DE2548248A1 - Cephalosporine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel - Google Patents
Cephalosporine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittelInfo
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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Description
Bayer Aktiengesellschaft 2548248
Zentralbereich Patente, Marken und Lizenzen
τ Ή (PVi V 509 Leverkusen, Bayerwerk
Se/Di
2 7. OKT. 1975
Cephalosporine, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung
als Arzneimittel
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Cephalosporine, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel
in der Human- und Tiermedizin, als therapeutische Mittel bei Geflügel, Säugetieren und Fischen, als Futtermittelzusätze und
als wachstumsfördernde Mittel bei Tieren, insbesondere ihre orale und parenterale Verwendung als antibakterielle Mittel bei
durch Gram-positive und Gram-negative Bakterien hervorgerufenen Infektionskrankheiten.
Es ist bekannt, daß bestimmte Acetamidocephalosporansäuren, z. B. Cephaloglycin, die in der oC -Stellung der Acetamido gruppe
einen Arylrest und eine Aminogruppe tragen, synthetisch zugänglich sind und als antibakterielle Mittel verwendet werden können.
Sie sind in den deutschen Offenlegungsschriften Nr.
1.670.625, Io795.188 und 1.795.292, den US-Patenten Nr.
3.303.193, 3.352.858, 3.485.819 und 3.624.416, der japanischen Anmeldung Nr. 16.871/66 sowie dem britischen Patent Nr.
1.073o530 beschrieben. Sie vermögen jedoch nicht Infektionen,
die z. B. durch Bakterien aus der Gruppe der Pseudomonaden verursacht
werden, zu bekämpfen.
Weitere in bestimmter Weise substituierte Acetamidocephalosporansäuren
werden in der DOS 2.428.139 beschrieben.
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Gefunden wurden die neuen Cephalosporine der allgemeinen Formel I
N-CONH-CH-CONHi
-x-
CH2-S-R2
COOH
R-, für Methyl oder Methylsulfonyl und
R2 für 2-Methyl-l,3,4-thiadiazol-5-yl oder 1-Methy1-1,2,3,4-
tetrazol-5-yl
steht und die bezüglich des ChiralitätsZentrums C* in den beiden
möglichen Konfigurationen R und S und als Gemische der daraus resultierenden Diastereomeren vorliegen können und deren nichttoxische, pharmazeutisch verträgliche Salze.
Überraschenderweise zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen eine erheblich höhere antibakterielle Wirkung insbesondere gegen
Bakterien aus den Familien der Enterobacteriaceae und Pseudomonadaceae als z. B. die aus dem Stand der Technik bekannten
Cephalosporine Cephalexin und Cephalothin.
Die erfindungsgemäßen Stoffe stellen somit eine Bereicherung der Pharmazie dar.
Es wurde weiterhin gefunden, daß man die neuen Cephalosporine ■ der allgemeinen Formel I erhält, wenn man Verbindungen
der allgemeinen Formel II
Le A 16 789
-Z-
709818/1092
R„-N N-CONH-CH-CONH
COOH
R1 und C* die oben angegebene Bedeutung haben, mit 2-Methyl-5-mercapto-1,3,4-thiadiazol
oder l-Methyl-5-mercapto-l, 2,3,4-4;etrazol
in ¥aser,in wasserhaltigen Lösungsmitteln oder in wasserfreien Lösungsmitteln bei einem pH von 2-9 und bei einer Temperatur
von 20 - 1000C umsetzt und die erhaltenen Cephalosporine
gegebenenfalls in die freie Säure oder in nichttoxische, pharmazeutisch verträgliche Salze überführt.
Verwendet man beispielsweise 7-{p-oc-^(2-Oxo-3-mesylimidazolidin-l-yl)-carbonylamino7-phenylacetamidoj>
-3-acetoxymethyl-ceph-3-em-4-carbonsäure und l-Methyl-5-mercapto-1,2,3,4-tetrazol
als Ausgangsstoffe, so kann der Reaktionsablauf durch das folgende Formelschema wiedergegeben
werden:
0
Ii
Ii
CH3 SO2 N NCONH-CH-CONH-
COOH CH3
5 Std./70°C
COOH
+ HOCOCH3 Le A 16 789 - 3 -
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Als Verbindungen der allgemeinen Formel I seien im einzelnen genannt:
7_ [ D-a-/[(2-Oxo-3-methyl-imidazolidin-l-yl)-carbonylamino7-phenylacetamido
"}-3-/'(2-methyl-l, 3, A-thiadiazol-5-yD-thiomethy1/-ceph-3-em-4-carbonsäure.
CH,-N N-CONH-CH-CONH-
COOH
7_ j D-a-/.(2-Oxo-3-methyl-imidazolidin-l-yl)-carbonylamino7-phenylacetamido
}-3-Z"(l-methyl- 1,2,3,4-tetrazol-5-yl)-thiomethylj-ceph-3-em-4-carbonsäure
N-CONH-CH-CONH-
V_V (D).
COOH
7-{_D-a-ZJ[2-0xo-3-mesyl-imidazolidin-l-yl)-carbonylamino7-phenylacetamidol"
-3-Ä2-methyl-l, 3,4-thiadiazol-5-yl)-thiomethyl7-ceph-3-em-4-carbonsäure
Le A 16 789
709818/1092
CH3SO2-
N-CONH-CH-CONH-(D)
COOH
7- {_D-a-/.(2-Oxo-3-mesyl-imidazolidin-l-yl)-carbonylaminq7-phenylacetamidoj
- 3-zf( !-methyl- l,2,3,4-tetrazol-5-yl)-thiomethylJ-ceph-3-em-4-carbonsäure
CH3SO2-
N-CONH-CH-CONH-(D)
COOH
Besonders bevorzugte Verbindungen sind dabei 7—j D-α-/ (2-0xo-3-methyl-imidazolidin-1-yl)-carbonylaminoZ-phenylacetamido^-3-/"(
2-methyl-l,3,4-thiadiazol-5-yl)-thiomethyl7-ceph-3-em-4-carbonsäure
und 7-\ΐ>-<χ-£~(2-0xo-3-mesyl-imidazolidin-l-yl)-carbonylaminoZ-phenylacetamido/
-3-/_""(1-methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl) -thiomethy!L·
-ceph-3-em-4-carbonsäure.
