DE2440268A1

DE2440268A1 - Beta-lactamantibiotika, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel

Info

Publication number: DE2440268A1
Application number: DE2440268A
Authority: DE
Inventors: Wolfgang Dr Krohn; Karl-Georg Dr Metzger; Michael Dr Preiss; Michael Dr Walkowiak
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1974-08-22
Filing date: 1974-08-22
Publication date: 1976-03-04
Also published as: FR2282269A1; FR2282269B1; JPS5143793A; US4029806A; GB1526252A; JPS5143792A; US4012518A

Description

Bayer Aktiengesellschaft

Zentralbereich Patente, Marken und Lizenzen

509 Leverkusen, Bayerwerk

S/Schä Ia(Pha)

21. AUG. W

ß-Lactamantibiotika, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel

Die vorliegende Erfindung betrifft neue ß-Lactamantibiotika und ein Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel, insbesondere als antimikrobielle Mittel und Mittel zur Förderung des Wachstums und der Futterverwertung bei Tieren.

Es ist bereits bekannt geworden, daß acyl- bzw. arylacylsubstituierte Amino-penicillansäuren und Cephalosporansauren sich bei der Therapie von Infektionen durch Gram-positive und Gram-negative Bakterien als sehr wirksam erwiesen haben, wobei viele jedoch nur bei parenteraler Anwendung wirksam sind.

Es wurde gefunden, daß die neuen ß-Lactamantibiotika der allgemeinen Formel I

COOR

Le A 13 907

6088 1 Q/ 0 979

244Q26Ö t

in welcher

A für ^CH, ^XCH₂

C oder ' _{r Y} steht, worin X ^ \ 0-LH-A

\CH

Wasserstoff, Halogen, eine Azido-, Hydroxy-, Acetoxy- oder Carbamoylgruppe oder eine thiolheterocyclische Gruppe der Formeln

N N ^N—N . N—N

-S-U_n.qJj—CH₇, ""SA_n. υ oder -S-IL₃Jl-CF^ bedeutet;

CH₃
B für eine direkte Bindung oder die Gruppe

-NH-CH-CO- steht, worin R Phenyl, Hydroxyphenyl

¹1

R¹

oder Cyclohexa-1,4-dien-1-yl bedeutet und wobei das Chiralitätszentrum C in der D- oder L-Form oder in der racemischen Form vorliegt und worin die Carbonylgruppe an die Aminogruppe des ß-Lactamringes gebunden ist;

E für die Gruppen (^ >^γ-(°^Η2)_η~ ^oder f^\ ^steht>

worin Y eine direkte Bindung oder die -NH-Gruppe bedeutet und worin der Phenylring in ortho-, para- oder meta-Stellung, bezogen auf Y, an die Nitrogruppe gebunden ist und worin W und Z gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder Alkyl bedeuten oder wobei W und Z gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an welches

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sie gebunden sind, einen cycloaliphatischen Ring bilden und worin

η und m gleich oder verschieden sind und eine ganze Zahl von 1 bis 6 bedeuten; und

R für Wasserstoff oder für die Gruppe -0-C-O-C(CE₅)^

W steht, worin Z und ¥ die obige Bedeutung haben;

deren Hydrate und nichttoxische, pharmazeutisch verträgliche Salze starke antimikrobielle, insbesondere antibakterielle Eigenschaften auch bei oraler Applikation aufweisen.

Weiterhin wurde gefunden, daß man die ß-Lactamantibiotika der allgemeinen Formel I erhält, wenn man Verbindungen der allgemeinen Formel II

H-B-NH

\ II

COOR

in welcher

A, B und R die oben genannte Bedeutung haben, gegebenenfalls in silylierter Form, mit Verbindungen der allgemeinen Formel III

