CH660004A5

CH660004A5 - Basische oximaether.

Info

Publication number: CH660004A5
Application number: CH546/84A
Authority: CH
Inventors: Zoltan Dr Budai; Tibor Dr Mezei; Aranka-Konya Dr Lay; Lujza Dr Petocz; Katalin Dr Grasser; Enikoe-Kiszelly Szirt
Original assignee: Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Priority date: 1983-02-08
Filing date: 1984-02-06
Publication date: 1987-03-13
Also published as: ES529565A0; IL70885A0; SE8400629D0; FI840500A7; HU188250B; SU1353774A1; FI78682C; FI78682B; DK54684A; DE3404481A1; GB2134904A; PL246099A1; DK160299B; DK54684D0; DK160299C; GB8403233D0; ES8604122A1; FR2540493B1; ES8606258A1; SE8400629L

Description

Die Erfindung betrifft neue basische Oximäther mit narkosepotenzierenden, analgetischen und/oder antiarrhythmischen Eigenschaften, ein Verfahren zur Herstellung derselben und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Präparate.

In der ungarischen Patentschrift Nr. 169 298 werden basische Oximäther mit lokalanästhetischen, spasmolytischen, antipar-kinson, antiepileptischen und antidepressanten Eigenschaften beschrieben. Nach der ungarischen Patentschrift können diese Verbindungen entweder durch Umsetzung des entsprechenden Ketons oder Thions mit einem Aminoalkylhydroxylamin-Deri-vat oder durch Behandlung des entsprechenden Oxims mit einem Halogenalkylamin-Derivat und darauffolgende Aminierung des erhaltenen Halogenderivates hergestellt werden.

Es wurde erfindungsgemäss gefunden, dass bestimmte, unter die allgemeine Formel der ungarischen Patentschrift Nr. 169 298 fallende, dort jedoch tatsächlich nicht offenbarte basische Oximäther ein von den Wirkungen der in der ungarischen Patentschrift Nr. 169 298 beschriebenen Verbindungen abweichendes Wirkungsspektrum aufweisen. Die erfindungsgemässen neuen Verbindungen üben neben einer günstigen antiarrhythmischen Wirkung eine bedeutende narkosepotenzierende und analgetische Wirkung aus, wobei gleichzeitig die auf die antidepressante Wirkung charakteristische reserpinantagonisierende Wirkung praktisch wegfällt. In der ungarischen Patentschrift Nr. 169 298 wird über eine etwaige narkosepotenzierende, analgetische oder antiarrhytmische Wirkung der Verbindungen nichts offenbart.

Gegenstand der Erfindung sind einerseits neue basische Oximäther der allgemeinen Formel (I)

C=N-0-A-N

R

XR2

worin n für 4 bis 6 steht und wobei A) falls n für 4 steht,

At) R Phenyl bedeutet, A Trimethylen ist und R1 und R: je für Isopropyl stehen oder zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom eine N-Phenyl-piperazino-Gruppe bilden; oder A2) R Phenyl bedeutet, A Äthylen ist und R1 und R2 je für 5 Isopropyl stehen; oder

A3) R Phenyl bedeutet, A die Gruppe -CH2-CH(CH3)- ist und R1 und R2 je für Methyl stehen; oder

A4) R 4-Chlor-phenyl bedeutet, A Trimethylen ist und R1 und R2 je für Isopropyl stehen; oder io A5) R4-Chlor-phenyl bedeutet; A Äthylen ist und R1 und R2 je für Methyl stehen; oder B) falls n für 5 steht,

Bx) R Phenyl bedeutet, A Äthylen ist und R1 und R2 identisch sind und je für Methyl oder Isopropyl stehen; oder 15 B2) R Phenyl bedeutet, A eine Gruppe der Formel -CH2-CH (CH3)- ist und R1 und R2 je für Methyl stehen; oder

B3) R 3-Chlor-phenyl bedeutet, A Trimethylen ist und R1 und R2 mit dem benachbarten Stickstoffatom eine N-Benzyl-piper-azino-Gruppe bilden; oder 20 C) falls n für 6 steht,

Cj) R Phenyl bedeutet, A Trimethylen ist und R1 und R2 je für Methyl stehen; oder

Q) R Phenyl bedeutet, A Äthylen ist und R1 und R2 je für Isopropyl stehen;

25 mit der Bedingung, dass, falls n für 5 steht und R Phenyl bedeutet und A Äthylen ist und R1 und R2 je für Isopropyl stehen, die Verbindung der allgemeinen Formel (I) eine Z,E-Konfiguration aufweist und in sämtlichen anderen Fällen die Verbindung der allgemeinen Formel (I) eine E,E-Konfiguration 30 aufweist.

Vorteilhafte Vertreter der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind die folgenden Derivate:

2-[(E)-(Phenylmethylen)]-l-[(E)-(3'-diisopropylamino-pro-poxyimino)]-cyclohexan ; 35 2-[(E)-(p-Chlor-phenylmethylen)]-l-[(E)-(3'-diisopropyl-amino-propoxyimino)]-cyclohexan und pharmazeutisch geeignete Säureadditionssalze davon.

Die Säureadditionssalze der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können mit pharmazeutisch geeigneten, anorganico sehen oder organischen Säuren gebildete Additionssalze sein (z. B. Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Phosphate, Acétate, Propionate, Methansulfonate, p-Toluol-sulfonate, Tarta-rate, Succinate, Maleate, Fumarate, Zitrate, Malate, Laktate usw.).

45 Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur Herstellung von basischen Oximäthern der allgemeinen Formel (I),

worin n für 4 bis 6 steht und wobei

A) falls n für 4 steht,

50 Ai) R Phenyl bedeutet, A Trimethylen ist und R1 und R2 je für

Isopropyl stehen oder zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom eine N-Phenyl-piperazino-Gruppe bilden; oder

A2) R Phenyl bedeutet, À Äthylen ist und R1 und R2 je für Isopropyl stehen; oder 55 A3) R Phenyl bedeutet, A die Gruppe -CH2-CH(CH3)- ist und R1 und R2 je für Methyl stehen; oder

A4) R 4-Chlor-phenyl bedeutet, A Trimethylen ist und R1 und R2 je für Isopropyl stehen; oder

A5) R 4-Chlor-phenyl bedeutet; A Äthylen ist und R1 und R2 60je für Methyl stehen; oder