Zu den oben erwähnten nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen
Salzen der Verbindungen der Formel I gehören' die Salze der sauren Carboxylgruppe, z.B. Natrium-, Kalium-,
Magnesium-, Calcium-, Aluminium- und Ammoniumsalze, und nichttoxische substituierte Ammoniumsalze mit Aminen, wie
Di- und Trialkylaminen (vorzugsweise C1 - C^ Alkyl), Procain,
Dibenzylamin, Ν,Ν'-Dibenzyläthylendiamin, N-Benzyl-ß-phenyläthylamin,
N-Methyl- und N-Äthylmorpholin, 1-Ephenamin, Dehydro-
A 16 789
- 5 -709818/1092
abietylamin, Ν,Ν'-Bis-dehydroabietyläthylendiamin, N-Niedrigalky!piperidin
und anderen üblicherweise in der pharmazeutischen Chemie verwendeten Aminen, z. B. solchen, die auch zur Bildung
von Salzen von Penicillinen verwendet worden sind.
Bevorzugte Salze der Verbindungen der Formel I sind die Natriumsalze.
Alle Kristallformen, Salze und Hydratformen der Verbindungen der allgemeinen Formel I sind in gleicher Weise als antibakterielle Mittel im Sinne der vorliegenden Erfindung geeignet.
So sind, beispielsweise die freien Säuren und die Natriumsalze sowohl in amorpher wie in kristalliner Form
und sowohl wasserfrei wie in verschiedenen Hydratformen, beispielsweise als Monohydrat in gleicher Weise als antibakterielle Mittel im Sinne der vorliegenden Erfindung geeignet
.
Die Herstellung der Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II ist in den Beispielen beschrieben; sie werden
gemäß einem eigenen Vorschlag wie folgt erhalten:
Verbindungen der Formel IV
H2 N-CH-CONH-,—S°>
* J-It ^^ CH2 OCOCH3 IV
COOH
in welcher C* die oben angegebene Bedeutung hat oder deren Salze, z.B. Natriumsalze, werden mit etwa äquimolaren
Mengen von Verbindungen der Formel V
Le A 16 789 - 6 -
709818/1092
11
R1 -N NCOW
R1 -N NCOW
in welcher
R1 die oben angegebene Bedeutung hat und
W für Halogen, insbesondere Chlor steht, bei Temperaturen
zwischen vorzugsweise 0 und 250C, z.B. unter Kühlung mit Eis/Wasser umgesetzt. Hierbei wird durch Basenzusatz,
z.B. Triäthylamin der pH-Wertbereich von etwa 7,0 bis 7,5 beibehalten. Als Lösungsmittel kann z.B. 20 fo
(Volumenteile) wäßriges Tetrahydrofuran (THF) verwendet werden. Man rührt so lange nach, bis zur Aufrechterhaltung
dieses pH-Wertes kein Triäthylamin mehr zugegeben werden
muß. Dann wird mit Wasser verdünnt, der pH-Wert gegebenenfalls auf 7,0 gebracht, das Tetrahydrofuran weitgehend
am Rotationsverdampfer entfernt, die verbleibende Lösung einmal mit Essigester gewaschen, dann mit
frischem Essigester überschichtet, unter Rühren und Kühlung
mit verdünnter Salzsäure bis auf pH 2,0 angesäuert, die organische Phase abgetrennt, die wäßrige Phase nochmal
mit Essigester ausgeschüttelt und dann die vereinigten Essigester-Extrakte nach Waschen mit gesättigter Kochsalz-Lösung
über MgSO4 getrocknet. Nach Entfernen des Trockenmittels
wird mit dem gleichen Volumen Aether verdünnt und dann durch Zugabe einer etwa 1-molaren Lösung von Natrium-2-äthylhexanoat
in Aether (der ca. 10 % Methanol enthält) das Natriumsalz der Verbindung der Formel II gefällt,
abfiltriert und getrocknet.
Die Verbindungen der Formel IV sind bereits bekannt oder nach bekannten Methoden erhältlich (vgl. z.B. E.H. Flynn,
Cephalosporins and Penicillins, Academic Press, New York and London, 1972).
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Die Verbindungen der Formel V sind bekannt bzw. nach bekannten Methoden erhältlich. Sie können z.B. in üblicher Weise durch
die Umsetzung der heterocyclischen Verbindungen der allgemeinen Formel VI:
R1 -N NH VI
in welcher
R1 die oben angegebene Bedeutung hat, mit z.B. molaren Mengen Phosgen in inerten organischen
Lösungsmitteln wie z.B. Tetrahydrofuran oder in Gemischen aus Wasser und inerten organischen Lösungsmitteln wie z.B.
Chloroform bei Temperaturen von 0 bis 250C in Abwesenheit
oder in Gegenwart der molaren Menge einer Base wie z.B. Triäthylamin und übliche Aufarbeitung und Reinigung hergestellt
werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel II können in Form aller Kristallformen, Hydratformen, Salze und der leicht
spaltbaren Derivate der sauren Carboxylgruppe, wie z.B. der leicht spaltbaren Ester, Amide oder Hydrazide, als
Ausgangsmaterialien für die vorliegende Erfindung verwendet werden.
2-Methyl-5-mercapto-l,3,4-thiadiazol und l-Methyl-5-mercapto-l,2,
3,4-teträzol sind an sich bekannt. Ihre Herstellung wird beispielsweise
in J.prakt.Chem. 124, 275, (1930) bzw. belg. Patent 804.264
beschrieben.
Als Lösungsmittel bei der erfindungsgemäßen Reaktion der Verbindungen
der allgemeinen Formel II mit 2-Methyl-5-mercapto-l,3,4-thiadiazol oder l-Methyl-5-mercapto-l,2,3,4-tetrazol eignet sich in
erster Linie Wasser; es sind jedoch auch Mischungen aus Wasser mit Aceton, Tetrahydrofuran, Dioxan, Acetonitril, Dimethylformamid,
Isopropanol, Äthanol, Dimethylsulfoxid und anderen mit Wasser
mischbaren Lösungsmitteln oder die hier aufgeführten Lösungsmittel (einzeln oder als Gemische) ohne Zusatz von Wasser als Reak-Le
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Beispielsweise können lokale und/oder systexnische Erkrankungen
behandelt und/oder verhindert werden/ die durch die folgenden Erreger oder durch Mischungen der folgenden Erreger verursacht
werden:
Micrococcaceae, wie Staphylokokken, z.B. Staphylococcus aureus, Staph. epidermidis, Staph. aerogenes und Gaffkya
tetragena (Staph. = Staphylococcus);
Lactobacteriaceae, wie Streptokokken, z.B. Streptococcus pyogenes, ~C - bzw. ß-hämolysierende Streptokokken, nicht
(y -)-häxnolysierende Streptokokken, Str. viridans, Str.
faecalis (Enterokokken), Str.agalactiae, Str. lactis,
Str. equi, Str. anaerobis und Diplococcus pneumoniae
(Pneumokokken) (Str. = Streptococcus);
Neisseriaceae, wie Neisserien, z.B. Neisseria gonorrhoeae
(Gonokokken), N.meningitidis (Meningokokken), N.catarrhalis und N.flava (N. = Neisseria);
Corynebacteriaceae, wie Corynebakterien, z.B. Corynebacterium
diphtheriae, C,pyogenes, C.diphtheroides, C.acnes, C.parvum,
C.bovis, C.renale, C.ovis, C.murisepticum, Listeria-Bakterien,
z.B. Listeria monocytogenes, ErysipelothrixTÖakterien, z.B.
