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DE2548668A1 - Neue naphthalinverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel - Google Patents

Neue naphthalinverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

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Publication number
DE2548668A1
DE2548668A1 DE19752548668 DE2548668A DE2548668A1 DE 2548668 A1 DE2548668 A1 DE 2548668A1 DE 19752548668 DE19752548668 DE 19752548668 DE 2548668 A DE2548668 A DE 2548668A DE 2548668 A1 DE2548668 A1 DE 2548668A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
naphthalene
groups
bis
alkyl
substituted
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE19752548668
Other languages
English (en)
Inventor
Derek Burn
Richard John Coles
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Glaxo Laboratories Ltd
Original Assignee
Glaxo Laboratories Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Glaxo Laboratories Ltd filed Critical Glaxo Laboratories Ltd
Publication of DE2548668A1 publication Critical patent/DE2548668A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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Description

Neue Naphthalinverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
Die Erfindung betrifft neue Naphthalinderivate mit pharmakologischer Aktivität, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel.
Es wurde festgestellt, daß bestimmte Naphthalinderivate der untenstehenden Formel I eine interessierende pharmakologische Aktivität besitzen. Diese Verbindungen haben nämlich eine Aktivität für das Zentralnervensystem und
sie sind insbesondere als Analgetika wirksam.
Durch die Erfindung werden Verbindungen der allgemeinen Formel I:
-2-
609819/1273
-CHR1NR2R3
CHR NRPR°
(D
zur Verfügung gestellt, in der die Gruppen CHR1NR2R5 und
h 5 6
CHR NR R gleich oder verschieden sein können und in der sich die Gruppe CHR NR^R entweder in 1- oder in 3-Stellung befindet und in der schließlich die Substituenten R und R unabhängig voneinander ein Wasserstoff atom oder eine Arylgruppe bedeuten.
Die Substituenten R , R-5, R5 und R , die gleich oder verschieden sein können, bedeuten ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl- oder Arylgruppe, die beide ihrerseits mit einer oder mehreren Hydroxy-, Alkoxy-, Acyloxy-, Dialkylamino- oder Arylgruppen substituiert sein können. Die Gruppen -NR R^ und/oder NR3R können auch einen heterocyclischen Ring bilden, der ein oder mehrere Heteroatome enthält und der gegebenenfalls mit einer Alkyl-, Aryl- oder Aralkylgruppe substituiert ist.
Bevorzugte Bedeutungen für die obengenannten Gruppen R , R3, R5 und R sind Wasserstoff, Alkyl oder Hydroxyalkyl und für die Gruppen NR RD und NR7R sind es die angegebenen heterocyclischen Ringe, insbesondere 5-, 6- oder 7-gliedrige heterocyclische Ringe, die weitere Stickstoff- oder Sauerstoffatome enthalten können und die gegebenenfalls durch Alkyl-, Aryl- oder Aralkylgruppen substituiert sein können.
-3-
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2548R68
In der obigen allgemeinen Formel kann jeder aromatische Ring des Naphthalinkerns weiter mit einer oder mehreren zusätzlichen Gruppen, insbesondere Alkyl-, Trifluormethyl-, Alkoxy-, Halogen-, Hydroxy-, Acyloxy- und Arylgruppen, substituiert sein. Die Substituenten sind vorzugsweise Alkyl, Alkoxy, Halogen oder Aryl.
Die hierin hinsichtlich der Substituentengruppen und Teilen der Substituentengruppen verwendeten Bezeichnungen "Alkyl11 und "Alkoxy" sollen niederes Alkyl und niederes Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, bedeuten. Acyloxy bedeutet niederes Alkanoyloxy mit Einschluß von Formyloxy. Aryl ist vorzugsweise Phenyl.
Die Erfindung stellt auch pharmazeutisch annehmbare Salze dieser Verbindungen zur Verfügung, z.B. Salze mit Anionen von pharmazeutisch annehmbaren Salzen von organischen und anorganischen Säuren, z.B. Salzsäure, Salicylsäure etc., und quaternäre Salze, z.B. Methiodid. Diese Verbindungen können auch als Hydrate vorliegen und die Erfindung soll auch diese Hydrate umfassen.
Bevorzugte Verbindungen gemäß der Erfindung sind solche, bei denen R Wasserstoff oder Phenyl ist und eine der Gruppen R und R-^ Alkyl, insbesondere Methyl, Äthyl, Propyl oder η-Butyl ist, die gegebenenfalls mit Hydroxy substituiert sein kann, und die andere Gruppe R oder R^ Wasserstoff oder Alkyl ist oder wobei R und R^ zusammen mit dem angrenzenden Stickstoffatom Piperidino, Morpholino, Pyrrolidinyl, Piperazinyl, Tetrahydropyridine oder Hexamethylenimine bilden, welche Gruppen mit
-4-
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einer oder mehreren Methyl- oder Phenylgruppen substituiert sein können.
Beispiele für repräsentative substituierte heterocyclische Ringe sind:
2,6-Dimethylmorpholino;
2-, 3- und 4-Methylpiperidino; N'-Methyl- und N'-Phenylpiperazinyl.
4 5 6
Die Bedeutungen für R , R^ und R können die gleichen
12 3
sein wie für R , R und R oder sie können unterschiedlich sein.
Die anderen Substituenten der aromatischen Ringe des Naphthalinkerns sind vorzugsweise Alkoxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, z.B. Methoxy, Äthoxy und Butoxy, wobei vorzugsweise eine oder zwei solcher Gruppen vorhanden sind. Andere bevorzugte Substituenten sind z.B. Arylgruppen, wie Phenyl, oder Alkylgruppen, insbesondere niedere Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, und Halogen, z.B. Fluor, Brom oder Chlor. Solche weiteren Substituenten sind vorzugsweise in 1-Stellung, 4-Stellung, 5-Stellung und/oder 6-Stellung vorhanden. Es können zwei oder mehrere solcher Substituenten vorhanden sein.
Einige der Verbindungen, die innerhalb die obige Formel fallen, sind bekannt. Diese sind in der untenstehenden Tabelle zusammengefaßt:
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? 5 4 8 R R 8
Substituenten im aromatischen Ring
2-CH2NMe2
1-CH2NMe2
2-CH2NHCH2Ph 1-CH2NHCH2 Ph
2-0II
-OH
In der Literatur sind die pharmakologischen Eigenschaften, die erfindungsgemaß festgestellt wurden, noch nicht erwähnt worden.
Die Definition der Verbindungen der Formel I, die neue Verbindungen umfaßt, ist daher mit der Maßgabe zu ver-
1 4 2 5 sehen, daß - wenn R , R , R und R^ Wasserstoff sind die Gruppen R und R nicht Benzyl sein können, wenn sich der zweite Substituent in 1-Stellung befindet, und
1 4 2 %
wenn R und R Wasserstoff sind, dann können R , R , R und R nicht alle Methyl sein, wenn der zweite Substituent sich in 1-Stellung befindet, und wenn R und R Wasserstoff sind, dann können R und R und R? und R zusammen mit den Stickstoffatomen beide nicht Piperidino bilden, wenn der zweite Substituent sich in 3-Stellung befindet und der Naphthalinkern weiter durch Hydroxy in 1- und 4-Stellungen substituiert ist.