O₂N-E-CO-T III

in welcher

E die oben genannte Bedeutung hat und

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T für Hydroxy, Halogen, Azid, Phenoxy, Nitrophenoxy, Dinitrophenoxy, Mono- bis Pentahalogenphenoxy, Benzylthio, Benztriazolyl-1-oxy, 2,5-Dioxopyrrolidinyl-1-oxy, Alkoxycarbonyloxy oder Imidazolid steht,

gegebenenfalls in Gegenwart einer Base umsetzt und gegebenenfalls die Silylgruppen abspaltet und die erhaltenen ß-Lactamantibiotika gegebenenfalls in die freien Säuren oder in nichttoxische pharmazeutisch verträgliche Salze überführt.

tJberraschenderweise zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen eine erheblich höhere antibakterielle Wirkung gegen Bakterien der Familie der Staphylokokken, insbesondere bei oraler Applikation, als die aus dem Stand der Technik bekannten ß-Lactamantibiotika wie z.B. Penicillin V.

Die erfindungsgemäßen Stoffe stellen somit eine Bereicherung der Pharmazie dar.

Verwendet man 6-Aminopenicillansäure und Nitroacetylchlorid als Ausgangsstoffe, so kann der Reaktionsablauf durch das folgende Formelschema wiedergegeben werden:

O₂N-CH₂-COCl + H₂N

> O₂N-CH₂-CO-NH-I f

COOH

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Ebensogut kann man aber auch silylierte 6-Aminopenicillansäure einsetzen.

Ebensogut kann man Nitroessigsäure als Ausgangsmaterial verwenden, wobei es notwendig ist, die Carboxygruppe durch Umsetzung mit Carbonyldiimidazol oder N-Hydroxysuccinimid/Dicyclohexyl-carbodiimid oder N-Hydroxy-benztriazol/Carbodiimid zu aktivieren.

In den Formeln steht als Halogen X Fluor, Chlor, Brom und Jod, vorzugsweise Chlor und Brom.

X steht bevorzugt für Wasserstoff oder die Acetoxygruppe.

In Hydroxyphenyl R kann die Hydroxygruppe in ortho-, para- oder meta-Stellung stehen. Bevorzugt steht sie in paraStellung.

Bevorzugt steht R für Phenyl.

Bezüglich des Chiralitätszentrums C wird die R-Konfiguration bevorzugt.

Y bedeutet vorzugsweise eine direkte Bindung.

In der Gruppe jf_V^Y~(^CH2^m" (Definition von E) steht η bevorzugt für 1 oder 2, insbesondere für 1, Y steht vorzugsweise für -NH- und der Phenylring ist vorzugsweise in paraStellung (bezogen auf Y) an die Nitrogruppe gebunden.

Als Alkyl W und Z steht geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit vorzugsweise 1 bis 6, insbesondere 1 bis 4 Kohlenstoff-

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S0 98 10/0979

atomen. Beispielhaft seien Methyl, Äthyl, n- und i-Propyl, n-, i- und t-Butyl genannt.

Als cycloaliphatischer Ring, der von Z und ¥ gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an welches sie gebunden sind, gebildet wird, steht vorzugsweise mono-, bi- und tricyclisches Cycloalkyl mit vorzugsweise 3 bis 10, insbesondere 3, 5 oder 6 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft seien Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Bicyclo /2,2,17 heptyl, Bicyclo /2,2,27 octyl und Adamantyl genannt, wobei Cyclohexyl bevorzugt wird.

Z
Z und ¥ bedeuten in der Gruppe -0-C-O-C(CH-*) -r bevorzugt

¥
¥asserstoff.

Als Alkoxyteil im Alkoxycarbonyloxyrest m steht geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit vorzugsweise 1 bis 6, insbesondere 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft seien Methoxy, Äthoxy, n- und i-Propoxy und n-, i- und t-Butoxy genannt.

Als Halogen T steht vorzugsweise Fluor, Chlor, Brom und Jod; insbesondere Chlor und Brom, besonders bevorzugt Chlor.

In Nitrfephenoxy und Dinitrophenoxy T können sich die Nitrogruppen in ortho-, meta- und/oder para-Stellung zur Bindung des Phenylringes an das Sauerstoffatom befinden.

Mono- bis Pentanalogenphenoxy T enthält 1 bis 5, vorzugsweise 1 oder 2 gleiche oder verschiedene Halogenatome, wobei als Halogenatome vorzugsweise Fluor-, Chlor- und/oder Bromatome, insbesondere Chlor- und/oder Bromatome stehen.