B) falls n für 5 steht,

( ' B^ R Phenyl bedeutet, A Äthylen ist und R1 und R2 identisch sind und je für Methyl oder Isopropyl stehen; oder

B2) R Phenyl bedeutet, A eine Gruppe der Formel -CH2-CH 65(CH3)- ist und R1 und R2 je für Methyl stehen; oder

B3) R 3-Chlor-phenyl bedeutet, A Trimethylen ist und R1 und R2 mit dem benachbarten Stickstoffatom eine N-Benzyl-piper-azino-Gruppe bilden; oder

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C) falls n für 6 steht,

C,) R Phenyl bedeutet, ATrimethylen ist und R1 und R2 je für Methyl stehen; oder

C2) R Phenyl bedeutet, A Äthylen ist und R1 und R2 je für Isopropyl steheii;

mit der Bedingung, dass, falls n für 5 steht und R Phenyl bedeutet und A Äthylen ist und R1 und R2 je für Isopropyl stehen, die Verbindung der allgemeinen Formel (I) eine Z,E-Konfiguration aufweist und in sämtlichen anderen Fällen die Verbindung der allgemeinen Formel (I) eine E ,E-Konfiguration aufweist, und pharmazeutisch geeignete Säureadditionssalze davon, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel (II)

(C

(II)

c=x mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (III)

.1

Y - A - N

R

(III)

oder einem Säureadditionssalz davon umsetzt, worin entweder X ein Sauerstoff oder Schwefelatom bedeutet und A eine Amino-oxygruppe der Formel H2N-0- darstellt oder X eine Hydroxy-iminogruppe der Formel =N-OH bedeutet und Y ein Halogenatom darstellt und R, A, n, R1 und R2 die obige Bedeutung haben (= Variante a).

Die erfindungsgemässen Verbindungen können auch hergestellt werden, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel (II) mit einem Halogenderivat der allgemeinen Formel (IV)

Y - A - Hai' (IV)

umsetzt und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (V)

( CH 0 )

C -0-A-Hal '

(V)

mit einem Amin der allgemeinen Formel (VI)

R1

(VI)

HNT

R

oder einem Säureadditionssalz davon behandelt, in welchen Formeln Hai' für Halogen steht und R, n, R1, R2, A, X und Y die obige Bedeutung haben (= Variante b).

Eine nach der Verfahrensvariante a) oder b) erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I) kann in an sich bekannter Weise in ein pharmazeutisch geeignetes Säureadditionssalz übergeführt oder aus einem Salz freigesetzt werden.

Der Ausdruck «Halogen umfasst die Fluor-, Chlor-, Brom-und Jodatome.

Nach einer Ausführungsform der Verfahrensvariante a) des erfindungsgemässen Verfahrens wird eine Verbindung der allgemeinen Formel (II), in welcher X für Sauerstoff oder Schwefel steht, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (III), in 5 welcher Y eine Aminooxygruppe der Formel H2N-0- darstellt, umgesetzt. Die Reaktion wird vorteilhaft in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels durchgeführt. Zu diesem Zweck können vorzugsweise organische Amine (z. B. Pyridin, Pikolin oder Lutidin) eingesetzt werden. Die Umsetzung wird in einem io inerten Lösungsmittel verwirklicht. Als Reaktionsmedium können vorteilhaft aromatische Kohlenwasserstoffe (z. B. Benzol, Toluol) oder aliphatische Alkohole (z. B. Methanol oder Äthanol) dienen. Die Umsetzung wird bei einer Temperatur zwischen 20 °C und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches, vorteilhaft 15 bei 40-80 °C durchgeführt. Das Hydroxylaminderivat der allgemeinen Formel (III) kann vorteilhaft in Form eines Säureadditionssalzes, insbesondere als Hydrochlorid, eingesetzt werden.

Nach einer anderen Ausführungsform der Verfahrensvariante a) des erfindungsgemässen Verfahrens wird eine Verbin-20 dung der allgemeinen Formel (II), worin X eine Hydroxyimino-gruppe der Formel =N-OH bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (III), in welcher Y Halogen darstellt, umgesetzt. Die Reaktion kann vorteilhaft in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels durchgeführt werden. Zu diesem 25 Zweck können vorzugsweise Alkaliamide (z.B. Natrium- oder Kaliumamid), Alkalihydride (z. B. Natrium- oder Kaliumhydrid), Alkalialkoholate (z. B. Natriummethylat, Natriumäthylat, Kalium-tert.-butylat) oder Alkalihydroxyde (z. B. Natrium-oder Kaliumhydroxyd) eingesetzt werden. Die Reaktion wird in 30 einem inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt. Das Reaktionsmedium wird in Abhängigkeit vom angewendeten basischen Kondensationsmittel gewählt. Bei der Anwendung von Alkalimetallamiden oder Alkalimetallhydriden kann die Umsetzung in einem aromatischen Kohlenwasserstoff (z.B. 35 Benzol oder Toluol) durchgeführt werden. Verwendet man als basisches Kondensationsmittel ein Alkalimetallalkoholat, wird vorteilhaft in einem dem Akoholat entsprechenden Alkohol gearbeitet. Bei der Anwendung von Alkalimetallhydroxyden kann ein wässriges Medium verwendet werden. Das Halogenal-40 kylamin der allgemeinen Formel (III) kann vorteilhaft in Form eines Säureadditionssalzes-insbesonders als Hydrochlorid-eingesetzt werden. Die Reaktion wird bei einer Temperatur zwischen 0 °C und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches, vorzugsweise bei 30-60 °C durchgeführt.

45 In der ersten Stufe der Verfahrensvariante b) des erfindungsgemässen Verfahrens wird eine Verbindung der allgemeinen Formel (II) mit einem Halogenderivat der allgemeinen Formel (IV) umgesetzt. Die Umsetzung kann vorteilhaft in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels durchgeführt werden. Zu so diesem Zweck eignen sich z.B. Alkaliamide (z.B. Natrium- oder Kaliumamid), Alkalimetallhydride (z. B. Natrium- oder Kaliumhydrid) oder Alkalimetalle. Die Reaktion wird vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt. Das Reaktionsmedium wird in Abhängigkeit vom angewendeten 55 basischen Kondensationsmittel ausgewählt. Bei der Anwendung von Alkaliamiden oder Alkalihydriden kann vorteilhaft ein aromatischer Kohlenwasserstoff (z.B. Benzol, Toluol, Xylol, Kumol) die Rolle des Lösungsmittels spielen. Verwendet man ein Alkalimetall als basisches Kondensationsmittel, kann man 60 vorteilhaft in einem niederen Alkohol (z.B. Methanol oder Äthanol) arbeiten.