-6-
609819/127 3
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können nach einer Anzahl von Verfahren hergestellt werden.
Bei einem Verfahren, das für die Herstellung von Verbindungen der Formel I besonders gut geeignet ist, geht man so vor, daß man Verbindungen der Formel II:
CHR1Z
CHR4Z
(H)
worin Z eine Abspaltungsgruppe, beispielsweise ein Halogen, z.B. Chlor, Brom oder Jod, Acyloxy, z.B. Acetoxy, oder Sulfonyloxy, z.B. Tosyloxy, darstellt und die Gruppe CHR Z sich in 1- oder 3-Stellung befindet, mit einem Überschuß eines Amins der Formel HNR R , worin R und R^ die oben angegebenen Bedeutungen haben, gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels und gewünschtenfalls unter Erhitzen umsetzt. Bei dieser Reak-
5 tion werden Verbindungen erhalten, bei denen R die gleiche Bedeutung wie R und R die gleiche Bedeutung wie R haben und wobei R und R^ und daher R und R gleich oder verschieden sein können.
Die Verbindungen der Formel II können nach Standardmethoden hergestellt werden. Wenn z.B. Z Halogen ist, dann kann diese Standardmethode eine Halogenierung eines Dialkylderivats von Naphthalin sein. Wenn Z Halogen ist, dann können Verbindungen der Formel II auch aus einem Bis(hydroxyalkyl)derivat der Formel III:
-7-
819/1273
- 7 - ? 5 4 8 B R
CHR1OH
(HI)
CHR4OH
1 4
worin R und R die oben angegebenen Bedeutungen haben, durch Behandlung mit einem Halogenierungsmittel erhalten werden. Verbindungen der Formel II, worin Z eine Acyloxy- oder Sulfonyloxygruppe ist, können durch Behandlung einer Verbindung der Formel III mit einem geeigneten Acylierungs- oder Sulfonylierungsmittel hergestellt werden. Geeignete Bis(hydroxyalkyl)derivate,worin
1 4
R und R Wasserstoff sind, können in geeigneter Weise hergestellt werden, z.B. durch Reduktion einer Dicarbonsäure der Formel IV oder eines entsprechenden Esters oder Anhydrids davon:
(IV)
COnH
Eine Methode zur Herstellung der Hydroxyalkylderivate
1 4
der Formel III, worin R und R Phenyl sind, ist im Zusammenhang mit den Beispielen 24 und 25 beschrieben.
Bei einem weiteren Verfahren zur Herstellung von Ver-
1 4 bindungen der Formel I, bei denen R und R Wasserstoff
-8-
609819/1273
sind, geht man so vor, daß man ein Diamid der Formel V:
CONR2R3
CONR5R6
(V)
ρ "X c (Z
worin R , R , Er und R die oben angegebenen Bedeutungen haben, in Gegenwart eines geeigneten Reduktionsmittels, z.B. von Diboran oder einem komplexen Metallhydrid, wie Lithiumaluminiumhydrid oder Natriumdihydrobis(2-methoxyäthoxy)aluminat, in einem inerten Lösungsmittel reduziert. Inerte Lösungsmittel sind z.B. Äther, wie Tetrahydrofuran, und aromatische Kohlenwasserstoffe. Dieses Verfahren ist besonders gut zur Herstellung solcher Ver-
2 5
bindungen geeignet, bei denen die Gruppe NR R^ gleich
■5 6
ist wie die Gruppe NR R . Das Diamid V kann geeigneterweise entweder direkt aus der Disäure der Formel IV oder indirekt auf dem Wege über den Diester oder dsm Disäurechlorid
2 3 davon durch Umsetzung mit einem Amin der Formel HNR R ,
2 3
worin R und R die oben angegebenen Bedeutungen haben, hergestellt werden. Es ist möglich, ein Diamid der For-
2 ^ mel V herzustellen, bei dem sich dieGruppe -NR R von
5 6
der Gruppe -NR^R unterscheidet, indem man. das Anhydrid
der Säure IV nacheinander mit unterschiedlichen Aminen HNR2R3 und HNR5R6 behandelt.
Bei einem weiteren Verfahren zur Herstellung von Verbindüngen der Formel I, insbesondere für den Fall, daß R=
λ 2^5
R =Wasserstoff ist und wobei die Gruppen R , R , R^ und R gleich oder verschieden sein können, geht man so vor, daß man eine Verbindung der Formel VI:
19/1273
9 " ? 5 A 8 R B
CHnNIt2R3
(VI)
2 3
worin R und R die oben angegebenen Bedeutungen haben oder Gruppen bezeichnen, die in solche umwandelbar sind, mit einem metallorganischen Reagens, z.B. einer Organolithiumverbindung, insbesondere Butyllithium, unter Bildung des Metallderivats, z.B. des Lithioderivats, umsetzt, welche Verbindung sodann mit einem Alkylhaloge-
5 6 κ
nid der Formel ZCH2NR^R umgesetzt wird, worin Z, R"^ und R die oben angegebenen Bedeutungen haben oder Gruppen bezeichnen, die in solche umwandelbar sind, wodurch das Diamin der Formel I erhalten wird.
Bei einem weiteren Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, das besonders gut für den Fall,
1 4
daß R =R =Wasserstoff ist, anwendbar ist und wobei die
2 3 5 6
Gruppen R , R , R^ und R gleich oder verschieden sein können und die oben angegebenen Bedeutungen haben kön-
2 3 nen, mit der Ausnahme, daß R und R nicht Wasserstoff sein können, geht man so vor, daß man ein Dihalogenid
1 4
der Formel II, worin R =R =Wasserstoff, mit einem Amin
2 3 2 ~*ι
der Formel HNR R , wobei die zwei Gruppen R und R^ wie oben definiert sind, jedoch nicht Wasserstoff sein können, in einem Lösungsmittel, z.B. einem Alkanol, wie Äthanol, bei kontrollierten Bedingungen zu einem quaternären Salz der Formel VII:
-10-
609819/1273
? 5 4 8 6 R
(VII)
umsetzt, worin Z die oben angegebene Bedeutung hat und R , R ,R und R die oben angegebenen Bedeutungen auf-
2 3
weisen, mit der Ausnahme, daß R und R nicht Wasserstoff sein können. Dieses Salz wird sodann mit einem weiteren Amin der Formel HNR R , worin R-5 und R die obige Definition haben, gegebenenfalls in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels umgesetzt, wodurch Verbindungen der Formel I erhalten werden.
Die Verbindungen der Formel I können zusammen mit pharmazeutischen nicht-toxischen Trägern oder Verdünnungsmitteln formuliert werden und sie können zur Verabreichung in flüssiger, fester oder halbfester Form konfektioniert werden. Die Erfindung erstreckt sich auch auf solche Arzneimittel.
Die Arzneimittel werden vorzugsweise in einer Form zubereitet, die für die orale Verabreichung geeignet ist, z.B. in Form von Tabletten, Kapseln oder dergleichen, oder als Granulat, welches mit einem Süßungsmittel, z.B. Saccharose, und einem Aromatisierungsmittel zusammen formuliert wird. Das Granulat ist■gewünschtenfalls mit'.Wasser.. . ~ rekonstituierbar. Eine weitere geeignete Form ist z.B. ein Sirup. Die Verbindungen werden vorzugsweise in Form einer Dosierungseinheit zubereitet, vorteilhafterweise in Form einer Tablette
-11 -
609819/ 1 273
~ 11 " 75486R8
oder einer Kapsel, welche eine Wirkstoffmenge innerhalb des Bereichs von 5 bis 100 mg/ Dosiseinheit enthält, wenn das Arzneimittel zur Beeinflussung des Zentralnervensystems verwendet wird. Die pharmazeutischen Zubereitungen können auch weitere Wirkstoffe enthalten.