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Wenn die Verbindlangen der Formel II in silylierter Form vorliegen, so bestehen die Silylgruppen vorzugsweise aus Trialkylsilylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen je Alkylrest. Bevorzugt werden Trimethylsilylgruppen.

Zu den oben erwähnten nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Salzen der Verbindungen der Formel I gehören die Salze der sauren Carboxylgruppe, z.B. Natrium-, Kalium-, Magnesium-, Calcium-, Aluminium- und Ammoniumsalze und nichttoxische substituierte Ammoniumsalze mit Aminen, wie Di- und Triniedrigalkylaminen (vorzugsweise C, bis C^ je Alkylgruppe), Procain, Dibenzylamin, N,N'-Dibenzyläthylendiamin, N-Benzyl-ßphenyl-äthylamin, N-Methyl- und N-Äthylmorpholin, 1-Ephenamin, Dehydroabietylamin, Ν,Ν'-Bis-dehydroabietyläthylendiamin, N-Niedrigalkylpiperidin und anderen 'üblicherweise in der pharmazeutischen Chemie verwendeten Amine, z.B. solche, die auch zur Bildung von Salzen von bekannten Penicillinen verwendet worden sind.

Alle Kristallformen, Salze und Hydratformen der Verbindungen der allgemeinen Formel I sind in gleicher Weise als antibakterielle Mittel im Sinne der vorliegenden Erfindung geeignet, So sind beispielsweise die freien Säuren und z.B. die Natriumsalze sowohl in amorpher wie in kristalliner Form und sowohl wasserfrei wie in verschiedenen Hydratformen, beispielsweise als Monohydrat in gleicher Weise als antibakterielle Mittel im Sinne der vorliegenden Erfindung geeignet.

Besonders bevorzugt werden Verbindungen der allgemeinen Formel I, in welcher

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A für ^C ^D oder |^Π2 steht, wobei ^ CH-z ,^C-CHp-X

X Wasserstoff oder Acetoxy bedeutet;

#■ B für eine direkte Bindung oder die Gruppe -NH-CH-CO-

1 *

steht, worin R Phenyl bedeutet und C in der R-Konfiguration vorliegt;

/Z\

E für die Gruppen -V ^V-NH-CH₂- oder -f -C- j- steht,

worin Z und W gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht oder worin Z und W gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen Cyclohexylrest bilden und m 1, 2 oder 3 bedeutet; und

R für Wasserstoff steht;

sowie deren nichttoxischen pharmazeutisch verträglichen Salze, vorzugsweise die Alkalisalze, insbesondere die Natriumsalze.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel II können in Form aller Kristallformen, Hydratformen, Salze, der SiIy!verbindungen und der leicht spaltbaren Derivate der sauren Carboxylgruppe, wie z.B. der leicht spaltbaren Ester, Amide oder Hydrazide, als Ausgangsmaterialien für die vorliegende Erfindung verwendet werden.

Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II sind bereits bekannt oder nach allgemein bekannten Methoden erhältlich. Sie sind z.B. in den deutschen Offenlegungsschrift 1 931 722,

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1 670 625, 1 795 188 und 1 795 292, den US-Patentschriften 3 303 193, 3 352 858, 3 485 819 und 3 634 416, der japanischen Patentanmeldung 16 871/66, den britischen Patentschriften 1 073 530 und 873 049, sowie dem belgischen Patent 737 848 beschrieben.