Erysipelothrix insidiosa, Kurthia-Bakterien, z.B. Kurthia zopfii (C. = Corynebacterium);
Enterobacteriaceae, wie Escherichiae-Bakterien der Coli-Gruppe,
Eschericliia-Bakterien, z.B. Escherichia coli, Enterobacter-Bakterien,
z.B. E.aerogenes, E.cloacae, Klebsiella-Bakterien,
z.B. K.pneumoniae, K.ozaenae, Erwiniae, z.B. Erwinia spec, Serratia, z.B. Serratia marcescens (E. = Enterobacter) (K. =
Klebsiella), Proteae-Bakterien der Proteus-Gruppe, Proteus, z.B. Proteus vulgaris, Pr.morganii, Pr.rettgeri, Pr.mirabilis
(Pr. = Proteus), Providencia z.B. Providencia sp., Salmonelleae,
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worin R-, und C* die oben angegebene Bedeutung haben, und die
vorher in aus der Peptid-, Penicillin- und Cephalosporinchemie allgemein bekannten Art und Weise an der Carboxylgruppe
aktiviert werden, umsetzt. Die Aktivierung kann beispielweise durch Überführung in einen aktivierten Ester, beispielsweise
mit p-Nitrophenol oder N-Hydroxysuecinimid,
erfolgen oder durch Überführung in ein gemischtes Anhydrid, beispielsweise durch Umsetzung mit Chlorameisensäureestern, Pivaloylchlorid,
Dimethylchlorformimidiumchlorid oder Tetramethylchlorformamidiniumchlorid oder durch Umsetzung mit einem Carbodiimid
wie Dicyclohexylcarbodiimid. Die Aktivierung kann aber auch beispielsweise durch Überführung der Carbonsäuren der allgemeinen
Formel VIII in die Säurehalogenide oder Azide erfolgen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen bei geringer
Toxizität eine starke antimikrobielle Wirksamkeit auf. Diese Eigenschaften ermöglichen ihre Verwendung als
chemotherapeutische Wirkstoffe in der Medizin sowie als Stoffe zur Konservierung von anorganischen und organischen
Materialien, insbesondere von organischen Materialien aller Art, z.B. Polymeren, Schmiermitteln, Farben,
Fasern, Leder, Papier und Holz, von Lebensmitteln und von Wasser.
Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe sind gegen ein sehr breites
Spektrum von Mikroorganismen wirksam. Mit ihrer Hilfe können z.B. Gram-negative und Gram-positive Bakterien und bakterienähnliche
Mikroorganismen bekämpft sowie die durch diese Erreger hervorgerufenen Erkrankungen verhindert, gebessert und/
oder geheilt werden.
Besonders wirksam sind die erfindungsgemäßen Wirkstoffe gegen Bakterien und bakterienähnliche Mikroorganismen. Sie sind daher
besonders gut zur Prophylaxe und Chemotherapie von lokalen und systeiciischen Infektionen in der Human- und Tiermedizin
geeignet, die durch diese Erreger hervorgerufen werden.
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Es wurde weiterhin gefunden, daß man die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I ebenfalls erhält, wenn man Verbindungen
der allgemeinen Formel III
H2N-CH-CONH
,-S-R2
COOH
worin R2 und C* die oben angegebene Bedeutung haben,
mit Verbindungen der allgemeinen Formel V
0
R1-N. NCOW .γ
R1-N. NCOW .γ
worin R1 und W die oben angegebene Bedeutung haben,
in wasserfreien oder wasserhaltigen Lösungsmitteln oder in Wasser in Gegenwart einer Base bei einer Temperatur
im Bereich von etwa -20 bis +500C zur Umsetzung bringt und die dabei erhaltenen Cephalosporine gegebenenfalls
in ihre nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Salze überführt.
Es wurde weiterhin gefunden, daß man die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I ebenfalls erhält, wenn
man Verbindungen der allgemeinen Formel VI-I
VII
worin R2 die oben angegebene Bedeutung hat,
mit Verbindungen-der allgemeinen Formel VIII
R1N NCONH-CH-COOH VHI
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tionsmedium geeignet.
Der pH-Wert der erfindungsgemäßen Reaktion kann in weiten
Grenzen durch den Zusatz von Säuren oder Basen oder Puffer-r gemischen beispielsweise zwischen 2 und 9 variiert werden,
bevorzugt ist ein pH-Wert von 5.
Die Reaktionstemperaturen können in einem größeren Bereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man zwischen etwa
+20 und etwa 1000C, vorzugsweise zwischen 50 und 80°C.
Wie bei den meisten chemischen Reaktionen können höhere oder niedrigere Temperaturen als die in den Beispielen
angegebenen verwendet werden. Geht man jedoch beträchtlich über die dort angegebenen Werte hinaus, werden in zunehmendem
Maße Nebenreaktionen stattfinden, die die Ausbeute vermindern oder die Reinheit der Produkte nachteilig beeinflussen.
Andererseits vermindern übermäßig erniedrigte Reaktionstemperaturen die Reaktionsgeschwindigkeit so stark,
daß Ausbeuteminderungen auftreten können.
Die Umsetzung kann bei Normaldruck, aber auch bei vermindertem oder erhöhtem Druck ausgeführt werden. Im allgemeinen arbeitet
man bei Normaldruck.
Bei der Durchführung der erfindungsgemäßen Verfahren können die Reaktionspartner in äquimolekularen Mengen miteinander
zur Reaktion gebracht werden. Es ist jedoch häufig zweckmäßig, das 2-Methyl-5-mercapto-l,3,4-thiadiazol oder das l-Methyl-5-mercapto-l,2,3,4-tetrazol
in einem Überschuß von 0,5 - 2,5 Moläquivalenten einzusetzen, um einen vollständigen Umsatz mit
den Reaktionspartnern der allgemeinen Formel II zu erreichen.