Wie bereits oben zum Ausdruck gebracht wurde, haben die erfindungsgemäßen Verbindungen eine analgetische Aktivität. Diese analgetische Aktivität ist beim acetylcholininduzierten VerkrUmmungstest bei der Maus unter Anwendung der von Collier, H.O.J., Denneen, L.C, Johnson, CA., und Schneider in "Br. J. Pharmac", Band 32, Seiten 295 bis 310 (1968) beschriebenen Methode gezeigt worden. Eine bei diesem Test besonders aktive Verbindung ist 2,3-Bis(morpholinomethyl)naphthalin. Ein bevorzugtes pharmazeutisch annehmbares Salz dieser Verbindung ist das Dihydrochlorid. Dieses wird geeigneterweise als Monohydrat isoliert.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1
2,3-Bis(morpholinomethyl)naphthalindihydrochlorid:
2,3-Bis(brommethyl)naphthalin (8g) und Morpholin (100 ml) wurden 6 h lang am Rückfluß erhitzt. Überschüssiges Morpholin wurde bei vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand wurde zwischen einer wäßrigen Natriumhydroxidlösung und Äther aufgeteilt. Die Ätherphase wurde mit 2n-Salzsäure extrahiert und der Extrakt wurde bei vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der
-12-
609819/1273
Rückstand wurde aus wäßrigem Propan-2-ol umkristallisiert, wodurch 2,3-Bis(morpholinomethyl)naphthalindihydrochlorid-Monohydrat, Fp. 2:44°C, erhalten wurde.
In ähnlicher Weise wurden die in Tabelle I angegebenen Verbindungen aus den aufgeführten Ausgangsmaterialien erhalten.
—13—
609819/1273
Tabelle I
Beispiel Ausgangsmaterial/Base
Produkt
3 4 5 6 7 8 9
10 11
1,2-Bis(brommethyl)naphthalin/Morpholin 1,2-Bis(brommethyl)naphthalin/Piperidin 1,2-Bis(brommethyl)naphthaiin/Äthylamin
1,2-Bis(brommethyl)naphthalin/3-Aminopropanol 2,3-Bis(brommethyl)naphthalin/N-Äthyl-N-methylamin 2,3-Bis(brommethyl)naphthalin/Methylamin
2,3-Bis(brommethyl)naphthalin/Dimethylamin
2,3-Bis(brommethyl)naphthalin/Diäthylamin
2,3-Bis(brommethyl)naphthalin/Piperidin
2,3-Bis(brommethyl)naphthalin/Pyrrolidin 1,2-Bis(morpholinomethyl )naphthalindihydrochlorid, Fp. 2480C 1,2-Bis (piperidinomethyl )naphthalindihydrochlorid, Fp. 2400C 1,2-Bis (äthylaminomethyl)naphthalindihydrochlorid, Fp. 286°C 1,2-Bis (3 · -hydroxypropylaminomethyl )naphthalindihydrochlorid, Fp. 24O0C 2,3-Bis (N-äthyl-N-methylaminomethyl )naphthalindihydrochlorid, Fp. 1760C 2,3-Bis (methylaminomethyl )naphthalindihydrochlorid, Fp. 288°C
2,3-chlorid
2,3-Bis (diäthylaminomethyl )naphthalindihydrochlorid, Fp. 218°C
2,3-Bis (piperidinomethyl )naphthalindihydrochlorid, Fp. 253 C
2,3-Bis (pyrrolidin-1 -vl-methyl )naphthalindihydrochlorid, Fp. 265 C
Bis(dimethylaminomethyl)naphthalindihydrorid, Fp. 2440C
-14-
OO
CD
OD
Fortsetzung Tabelle I
Beispiel Ausgangsmaterial/Base Produkt
K>
Ca)
12
13 14
15 16 17 18
19 20 21
2,3-Bis(bronunethyl)naphthalin/Hexamethylenimin
2,3-Bis(brommethyl)naphthalin/i,2,3,6-Tetrahydropyridin
2,3-Bis(brommethyl)naphthalin/2,6-Dimethylmorpholin
2,3-Bis(brommethyl)naphthalin/N-Methylpiperazin
2,3-Bis(brommethyl)naphthalin/N-Phenylpiperazin
2,3-Bis(brommethyl)naphthalin/Äthylamin
2,3-Bis(brommethyl)naphthalin/4-Methylpiperidin
2,3-Bis(brommethyl)naphthalin/3-Methylpiperidin
2,3-Bis(brommethyl)naphthalin/2-Methylpiperidin
1,4-Dichlor-2,3-bis(brommethyl)-naphthal in·^ /Morpho lin 2,3-Bis(hexamethyleniminomethyl)naphthalindihydrochlorid, Fp. 2280C
2,3-Bis(1',2',3',6'-tetrahydropyridinomethyl)-naphthalindihydrochlorid, Fp. 226 C
2,3-Bis(2',6'-dimethylmorpholinomethyl)naphthalindihydrοchlorid, Fp. 2400C
2,3-Bis(4-methylpiperazin-i-yl-methyl)naphthalintetrahydrochlorid, Fp. 210 C
2,3-Bis(4-phenylpiperazin-1-yl-methyl)naphthalindihydrochlorid, Fp. 24O0C 2,3-Bis(äthylaminomethyl)naphthalindihydrochlorid, Fp. 3040C
2,3-Bis(4'-methylpiperidinomethyl)naphthalin, Fp. 800C
2,3-Bisi3'-methylpiperidinomethyl)naphthalin, Kp. 175 C/0,2 mm
2,3-Bisi2'-methylpiperidinomethyl)naphthalin, Kp. 180°C/0,2 mm
1,4-Dichlor-2,3-bis (morpho linomethyl )naphtha-· lindihydrochlorid, Fp. 2300C
cn -15- 00
CD CO
Fortsetzung Tabelle I
Beispiel Ausgangsmaterial/Base Produkt
22 1,4-Dichlor-2,3-bis(brommethyl)- 1,4-Dichlor-2,3-bisfpiperidinomethyl)-naphthalin/Piperidin naphthalin, Fp. 166 C
23 1-Chlor-2,3-bis(brommethyl)naphthalin*/ 1-Chlor-2,3-bis(morpholinomethyl)naphthalin-Morpholin dihydrochlorid, Fp. 220 C
cd 24 2,3-Bis(1-phenyl-1-brommethyl)naph- 2,3-Bis(1-phenyl-1-piperidinomethyl)naph-
o thalin*/Piperidin thalindihydrochlorid, Fp. 184 C '
co 25 2,3-Bis(1-phenyl-1-brommethyl)naph- 2,3-Bis(1-phenyl-1-morpholinomethyl)naph-
-» thalin/Morpholin thalindihydrochlorid, Fp. 196 C
-^. 26 1,2-Bis(brommethyl)naphthalin/n-Pro- 1,2-Bis(n-propylaminomethyl)naphthalindi-
_» pylamin hydrochlorid, Fp. 292 C
* Die Herstellung dieser Ausgangsmaterialien wird untenstehend beschrieben.