Als Beispiele seien genannt:

6-Aminopenicillansäure,

6-(2-Amino-phenylacetamido)-penicillansäure, 6-(2-Amino-4-hydroxyphenylacetamido)-penicillansäure, 6-(2-Amino-cyclohexa-1,4-dienyl(i)acetamido)-penicillansäure, 7-(or-Amino-phenylacetamido)-3-methyl-ceph-3-em-4-carbonsäure, 7- (tt-Amino-phenylacetamido) ^-hydroxymethyl-ceph^-em^-carbonsäure,

7- (^-Amino-phenylacetamido) ^-acetoxymethyl-ceph^-em^-carbonsäure,

7- (^oC-Amino-4-hydroxyphenylacetamido) -^-methyl-ceph^-em^-carbonsäure,

7- (QT-Amino-4-hydroxyphenylacetamido) ^-hydroxymethyl-ceph^- em-4-carbonsäure,

7-(Oi-Amino-cyclohexa-1 ,4-dienyl(1) acetamido )-3-acet oxymethylceph-3-em-4-carbonsäure,

7-(c^-Amino-cyclohexa-1 ,4-dienyl(1 )acetamido)-3-methyl-ceph-3-em-4-carbonsäure,

7- (a-Amino-cyclohexa-i,4-dienyl(1)acetamido)-3-hydroxymethylceph-3-em-4-carbonsäure,

sowie die silylierten (insbesondere Trimethylsilylgruppen enthaltende ) Derivate.

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Die Herstellung der silylierten Derivate der Verbindungen der allgemeinen Formel II kann gemäß dem in der deutschen Patentschrift 1 159 449 (entsprechend US-Patentschrift 3 249 622 und britische Patentschrift 964 449) beschriebenen Verfahren erfolgen. Die silylierten Derivate können demgemäß dadurch erhalten werden, daß die Verbindungen der Formel II in einem inerten Lösungsmittel z.B. Hexan oder Benzol mit einem geringen Überschuß einer geeigneten Trialkylsiliciumverbindung, z.B. Hexamethyldisilazan unter Stickstoff 4 bis 5 Stunden auf 80⁰C erwärmt, die überschüssige Siliciumverbindung im Vakuum abdestilliert und das erhaltene silylierte Derivat nach üblichen Methoden reinigt und isoliert oder ohne Isolierung mit Verbindungen der allgemeinen Formel III umsetzt.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel III sind bekannt oder werden nach allgemein üblichen Methoden aus den bekannten oder nach üblichen Methoden leicht erhältlichen Verbindungen der allgemeinen Formel IV

O₂N-E-COOH IV

worin E die oben angegebene Bedeutung hat, und beispielsweise einem Säurehalogenidbildner, vorzugsweise einem Säurechloridbildner z.B. Thionylchlorid, hergestellt.

Ebensogut kann man aber auch aus den Hydraziden der Verbindungen der allgemeinen Formel IV durch Umsetzung mit Chlor Verbindungen der allgemeinen Formel III gewinnen, in der T für Chlor steht.

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JiA

Diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel III, in denen T Azid ist, werden aus den entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel III, in denen T Halogen, z.B. Chlor ist, durch Umsetzung beispielsweise mit Alkaliaziden erhalten. Diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel III, in denen T ein unsubstituierter oder substituierter Phenylrest oder Benzylthiorest ist, werden aus den Verbindungen der allgemeinen Formel III, in denen T Halogen ist und den entsprechenden Phenolen oder Benzylmercaptan, oder durch direkte Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel IV mit den entsprechenden Phenolen und Benzylmercaptan hergestellt.

Als Beispiele für erfindungsgemäß verwendbare Verbindungen der Formeln III und IV, deren Darstellung in J. Org. Chem. 24, 1244 (1959), Bull. Chem. Soc. Japan 36, 1143 (1963) und CA. 64, 8O236 beschrieben ist oder die allgemein bekannt sind, seien genannt:

Nitroessigsäure

Dikaliumnitroacetat

Nitroessigsäurechlorid

2-Nitropropionsäurechlorid

3-Nitropropionsäurechlorid

2-Nitro-2-methyl-propionsäurechlorid 2-Nitrobuttersäurechlorid

4-Nitrobuttersäurechlorid

2-Nitro-3,3-dimethyl-buttersäurechlorid 4-Nitro-4-methyl-yaleriansäurechlorid 4-Nitrophenylamino-essigsäure

1-Nitro-1-chlorcarbonyl-cyclohexan.