Die Aufarbeitung der Reaktionsansätze zur Herstellung der erfindungsgemäßen Cephalosporine und ihrer Salze erfolgt
durchweg in der aus der Cephalosporinchemie allgemein bekannten Art und Weise.
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Salmonella-Bakterien, z.B. salmonella paratyphi A und B, S.
typhi/ S.enteritidis, S.cholerae suis, S.typhimurium (S. =
Salmonella), Shigella-Bakterien/ z.B. Shigella.dys&nteriae,
Sh.ambigua, Sh.flexneri, Sh.boydii, Sh.sonnei (Sh. = Shigella);
Pseudomonadaceae, wie Pseudomonas-Bakterien, z.B. Pseudomonas aeruginosa, Ps.pseudomallei (Ps. = Pseudomonas), Aeromonas-Bakterien,
z.B. Aeromonas liquefaciens, A.hydrophila (A. =
Aeromonas);
Spirillaceae, wie Vibrio-Bakterien, z.B. Vibrio cholerae, V. proteus, V.fetus (V. = Vibrio), Spirillum-Bakterien, z.B.
Spirillum minus;
Parvobacteriaceae oder Brucellaceae, wie Pasteurelle-Bakterien, z.B. Pasteurella multocida, Past.pestis (Yersinia), Past, pseudotuberculosis,
Past.tularensis (Past. = Pasteurella), Brucella-Bakterien,
z.B. Brucella abortus, Br.melitensis, Br.suis (Br. =
Brucella) , Haemophilus-Bakterien, z.B. Haemophilus influenzae,
H.ducreyi, H.suis, H.canis, H.aegypitcus (H. = Haemophilus),
Bordetella-Bakterien, z.B. Bordetella pertussis/ B.bronchiseptica (B. = Bordetella) , Moraxella-Bakterien, z.B. Moraxella
lacunata;
Bacterioidacea, wie Bacteroides-Bakterien, z.B. Bacteroides fragilis,
B.serpens (B. = Bacteroides) , Fusiforme-Bakterien, z.B.
Fusobacterium fusiforme, Sphaerophorus-Bakterien, z.B. sphaerophorus
necrophorus, Sph. necroticus, Sph.pyrogenes (Sph. = Sphaerophorus) ;
Achromobacteriaceae, wie Flavobacterium Alcaligensis faecalis,
Achromobacter, z.B. Achromobacter anitratus;
Actinobacillose-Bakterien, wie z.B. Actinobacillus mallei,
Act.lignieresii;
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Bartonellen, wie z.B. Bartonella bacilliformis;
Mimae, wie Mima-Bacterien, z.B. Mima polymorpha, Herellea
Bakterien, z.B. Herellea vagninocola;
Actinomycetaceae, wie Actinomyzeten, z.B. Actinomyces
.israeli, Act.bovis, Act.baudettii (Act. = Actinomyces), Nokardien, z.B. Nocardia asteroides, N.brasiliensis,
N.madura (N,=Nocardia);
Bacillaceae, wie Aerobe Sporenbildner, z.B. Bacillus anthracis,
B.subtilis, B.cereus (B. = Bacillus), Anaerobe Sporenbildner-Chlostridien,
z.B. Clostridium perfringens, Cl.septicium, Cl. oedematiens, Cl.histolyticum, Cl.tetani, Cl.botulinum (Cl. =
Clostridium);
Spirochaetaceae, wie Borrelia-Bakterien, z.B. Borrelia recurrentia,
B.vincentii (B. = Borrelia), Treponema-Baktetien, z.B.
Treponema pallidum, Tr.pertinue, Tr.carateum (Tr. = Treponema),
Leptospira-Bakterien, Leptospira interrogans, z.B. Leptospira
icterohaemorrhagiae, L.canicola, L.grippotyphosa, L.pomona, L.
mitis, L.bovis (L. =» Leptospira);
Rickettsiales - bakterienähnliche Mikroorganismen, wie
Rickettsiaceae, z.B. Rickettsia prowazeki, R.moosere, R.richettsi, R.sibirica, R.akari, R.orientalis, R.burneti,
R.quintana (R. = Rickettsie), Chlamydiaceae, z.B. Chlamidia psittaci (ornithosis), Chl.lymphogranulomatosis,
Chl.trachomatis, Chl.oculogenitalis (ChI. = Chlamidia);
Die obige Aufzählung von Erregern ist lediglich beispielhaft und
keineswegs beschränkend aufzufassen.
Als Krankheiten, die durch die erfindungsgemäßen Wirkstoffe verhindert,
gebessert und/oder geheilt werden können, seien beispielsweise genannt:
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So
Erkrankungen der Atmungswege und des Rachenraumes;
Otitisj Pharyngitis; Pneumoniej Peritonitis; Pyelonephritis;
Cystitis; Endocarditis; Systeminfektionen; Bronchitis; Arthritis
Zur vorliegenden Erfindung gehören pharmazeutische Zubereitungen, die neben nichttoxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten
Trägerstoffen einen oder mehrere erfindungsgemäße Wirkstoff«
enthalten oder die aus einem oder mehreren erfindungsgemäßen Wirkstoffen bestehen sowie Verfahren zur Herstellung dieser Zubereitungen.
Zur vorliegenden Erfindung gehören auch pharmazeutische Zubereitungen
in Dosierungseinheiten. Dies bedeutet, daß die Zubereitungen in Form einzelner Teile, z.B. Tabletten/ Dragees,
Kapseln, Pillen, Suppositorien und Ampullen vorliegen, deren Wirkstoffgehalt einem Bruchteil oder einem Vielfachen einer
Einzeldosis entsprechen. Die Dosierungseinheiten können z.B. 1, 2, 3 oder 4 Einzeldosen oder 1/2, 1/3 oder 1/4 einer Einzeldosis
enthalten. Eine Einzeldosis enthält vorzugsweise die Menge Wirkstoff, die bei einer Applikation verabreicht wird und die
gewöhnlich einer ganzen, einer halben oder einem Drittel oder einem Viertel einer Tagesdosis entspricht.
Unter nichttoxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen
sind feste, halbfeste oder flüssige Verdünnungsmittel, Füllstoffe und Formulierungshilfsmittel jeder Art zu verstehen·
Als bevorzugte pharmazeutische Zubereitungen seien Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Granulate, Suppositorien, Lösungen,
Suspensionen und Emulsionen, Pasten, Salben, Gele, Cremes, Lo-. tions, Puder und Sprays genannt.