In der zweiten Stufe der Verfahrensvariante b) des erfindungsgemässen Verfahrens wird eine Verbindung der allgemeinen Formel (V) mit einem Amin der allgemeinen Formel (VI) 65 oder einem Säureadditionssalz davon umgesetzt. Die Aminie-rung kann vorteilhaft in einem Autoklav unter Druck durchgeführt werden.

Die Isolierung und Reinigung der Verbindungen der allge-

5

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meinen Formel (I) erfolgt nach bekannten Methoden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können nach an sich bekannten Methoden in ihre Säureadditionssalze überführt werden. Die Salzbildung kann in einem inerten organischen Lösungsmittel verwirklicht werden.

Die bei dem erfindungsgemässen Verfahren verwendeten Ausgangsstoffe sind entweder bekannte Verbindungen oder können in Analogie zu den in der ungarischen Patentschrift Nr. 169288 beschriebenen Verfahren hergestellt werden.

Die erfindungsgemässen neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) besitzen wertvolle narkosepotenzierende, analgetische und antiarrhythmische Eigenschaften. Die pharmazeutische Wirksamkeit der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) wird nach den folgenden Standardtesten nachgewiesen.

1. Akute Toxizität an Mäusen Die akute Toxizität wird an weissen Mäusen des CFLP-Stammes bestimmt. Es werden sowohl männliche als auch weibliche Mäuse verwendet, das Körpergewicht der Tiere liegt zwischen 8 g und 24 g. Die Testverbindung wird oral in einer Menge von 20 ml/kg verabreicht. Nach der Behandlung werden die Tiere in einem Plastikkäfig, auf Holzspänegestreu bei Raumtemperatur gehalten. Die Versuchstiere erhalten Mäusenahrung und Wasser ad libitum. Nach der Behandlung werden die Tiere 4 Tage lang beobachtet, und die Toxizitätswerte werden nach der graphischen Methode bestimmt.

2. Narkosepotenzierende Wirkung an Mäusen Mäusen mit einem Körpergewicht von 20-24 g wird Hexobar-bital intravenös in einer Dosis von 40 ml/kg verabreicht. Die Schlafzeit der behandelten und kontrollierten Tiere wird gemessen. Als potenzierende Wirkung wird eine 2,5fache Verlängerung der durchschnittlichen Schlaf zeit der Kontrolltiere betrachtet. Die ED5O-Werte werden aufgrund dieser Angaben berechnet. Die erhaltenen Ergebnisse werden in der Tabelle I zusam-mengefasst.

Tabelle I

Narkosepotenzierende Wirkung an Mäusen

Test-

Verbindung

LDS0 mg/kg

ED50 mg/kg

Therapeutischer Index

Beispiel No.

14

2000

10

200,0

5

800

40

20,0

11

1000

2

500,0

9

600

23

26,0

8

800

22

36,4

1

2000

200

10,0

Meprobamat

1100

260

4,2

Referenz-Verbindung A: in einer Dosis von 50 mg/kg unwirksam

Referenz-Verbindung B: in einer Dosis von 140 mg/kg unwirksam

Referenz-Verbindung C: in einer Dosis von 100 mg/kg unwirksam

Referenz-Verbindung D: in einer Dosis von 320 mg/kg unwirksam

Referenz-Verbindung E: in einer Dosis von 170 mg/kg unwirksam

Es geht aus der obigen Tabelle hervor, dass die narkosepotenzierende Wirkung der erfindungsgemässen neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) dieselbe Wirksamkeit des als Handelsprodukt bekannten Meprobamats signifikant übertrifft. Dagegen üben die in der ungarischen Patentschrift Nr. 169 298 offenbarten Verbindungen in den angewendeten Dosen keine narkosepotenzierende Wirkung aus.

5

3. Analgetische Wirkung an Mäusen Mäusen wird intraperitoneal 0,4 ml 0,5%iger Essigsäure verabreicht. Nach 5 min werden die charakteristischen zuckenden («writhing») Reaktionen während einer Periode von 5 min

10 gezählt. Die Testverbindung wird eine Stunde vor Zugabe der Essigsäure oral verabreicht. Die Wirkung wird als Prozent des bei der Kontrollgruppe erhaltenen Wertes angegeben .Die erhaltenen Ergebnisse werden in der Tabelle II zusammengefasst.

15 Tabelle II

Analgetische Wirkung an Mäusen Test- LD5o mg/kg ED50 mg/kg Therapeutischer

Verbindung Index

Beispiel No.

2

740

43 17,2

3

1100

45 24,4

1

>2000

200 >10,0

11

1000

150 6,7

10

400

58 6,9

Paracetamol

510

180 2,8

Referenz-

in einer Dosis von 350 mg/kg

Verbindung F

1750

unwirksam

Referenz-

in einer Dosis von 50 mg/kg

Verbindung A

250

unwirksam

Referenz-

in einer Dosis von 65 mg/kg

Verbindung G

325

unwirksam

35

Es ist aus der Tabelle II ersichtlich, dass die analgetische Wirkung der erfindungsgemässen neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) dieselbe Wirksamkeit des als Handelsprodukt zugänglichen Paracetamols mehrfach übertrifft. Dagegen ver-40 fügen die in der ungarischen Patentschrift Nr. 169 298 beschriebenen Verbindungen über keine analgetische Wirkung.

4. Antiarrhythmische Wirkung an Ratten 45 Die antiarrhythmische Wirkung wird nach der modifizierten Methode von Marmo und Mitarbeiter [E. Marmo und Mitarbeiter: Arzneimittelforschung (Drug Research) 20,12 (1970)] an Ratten mit einem Körpergewicht von 160-200 g bestimmt. Das Akonitin wird intravenös als eine Bolusinjektion verabreicht. jo Die EKG-Veränderungen werden in einer Standard-II-Weise 5 Minuten lang verfolgt. Die Testverbindung wird 2 Minuten vor Zugabe des Akonitins intravenös verabreicht. Die erhaltenen Ergebnisse werden in der Tabelle III angegeben.

55

Tabelle III Antiarrhythmische Wirkung an Ratten

Test-Verbindung

1

Dosis mg/kg i.v.