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609810/037«

Als Verdünnungsmittel bei der erfindungsgemäßen Reaktion der Verbindungen der allgemeinen Formel II in der nicht silylierten Form mit denen der allgemeinen Formel III kommen Wasser und alle inerten organischen Lösungsmittel und Lösungsmittelgemische, welche auch Wasser enthalten können, infrage. Es eignen sich sowohl Mischungen von Wasser mit solchen organischen Lösungsmitteln, die mit Wasser mischbar sind, wie Ketone, vorzugsweise niedere Dialkylketone (C^-Cg) z.B. Aceton und Methyläthylketon, cyclische Äther, z.B. Tetrahydrofuran und Dioxan, niedere Alkylnitrile (C^-C^) z.B. Acetonitril, Dimethylformamid, Alkylalkohole, (vorzugsweise C^-C,) z.B. Isopropanol und/oder Dimethylsulfoxid als auch diese organischen Lösungsmittel (einzeln oder als Gemische) ohne den Zusatz von Wasser.

Ist wegen des Vorhandenseins von Wasser eine pH-Messung während der erfindungsgemäßen Reaktion möglich, wird der pH-Wert der Reaktionsmischung vorzugsweise durch Zusatz von Basen oder durch Verwendung von Puffergemischen vorzugsweise zwischen 6,5 und 7>5 gehalten. Die erfindungsgemäße Reaktion läßt sich aber auch in einem anderen pH-Bereich, beispielsweise zwischen 4,5 und 9>O oder bei pH 2,0 bis 4,5 durchführen. Ferner ist es möglich, die Reaktion in mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmitteln, wie halogenierten insbesondere chlorierten Kohlenwasserstoffen, z.B. Chloroform oder Methylenchlorid unter Zusatz von organischen Aminen, vorzugsweise niederen Alkylaminen, wie Triäthylamin, Diäthylamin oder N-Äthylpiperidin durchzuführen. Weiterhin läßt sich die Reaktion in einem Gemenge aus Wasser und einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel, wie z.B. Äther (Diäthyläther), halogenierte Kohlenwasserstoffe, z.B. Chloroform, ferner Methylenchlorid, Schwefelkohlenstoff, mit Wasser nicht mischbaren Ketonen, z.B. Isobutylmethy!keton, Estern, z.B. Essig-

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säureäthylester, Kohlenwasserstoffen, z.B. Benzol, ausführen, wobei es zweckmäßig ist, kräftig zu rühren und den pH-Wert durch Basenzusatz oder Verwendung von Pufferlösungen zwischen etwa 4,5 oder 9,0 oder z.B. 2,0 und 3,0 zu halten. Man kann die Reaktion aber auch in Wasser allein, also in Abwesenheit von organischen Lösungsmitteln, in Gegenwart einer organischen oder anorganischen Base oder unter Zusatz von Pufferstoffen durchführen.

Als Basen können beim erfindungsgemäßen Verfahren praktisch alle üblichen organischenoder anorganischenBasen verwendet werden.

Als organische Basen verwendet man zweckmäßigerweise tertiäre, aliphatische oder aromatische Amine, z.B. Pyridin oder niedere Trialkylamine, z.B. Triäthylamin, oder durch sterische Hinderung schweracylierbare sekundäre, aliphatische oder aromatische Amine, z.B. Dicyclohexylamin. Die Zahl der brauchbaren Basen ist daher kaum begrenzt.

Als anorganische Basen kommen vor allem Alkali- und Erdalkalihydroxide infrage, z.B. Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid und Calciumhydroxid.

Die Menge der verwendeten Basen ist z.B. durch die gewünschte Einhaltung eines bestimmten pH festgelegt (vgl. die obigen Ausführungen). Wo eine pH-Messung und Einstellung nicht erfolgt oder wegen des Fehlens von ausreichenden Mengen Wasser im Verdünnungsmittel nicht möglich oder nicht sinnvoll ist, werden vorzugsweise etwa 1 bis 5, insbesondere etwa 2 Moläquivalente Basen je Mol der Ausgangsverbindung der Formel II zugesetzt.