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Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulate können den oder die Wirkstoffe neben den üblichen Trägerstoffen enthalten,
wie (a) Füll- und Streckmittel, z.B. Stärken, Milchzucker, Rohrzucker, Glukose, Mannit und Kieselsäure, (b) Bindemittel, z.B.
Carboxymethylcellulose, Alginate, Gelatine, Polyvinylpyrrolidon, (c) Feuchthaltemittel, z.B. Glycerin, (d) Sprengmittel, z.B.
Agar-Agar, Calciumcarbonat und Natriumbicarbonat, (e) Lösungsverzögerer,
z.B. Paraffin und (f) Resorptionsbeschleuniger, z. B. quarternäre Ammoniumverbindungen, (g) Netzmittel, z.B. Cetylalkohol,
Glycerinmonostearat, (h) Adsorptionsmittel, z.B. Kaolin und Bentonit und (i) Gleitmittel, z.B. Talkum,Calcium- und Magnesiumstearat
und feste Polyäthylenglykole oder Gemische der unter (a) bis (i) aufgeführten Stoffe.
Die Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulate können mit den üblichen gegebenenfalls Opakisierungsmittel enthaltenden
überzügen und Hüllen versehen sein und auch so zusammengesetzt sein, daß sie den oder die Wirkstoffe nur oder bevorzugt in
einem bestimmten Teil des Intestinaltraktes, gegebenenfalls verzögert
abgeben, wobei als Einbettungsmassen z.B, Polymersubstanzen und Wachse verwendet werden können.
Der oder die Wirkstoffe können gegebenenfalls mit einem oder mehreren- der oben angegebenen Trägerstoffe auch in mikroverkapselter
Form vorliegen.
Suppositorien können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Trägerstoffe enthalten,
z.B. Polyäthylenglykole, Fette, z.B. Kakaofett und höhere Ester (z.B. C14-AIkOhOl mit C..,-Fettsäure) und Gemische dieser Stoffe.
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Salben, Pasten, Cremes und Gele können neben dem oder den Wirkstoffen
die üblichen Trägerstoffe enthalten, z.B. tierische und pflanzliche Fette, Wachse, Paraffine, Stärke, Tragant, Cellulosederivate,
Polyäthylenglykole, Silicone, Bentonite, Kieselsäure, Talkum und Zinkoxid oder Gemische dieser Stoffe.
Puder und Sprays können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen
Trägerstoffe enthalten, z.B. Milchzucker, Talkum, Kieselsäure', Aluminiumhydroxid, Calciumsilikat und Polyamidpulver oder
Gemische dieser Stoffe. Sprays können zusätzlich die üblichen Treibmittel z.B. Chlorfluorkohlenwasserstoffe enthalten.
Lösungen und Emulsionen können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe wie Lösungsmittel, LösungsVermittler
und Emulgatoren, z.B. Wasser, Äthylalkohol, Isopropylalkohol,
Äthylcarbonat, Äthylacetat, Benzylalkohol, Benzylbenzoat, Propylenglykol, 1,3-Butylenglykol, Dimethylformamid, öle, insbesondere
Baumwollsaatöl, Erdnußöl, Maiskeimöl, Olivenöl, Ricinusöl
und Sesamöl, Glycerin, Glycerinformal, Tetrahydrofurfurylalkohol,
Polyäthylenglykole und Fettsäureester des Sorbitans oder Gemische dieser Stoffe enthalten.
Zur parenteralen Applikation können die Lösungen und Emulsionen
auch in steriler und blutisotonischer Form vorliegen.
Suspensionen können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe wie flüssige Verdünnungsmittel, z.B. Wasser, Äthylalkohol,
Propylenglykol, Suspendiermittel, z.B. äthoxylierte Isostearylalkohole, Polyoxyäthylensorbit- und Sorbitanester,
mikrokristalline Cellulose, Aluminiummetahydroxid, Bentonit, Agar-Agar und Tragant oder Gemische oder Stoffe enthalten.
Die genannten Formulierungsformen können auch Färbemittel, Konservierungsstoffe
sowie geruchs- und geschmachsverbessernde Zusätze, z.B. Pfefferminzöl und Eukalyptusöl und Süßmittel z.B.
Saccharin enthalten.
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Die therapeutisch wirksamen Verbindungen sollen in den oben aufgeführten
pharmazeutischen Zubereitungen vorzugsweise in einer Konzentration von etwa O,1 bis 99,5, vorzugsweise von etwa 0,5
bis 95 Gewichtsprozent der Gesamtmischung vorhanden sein.
Die oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen können ausser
den erfindungsgemäßen Wirkstoffen auch weitere pharmazeutisehe
Wirkstoffe enthalten.
Die Herstellung der oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen
erfolgt in üblicher Weise nach bekannten Methoden, z.B. durch Mischen des oder der Wirkstoffe nach dem oder den Trägerstoffen.
Zur vorliegenden Erfindung gehört auch die Verwendung der erfindungsgemäßen
Wirkstoffe sowie von pharmazeutischen Zubereitungen, die einen oder mehrere erfindungsgemäße Wirkstoffe enthalten,
in der Human- und Veterinärmedizin zur Verhütung, Besserung und/oder Heilung der oben angeführten Erkrankungen.
Die Wirkstoffe oder die pharmazeutischen Zubereitungen können lokal, oral, parenteral, intraperitoneal und/oder rectal, vorzugsweise
parenteral. Insbesondere intravenös und intramusculös
appliziert werden.
Im allgemeinen hat es sich sowohl in der Human- als auch in der
Veterinärmedizin als vorteilhaft erwiesen, den oder die erfindungsgemäßen Wirkstoffe in Gesamtmengen von etwa 6 bis etwa 800,
vorzugsweise ,15 bis 300 mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden, gegebenenfalls
in Form mehrerer, z.B. von 3 Einzelgaben zur Erzielung der gewünschten Ergebnisse zu verabreichen. Eine Einzelgabe
enthält den oder die erfindungsgemäßen Wirkstoffe, vorzugsweise in Mengen von etwa 2 bis etwa 300, insbesondere 5 bis
10Ό mg/kg Körpergewicht. Es kann jedoch erforderlich sein, von
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den genannten Dosierungen abzuweichen und zwar in Abhängigkeit von der Art und dem Körpergewicht des zu behandelnden Objekts,
der Art und der Schwere der Erkrankung, der Art der Zubereitung und der Applikation des Arzneimittels sowie dem Zeitraum bzw.