-16- cd co
" 1β *" 75486R8
1-Chlort, 3-bis(brommethyl)naphthalin:
N-Chlorsuccinimid (14 g) in Eisessig (150 ml) wurde zu 2,3-Dimethylnaphthalin (15,6 g) in rückfließendem Eisessig (150 ml) im Verlauf von 30 min gegeben. Die Lösung -wurde zur Trockene eingedampft und der Rückstand wurde mit Äther (3 x 100 ml) gewaschen und das unlösliche Material wurde verworfen. Die Ätherwaschflüssigkeiten wurden eingedampft und der Rückstand wurde aus Äthanol umkristallisiert, wodurch 1-Chlor-2,3-dimethylnaphthalin (I), Fp. 55 C, erhalten wurde.
N-Bromsuccinimid (18 g) wurde zu einer Lösung des vorstehenden Produkts (I) (8,0 g) und von Benzoylperoxid (0,5 g) in rückfließendem Tetrachlorkohlenstoff (120 ml) gegeben und die Lösung wurde 2 h am Rückfluß erhitzt. Die heiße Lösung wurde filtriert und der Niederschlag wurde verworfen. Das Filtrat wurde zur Trockene eingedampft und der Rückstand wurde aus Aceton umkristallisiert, wodurch i-Chlor-2,3-bis(brommethyl)naphthalin, Fp. 1080C, erhalten wurde.
1,4-Dichlor-2,3-bis(brommethyl)naphthalin:
2,3-Dimethylnaphthalin (15,6 g) und N-Chlorsuccinimid (27 g) wurden in Eisessig (150 ml) 1 h lang am Rückfluß gekocht. Der gebildete Niederschlag wurde filtriert und aus Äthanol umkristallisiert, wodurch 1,4-Dichlor-2,3-dimethylnaphthalin (II), Fp. 142°C, erhalten wurde.
N-Bromsuccinimid (21 g) wurde zu dem vorstehenden Produkt (II) (11 g) und Benzoylperoxid (0,5 g), gelöst in rückfließendem Tetrachlorkohlenstoff (200 ml), ge-
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- 17 - 75486R8
geben und die Lösung wurde 2 h am Rückfluß erhitzt. Die erhaltene Lösung wurde filtriert und der Niederschlag wurde verworfen. Das FiItrat wurde zur Trockene eingedampft und mit Aceton (100 ml) gewaschen. Das ungelöste Material wurde abfiltriert und als 1,4-Dichlor-2,3-bis-(brommethyl)naphthalin, Fp. 150°C, identifiziert.
2,3-Bis(1-phenyl-1-brommethyl)naphthalin:
2,3-Naphthalindicarboxaldehyd (10,0 g) in trockenem Tetrahydrofuran (100 ml) wurde zu Phenylmagnesiumbromid (erhalten aus Brombenzol (53 g) und Magnesium (8 g)) in trockenem Tetrahydrofuran (500 ml) im Verlauf von 1 h gegeben und die Lösung wurde weitere 3 h am Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde Wasser (500 ml) zugesetzt und die Ätherschicht wurde dekantiert. Die wäßrige Aufschlämmung wurde mit Äther (4 χ 500 ml) gewaschen und die kombinierten Ätherextrakte wurden getrocknet (Magnesiumsulfat) und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie auf Kieselgel gereinigt und aus Dichlormethan/Petroläther (Kp. 40 bis 60°C) umkristallisiert, wodurch zwei Isomere von 2,3-Bis(1-phenyl-1-hydroxymethyl)naphthalin (III) (8,0 g, Fp. 145°C und 3,0 g, Fp. 164°C) erhalten wurden.
Bromwasserstoff wurde durch eine Lösung des vorstehenden Produkts (III) (3,4 g) in Dichlormethan (200 ml) 30 min lang durchgeblasen. Das Lösungsmittel wurde verdampft, wodurch 2,3-Bis(1-phenyl-1-brommethylNaphthalin (4,5 g) als öl erhalten wurde, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
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Beispiel 27
1,4-Diäthoxy-2,3-bis(morpholinomethyl)naphthalin:
Ein Gemisch aus 1,4-Diäthoxy-2,3-bis(chlormethyl)naphthalin (VI) (2,5 g) und Morpholin (50 ml) wurde 4 h am Rückfluß erhitzt. Das ausgefällte Material wurde abfiltriert und das Filtrat wurde eingedampft. Die Kristallisation des Rückstands aus Leichtpetroleum (Kp. 80 bis 1000C) lieferte 1,4-Diäthoxy-2,3-bis(morpholinomethyl )naphthalin, Fp. 136°C.
Das Ausgangsmaterial (VI) wurde wie folgt hergestellt:
a) Diäthyl-1,4-diäthoxy-2,3-naphthalindicarboxylat:
Jodäthan (70 g) wurde zu einer Lösung von Diäthyl-1,4-dihydroxy-2,3-naphthalindicarboxylat (35 g) in äthanolischer Natriumäthoxidlösung, hergestellt aus Natrium (7,6 g) und Äthanol (250 ml), gegeben und das Gemisch wurde 3 h am Rückfluß erhitzt. Nach Stehenlassen über Nacht bei Raumtemperatur wurde das Gemisch auf Eis-Salzsäure (500 ml) gegossen. Das Öl wurde abgetrennt, mit wäßriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen und aus Äthanol kristallisiert, wodurch Diäthyl-1,4-diäthoxy-2,3-naphthalindicarboxylat (IV), Fp. 68°C, erhalten wurde.
b) 1,4-Diäthoxy-2,3-bis(hydroxymethyl)naphthaljn:
Eine Lösung des vorstehenden Produkts (IV) (10 g) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (100 ml) wurde im Verlauf von einer halben Stunde zu einer gerührten Suspension
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von Lithiumaluminiumhydrid (5 g) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (100 ml) gegeben und das Gemisch wurde 4 h am Rückfluß erhitzt. Wäßrige Natriumhydroxidlösung (100 ml) wurde zu dem abgekühlten Gemisch gegeben und die organischen Flüssigkeiten wurden dekantiert und die zurückbleibende Aufschlämmung wurde mit Äther extrahiert. Die Extrakte wurden kombiniert, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Die Kristallisation des Rückstands aus Leichtpetroleum (Kp. 80 bis 100°C)/Methanol lieferte 1,4-Diäthoxy-2,3-bis-(hydroxymethyl)naphthalin, (V), Fp. 1460C.
c) 1,4-Diäthoxy-2,3-bis(chlormethyl)naphthalin:
Ein Gemisch aus dem vorstehenden Produkt (V) (3,75 g) und Thionylchlorid (50 ml) wurde 3 h am Rückfluß erhitzt. Überschüssiges Thionylchlorid wurde abgedampft und der Rückstand wurde aus Leichtpetroleum (Kp. 40 bis 60°C) kristallisiert, wodurch 1,4-Diäthoxy-2,3-bis-(chlormethyl)naphthalin (Vl), Fp. 1100C, erhalten wurde.
