkohlenstoff, und Ester, wie Essigsäureäthylester und Essigsäureamylester.

Beispiele für therapeutische Mittel, die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren zu tablettierbaren oder direkt verwendbaren Arzneimittelgranulaten mit einstellbaren Freigabeeigenschaften verarbeitet werden können, sind Sedativa, wie Phenobarbital und Acetylcarbromal, Tagessedativa und Beruhigungsmittel, wie Methyl-n-propylpropandioldicarbamat (Meprobamat.) und Reserpin; Appetitzügler, wie Phenylmethyltetrahydrooxazinhydrochlorid (Preludin) undAmphetamin; Antihistaminika, wie Thonzylaminhydrochlorid; Analgetica, wie Acetylsalicylsäure und Salicylamid, Vitamine und Hormone; antiinfektiöse Mittel, wie Antibiotica und Sulfonamide, und Spasmolytica, wie Atropin.

Es hat sich gezeigt, daß die Geschwindigkeit, mit der das Arzneimittel aus den erfindungsgemäß erhaltenen Produkten erfolgt, von der äußeren Form (Granulat oder Tabletten) und/oder von dem Verhältnis von Aluminiumseife zu Arzneimittel abhängt. So wurde gefunden, daß die Freigabegeschwindigkeit mit steigendem Anteil an Aluminiumseife abnimmt. Bei in Wasser leicht löslichen Arzneimitteln ist es in der Regel zweckmäßig, das Verhältnis von Aluminiumseife zu Arzneimittel größer zu wählen als bei verhältnismäßig schwer löslichen Substanzen.

Durch die oben bereits erwähnte zusätzliche Verwendung von Lecithin oder eines Polyoxyäthylenderivats einer höheren Fettsäure wird die Freigabegeschwindigkeit erhöht. Die Zugabe erfolgt vorzugsweise vor der Gelbildung. Als besonders geeignete Polyoxyäthylenderivate haben sich die folgenden erwiesen : Polyoxyäthylensorbitanmonolaurat, Polyoxyäthylensorbitanmonopalmitat.Polyoxyäthylensorbitanmonooleat und Polyoxyäthylen-(20)-sorbitanmonooleat.

Aus der schweizerischen Patentschrift 273815 ist die Verwendung von Aluminiumstearat zusammen mit Öl als Träger für ein injizierbares Arzneimittel bekannt. Die Aluminiumstearatmenge soll 10 Gewichtsprozent nicht übersteigen. Die fertige Zubereitung stellt ein rahmartig aussehendes injizierbares Gel dar, das nach subcutaner oder intramuskulärer Verabreichung zwar eine protrahierte Wirkung aufweist, wobei jedoch die Geschwindigkeit der Freigabe des Arzneimittels nicht gesteuert werden kann. Das gleiche gilt auch für die in Journ. Amer. pharmac. Assoc. Sei. Ed., Bd. 42, S. 424 bis 430 (referiert in Chemisches Zentralblatt, 1954, S. 2225 und 2226), beschriebenen Präparate mit einem äußeren Überzug, der durch die Magensäure nicht beeinflußt, aber vom alkalischen Darminhalt verseift wird. Nach einer derartigen Zerstörung des Überzugs wird der gesamte Arzneimittelgehalt des Präparates auf einmal freigesetzt.

Demgegenüber weisen die erfindungsgemäß erhältlichen Granulate und Tabletten den Vorteil auf, daß die Geschwindigkeit, mit der der arzneiliche Wirkstoff nach der oralen Verabreichung freigesetzt wird, einen durch die Wahl der Herstellungsmaßnahmen vorbestimmten Wert besitzt. Erst durch das erfindungsgemäße Verfahren ist es möglich, eine dem jeweiligen Krankheitsfall angepaßte Dosierung einer großen Anzahl verschiedener Arzneimittel mit einer einmaligen oralen Verabreichung zu erreichen.
Die erfindungsgemäß erhältlichen Granulate können allein oder zusammen mit Granulaten anderer therapeutischer Substanzen angewandt werden. Als Anwendungsformen kommen außer Granulat und Tabletten auch das Granulat enthaltende Gelatinekapseln ίο oder Suspensionen in Betracht.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel I