Intervall, innerhalb welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der oben
genannten Menge Wirkstoff auszukommen, während in anderen Fällen die oben angeführte Wirkstoffmenge überschritten werden muß. Die
Festlegung der jeweils erforderlichen optimalen Dosierung und Applikationsart der Wirkstoffe kann durch jeden Fachmann aufgrund
seines Fachwissens leicht erfolgen.
Im Falle der Anwendung als Futterzusatzmittel können die neuen Verbindungen in üblicher Weise zusammen mit dem Futter bzw. mit
FutterZubereitungen oder mit dem Trinkwasser gegeben werden. Dadurch
kann eine Infektion durch gram-negative oder gram-positive Bakterien verhindert und ebenso eine bessere Verwertung des Futters
erreicht werden.
Die neuen Cephalosporine zeichnen sich durch starke antibakterielle
Wirkungen, die in vivo und in vitro geprüft wurden, und durch orale Resorbierbarkeit aus.
Die erfindungsgemäßen Cephalosporine können zum Zwecke der
Erweiterung des Wirkungsspektrums oder zur Wirkungssteigerung mit Aminoglykosidantibiotika wie Gentamicin, Kanamicin, Sisomicin,
Amikacin oder Tobramicin kombiniert werden.
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Die Wirksamkeit der ' erf indungsgeraäßen Cephalosporine kann
beispielhaft durch die folgenden in vitro- und in vivo-Versuche
demonstriert werden:
a) In vitro-Versuch
Die Cephalosporine der Beispiele 1, 2 und 3, welche als typische Vertreter der erfindungsgemaßen Verbindungen betrachtet
werden können, wurden mit Müller-Hinton-Nährbrühe unter Zusatz von 0,1 Gew.-% Glucose auf einen Gehalt von 100,ug/ml
verdünnt. In der Nährlösung befanden sich jeweils 1 χ bis 2 χ 105 Bakterien pro Milliliter. Die Röhrchen mit diesem
Ansatz wurden jeweils 24 Stunden bebrütet und anschliessend wurde der Trübungsgrad bestimmt. Trübungsfreiheit gibt
Wirkung an. Bei der Dosierung von 100,ug/ml waren die folgenden Bakterienkulturen trübungsfrei (sp. = species):
Klebsieila pneumoniae; Enterobacter aerogenes sp.; Providencia; Serratia marcescens; Escherichia coli BE;
Salmonella sp.; Shigella sp.; Proteus, indolnegativ und indolpositiv sp.; Pasteurella pseudotuberculosis; Bruceila sp.;
Haemophilus influenzae; Bordetella bronchiseptica; Staphylococcus aureus 133; Neisseria catarrhalis sp.;
Diplococcus pneumoniae sp.; Streptococcus pyogenes W.; Enterococcus sp.;
Lactobacillus sp.; Corynebacterium diphteriae gravis; Corynebacterium pyogenes M; Clostridium botulinum;
Clostridium tetani; Borrelia sp.;
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b) In vivo-Versuch
Aus der Tabelle 1 geht die Wirkung eines der erfindungsgemäßen Cephalosporine, welches als typisch
für die erfindungsgemäßen Verbindungen betrachtet werden kann,gegen eine Reihe von Bakterien im Tierversuch
mit der weißen Maus hervor. Die weißen Mäuse vom Stamm CF1 wurden intraperitoneal mit der Jeweils
angegebenen Bakterienart infiziert.
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Tierversuch mit der weißen Maus: Bestimmung der ED50 nach 24 Stunden
| Keim | Dosis in mg des Cephalosporins von Beispiel 1 und 2 pro kg Körpergewicht (subcutan) |
| E. coli Neumann Ps.aerug. W E. coli Neumann Klebsieila 63 |
1 χ 200 Ί Beispiel ! 4 χ 150J 1 χ 100 2 χ 50 |
Therapie: lmalig: 30 Minuten nach Infektion
2malig: 30 Min. und 90 Min. nach Infektion
4malig: 30 Min. nach Infektion und 2,4 u. 6 Std.p.i,
Die ED50 ist die Dosis, bei der 50$ der infizierten Tiere
nach 24 Stunden noch überleben.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I sei anhand der folgenden Beispiele erläutert:
Erläuterung der verwendeten Abkürzungen:
Gew.TIe. = Gewichtsteile Gew.TIn.
Vol.TIe. = Volumenteile Vol.TIn.
Min. = Minuten Std. = Stunde
Fp. = Schmelzpunkt
i.V. = im Vakuum
= Gewichtsteilen = Volumenteilen Stdn. = Stunden
Essigester = Essigsäureäthylester DMSO = Dimethylsulfoxid
Zers.-p. = Zersetzungspunkt
Aether = Diäthyläther Mesyl = Methy!sulfonyl
Alle Ausbeuteangaben in $ beziehen sich auf Alle Temperaturen sind in 0C angegeben.
der Theorie.
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25482A8
| Beispiel | 1 | Nv^-CH2 -£ I COONa |
N N |
| a) | CH3 l· | CH - | |
| O Λ |
|||
| "NCONH-CH-CONH-i— | |||
Das Gemisch aus 2,0 Gew.TIn. Natrium-7- {_Ώ-<χ-£(2-0χο-3-methyl-imidazolidin-l-yl)-carbonylamino7-phenylacetamido
"]>-3-acetoxymethyl-ceph-3-ein-4-carboxylat, 0,67 Gew.TIn.
l-Methyl-5-mercapto- 1,2,3,4-tetrazol und 20 Vol.TIn. 1-molarem
Phosphatpuffer (pH=7) wurde bei pH=5 unter Stickstoffathmosphäre
5 Stdn. lang auf 700C erhitzt, dann auf Raumtemperatur abgekühlt, auf pH=7 eingestellt, einmal mit
20 Vol.TIn. Essigester extrahiert, der verworfen wurde,und
anschließend auf pH=2 gebracht, nachdem mit 150 Vol.TIn.
Essigester überschichtet worden war. Man saugte vom vorhandenen Niederschlag der Cephalosporinsäure ab und wusch
mit 50 Vol.TIn. Essigester nach. Die Säure wurde in wenig Dimethylacetamid gelöst, mit 0,5 Vol.TIn. einer 1-molaren
Lösung von Natrium-2-äthylhexanoe.t in methanolhaltigem
Aether und mit Aether bis zur vollständigen Fällung des Cephalosporin-Natriumsalzes versetzt.