In ähnlicher Weise wie im Beispiel 27 wurden die folgenden Verbindungen, die in Tabelle II zusammengestellt sind, hergestellt. Die Bezeichnungen (IV), (V) und (Vl) werden in ähnlicher Weise wie im Beispiel 27 verwendet .
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Tabelle II
Bei- Zwischenprodukte spiel (IV)
(V)
Produkt (VI)/Base
28
29
-» 30
Diäthyl-1,4-diäthoxy-2,3-naphthalindicarboxylat
Diäthyl-1,4-dimethoxy-2,3-naphthalindicarboxylat, nicht-kristallin
Diäthyl-1,4-di-n-butoxy-2,3-naphthalincarboxylat, nichtkristallin
1 ,^-Diäthoxy^^-bis- 1,4-Diäthoxy-2,3-bis-(hydroxymethyl)naph-(chlormethyl)naphthathalin lin/Piperidin
1,4-Dimethoxy-2,3- 1,4-Dimethoxy-2.3-bis(hydroxymethyl)-bis(chlormethyl)naphnaphthalin, Fp. 139 C thalin, Fp. 92 C/
Morpholin
1,4-Di-n-butoxy-2.3- 1,4-Di-n-butoxy-2,3-bis(hydroxymethyl)-bis(chlormethyl)naphnaphthalin, Fp. 78 C thalin, nicht-kri-
stallin/Morpholin
1,4-Diäthoxy-2,3-bis-(piperidinomethyl)naphthalin, Fp. 125 C
1,4-Dimethoxy-2,3-bis-(morpholinomethyl)naphthalin, Fp. 1380C
1,4-Di-n-butoxy-2.3-bis (morpholinomethyl)naphthalin, Fp. 1180C
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Beispiel 31
1 -Phenyl-2,3-bis (morpholinomethyl )naphthalin:
1-Phenyl-2,3-"bis(chlormethyl)naphthalin (IX) (3,6 g) und Morpholin (50 ml) wurden 3 h am Rückfluß erhitzt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und das Filt-rat wurde zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde aus wäßrigem Äthanol umkristallisiert, wodurch 1-Phenyl-2,3-bis(morpholinomethyl)naphthalin, Fp. 107°C, (DihydroChlorid Fp. 198°C) erhalten wurde.
Das Ausgangsmaterial (IX) wurde wie folgt hergestellt:
a) 1-Phenyl-2,3-bi s(hydroxymethyl)naphthalin:
1-Phenyl-2,3-naphthalindicarbonsäureanhydrid (VIl) (25 g) wurde zu Lithiumaluminiumhydrid (10,4 g) in rückfließendem Tetrahydrofuran (500 ml) im Verlauf von 30 min gegeben und die Ausgangsstoffe wurden eine weitere h am Rückfluß erhitzt. Es wurde Wasser zugegeben und der gebildete Niederschlag wurde abfiltriert und mit Äther (3 x 500 ml) gewaschen. Das FiItrat und die kombinierten Ätherwaschflüssigkeiten wurden getrocknet (MgpSO^) und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde aus Toluol umkristallisiert, wodurch 1-Phenyl-2,3-bis(hydroxymethyl )naphthalin (VIII), Fp. 150°C, erhalten wurde.
b) 1-Phenyl-2,3-bis(chlormethyl)naphthalin:
1-Phenyl-2,3-bis(hydroxymethyl)naphthalin (7,2 g) (VIII) und Thionylchlorid (50 ml) wurden 24 h gerührt. Thio-
-22-
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nylchlorid wurde abgedampft und der Rückstand wurde aus Leichtpetroleum (Kp. 80 bis 1000C) umkristallisiert,
wodurch 1-Phenyl-2,3-bis(chlormethyl)naphthalin (IX),
Fp. 93°C, erhalten wurde.
Die in Tabelle III zusammengestellten Verbindungen wurden in ähnlicher Weise wie im Beispiel 31 hergestellt.
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Beispiel 37
5-Chlor-6-methoxy-2,3-bis (morpholinomethyl)naphthalindihydrochlorid:
6-Methoxy-2,3-bis(hydroxymethyl)naphthalin (0,2 g, Fp. 142°C) (hergestellt durch Reduktion von 6-Methoxy-2,3-naphthalindicarbonsäureanhydrid, dessen Herstellung mit Lithiumaluminiuinhydrid nach den Beispielen 3S und 39 beschrieben wird) wurde zu einer Lösung von Pnosphorpentachlorid (0,8 g) in Phosphorylchlorid (10 ml) gegeben und bei Raumtemperatur 3 h lang gerührt. Die Lösung wurde zur Trockene eingedampft und der Rückstand wurde mit heißem Petroläther (Kp. 80 bis 1000C) extrahiert. Die Waschflüssigkeiten wurden konzentriert und der gebildete Niederschlag wurde abfiltriert, wodurch 5-Chlor-6-methoxy-2,3-bis(chlormethyl)naphthalin (X), Fp. 103°C, erhalten wurde.
Die Verbindung (X) wurde auch gebildet, als 6-Methoxy-2,3-bis(hydroxymethyl)naphthalin mit Thionylchlorid in analoger ¥eise wie im Beispiel 31 behandelt wurde.
(X) (0,2 g) und Morpholin (50 ml) wurden 3 h am Rückfluß gekocht. Der gebildete Niederschlag wurde abfiltriert und das FiItrat wurde zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde zwischen-wäßriger Natriumhydroxidlösung und Äther aufgeteilt. Die Ätherphase wurde sit 2n-Salzsäure extrahiert und der wäßrige Extrakt wurde zur Trockene eingedampft, wodurch ein Rückstand zurückblieb, der aus Methanol/Tetrachlorkohlenstoff umkristallisiert wurde. Auf diese Weise wurde 5-Chlor-6-methoxy-2,3-bis (morpholinomethyl )naphthalindihydrochlorid, Fp. 268°C, erhalten.
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Beispiele 58 und 59
S-Brom-ö-methoxy- und 6-Methoxy-2,3-bis (morpholinomethyl)■ naphthaline:
Brom (3,2 g) wurde zu Triphenylphosphin (6,0 g) und 6-Methoxy-2,3-bis(hydroxymethyl)naphthalin (2,2 g) in bei 0°C gehaltenem Dimethylformamid (50 ml) gegeben. Die Lösung wurde 30 min gerührt und flüchtige Substanzen wurden bei vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde zwischen Äther und Wasser aufgeteilt und die Ätherschicht wurde getrocknet (Magnesiumsulfat) und zur Trokkene eingedampft, wodurch ein Öl (XI) zurückblieb, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
Das vorstehend genannte Öl (Xl) und Morpholin (100 ml) wurden 3 h am Rückfluß erhitzt. Der beim Abkühlen gebildete Niederschlag wurde filtriert und das Filtrat wurde zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde zwischen wäßriger Natriumhydroxidlösung und Äther aufgeteilt. Die Ätherschicht wurde zur Trockene eingedampft und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie gereinigt (Verdünnungsmittel, Diethylamin:Cyclohexan = 1 : 5, Kieselsäure). Auf diese Weise wurden zwei Produkte erhalten, die beide aus Leichtpetroleum (Kp. 60 bis 80°C) umkristallisiert wurden. Diese wurden als 6-Methoxy-2,3-bis(morpholinomethyl^naphthalin, Fp. 82°C, (Dihydrochlorid, Fp. 266°C) und 5-Brom-6-methoxy-2,3-bis(morpholinomethyl)naphthalin, Fp. 142°C, identifiziert.