5 g Phenobarbital U. S. P. werden in 40 ml Petroläther (Kp. 55 bis 60° C) suspendiert, und 5 g AIuminiummonostearat werden unter Rühren hinzugegeben. Das Rühren wird fortgesetzt und die Mischung langsam auf einem Wasserbad erwärmt. Bei ungefähr 59° C beginnt sich die Mischung zu verdicken und zu gelieren, und in ungefähr 3 Minuten hat die gesamte Mischung die Form eines dicken Gels. Der größere Teil des Lösungsmittels ist aus dem so gebildeten Gel verdampft, und das Gel wird dann durch Sieben in kleine Stücke der gewünschten Größe zerbrochen. Darauf wird das restliche Lösungsmittel durch Trocknen an der Luft oder mit geringer Erwärmung, z. B. in einem elektrischen Ofen, verdampft, und es werden harte Granulate erhalten, die die Teilchen des therapeutischen Mittels enthalten.

Beim Prüfen der Granulate wurde das Äquivalent von 80 mg Phenobarbital 1 Stunde in künstlichen Magensaft U. S. P. und anschließend in künstliche Darmflüssigkeit U. S. P. von 37° C gebracht, das Phenobarbital wird aus den Granulaten mit der folgenden Geschwindigkeit freigegeben:

	•Medium	Im Zeit	Gesamt	Gesamt
		abschnitt	freigabe	freigabe
Zeit		frei
	Künstlicher	gegebene		°/o
	Magensaft	mg
1 Stunde	Künstliche		25	31,5
	Darmflüssig	25
2 Stunden	keit
	desgl.		37	46,5
	desgl.	12	44	55,0
3 Stunden	desgl.	7	49	61,5
4 Stunden	desgl.	5	53	66,5
5 Stunden	desgl.	4	57	71,5
6 Stunden	desgl.	4	59	74,0
7 Stunden	2	71	89,0
21 Stunden	12

Aus dem obigen Beispiel, in welchem das therapeutische Mittel und die Metallseife im Verhältnis 1:1 verwendet werden, ist zu ersehen, daß während der ersten Stunde und bei Verwendung von künstlichem Magensaft als Medium 31,5% Phenobarbital freigegeben werden, und daß während der folgenden 20 Stunden und bei Verwendung von Darmflüssigkeit als Medium eine vergleichsweise gleichmäßige und regelmäßige Freigabe an weiteren Mengen von Phenobarbital stattfindet, wodurch innerhalb einer Zeitperiode von 30 Stunden ungewöhnlich gute Freigabecharakteristika erhalten werden. Es ergibt sich eine Gesamtfreigabe von annähernd 90% Phenobarbital während der 21 Stundenperiode.

Beispiel II

20 g Phenobarbital U. S. P. werden in 50 ml Petroläther suspendiert, und es werden 5 g Aluminiummonostearat unter Rühren hinzugegeben. Die Mischung wird auf dem Wasserbad erwärmt, und das erhaltene. Gel wird getrocknet.

Die Granulate und die aus den Granulaten gepreßten Tabletten werden gegen künstlichen Magensaft und künstliche Darmflüssigkeit mit den folgenden Ergebnissen geprüft:

saft und Darmflüssigkeit mit
nissen geprüft:

den folgenden Ergeb-

	Medium	Granulate	Tabletten
Zeit		Freigabe	Freigabe
	Magensaft	o/o	°/o
1 Stunde	Darmflüssigkeit	50,0	9,0
2 Stunden	desgl.	76,0	16,0
3 Stunden	desgl.	86,0	21,0
4 Stunden	desgl.	93,0	25,0
5 Stunden	desgl.	96,0	29,0
6 Stunden	desgl.	98,0	31,0
21 Stunden	—	68,0

	Beispiel III	Beispiel IV
Zeit	Freigabe	Freigabe 0/0
V2 Stunde	20	37
1 Stunde	27	49
1 Va Stunden	31	55
2 Va Stunden	38	65
3 Va Stunden	42	76
4 V2 Stunden	46	81
19 Va Stunden	74	94