Ausbeute 1. Fraktion: 13,5 ^.
Die oben gewonnene Essigesterphase wurde abgetrennt, einmal mit 50 Vol.TIn. Wasser gewaschen, über MgSO4 getrocknet
und mit 2,5 Vol.TIn. einer 1-molaren Lösung von Natrium-2-äthylhexanoat
in methanolhaltigem Aether versetzt. Man dampfte am Rotationsverdampfer bis zur öligen Konsistenz
ein, löste in der doppelten Vol.Menge Methanol und tropfte unter heftigem Rühren in eiskalten 10% Methanol enthaltenden
Aether ein. Es wurde abgesaugt, mit Aether gewaschen und über P2O5 im Exsiccator getrocknet.
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2. Fraktion: Ausbeute an Cephalosporin-Natriumsalz 59$.
Gesamtausbeute 1. +2. Fraktion Natrium-7- {_D-oc-/X2-oxo-3-n:ethyl-imidazolidin-l-yl)-carbonylaminq7-phenylacetamido
- '5-/X 1-methyl-l ,2,3,4-tetrazol-5-yl) -thiomethyla-ceph-3-4m-4-carboxylat:
72,5$.
ß-Lactamgehalt nach IR- und NMR-Spektrum: 75$.
IR-Banden bei 3270, 1780, 1765, 1660, 1612, 1554, 1540, 1412,
1296 und 1263 cm"1 (in Nujol).
NMR-Signale bei T = 2.3-2.8(5H); 4.25(1H); 4.45(1H)/ 4.95(1H),-
5.8(2H); 6.0(3H),' 6-6.8(6H) und 7.15 Ppm(3H) (in CD3OD).
^co iR) s
b ) CH3 -IT vN-CO-NH-CH-CO-NH-.—f DN
\ / /Wv n Jr-N^^LcH,-0-CO-CH3
U I
COONa
2,2 Gew.TIe. Cephaloglycin wurder. in 30 Vol.TIn. 80$igem
wäßrigem Tetrahydrofuran mittels der gerade eben nötigen Menge Triäthylamin gelöst. Bei 200C wurden dann 0,85 Gew.TIe,
l-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-methyl-imidazolidin unter Rühren eingetragen. Durch entsprechendes Zugeben von Triäthylamin
hielt man dabei und anschließend den pH auf 7,0. Es wurde so lange nachgerührt, bis zur Aufrechterhaltung des pH 7,0
kein Triäthylamin mehr zugegeben werden mußte (ca. 1 Std.).
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Dann wurde mit dem gleichen Volumen Wasser verdünnt, der pH auf 6,5 eingestellt, das Tetrahydrofuran im Vakuum
entfernt, die verbleibende wäßrige Lösung mit einem Gemisch aus Aether und Essigsäureäthylester (1:1) überschichtet,
unter Rühren und gelinder Kühlung bis auf pH 2 angesäuert, die organische Phase abgetrennt, mit
Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und mittels einer etwa 1-molaren Natrium-2-äthylhexanoat-Lösung
in methanolhaltigem Aether das Natriumsalz des Cephalosporins ausgefällt. Das Natriumsalz fiel als gelartiger
aber absaugbarer Niederschlag aus. Nach dem Waschen mit Aether wurde es im Exsiccator getrocknet.
Ausbeute: 2,1 Gew.TIe. 7- {_D-a-/"(3-Methyl-2-oxo-imidazolidinl-yl)-carbonylamino7-phenylacetamido_/
-3-acetoxymethylceph-3-em-A—carbonsaures-Natrium.
ß-Lactamgehalt: etwa 75 $>.
IR-Banden im Carbonylbereich 1780, 1720, I65O, I6IO und
1540 cm"1 (in Nujol).
NMR-Signale bei T = 2.4-2.8(5H); 4.15-4.35(1H); 4.9-5.2(4H);
6.2-6.8(6H); 7.2(3H) und 7.95 ppm (3H).
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a) CH3SO2Ii MCONH-CH-CCNHS S
Dieses Cephalosporin wurde aus 1,23 Gew.Tin. Natrium-7-•|_
D-a-/"(3-oxo-3-mesyl-imidaxolidin-l-yl)-carbonylamino_7-phenylacetamidoj"
^-acetoxymethyl-ceph^-em^-carboxylat
und 0,66 Gew.TIn. 2-Methyl-5-niercaptü-l, 3,4-thiadiazol in
der im Beispiel la) beschriebenen Weise hergestellt.
Ausbeute an Na tr ium-7-\ D-a-ii!f(2-oxo-3-mesyl-imidazolidinl-yl)-carbonylamino7-phenylacetam.ido
j>-3-/"(2-methyl-l,3,4-thiadiazol-5-yl)-thiomethyl7-ceph-3-em-4-carboxylat:
64 $,
ß-Lactamgehalt nach IR- und NMIVSpektrum: 85 %.
IR-Banden bei 3350, 3270, 1780, 1745, 1655, 1595, 1520,
1342 und 1155 cm"1 (in NuJoI).
NMR-Signale bei ^ = 0.7(lH); 1.15(1H); 2.3-3.0(5H); 4.1-4.6(2H);
5.1(1H); 5.5(2H); 6.1(4H),; 6.6(3H); 6.3-6.9(2H) und 7.34 ppm (3H) (in DMF-d7).
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11
CH3SO2N N-CONH-CH-CONHq^
N ' (D) J- N^-CH2 OCOCH3
COONa
Natrium-7-<\_D-a-£(2-oxo-3-mesyl-imida2olidin-l-yl)-carbonylam'inq7-phenylacetamido
j* ^-acetoxymethyl-cephO-em-^·-
carboxylat wurde in der im Beispiel Ib) beschriebenen Weise aus 1,3 Gew.TIn. Cephaloglycin-Dihydrat und 0,77 Gew.TIn.
l-Chlorcarbonyl^-oxo-O-mesyl-imidazolidin in 71% Ausbeute
hergestellt.
IR-Banden bei 3230, 1760, 1727, 1654, 1598, 1518, 1250, 1230,
1157, 1120 und 973 cm"1.
NMR-Signale bei T= 2.3-2.7(m,5H); 4.25+4.95(AX,lH+lH);
4.4(s,lH); 5.l(d,2H>; 6.05(s,4H); 6.6(m,5H) und 7.9 ppm(3H).