Die in Tabelle III und im Beispiel 37 aufgeführten neuen Ausgangsmaterialien wurden wie folgt hergestellt:
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ö-Chlor^^-naphthalindicarbonsäureanhydrid:
p-Chlorphenylpropiolsäure (3»3 g) und Propiolsäure (7,6 g) in Essigsäureanhydrid (80 ml) wurden 12 h lang am Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde (auf 40 ml) konzentriert und der beim Abkühlen gebildete Niederschlag wurde aus Aceton umkristallisiert, wodurch 6-Chlor-2,3-naphthalindicarbonsäureanhydrid (2,3 g), Fp. 220°G, erhalten wurde.
In ähnlicher Weise wurde aus p-Methoxyphenylpropiolsäure und Propiolsäure 6-Methoxy-2,3-naphthalindicarbon~ säureanhydrid (Fp. 244°C) hergestellt. Aus p-Fluc^pheny!propiolsäure und Propiolsäure wurde 6-Fluor-2,3-naphthalindicarbonsäureanhydrid (Fp. 2040C) und aus o-Chlorpheny!propiolsäure und Propiolsäure wurde 5-Chlor-2,3-naphthalindicarbonsäureanhydrid (Fp. der rohen Probe 2340C) hergestellt.
Beispiel 40
1,2-Bis(piperidinomethyl)naphthalindihydrochlorid;
Zu der gerührten Lösung von 2-Piperidinomethylr-aphthalin (5,6 g) in trockenem Äther (200 ml) wurde unter Rühren eine 1,5m-ätherische Lösung von Butyllithiv-m (18,3 ml) gegeben und das Gemisch wurde 24 h bei Raumtemperatur gehalten. N-(Chlormethyl)piperidin (7,34 g) wurde zugegeben und das Gemisch wurde 1 h am Rückfluß erhitzt und in Wasser (1 1) gegossen. Das ausgefallene Material wurde in Äther extrahiert und der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesium-
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sulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie auf Kieselsäure gereinigt und eine ätherische Lösung des Produkts wurde mit ätherischem Chlorwasserstoff behandelt. 1,2-Bis(piperidinomethyl)naphthalindihydrochlorid kristallisierte aus Propan-2-ol in Form von Prismen, Fp. 2400C, aus.
Beispiel 41
i-Morpholinomethyl-2-piperidinomethylnaphthalindihydrochlorid, Fp. 243 bis 244°C, wurde wie im Beispiel 40 aus 2-Piperidinomethylnaphthalin und Chlormethylmnrpholin hergestellt.
Beispiel 42
Herstellung des quaternären Ammoniumsalzes 2,3-B±s(morpholinomethyl )naphthalindimethjodid:
2,3-Bis(morpholinomethyl)naphthalindihydrochlorid (Beispiel 1) (10 g) wurde zwischen wäßriger Natriumhydroxidlösung und Äther aufgeteilt. Die Ätherschicht wurde zur Trockene eingedampft und der Rückstand wurde unter Rückfluß mit Aceton (100 ml) und Jodmethan (30 ml) 24 h lang erhitzt. Das ausgefallene Material wurde gesammelt und aus Isopropanol/Wasser kristallisiert, wodurch 2,3-Bis(morpholinomethyl)napthalindimethgodid, Fp. 212°C, erhalten wurde.
Beispiel 43
2-Diäthylaminomethyl-3-morpholinomethylnaphthalin:
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(a) 2,2-Diäthylbenz[f jisoindoliniumbroraid:
Eine äthanolische Diäthylaminlösung (100 ml) wurde tropfenweise zu 2,3-Bis(brommethyl)naphthalin (20 g) in bei O0C gehaltenem Äthanol (10 ml) gegeben. Der gebildete Niederschlag wurde filtriert und aus Propan-2-ol/Wasser umkristallisiert, wodurch 2,2-Diäthylbenz[fjisoindoliniumbromid, Fp. 228°C, erhalten wurde.
In ähnlicher Weise wurde aus 2,3-Bis(brommethyiNaphthalin und Äthylmethylamin 2-Äthyl-2-methylbenz[fjisoindoliniumbromid, Fp. 208°C, und aus 2,3-Bis(brommethyI)naphthalin und Di-n-butylamin 2,2-Di-n-butylbenz[fjisoindoliniumbromid hergestellt.
(b) 2-Diäthylaminomethyl-3-morpholinomethylnaρhthalin:
2,2-Diäthylbenz[fJisoindoliniumbromid (13 g) wurde mit Morpholin (150 ml) 30 h am Rückfluß erhitzt. Das Morpholin wurde abgedampft und der Rückstand wurde zwischen Natriumhydroxidlösung und Äther aufgeteilt. Die Ätherschicht wurde zur Trockene eingedampft und derRückstand wurde durch Chromatographie (Eluierungsmittel Die.t'iylamin:Cyclohexan =1:4, Kieselsäure (250 g)) und durch Destillation gereinigt, wodurch 2-Diäthylaminomethyl-3-mcrpholinomethylnaphthalin, Kp. 1600C/0,015 mm, erhalten wurde.
In ähnlicher Weise wurden folgende Verbindungen hergestellt:
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Beispiel
2-Dimethylaminomethyl-3-morpholinomethylnaphthalindihydrochlorid, Fp. 234°C, aus 2,2-Dimethylbenz[f]isoindoliniumbromid und Morpholin.
2-Dime"thylaminomethyl-3-piperidinome thy] naphthalin, Kp. 14O°C/O,O4 mm, aus 2,2-Dimethylbenz[f]-isoindoliniumbromid und Piperidin in n-Hexanol.
2-Morpholinomethyl-3-piperidinomethylnaphthalindihydrοchlorid, Fp. 226°C, aus 2,2-Pentame+-hylen benz[fjisoindoliniumbromid und Morpholin.
2-Diäthylamino-3-piperidinomethylnaphthalin, Kp. 145°C/O,O4 mm, aus 2,2-Diäthylbenz[fJisoindoliniumbromid und Piperidin in n-Hexanol.
2-(N-Methyl-N-äthylaminomethyl)-3-piperidinomethylnaphthalin aus 2-Methyl-2-äthylbenz[f]isoindoliniumbromid und Piperidin in n-Hexanol.
2-Piperidinomethyl-3-[pyrrolidin-1-yl-methyl]naphthalin, Kp. 150°C/ 0,04 mm, Fp. 73°C, aus 2,2-Pentamethylenbenz[fJisoindoliniumbromid und Pyrrolidin in n-Hexanol.
2-n-Butylaminomethyl-3-diäthylaminomethylnaphthalin, Kp. 16O°C/O,O4 mm, aus 2,2-Diäthylbenz[f]-isoindoliniumbromid und n-Butylamin in n-Hexanol.
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51 2-Di-n-butylaminomethyl-3-piperidinomethy!naphthalin, Kp. 200°C/0,08 mm, aus 2,2-Di-n-butylbenz[f]isoindoliniumbromid und Piperidin in n-Hexanol.