Prozentuale Akonitinhemmung

6

1

86,2

13

2

39,2

14

2

35,3

; 5

4

34,7

10

4

57,6

Liocain

4

23,5

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Die obigen Vergleichsversuche beweisen, dass die erfindungsgemässen neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) eine stärkere antiarrhythmische Wirkung als das Lidocain ausüben.

In der Tabelle IV wird die antiarrhythmische Wirkung eines Vertreters der erfindungsgemässen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) mit der Wirksamkeit einer in der ungarischen Patentschrift Nr. 169 298 beschriebenen Verbindung verglichen. Der Test wird auf die vor der Tabelle III erörterten Weise durchgeführt.

Die erhaltenen Ergebnisse sind der nachstehenden Tabelle IV zu entnehmen.

Tabelle IV Antiarrhythmische Wirkung an Ratten

Test-

Verbindung

LDso mg/kg i.v.

Prozentuale Ako-nitinhemmung, ED50 mg/kg i.v.

Therapeutischer Index

4

12,50

0,54

23,14

Referenz-Ver-

bindung G

21,19

2,00

10,59

Die erfindungsgemässe neue Verbindung ist also der in der ungarischen Patentschrift Nr. 169 298 beschriebenen Verbindung sowohl in der absoluten Dosis als auch im therapeutischen Index der antiarrhythmischen Wirkung klar überlegen.

5. Antianginöse Wirkung an Ratten Der Versuch wird an männlichen Ratten (Körpergewicht 180-220 g) durchgeführt. Die Tiere werden mit Chloralose-Urethan narkotisiert (70/700 mg/kg i.p.). Das EKG wird mit Hilfe von Nadelelektroden in Standard-II-Ableitung registriert. Die antianginöse Wirkung wird mit der Methode von Nieschultz, Gy. Papp undL. Szekeres [Arch. int. Pharmacodyn 160,147 (1966)] bestimmt. Die experimentelle Koronarinsuffizienz wird mit Glanduitrin hervorgerufen (4 IE/kg i.v.). Es werden 10-12 Versuchstiere je Dosis eingsetzt. Die Ergebnisse werden in den Tabellen V und VI zusammengefasst.

Tabelle V

Test-Verbindung

Dose

Hemmung

Beispiel No.

mg/kg i.v.

%

1.

2

61,6

12.

2

59,5

3.

0,5

72,0

4.

0,5

57,0

Prenylamin

2,0

32,0

Referenz-Verbindung G 3,0

unwirksam (sogar

schwache Erhöhung)

Referenz-Verbindung G 4,0

unwirksam (sogar

schwache Erhöhung)

Tabelle VI

Antiarrhythmische Wirkung an Ratten (p.o.)

Test-Verbindung

Dose

Hemmung

Beispiel No.

mg/kg

%

4

50

55,2

Referenz-Verbindung G

60

4,6

Lidocain

60

0

Es geht aus der obigen Tabelle hervor, dass die Verbindung 4 auch bei oraler Verabreichung eine bedeutende Hemmung zeigt, wogegen das bekannte Handelsprodukt Lidocain sich in den entsprechenden Dosen als unwirksam bewiesen hat.

5

Zusammenfassung Nach den Testversuchen besitzen die erfindungsgemässen neuen Verbindungen eine bedeutende, die Wirksamkeit des bekannten Prenylamins mehrfach übertreffende antianginöse io Wirkung.

Die bekannte Referenzverbindung G zeigt in den verwendeten Dosen keine antianginöse Wirkung, sie erhöht sogar die experimentell hervorgerufene Koronarinsuffizienz.

Im Gegensatz zu dem bekannten Handelsprodukt und der 15 intravenös am wirksamsten Referenzverbindung üben die erfindungsgemässen Verbindungen auch bei oraler Verabreichung eine bedeutende antiarrhythmische Wirkung aus und besitzen gleichzeitig eine geringere Toxizität.

20 II. Vorgeschlagene Verabreichungsart an den verschiedenen Wirkungsgebieten Antiarrhythmische und antianginöse Verwendung Täglich 0,25-40 mg/kg, vorteilhaft in 3 Dosen; vorteilhafte 25 durchschnittliche Dosis: 1-20 mg/kg.

Analgetische Verwendung Durchschnittliche tägliche Dosis 1-70 mg/kg, in 3 Teilen. Vorteilhafte Dosis 5-30 mg/kg.

30

Sedative Anwendung Durchschnittliche Dosis 0,1-40 mg/kg, vorzugsweise 0,5-20 mg/kg, täglich in 3 Teilen.

Bei den obigen Testversuchen werden die folgenden Refe-35 renzverbindungen verwendet:

Meprobamat = 2-Methyl-2-n-propyl-l,3-propandioldicar-bamat;

Paracetamol = 4-Hydroxy-acetanilid;

Lidocain = N,N-Diäthyl-2,6-dimethyl-acetanilid; 40 Referenz-Verbindung A = 2-Benzyl-l-(3'-dimethylamino-propoxyimino)-cyclohexan (Beispiel 34 der ungarischen Patentschrift Nr. 169298);

Referenz-Verbindung B = l-[2'-Methyl-3'-(4"-methylpipe-razinyl)-propoxyimino]-2-(p-methoxy-benzyl)-cyclohexan(Bei-45 spiel 26 der ungarischen Patentschrift Nr. 169298);

Referenz-Verbindung C = l-(2'-Methyl-3'-dimethylamino-propoxy-imino)-2-(o-methoxy-benzal)-cyclohexan (Beispiel 21 der ungarischen Patentschrift Nr. 169298)

Referenz-Verbindung D = 2-(p-Chlor-benzyl)-l-[3'-(4"-50 methyl-piperazinyl)-propoxyimino]-cyclohexan (Beispiel 44 der ungarischen Patentschrift Nr. 169298);

Referenz-VerbindungE = l-(3'-Dimethylamino-propoxy-imino)-2-(p-chlorbenzyl)-cyclohexan (Beispiel 45 der ungarischen Patentschrift Nr. 169298);

55 Referenz-Verbindung F = l-(3'-Dimethylamino-propoxy-imino)-2-(p-methoxybenzal)-cyclohexan (Beispiel 41 der ungarischen Patentschrift Nr. 169298);

Referenz-Verbindung G = 2-Benzal-l-(2'-diisopropylamino-äthoxyimino)-cycloheptan (Beispiel 14 der ungarischen Patent-60 schritt Nr. 169298).