	Medium	Beispiel III	Beispiel IV
5 Zeit	Magensaft	Freigabe »/0	Freigabe
1 Stunde	Darmflüssigkeit	2,7	3,6
2 Stunden	Darmflüssigkeit	6,7	13,6
¹⁰ 3 Stunden	Darmflüssigkeit	8,0	17,9
4 Stunden	Darmflüssigkeit	10,7	23,7
5 Stunden	Darmflüssigkeit	13,4	27,9
6 Stunden	Darmflüssigkeit	14,7	32,3
7 Stunden	Darmflüssigkeit	16,0	35,1
^J5 8 Stunden	Darmflüssigkeit	17,4	37,9
24 Stunden	25,4	53,7

Aus dem obigen Beispiel, in welchem das therapeutische Mittel und die Metallseife im \^e*rhältnis 4:1 verwendet werden, ist ersichtlich, daß die Verwendung einer geringeren Menge Metallseife als im Beispiel I das Freigabeverhältnis merklich erhöht ■ und die Gesamtfreigabezeit kürzt. Dieses Beispiel zeigt auch, daß das Tablettieren, im Vergleich mit den nicht tablettierten Granulaten, den Prozentsatz der Freigabe erniedrigt und die Freigabezeit verlängert.

Beispiel III

5 g Phenobarbital U. S. P. werden in 20 ml Petroläther suspendiert, und es werden 2,5 g Alumintummonostearat unter Rühren hinzugefügt. Die Mischung wird auf dem Wasserbad erwärmt und das erhaltene Gel getrocknet.

Beispiel IV

5 g Phenobarbital U. S. P. werden in 20 ml Petroläther suspendiert, und 2,5 g Aluminiummonostearat werden unter Rühren hinzugegeben. 0,25 g Polyoxyäthylen-(20)-sorbitanmonooleat und 25 g Lecithin werden hinzugegeben, und die Mischung wird auf dem Wasserbad erwärmt. Das erhaltene Gel wird getrocknet.

Die Granulate aus den obigen Beispielen III und IV wurden in künstlicher Darmflüssigkeit mit den folgenden Ergebnissen geprüft:

In den Beispielen III und IV ist das Verhältnis des therapeutischen Mittels zu Metallseife 2:1, Beispiel IV enthält auch ein zugefügtes oberflächenaktives Mittel. Die Wirkungen dieser Faktoren zeigen sich klar in den Prozentsätzen und Zeiten der Freigabe, und es wird der erhöhte Prozentsatz der Freigabe in einer gegebenen Zeitperiode durch die Anwesenheit des oberflächenaktiven Mittels gezeigt.

Beispiel V

2,5 g Phenylmethyltetrahydroxazinhydrochlorid (Preludin) werden in 75 ml Petroläther suspendiert, und es werden unter Rühren 10 g Aluminiummonostearat hinzugegeben. Die Mischung wird auf dem Wasserbad erwärmt und das erhaltene Gel getrocknet.

Beispiel VI

2,5 g Phenylmethyltetrahydroxazinhydrochlorid

(Preludin) werden in 75 ml Benzol suspendiert, und es werden unter Rühren 10 g Aluminiummonostearat zugegeben. Die Mischung wird auf dem Wasserbad erwärmt und das erhaltene Gel getrocknet.

Die Granulate dieser Beispiele werden in künstlicher Darmflüssigkeit mit den folgenden Ergebnissen geprüft:
45

Zeit	Kumulative Freigabe	υ Beispiel IV
	Beispiel V	45,4
15 Minuten	39,3	58,8
30 Minuten	53,6	66,5
1 Stunde	69,6	74,6
1 Va Stunden	78,6	86,0
2 Va Stunden	89,3	94,2
3 Vz Stunden	96,4	99,0
4 V2 Stunden	100,0	100,0
5 V2 Stunden	100,0

Die Granulate aus den obigen Beispielen wurden auch zu Tabletten gepreßt und in künstlichem Magen-

. Diese zwei Beispiele zeigen die Ähnlichkeit der Wirkung von verschiedenen flüchtigen organischen Lösungsmitteln für die Metallseife und auch die Notwendigkeit, höhere Verhältnismengen der Metallseife zum therapeutischen Mittel zu verwenden, wenn das letztere sehr wasserlöslich ist. Beim \^ergleich der Ergebnisse von Beispiel V und Beispiel I sieht man, daß das Verhältnis 4; 1 von therapeutischem Mittel zu Metallseife, das mit dem verhältnismäßig unlöslichen Phenobarbital verwendet wurde, eine geringere Freigabegeschwindigkeit gibt als das Verhältnis 1:4 für therapeutische Mittel zu Metallseife, das mit dem

stark wasserlöslichen Phenylmethyltetrahydroxazinhydrochlorid verwendet wird.