CH3SO2N N-CONH-CH-CONH f "^ N N
^ (R) Jt-NnAjH2-S-1" N
COONa CH3
Dieses Cephalosporin wurde in der im Beispiel la) beschriebenen Weise aus 2,0 Gew.TIn. Natrium-7- <_D-oc-£(2-oxo-3-niesylimidazolidin-l-yl)-carbonylamino7-phenylacetamidoJ -3-acetoxymethyl-ceph-3-em-4-carboxylat
und 0,4 Gew.TIn. 1—Methyl-5-mercapto-l,2,3»4-tetrazol in 50 % Ausbeute hergestellt.
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Gehalt an Natrium-7-"i_D-oc-/~(2-oxo-3-niesyl-imidazolidin-
1-yl)-carbonylaminoy-phenylacetamidoj -Z-L(1-methyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)-thiomethyl7-ceph-3-em-4-carboxylat:
93 i° aufgrund von IR- und NMR-Spetrum.
IR-Banden bei 3270, 1770, 1740, 1715, 1655, 1598, 1512,
1348, 1245, ll60, 1120, 967, 753 und 696 cm"1
(in Nujol).
NMR-Signale bei ^= 0.75(1H); 1.15(1H); 2.3-2.9(5H);
4.15-4.5(2H); 5.1(1H); 5.6(2H); 6.07(3H); 6.15(4H); 6.55(2H) und 6.6 ppm (3H).
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Claims (11)
1.)) Cephalosporine der Formel I
R1-N NjCONH-CH-CONH-j—^
J-J^L- CH2-S-R2
COOH
R^ für Methyl oder Methy!sulfonyl und
R2 für 2-Methyl-l,3,4-thiadiazol-5-yl oder 1-Methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl
steht und die bezüglich des Chiralitätszentrums C* in den beiden möglichen Konfigurationen R
und S und als Gemische der daraus resultierenden Diastereomeren vorliegen können und deren nichttoxische, pharmazeutisch
verträgliche Salze.
2.) 7-{d-üC- \(2-0xo-3-methyl-imidazolidin-l-yl)-carbonylamino phenylacetamido"-3-■(2-methyl-l,3,4-thiadiazol-5-yl)-thiomethyl|
ceph-3-em-4-carbonsäure.
N-CONH-CH-CONH-
COOH
und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze.
3.) 7-sD-x- !(2-0xo-3-methyl-imidazolidin-l-yl)-carbonylaminoj phenylacetamido?-3-
["(1-methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)-thiomethyl\-
ceph-3~em-4-carbonsäure.
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£. ϋ 4 O 4, *+V
N-CONH-CH-CONH-(D)
COOH
und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze.
4.) 7-\D--a^[j(2-0xo-3-mesyl-imidazolidin-l-yl)-carbonylaminolphenylacetamido}
-3- f(2-methyl-l, 3,4-thiadiazol-5-yl) -thiomethyl]
ceph-3-em-4-carbonsäure
CH3SO2-
N-CONH-CH-CONH-(D)
* COOH
und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze.
5.) 7-\pȣi-\"(2-0xo-3-mesyl-imidazolidin-l-yl)-carbonylamino] --.
phenylacetamidoV -3- J (1-methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl) -thiomethyd
ceph-3-em-4-carbonsäure
CH3SO2-
N-CONH-CH-CONH-(D)
H-, i^SN
,—s
—N
COOH
H3
und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze. Le A 16 789 - 30 -
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6.) Die Natriumsalze der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 5.
7.) Verfahren zur Herstellung von Cephalosporinen der Formel I
R1-N N-CONH-CH-CONH
0 COOH
in welcher
R1 für Methyl oder Methylsulfonyl und
Rp für 2-Methyl-l,3,4-thiadiazol-5-yl oder 1-Methy1-1,2,3,4-
tetrazol-5-yl
steht und die bezüglich des ChiralitätsZentrums C* in den beiden
möglichen Konfigurationen R und S und als Gemische der daraus resultierenden Diastereomeren vorliegen können und von deren nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Salzen, dadurch gekennzeichnet,
daß man Verbindungen der Formel II
0
R1-N N-CONH-CH-CONH-i—S& N II
R1-N N-CONH-CH-CONH-i—S& N II
\ S ■%■ III
ry/ ι wHp OCOCH-2
COOH
R1 und C* die oben angegebene Bedeutung haben, mit 2-Methyl-5-mercapto-l,3,4-thiadiazol
oder l-Methyl-5-mercapto-l,2, 3,4-tetrazol in Wasser, in wasserhaltigen Lösungsmitteln
oder in wasserfreien Lösungsmitteln bei einem pH-Wert von 2-9 und bei einer Temperatur von 20 - 1000C
umsetzt und die erhaltenen Cephalosporine gegebenenfalls in die freien Säuren oder in nichttoxische,
pharmazeutisch verträglichen Salze überfuhrt.
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8.) Verfahren zur Herstellung von Cephalosporxnen der Formel I
R1-N N-CONH-CH-CONH-i—f
1 ^ * JTJ
Ö COOH
in welcher
R1 für Methyl oder Methylsulfonyl und
R2 für 2-Methyl-l,3,4-thiadiazol-5-yl oder l-Methyl-1,2,3
tetrazol-5-yl
steht und die bezüglich des Chiralitätszentrums C* in den beiden
möglichen Konfigurationen R und S und als Gemische der daraus resultierenden Diastereomeren vorliegen können und von deren
nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der Formel III
H2N-CH-CONH
0 COOH
R2 und C* die oben angegebene Bedeutung haben, mit Verbindungen
der allgemeinen Formel V
, -N NC
R1-N NCOW
R1 die oben angegebene Bedeutung hat,und W für Halogen
steht, in wasserfreien oder wasserhaltigen Lösungsmit-
Le A 16 789 - 32 -
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teln oder in Wasser in Gegenwart einer Base umsetzt,
und die dabei erhaltenen Cephalosporine gegebenenfalls in ihrer nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen
Salze überführt.
9. ) Verfahren zur Herstellung von Cephalosporinen der Formel I dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der Formel VII
VII
Rp die oben angegebene Bedeutung hat,
mit Verbindungen der allgemeinen Formel VIII
R-, N NCONH-CH-COOH ■ VIII
1X / *
R-, und C* die oben angegebene Bedeutung besitzen,
umsetzt.
10.) Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindest einem Cephalosporin gemäß den Ansprüchen 1 bis
11. ) Verfahren zur Herstellung von antibakteriellen Mitteln, dadurch gekennzeichnet, daß man Cephalosporine gemäß den Ansprüchen
1 bis 6 mit inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen vermischt.
Le A 16 789 - 33 -
709818/1092
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