Gegenstand der Erfindung sind weiterhin pharmazeutische Präparate, welche als Wirkstoff mindestens eine V erbindung der allgemeinen Formel (I) oder ein pharmazeutisch geeignetes Säureadditionssalz davon und geeignete inerte feste oder flüssige 65pharmazeutische Träger enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in zu oraler (z.B. Tabletten, Dragées, Kapseln usw.) oder parenteraler (z. B. Injektionslösungen) Verabreichung geeigneter Form fertiggestellt werden .Als inerter Träger

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kann z.B. Stärke, Magnesiumstrearat, Polyvinylpyrrolidon, Talk, Calciumcarbonat, Milchzucker, Wasser, Polypropylengly-kol usw., verwendet werden.

Die erfindungsgemässen pharmazeutischen Präparate können nach an sich bekannten Methoden der pharmazeutischen Industrie hergestellt werden. Der Wirkstoff wird mit den geeigneten inerten Trägern und Zusatzstoffen vermischt und in Form von in der Medizin verwendbaren Präparaten fertiggestellt.

Gegenstand der Erfindung ist weiterhin die Anwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und deren pharmazeutisch geeigneten Säureadditionssalze in der Therapie als narkosepotenzierendes, analgetisches und/oder antiarrhythmisches Mittel.

Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur Narkosepotenzierung sowohl zur Behandlung und Prophylaxis von Schmerzen und/oder Arrhythmie, indem man den Patienten ein erfindungsgemässes pharmazeutisches Präparat mit einem Gehalt an einer wirksamen Menge einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder ein pharmazeutisches Säureadditionssalz davon verabreicht.

Weitere Einzelheiten der vorliegenden Erfindung sind den nachstehenden Beispielen zu entnehmen, ohne den Schutzumfang auf diese Beispiele einzuschränken.

Beispiel 1

Herstellung des 2-[(E)-Phenylmethylen]-l-[(E)-(4'-phenyl-pi-perazinyl-propoxyimino)]-cyclohexans In einen mit einem Rührer versehenen Kolben werden 50 ml Wasser, 40 g Natriumhydroxyd und 10 g Kaliumhydroxyd eingewogen . Nach vollständigem Auflösen wird eine Lösung von 20,1 g (0,1 Mol) 2-(E)-phenylmethylen-cyclohexan-l-on-(E)-oxim in 30 ml Dimethylsulfoxyd und in mehreren Portionen 32,73 g (0,105 Mol) N-Phenyl-N'-(3-chlorpropyl)-piperazin-di-hydrochlorid zugegeben. Während der Zugabe erhöht sich die Temperatur des Reaktionsgemisches auf50-55 °C. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur einige Stunden lang einer Nachreaktion unterworfen, in 150 g eiskaltes Wasser gegossen und mit Benzol extrahiert. Es werden 33,09 g der im Titel genannten Verbindung erhalten. Ausbeute 82%. Das Hydrochlorid schmilzt bei 189,5-193,5 °C.

Analyse: auf die Formel Cyt^ClNaO (440,04):

gerechnet: C % = 70,97, H % = 7,79, Cl % = 8,06, N % = 9,55;

' gefunden: C % = 70,97, H % = 7,98, Cl % = 7,94, N % = 9,46.

Beispiel 2

Herstellung des 2-[(E)-(m-chlor-phenylmethylen)]-l-[(E)-(4'-benzylpiperazinyl-propoxyimino)]-cycloheptans In einen mit einem Rührer versehenen Kolben werden 50 ml Wasser und 50 g Kaliumhydroxyd eingewogen. Nach vollständigem Auflösen wird eine Lösung von 24,97 g (0,1 Mol) 2-[(E)-(m-Chlor-pohenylmethylen)]-cycloheptan-l-on-(E)-oxim in 25 ml Acetonitril zugegeben. Das Gemisch wird eine Stunde lang bei 60 °C gerührt, und danach werden 35,72 g (0,11 Mol) N-Benzyl-N'-(3-chlorpropyl)-piperazin-dihydrochlorid in mehreren kleinen Portionen zugegeben. Nach Beendigung der Zugabe wird das Reaktionsgemisch bei 60 °C einige Stunden lang einer Nachreaktion unterworfen, auf 100 g zerbrochenes Eis gegossen, mit Dichloräthan extrahiert und die organische Phase wird eingeengt. Es werden 36 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 79,8%. Das 2-(E)-Butendioat (1/2) schmilzt bei 196-199 °C.

Analyse: auf die Formel C35H42CIN3O (684,20):

gerechnet: C % = 61,44, H % = 6,18, Cl % = 5,18, N % = 6,14;

10

15

20

gefunden: C % = 61,58, H % = 6,34, Cl % = 5,21, N % : 6,24.

U.V.: X.max = 274 nm (e = 137006)

Beispiel 3

Herstellung des 2-[(E)-(p-Chlor-phenylmethylen)]-l-[(E)-(3'-diisopropylamino-propoxyimino)]-cyclohexans In einen mit einem Rührer versehenen Kolben werden 50 ml Wasser, 40 g Natriumhydroxyd und 10 g Kaliumhydroxyd eingewogen. Nach vollständigem Auflösen werden 23,57 g (0,1 Mol) 2-[(E)-(p-Chlorphenylmethylen)]-cyclohexan-l-on-(E)-oxim, 30 ml Dimethylsulfoxyd und 15,65 g (0,1 Mol) l-Brom-3-chlor-propan bei 50-60 °C zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird einige Stunden lang bei dieser Temperatur stehengelassen. Die obere ölige Phase wird abgetrennt (Gewicht 26,5 g). Nach Zugabe von 100 ml Dimethylformamid und 20,2 g (0,2 Mol) N,N-Diisopropylamin wird das Gemisch bei 100 °C 5 h lang reagieren gelassen, auf200 g eiskaltes Wasser gegossen, mit Benzol extrahiert, die benzolische Lösung wird neutral gewaschen und eingeengt. Es werden 32,05 g der im Titel genannten Verbindung in Form eines blassgelben Öls erhalten. Ausbeute 85 %. Das 2-(E)-Butendioat (1/1) schmilzt bei 87-89,5 °C.

25 Analyse auf die Formel Qö^CI^Oj (493,06):

gerechnet: C % = 63,34, H % = 7,56, Cl % = 7,19, N % = 5,68;

gefunden: C % = 63,28, H % = 7,6, Cl % = 7,15, N % =

5,63.

30 U.V.: ^max = 280 nm (e = 17456).

Das 2-(E)-Butendioat-Wasser (1/1/1) Salz schmilzt bei 117-119 °C.