Beispiel 52
2,3-Bis(morpholinomethyl)naphthalindihydrochlorid:
Dimethyl-2,3-naphthalindicarboxylat (2g) und Morpholin (100 ml) wurden 6 Tage bei 1000C gehalten. Morpholin wurde abgedampft und das zurückgebliebene Öl (3,2 g) wurde in trockenem Tetrahydrofuran (25 ml) gelöst und tropfenweise zu Lithiumaluminiumhydrid (1,5 g) in Tetrahydrofuran (100 ml) im Verlauf von 30 min gegeben. Nach zweistündigem Erhitzen am Rückfluß wurde die Lösung abgekühlt und Wasser wurde zugefügt. Die Ätherschicht wurde dekantiert und die zurückgebliebene Aufschlämmung wurde mit Äther (3 x 100 ml) gewaschen. Die kombinierten Ätherextrakte wurden getrocknet (Magnesiumsulfat) und mit wäßriger Salzsäure extrahiert. Die wäßrige Schicht wurde zur Trockene eingedampft und der Rückstand wurde aus Propan-2-ol umkristallisiert (Holzkohle), wodurch 2,3-Bis(morpholinomethyl)naphthalindihydrochlorid, Fp. 244°C, erhalten wurde.
609819/1273
- 31 - 7548BR8
Beispiel 53
Pharmazeutische Zubereitungen
(in diesem Beispiel wird die Verbindung des Beispiels 1 als Wirkstoff in Form des Monohydrats, d. h. das 2,3-Bis-(morpholinomethyl)naphthalindihydrochlorid-monohydrat verwendet. Diese Verbindung wird in diesem Beispiel als Wirkstoff bezeichnet.)
Zusammensetzung der Tabletten (pro Tablette)
(1) Filmbeschichtete Tabletten
Wirkstoff 65,0 mg
Saccharose 129,0 mg
Polyvinylpyrrolidon 4,0 mg
Magnesiumstearat 2,0 mg
Tablettengewicht 200,0 mg
Herstellungsverfahren
Der Wirkstoff wird mit Saccharose unter allmählicher Verdünnung vermengt und das Pulver wird mit einer alkoholischen Lösung von Polyvinylpyrrolidon granuliert. Das Granulat wird durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 1,68 mm oder durch eine mechanische Granul ie rungs einrichtung getrieben.
Das Granulat wird in einem Heißluftofen bei 400C getrocknet und durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,84 mm gesiebt. Das Magnesiumstearat wird mit dem Granulat vermengt und das Gemisch wird auf einer Tablettierungsmaschine, die mit 8 mm-Stempeln versehen ist, komprimiert.
£09819/12*73 -32-
7548668
Die Tabletten können durch intermittierende oder kontinuierliche Sprühmethoden unter Verwendung von annehmbaren filmbildenden Materialien und Färbestoffen filmbeschichtete werden.
(2) Preßbeschichtete Tabletten
Tablettenkern
Wirkstoff 65,0 mg
Lactose 51,4 mg
Polyvinylpyrrolidon 2,4 mg
Magnesiumstearat 1,2 mg
Kerngewicht 120,0 mg
Tablettenüberzug
Lactose 214,2 mg
Maisstärke 61,6 mg
lackfärbemittel 1,4 mg
Magnesiumstearat 2,8 mg
Überzugsgewicht 280,0 mg
Gesamtgewicht der Tablette 400,0 mg
Herstellungsverfahren
(1) Das Granulat für den Tablettenkern wird hergestellt, indem man ein Gemisch des Wirkstoffs mit Lactose mit einer alkoholischen Lösung von Polyvinylpyrrolidon vermengt. Das Granulat wird durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 1,19 mm oder durch eine mechanische Gr anulie rungs vorrichtung getrieben. Das Granulat wird in einem Heißluftofen bei 40°C getrocknet und durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,84 mm gesiebt. Das Magnesiumstearat wird mit dem Granulat vermengt.
609819/1273 -33-
7548RR8
(2) Das Granulat für den Überzug wird hergestellt, indem man ein Gemisch aus Lactose, Stärke und Farbstoff mit 10 Bälger Stärkepaste granuliert. Das Granulat wird durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 1,68 mm oder eine mechanische Granulierungsvorrichtung getrieben. Das Granulat wird in einem Heißluftofen bei 40°C getrocknet und durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,84 mm gesiebt. Das Magnesiumstearat wird mit dem Granulat vermengt.
Tabletten v/erden auf einer Manesty Dry-Cota-Maschine gepreßt, wobei der Kern in der linken Zone und der Überzug in der rechten Zone gepreßt wird.
Dem Überzug können weitere Wirkstoffe, zum Beispiel Koffein, zugesetzt werden, indem man einen Teil des Lactosegehalts ersetzt. Die Lactose kann auch durch einen dritten Wirkstoff oder ein anderes inertes Verdünnungsmittel ersetzt werden. Es kann auch ein anderes Bindemittel dazu verwendet werden, um die Stärkepaste zu ersetzen.
609819/1273 -34-

Claims (16)

  1. Patentansprüche 1. Naphthalinverbindungen der allgemeinen Formel:
    1 2 CIIR NR 1S?
    CHR^NR5R6
    (D
    in der die Gruppen CHR1NR2R3 und CHR4NR5R6 gleich oder verschieden sein können und in der die Gruppe CHR ^NR-3R
    1 sich in 1- oder 3-Stellung befindet und in der R und R unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Arylgruppe bedeuten, R , R , R^ und R , die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe oder eine Arylgruppe bedeuten, die beide durch eine oder mehrere Hydroxy-, Alkoxy-, Acyloxy-, Dialkylamino- oder Arylgruppen substituiert sein können, oder wobei die Gruppen -NR Rr und/oder NR^R einen heterocyclischen Ring mit einem oder mehreren Heteroatomen bilden können, der gegebenenfalls durch eine Alkyl-, Aryl- oder Aralkylgruppe substituiert sein kann und wobei jeder aromatische Ring des Naphthalinkerns weiter substituiert sein kann, mit der Maßgabe, daß, wenn R , R , R und R5 Wasserstoff sind, R^ und R nicht beide Benzyl sein können, wenn der zweite Substituent sich in 1-Stellung befindet, mit der weiteren Maßgabe, daß, wenn R1 und R4 Wasserstoff sind, R2, R3, R5 und R6 nicht alle Methyl sein können, wenn der zweite Substituent
    -35-
    609819/1 273
    " 35 " ? 5 A 8 R B
    sich in 1-Stellung befindet, und schließlich mit der weiteren Maßgabe, daß, wenn R und R Wasserstoff sind,
    O *2 C fl
    R und R und R und R zusammen mit dem Stickstoffatom nicht beide Piperidino sein können, wenn der zweite Substituent sich in 3-Stellung befindet, und der Naphthalinkern in 1- und 4-Stellung durch Hydroxy weiter substituiert ist, sowie die pharmazeutisch annehmbaren Salze dieser Verbindungen und die Hydrate solcher Verbindungen und solcher Salze.