Beispiel VII

5 g Phenylmethyltetrahydroxazinhydrochlorid (Preludin) werden in 150 ml Petroläther suspendiert, und es werden 20 g Aluminiummonostearat und 0,5 g Lecithin unter Rühren hinzugegeben. Die Mischung wird auf dem Wasserbad erwärmt und das erhaltene Gel getrocknet.

Beispiel VIII

5 g Phenylmethyltetrahydroxazinhydrochlorid (Preludin) werden in 150 ml Petroläther suspendiert, und es werden 20 g Aluminiummonostearat und 1,0 g Lecithin unter Rühren hinzugegeben. Die Mischung wird auf dem Wasserbad erwärmt und das erhaltene Gel getrocknet.

Die Granulate aus den obigen Beispielen werden zu Tabletten gepreßt und in künstlichem Magensaft und künstlicher Darmflüssigkeit mit den folgenden Ergebnissen geprüft:

	Medium	Kumulative Freigabe	28,2
Zeit		%	64,0
	Magensaft	Beispiel VII [Beispiel VIII	80,0
1 Stunde	Darmflüssigkeit	15,2	88,0
3 V2 Stunden	Darmflüssigkeit	41,4	100,0
4 V2 Stunden	Darmflüssigkeit	47,1	■—·
6 V2 Stunden	Darmflüssigkeit	—
8 Stunden	Darmflüssigkeit	—
22 Stunden	86,9

	Medium	Kumulative
Zeit	Magensaft	Freigabe »/0
1 Stunde	Darmflüssigkeit	48,0
2 ¹Zs Stunden	D armflüssigkeit	63,0
3 V2 Stunden	Darmflüssigkeit	69,0
4 V2 Stunden	Darmflüssigkeit	74,0
5 V2 Stunden	Darmflüssigkeit	78,0
22 Stunden	100,0

15

20

30

35

Diese Beispiele zeigen die Wirkung der Erhöhung des Anteiles von oberflächenaktivem Mittel auf den Prozentsatz und die Zeit der Freigabe, je größer die Menge an oberflächenaktivem Mittel ist, desto größer ist der Prozentsatz der Freigabe im gleichen Zeitintervall.

Beispiel IX

10 g Salicylsäureamid werden in 75 ml Petroläther suspendiert, und unter Rühren werden 10 g Aluminiummonostearat hinzugegeben. Die Mischung wird erwärmt und das erhaltene Gel getrocknet. Die Granulate wurden in künstlichem Magensaft und Darmflüssigkeit mit den folgenden Ergebnissen geprüft:

40

45

55

60

Beispiel X

2,5 g Nikotinsäureamid werden in 120 ml Petroläther suspendiert, und unter Rühren werden 20 g Aluminiummonostearat hinzugegeben. Die Mischung wird auf dem Wasserbad erwärmt und das erhaltene Gel getrocknet. Die Granulate werden in künstlicher Darmflüssigkeit mit

prüft:

den folgenden Ergebnissen ge-

10

Zeit	Freigabe °/o
1 Stunde 1 V2 Stunden 2 Va Stunden 3 V2 Stunden 4 V2 Stunden	41,0 43,2 47,4 51,8 56,2

In cfiesem Beispiel ist das Verhältnis von therapeutischem Mittel zu Metallseife 1:8, was wieder zeigt, das die Verhältnismenge an erforderlicher Metallseife um so größer ist, je löslicher das therapeutische Mittel ist.

Beispiel XI

10 g Acetylcarbromal werden in 75 ml Petroläther (Kp. 55 bis 60° C) suspendiert. Zu der gerührten Suspension werden 10 g Aluminiummonostearat hinzugefügt, und die Mischung wird dann auf einem Wasserbad erwärmt. Die gelierte Mischung wird aus dem Reaktionsgefäß entnommen und bei 45° C getrocknet.