Analyse auf die Formel C26H39C1N206 (511,05):

gerechnet: C% = 61,10, H % = 7,69, Cl % = 6,94, N % =

35 5,48;

gefunden: C % = 61,15, H % = 7,73, Cl % = 6,95, N % = 5,43.

Beispiel 4

40 Herstellung des 2-[(E)-Phenylmethylen]-l-[(E)-(3'-diisopropyl-aminopropoxyimino)]-cyclohexans Man verfährt wie im Beispiel 3, mit dem Unterschied, dass man als Ausgangsstoff 20,13 g (0,1 Mol) 2-(E)-Phenylmethylen-

45 cyclohexan-l-on-oxim verwendet. Es werden 28,47 g der im Titel genannten Verbindung erhalten. Ausbeute 83,1%. Das2-(E)-Butendioat (1/1) Salz schmilzt bei 129-131 °C.

Analyse auf die Formel C26H38N205 (458,61):

gerechnet: C % = 68,09, H % = 8,35, N % = 6,10; gefunden: C % = 67,94, H % = 8,47, N % = 6,15. U.V.: Km = 275 nm (e = 14196).

Beispiel 5

55 Herstellung des 2-[(Z)-Phenylmethylen]-l-[(E)-(2'-diisopropyl-amino-äthoxyimino)]-cycloheptans In einen mit einem Rührer versehenen Kolben werden 21,53 g (0,1 Mol) 2-(Z)-Phenylmethylen-cycloheptan-l-on-(E)-oxim und 22,02 g (0,11 Mol) l-Diisopropylamino-2-chlor-äthan-60hydrochlorid eingewogen. Dem Gemisch werden 150 ml Xylol und 18,9 g (0,35 Mol) Natriummethylat zugegeben. Der Rührer wird eingeschaltet, und es werden bei atmosphärischem Druck 30 ml eines Gemisches von Xylol und Methanol abdestilliert, worauf das Reaktionsgemisch einige Stunden lang zum Sieden 65 erhitzt und in 200 g eiskaltes Wasser gegossen wird. Die Xylol-phase wird eingedampft. Es werden 31,3 g der im Titel genannten Verbindung in Form eines blassgelben Öls erhalten. Ausbeute 91,4%. Das 2-(E)-Butendioat (1/1) Salz schmilzt bei 117-120 °C.

660004

Analyse auf die Formel C26H38N205 (458,6):

gerechnet: C % = 68,09, H % = 8,35, N % = 6,11; gefunden: C % = 67,92, H % = 8,42, N % = 6,07. U.V.: Xmax = 258 nm (e = 11182)

Beispiel 6

Herstellung des 2-[(E)-Phenylmethylen]-l-[(E)-(3 '-diisopropyl-amino-propoxyimino)]-cyclohexans Man verfährt wie im Beispiel 1, mit dem Unterschied, dass man als Ausgangsstoff 20,13 g (0,1 Mol) 2-(E)-Phenylmethylen-cyclohexan-l-on-(E)-oxim und 23,55 g (0,11 Mol) 1-Diisopropyl-amino-3-chlor-propan-hydrochlorid verwendet. Es werden 31,99 g der im Titel genannten Verbindung erhalten. Ausbeute 93,4%. Das 2-(E)-Butendioat (1/1) schmilzt bei 128,5-131,5 °C. Analyse auf die Formel C26H38N2O5 (458,61):

gerechnet: C % = 68,09, H % = 8,35, N % = 6,10; gefunden: C % = 68,28, H % = 8,35, N % = 6,28. U.V.: Tw = 275 nm (e = 14196)

Beispiel 7

Herstellung des 2-[(E)-(p-Chlorphenylmethylen)]-l-[(E)-(3'-di-isopropylamino-propoxyimino)]-cyclohexans Man verfährt wie im Beispiel 1, mit dem Unterschied, dass man als Ausgangsstoff23,57 g (0,1 Mol) 2-[(E)-(p-chlor-phenyl-methylen)]-cyclohexan-l-on-(E)-oximund23,55 g (0,11 Mol) 1-Diisopropylamino-3-chlor-propan-hydrochlorid verwendet. Es werden 35,63 g der Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 94,5%. Das 2-(E)-Butendioat (1/1) Salz schmilzt bei 87-89,5 °C.

Analyse auf die Formel C26H37CIN2O5 (493,06):

gerechnet: C % = 63,34, H % = 7,56, Cl % = 7,19, N % = 5,68;

gefunden: C % = 63,30, H % = 7,54, Cl % = 7,13, N % = 5,60.

U.V.: Xnjax = 180 nm (e = 17456)

Beispiel 8

Herstellung des 2-[(E)-Phenylmethylen]-l-[(E)-(2'-dimethyl-amino-2'-methyl-l-äthoxyimino)]-cycloheptans Zu einer Suspension von 2,4 g (0,1 Mol) Natriumhydrid in 50 ml wasserfreiem Toluol wird unter ständigem Rühren bei 85 °C eine Lösung von 21,53 g (0,1 Mol) 2-(E)-Phenylmethylen-cycloheptan-l-on-(E)-oxim und 200 ml wasserfreiem Toluol zugegeben. Das Gemisch wird 2 h lang zum Sieden erhitzt. Eine Lösung von 16,6 g (0,105 Mol) 2-Dimethylamino-2-methyl-l-chlor-äthan und 30 ml wasserfreiem Toluol wird zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 6 h lang zum Sieden erhitzt, auf 30 °C abgekühlt, mit 100 ml Wasser gewaschen und mit einer wässrigen Lösung von 15 g (0,1 Mol) Weinsäure (oder mit einer 0,15 molaren verdünnten wässrigen Salzsäurelösung) extrahiert. Diewäss-rige Lösung wird mit Ammoniumhydroxyd alkalisch gemacht (pH = 10) und die sich in Form eines Öls abscheidende Base mit Dichloräthan extrahiert. Nach Entfernung des Lösungsmittels werden in Form eines blassgelben Öls 20,49 g der im Titel genannten Verbindung erhalten. Ausbeute 68,2%. Das 2-(E)-Butendioat (1/1) Salz schmilzt bei 121-123 °C.