  2. 2. Naphthalinverbindungen nach Anspruch 1, dadurch
    2 3 gekennzeichnet, daß die Gruppen R , R ,
    5 6
    R _ und R , die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Alkyl und/oder Hydroxyalkyl bedeuten, oder daß die Gruppen -NR R·9 und NR R , die gleich oder verschieden sein können, einen heterocyclischen Ring bilden können, der gegebenenfalls durch eine Alkyl-, Aryl- oder Aralkylgruppe substituiert ist, und daß die gegebenenfalls in den aromatischen Ringen des Naphthalinkerns vorhandenen weiteren Subs~.ituenten Alkyl-, Alkoxy-, Halogen- oder Arylgruppen sind. ■
  3. 3. Naphthalinverbindungen nach Anspruch 2, dadurch
    2 3 gekennzeichnet, daß die Gruppen -NR R^
    5 6
    und -NR R , die gleich oder verschieden sein können, einen 5-, 6- oder 7-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden, der weitere Stickstoff- oder Sauerstoffatome enthalten kann und der gegebenenfalls durch eine Alkyl-, Aryl- oder Aralkylgruppe substituiert sein kann.
  4. 4. Naphthalinverbindungen nach Anspruch 1, dadurch
    1 gekennzeichnet , daß R Wasserstoff oder
    -36-
    fiO981 9/1273
    36 " ? 5 4 8 R R
    2 3 Phenyl ist, daß eine der Gruppen R und R Alkyl oder
    2 3 Hydroxyalkyl und die andere der Gruppen R und R Was-
    2 3 serstoff oder Alkyl ist oder daß R und R zusammen mit dem angrenzenden Stickstoffatom Piperidino, Morpholine, Pyrrolidinyl, Piperazinyl, Tetrahydropyridine oder Hexamethylenimin© bilden, welche Gruppen mit Methyl- oder Phenylgruppen substituiert sein können, und daß die Substituenten in den aromatischen Ringen des Naphthalinkerns Alkylgruppen, Alkoxygruppen, Halogenatome oder Phenylreste sind.
  5. 5. 2,3-Bis(morpholinomethyl)naphthalin und die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon.
  6. 6. 2,3-Bis(morpholinomethyl)naphthalindihydrochlorid.
  7. 7. 2,3-Bis (morpholinomethyinaphthalindihydror.rxlorid-Monohydrat.
  8. 8. Verfahren zur Herstellung von Naphthalinverbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekenn ζ eich net, daß man
    a) eine Verbindung der Formel:
    CIIR1Z
    CHR4Z
    (H)
    -37 -
    609819/ 1 273
    7548RR8
    1 (worin Z eine Abspaltungsgruppe bedeutet, R und R
    die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, die Gruppe -CHR Z sich in 1- oder 3-Stellung befindet und der Naphthalinkern wie in Anspruch 1
    angegeben weiter substituiert sein kann) mit
    2 ~*> 2 ^ einem Amin der Formel HNR R , worin R und R^ die
    in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, zu
    ρ Verbindungen umsetzt, bei denen R die gleiche
    Bedeutung wie R und R5 die gleiche Bedeutung wie R hat, oder daß man
    b) zur Herstellung von Verbindungen, bei denen R und
    4
    R Wasserstoff bedeuten, ein Diamid der Formel:
    CONR2R3
    CONR5R6
    (V)
    worin die Gruppen R , R-
    R5 und R6 die in An
    spruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, die Gruppe -CONR5R6 sich in 1- oder 3-Stellung befindet und der Naphthalinkern, wie angegeben, weiter substituiert sein kann, reduziert, oder daß man
    eine Verbindung der Formel (Vl)
    CH2NR2R3
    (VI)
    -38-
    609819/1 213
    7548R68
    2 3
    worin R und R die in Anspruch 1 angegebenen
    Bedeutungen haben oder solche Gruppen bezeichnen, die in diese umwandelbar sind, und wobei der Naphthalinkern weiterhin, wie in Anspruch 1 angegeben, substituiert sein kann, mit einem metallorganischen Reagens unter Bildung eines Metallderivats in 1- oder 3-Stellung umsetzt, welches Derivat sodann mit einem Alkylhalogenid ZCH2NR5R6, worin Z Halogen bedeutet und R5 und R6 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben oder Gruppen bezeichnen, die in diese umwandelbar sind, umgesetzt wird, oder daß man
    d) ein quaternäres Ammoniumsalz der Formel (VII):
    12 3 4
    worin R , R , R und R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, mit der Ausnahme, daß
    2 3 -
    R und R^ nicht Wasserstoff sein können, Z ein Halogenidanion bedeutet und worin der Naphthalinkern, wie in Anspruch 1 definiert, weiter substituiert sein kann, mit einem Amin der Formel HNR R , worin R und R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt,
    und daß man schließlich das gewünschte Produkt in Form eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder in Form
    -39-609819/ 1 273
    ? 5 A 8 R R
    eines Hydrats oder als Hydrat des Salzes isoliert und daß man gewünschtenfalls eine Salzform in eine andere Salzform umwandelt.
  9. 9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch g e k e η η-zeichnet, daß man die Umsetzung des Verfahrens
    a) in Gegenwart eines Lösungsmittels unter Erhitzen durchführt.
  10. 10. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet , daß man die Reduktion beim Verfahren
    b) mit Diboran oder einem komplexen Metallhydrid vornimmt.
  11. 11. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß man als organometallisches Reagens beim Verfahren c) eine Organolithiumverbindung verwendet.
  12. 12. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß man das Verfahren d) in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels durchführt.
  13. 13· Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß es zusammen mit einem pharmazeutisch nichttoxischen Träger oder Verdünnungsmittel wenigstens eine Verbindung nach Anspruch 1 enthält.
  14. 14. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß es zusammen mit einem pharmazeutisch nichttoxischen Träger oder Verdünnungsmittel wenigstens eine Naphthalinverbindung der allgemeinen Formel:
    -40-609819/1273
    " 40 ~ 2548RR8
    CHR1NR2R3 CHR^NR5R6
    (D
    in der die Gruppen CHR1NR2R3 und CHR4NR5R6 gleich oder
    4 5
    verschieden sein können und in der die Gruppe CHR NR R
    1 sich in 1- oder 3-Stellung befindet und in der R und R unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine
    ρ ·3 C £1
    Arylgruppe bedeuten, R , R , R und R , die gHeich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe oder eine Arylgruppe bedeuten, die beide durch eine oder mehrere Hydroxy-, Alkoxy-, Acyloxy-, Dialkylamino- oder Arylgruppen substituiert sein können, oder wobei die Gruppen -NR R und/oder NR^R einen heterocyclischen Ring mit einem oder mehreren Heteroatomen bilden können, der gegebenenfalls durch eine Alkyl-, Aryl- oder Aralkylgruppe substituiert sein kann, und wobei jeder aromatische Ring des Napthalinkerns weiter substituiert sein kann, und/oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz einer solchen Verbindung und/oder ein Hydrat einer solchen Verbindung oder eines solchen Salzes enthält.
  15. 15. Arzneimittel nach Anspruch 13 oder 14, dadurch gekennzeichnet , daß es in einer für die orale Verabreichung geeigneten Form vorliegt.
  16. 16. Arzneimittel nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet , daß es in Dosiseinheitsform
    609819/1273 "41"
    als Tablette oder Kapsel vorliegt, wobei jede Dosiseinheit eine Menge des Wirkstoffs im Bereich von 5 bis 100 mg pro Dosiseinheit enthält.
    609819/1273
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