Beim Prüfen der Granulate mit künstlichem Magensaft und künstlicher Darmflüssigkeit wurden die folgenden Ergebnisse erhalten:

Zeit	Medium	Freigabe. Vo	Kumulative Freigabe %
1 Stunde	Magensaft	11,8	11,8
2 Stunden	Darmflüssigkeit	5,0	16,8
3 Stunden	Darmflüssigkeit	5,0	16,8
4 Stunden	Darmflüssigkeit	5,0	16,8
5 Stunden	Darmflüssigkeit	3,4	20,2
6 Stunden	Darmflüssigkeit	3,4	20,2
7 Stunden	Darmflüssigkeit	3,4	20,2

Dieses Beispiel zeigt die Freigabe bei einem 1:1-Verhältnis eines anderen und nur wenig wasserlöslichen therapeutischen Mittels, wenn es in der oben angegebenen Zeitdauer von 7 Stunden geprüft wurde.

Beispiel XII

5 g Phenylmethyltetrahydroxazinhydrochlorid (Preludin) werden in 120 ml Petroläther suspendiert, und es werden 20 g Aluminiumpalmitat unter Rühren hinzugegeben. Die Mischung wird erwärmt, und das erhaltene Gel wird, wie in den vorhergehenden Beispielen ausgeführt, weiterbehandelt, um eine Granulation zu erhalten, die zu Tabletten gepreßt wird.

Bei der Prüfung in künstlichem Magensaft und künstlicher Darmflüssigkeit wurden die folgenden Ergebnisse erhalten:

	Medium	Kumulative
Zeit	Magensaft	Freigabe »/0
1 Stunde	Darmflüssigkeit	29,6
2 Stunden	D armflüssigkeit	37,2
3 Stunden	Darmflüssigkeit	44,8
5 Stunden	Darmflüssigkeit	60,1
7 Stunden	Darmflüssigkeit	74,8
9 Stunden	91,4

Es wurde gefunden, daß eine bessere und besser steuerbare Freigabegeschwindigkeit von verhältnis-

mäßig wasserunlöslichen Medikamenten erhalten wird, wenn an Stelle des Suspendierens des verhältnismäßig wasserunlöslichen therapeutischen Mittels in dem Lösungsmittel, Zugabe der Metall- oder Aluminiumseife und Gelierens ein Lösungsmittelgel der Metall- oder Aluminiumseife ohne jedes therapeutische Mittel hergestellt wird und das therapeutische Mittel nach der Gelbildung dazugegeben wird, worauf das Ganze anschließend geknetet wird, um ein glattes, teigähnliches Produkt herzustellen, welches dann gesiebt und ge- ίο trocknet wird.

Ganz allgemein erfordert das Verfahren dieser Form der Erfindung die Bildung eines Gels aus einer Metallseife, wie Aluminiumtristerat und einem halogenierten oder nicht halogenierten, aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoff als Lösungsmittel, die Zugabe des Gels zu Teilchen einer verhältnismäßig wasserunlöslichen therapeutischen Substanz und die Bildung von getrockneten Granulaten und daraus gepreßten Tabletten. Die Metallseife kann in der Verhältnis- ao menge von 5 bis 10 Gewichtsteilen auf 50 bis 100 Volumteile des organischen Lösungsmittels verwendet werden. Das therapeutische Mittel, zu welchem das Gel hinzugegeben wird, kann in der Verhältnismenge von 35 bis 85 Gewichtsteilen in der Form von feinzerkleinerten Teilchen, z. B. von 60 mesh, verwendet werden. Nach der Zugabe des Gels zu dem therapeutischen Mittel wird die Mischung zu einem glatten Teig geknetet, bevor sie zu Granulaten geformt wird. Diese Form der Erfindung wird in den folgenden Beispielen erläutert.