Analyse auf die Formel C23H32N2O5 (416,51):

gerechnet: C % = 66,32, H % = 7,75, N % = 6,73; gefunden: C % = 66,48, H % = 7,95, N % = 6,70. U.V.: lmax = 262 nm (e = 17595)

Beispiel 9

Herstellung des 2-[(E)-(Phenylmethylen]-l-[(E)-(2'-dimethyl-amino-2'-methyl-l-äthoxyimino)]-cyclohexans Man verfährt wie in Beispiel 2, mit dem Unterschied, dass man als Ausgangsstoff 20,13 g (0,1 Mol) 2-(E)-Phenylmethylen-

cyclohexan-l-on-(E)-oxim und 16,6 g (0,105 Mol) 2-Dimethyl-amino-2-methyl-l-chloräthan verwendet. Es werden 26,9 g der im Titel genannten Verbindung erhalten. Ausbeute 93,9%. Das 2-(E)-Butendioat (1/1) Salz schmilzt bei 113-117 °C. 5 Analyse auf die Formel C22H30N2O5 (402,48):

gerechnet: C % = 65,64, H % = 7,51, N % = 6,96; gefunden: C % = 65,98, H % = 7,60, N % = 7,00. U.V.: = 273 nm (s = 13475)

Beispiel 10

Herstellung des 2-[(E)-Phenylmethylen]-l-[(E)-(2'-diisopropyl-amino-äthoxyimino)]-cyclooktans Man verfährt wie im Beispiel 5, mit dem Unterschied, dass man als Ausgangsstoff22,93 g (0,1 Mol) 2-(E)-Phenylmethylen-15 cyclooktan-l-on-(E)-oximund22,02g(0,llMol) 1-DiisopropyI-amino-2-chloräthan verwendet. Es werden 33,22 g der im Titel genannten Verbindung erhalten.

Ausbeute 93,2%. Das Hydrochlorid schmilzt bei 159-161 °C. Analyse auf die Formel C23H37CIN2O (393,0): 20 gerechnet: C % = 70,29, H % = 9,47, Cl % = 9,02, N % = 7,13;

' gefunden: C % = 69,78, H % = 9,32, Cl % = 9,11, N % = 7,32.

U.V.: = 276 nm (e = 14170)

25

Beispiel 11

Herstellung des 2-[(E)-Phenylmethylen]-l-[(E)-(3'-diisopropyl-amino-propoxyimino)]-cyclooktans Man verfährt wie im Beispiel 8, mit dem Unterschied, dass man als Ausgangsstoff22,93 g (0,1 Mol) 2-(E)-Phenylmethylen-cyclooktan-l-on-(E)-oximund 17,39 g (0,1 Mol) 1-Dimethyl-amino-3-chlorpropan-hydrochlorid verwendet und 3,9 g (0,1 Mol) Natriumamid zufügt. Es werden 19,14 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 63,7%. Das 2-(E)-Butendioat (1/1) Salz schmilzt bei 136-139 °C.

Analyse: auf die Formel Ça^N^ (416,52):

gerechnet: C % = 66,32, H % = 7,75, N % = 6,73; gefunden: C % = 66,74, H % = 7,96, N % = 6,65. 4Q U.V. : = 276 nm (e = 14 395)

Beispiel 12

Herstellung des 2-[(E)-Phenylmethylen]-l-[(E)-(2'-diäthyl-amino-äthoxyimino)]-cycloheptans 45 Man verfährt wie im Beispiel 2, mit dem Unterschied, dass man als Ausgangsstoff 21,53 g (0,1 Mol) 2-(E)-Phenylmethylen-cycloheptan-l-on-(E)-oxim und 18,07 g (0,105 Mol) 1-Diäthyl-amino-2-chlor-äthanhydrochlorid verwendet. Es werden 28,99 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 92,2%. 5QDas 2-(E)-Butendioat (1/1) Salz schmilzt bei 86-88 °C.

Analyse auf die Formel C24H34N2O5 (430,53):

gerechnet: C % = 66,95, H % = 7,96, N % = 6,51; gefunden: C % = 67,12, H % = 8,06, N % = 6,46. U.V.: Xmax = 264 nm (e = 15395)

55

Beispiel 13

Herstellung des 2-[(E)-Phenylmethylen]-l-[(E)-(2'-diisopropyl-amino-äthoxyimino)]-cyclohexans Man verfährt wie im Beispiel 2, mit dem Unterschied, dass 60man als Ausgangsstoff 20,13 g (0,1 Mol) 2-(E)-Phenylmethylen-cyclohexan-l-on-(E)-oxim und 22,02 g (0,11 Mol) 1-Düsopropyl-amino-2-chlor-äthanhydrochlorid verwendet. Es werden 30,99 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 94,3%. Das 2-(E)-butendioat (1/1) Salz schmilzt bei 103-104 °C. 65 Analyse auf die Formel C2sH36N205 (444,58):

gerechnet: C % = 67,54, H % = 8,16, N % = 6,30; gefunden: C % = 67,54, H % = 8,34, N % = 6,34. U.V.: Xmax = 275 nm (e = 17304)

9

660004

Beispiel 14

Herstellung des 2-[(E)-(p-chlor-phenylmethylen)]-l-[(E)-(2'-di-methylamino-äthoxyimino)]-cyclohexans Man verfährt wie im Beispiel 1, mit dem Unterschied, dass man als Ausgangsstoff23,57 g (0,1 Mol) 2-[(E)-(p-Chlor-phenyl-methylen)]-cyclohexan-l-on-(E)-oxim und 12,24 g (0,105 Mol) 1-Dimethylamino-2-chlor-äthan verwendet. Es werden 28,60 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 93,2%. Das 2-(E)-Butendioat (1/1) Salz schmilzt bei 169-171 °C.

Analyse auf die Formel C21H27C1N2Q5 (422,92):

gerechnet: C % = 59,64, H % = 6,44, Cl % = 8,38, N % = 5 6,62;

gefunden: C % = 59,42, H % = 6,38, Cl % = 8,27, N % = 6,67.

U.V.: Xmax = 275 nm (e = 19292)

m

Claims

660 004

PATENTANSPRÜCHE 1. Basische Oximäther der allgemeinen Formel (I)

(CHJ

C=N - O - A - N,

R

R

(I)

worin n für 4 bis 6 steht und wobei

A) falls n für 4 steht,

Aj) R Phenyl bedeutet, A Trimethylen ist und R1 und R2 je für Isopropyl stehen oder zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom eine N-Phenyl-piperazino-Gruppe bilden; oder

A2) R Phenyl bedeutet, A Äthylen ist und R1 und R2 je für Isopropyl stehen; oder

A3) R Phenyl bedeutet, A die Gruppe -CH2-CH(CH3)- ist und R1 und R2 je für Methyl stehen; oder

A4) R 4-Chlor-phenyl bedeutet, A Trimethylen ist und R1 und R2 je für Isopropyl stehen; oder

A5) R 4-Chlor-phenyl bedeutet; A Äthylen ist und R1 und R2 je für Methyl stehen; oder

B) falls n für 5 steht,

Bj)R Phenyl bedeutet, A Äthylen ist und R1 und R2 identisch sind und je für Methyl oder Isopropyl stehen; oder

B2) R Phenyl bedeutet, A eine Gruppe der Formel -CH2-CH (CH3)- ist und R1 und R2 je für Methyl stehen; oder

B3) R 3-Chlor-phenyl bedeutet, A Trimethylen ist und R1 und R2 mit dem benachbarten Stickstoffatom eine N-Benzyl-pipera-zino-Gruppe bilden; oder

C) falls n für 6 steht,

Q) R Phenyl bedeutet, A Trimethylen ist und R1 und R2 je für Methyl stehen; oder

Q) R Phenyl bedeutet, A Äthylen ist und R1 und R2 j e für Isopropyl stehen;

mit der Bedingung, das falls n für 5 steht und R Phenyl bedeutet und A Äthylen ist und R1 und R2 je für Isopropyl stehen, die Verbindung der allgemeinen Formel (I) eine Z,E-Konfiguration aufweist und in sämtlichen anderen Fällen die Verbindung der allgemeinen Formel (I) eine E,E-Konfiguration aufweist, und pharmazeutisch geeignete Säureadditionssalze davon.
2.2-[(E)-(Phenylmethylen)]-l-[(E)-(3'-diisopropylamino-propoxyimino)]-cyclohexan und pharmazeutisch geeignete Säureadditionssalze davon als Verbindung nach Anspruch 1.
3.2-[(E)-(p-Chlor-Phenylmethylen)]-l-[(E)-(3'-diisopropyl-amino-propoxyimino)]-cyclohexan und pharmazeutisch geeignete Säureadditionssalze davon als Verbindung nach Anspruch 1.
4. Verfahren zur Herstellung von basischen Oximäthern der allgemeinen Formel (I)

(CH0)

C = N - 0 - A - N

R

'R*

worin n für 4 bis 6 steht und wobei

A) falls n für 4 steht,

Aj) R Phenyl bedeutet, A Trimethylen ist und R1 und R2 je für Isopropyl stehen oder zusammen mit dem benachbarten Stick-5 stoffatom eine N-Phenyl-piperazino-Gruppe bilden; oder A2) R Phenyl bedeutet, A Äthylen ist und R1 und R2 je für Isopropyl stehen; oder

A3) R Phenyl bedeutet, A die Gruppe -CH2-CH(CH3)- ist und R1 und R2 je für Methyl stehen; oder io A4) R 4-Chlor-phenyl bedeutet, A Trimethylen ist und R1 und R2 je für Isopropyl stehen; oder

A5) R 4-Chlor-phenyl bedeutet, A Äthylen ist und R1 und R2 je für Methyl stehen; oder

B) falls n für 5 steht,

15 Bi) R Phenyl bedeutet, A Äthylen ist und R1 und R2 identisch sind und je für Methyl oder Isopropyl stehen; oder

B2) R Phenyl bedeutet, A eine Gruppe der Formel -CH2-CH(CH3)- ist und R1 und R2 je für Methyl stehen; oder

B3) R 3-Chlor-phenyl bedeutet, A Trimethylen ist und R1 und 20 R2 mit dem benachbarten Stickstoffatom eine N-Benzyl-piper-azino-Gruppe bilden; oder

C) falls n für 6 steht,

Ci) R Phenyl bedeutet, A Trimethylen ist und R1 und R2 je für Methyl stehen; oder 25 Q) R Phenyl bedeutet, A Äthylen ist und R1 und R2 je für Isopropyl stehen;

mit der Bedingung, dass, falls n für 5 steht und R Phenyl bedeutet und A Äthylen ist und R1 und R2 je für Isopropyl stehen, die Verbindung der allgemeinen Formel (I) eine Z,E-30 Konfiguration aufweist und in sämtlichen anderen Fällen die Verbindung der allgemeinen Formel (I) eine E,E-Konfiguration aufweist, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel (II)

35

40

(II)

c=x

45

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (III)

50

y - A - N

R

R

(III)

oder einem Säureadditionssalz davon umsetzt, worin entweder X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet und A eine Amino-55oxygruppe der Formel H2N-0- darstellt oder X eine Hydroxyimi-nogruppe der Formel =N-OH bedeutet und Y ein Halogenatom darstellt und R, A, n, R1 und R2 die obige Bedeutung haben und erwünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I) in ein pharmazeutisch geeignetes Säureadditionssalz ßoüberführt oder aus einem Salz freisetzt.
5. Verfahrennach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (II), worin X Sauerstoff oder Schwefel ist, mit der Verbindung der Formel (III), in welcher A eine Aminooxygruppe der Formel

65H2N-0- darstellt, in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels durchführt.
6. Verfahrennach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in einem inerten Lösungsmittel durchführt.

660 004
7. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel (II), worin X eine Hydroxyiminogruppe der Formel =N-OH ist, und der Verbindung der allgemeinen Formel (III), in welcher Y Halogen ist, in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels durchführt.
8. Verfahren nach Anspruch 4 zur Herstellung von 2-[(E)-Phenylmethylen]-l-[(E)-(3'-diisopropylamino-propoxyimino)]-cyclohexan und pharmazeutisch geeigneten Säureadditionssalzen davon, dadurch gekennzeichnet, dass man die entsprechenden Ausgangsstoffe verwendet.
9. Verfahren nach Anspruch 4 zur Herstellung von 2-[(E)-(p-chlorphenylmethylen)]-l-[(E)-(3'-diisopropylamino-propoxy-imino)]-cyclohexan und pharmazeutisch geeigneten Säureadditionssalzen davon, dadurch gekennzeichnet, dass man die entsprechenden Ausgangsstoffe verwendet.
10. Pharmazeutische Präparate, dadurch gekennzeichnet, dass diese als Wirkstoff eine Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin die Substituenten die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, oder ein pharmazeutisch geeignetes Säureadditionssalz davon und geeignete inerte feste oder flüssige pharmazeutische Träger enthalten.