Beispiel XIII

8 g Aluminiumtristearat werden zu 80 ml Petroläther gegeben, und die Mischung wird auf dem Wasserbad erwärmt, bis sich unter Rühren ein steifes Gel bildet. Zu dem steifen Gel werden 60 g Methylpropylpropandiolcarbamat (60 mesh) hinzugegeben, und die Mischung wird geknetet, bis sie eine glatte, teigähnliche Konsistenz hat. Der Teig wird dann durch ein 12-mesh-Sieb gedruckt, und die erhaltenen Granulate werden an der Luft getrocknet. Nach dem Trocknen werden die Granulate durch ein 16-mesh-Sieb gesiebt und zu Tabletten verpreßt.

Tabletten, die 200 mg Methylpropylpropandioldicarbamat enthalten, wurden 1 Stunde in künstlichen Magensaft gegeben, darauf in künstliche Darmflüssigkeit, und es wurden die folgenden Ergebnisse erhalten:

	Medium	Kumulative
Zeit	Magensaft	Freigabe »/0
1 Stunde	Darmflüssigkeit	14,4
3 Stunden	Darmflüssigkeit	33,8
5 Stunden	Darmflüssigkeit	46,7
7 Stunden	Darmflüssigkeit	59,4
9 Stunden	Beispiel XIV	72,9

Acetylsalicylsäure (60 mesh) hinzugegeben, und die Mischung wird bis zu einer glatten, teigähnlichen Konsistenz geknetet. Dieser Teig wird dann durch ein 12-mesh-Sieb gedruckt, die erhaltenen Granulate werden getrocknet und durch ein 16-mesh-Sieb gesiebt. Die so erhaltenen Granulate werden zu Tabletten verpreßt.

Es wurden Tabletten hergestellt, die 0,487 g (7V2 grains) Acetylsalicylsäure enthielten, und diese gaben bei der Prüfung in künstlichem Magensaft während 1 Stunde mit darauffolgender Prüfung in künstlicher Darmflüssigkeit die folgenden Ergebnisse:

Zeit	Medium	Kumulative Freigabe °/o
1 Stunde 3 Stunden 5 Stunden 6V2 Stunden 9 Stunden	Magensaft Darmflüssigkeit Darmflüssigkeit Darmflüssigkeit Darmflüssigkeit	9,4 39,3 57,4 66,0 94,2

Durch das Verfahren und die Technik der zweiten Ausführungsform der Erfindung werden die einzelnen Teilchen des therapeutischen Mittels gut und genügend von dem Gel gehalten, ohne daß sie darin oder daran zu fest gebunden sind, so daß die Teilchen des therapeutischen Mittels für das Auflösen in der extrahierenden Lösung leicht verfügbar sind und die kontinuierliche Freigabe der aktiven Substanz mit einer gleichmäßigen Geschwindigkeit möglich ist, selbst wenn das therapeutische Mittel in Wasser sehr stark unlöslich ist. Dies wird durch die vorhergehenden Beispiele gezeigt, in welchen zwei wasserunlösliche therapeutische Mittel erfindungsgemäß zu protrahiert wirkenden Medikamenttabletten wurden.

Claims

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von tablettierbaren oder auch direkt verwendbaren Arzneimittelgranulaten mit einstellbaren Freigabeeigenschaften, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Aluminiumseife einer höheren Fettsäure mit 8 bis 18 Kohlenstoffatomen vor oder nach Zugabe eines Arzneimittels in einem flüchtigen organischen Lösungsmittel löst und durch Erwärmen geliert, dann aus dem arzneimittelhaltigen Produkt das Lösungsmittel verdampft und in üblicher Weise granuliert.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 0,5 bis 5°/o, bezogen auf das Gesamtgewicht des Arzneimittels und der Aluminiumseife, Lecithin oder ein Polyoxyäthylenderivat einer höheren Fettsäure zugibt.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die Freigabecharakteristik durch die Wahl des Verhältnisses von Aluminiumseife zu Arzneimittel vorbestimmt.

6 g Aluminiumtristearat werden zu 80 ml Petroläther gegeben, und die Mischung wird durch Erwärmen und Rühren geliert. Das Gel wird dann zu 70 g In Betracht gezogene Druckschriften:

Schweizerische Patentschrift Nr. 273 815; Journ. of the American Pharmaceut. Ass. Sei. Ed.-, Bd. 42, S. 424 bis 430, 1953.