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60981Ö/097S

Als Puffergemische können die üblichen Puffergemische beispielsweise Phosphatpuffer (Natriumphosphat/Phosphorsäure), Acetatpuffer (Natriumacetat/Essigsäure) und Citratpuffer (Natriumcitrat/Citronensäure) verwendet werden, wobei die Mischungsverhältnisse zur Einhaltung der gewünschten pH-Werte leicht ermittelt werden können.

Wenn die Verbindungen der allgemeinen Formel II in ihrer silylierte Form eingesetzt werden, wird ein wasserfreies aprotisches Lösungsmittel (bzw. Lösungsmittelgemisch) eingesetzt. Bevorzugt werdenhalogenierte niedere Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid oder Chloroform verwendet. Die Umsetzung der silylierten Verbindungen der Formel II mit Verbindungen der Formel III kann in Gegenwart der oben aufgeführten organischen Basen aber auch ohne den Zusatz von Basen erfolgen.

Die Reaktionstemperaturen können in einem größeren Bereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man zwischen etwa -40 und etwa +5O⁰C, vorzugsweise zwischen -30 und +20⁰C.

Die Umsetzung kann bei Normaldruck, aber auch bei vermindertem oder erhöhtem Druck ausgeführt werden. Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.

Bei der Durchführung der erfindungsgemäßen Verfahren können die Reaktionspartner z.B. in äquimolaren Mengen miteinander zur Reaktion gebracht werden. Es kann jedoch zweckmäßig sein, einen der beiden Reaktionspartner im Überschuß zu verwenden, um sich die Reinigung oder Reindarstellung des gewünschten ß-Lactamantibiotikums zu erleichtern und die Ausbeute zu erhöhen. Die Mengen der Reaktionspartner der Formel II und III können in hohem Maße ohne nachteilige Folgen variiert werden.

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Ϊ U ϋ 2 6 8

Beispielsweise kann man die Reaktionspartner der allgemeinen Formel II mit einem Überschuß von 0,1 bis 0,3 Moläquivalenten einsetzen und dadurch eine geringere Zersetzung der Reaktionspartner der allgemeinen Formel III in einem wasserhaltigen Lösungsmittelgemisch erreichen. Der Überschuß der Reaktionspartner der allgemeinen Formel II läßt sich wegen der guten Löslichkeit in wässrigen Mineralsäuren beim Aufarbeiten des Reaktionsgemisches leicht entfernen.

Die Aufarbeitung der Reaktionsansätze zur Herstellung der erfindungsgemäßen ß-Lactamantibiotika und ihrer Salze sowie die Reinigung der neuen Verbindungen erfolgt durchweg in der aus der Penicillin- und Cephalosporinchemie allgemein bekannten üblichen Art und Weise.

Die Herstellung der freien Säuren der Formel I kann z.B. durch Ansäuern einer Lösung der Salze, z.B. der Natriumsalze mit einer anorganischen oder organischen Säure erfolgen, z.B. mit verdünnter Salzsäure oder Essigsäure. Die freien Säuren der Formel I können in üblicher Weise in die Salze mit nichttoxischen Basen überführt werden, z.B. durch Zugeben der betreffenden Base zu einer ätherischen Lösung der Säuren der Formel I.

Als neue Wirkstoffe seien beispielsweise im einzelnen genannt:

6-Nitroacetamido-penicillansäure
7-Nitroacetamido-3-methyl-ceph-3-em-4-carbonsäure 6-/p-c^(Nitroacetylamido)-phenylacetamido7-penicillansäure 6-(2-Nitropropionylamido)-penicillansäure ö-CZ-Nitro-Z-methyl-propionylamidoJ-penicillansäure 7-(2-Nitro-2-methyl-propionylamido)-3-acetoxymethyl-ceph-3-em-4-carbonsäure

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2UD268

6-/p-Q^(2-Nitro-2-methyl-propionylamido)-phenylacetamido/-penicillansäure

6-(3-Nitropropionylamido)-penicillansäure 7-(3-Nitropropionylamido)-3~methyl-ceph-3-em-4-carbonsäure 6-^-a-(3-Nitropropionylamido)-phenylacetamidö7-penicillansäure

6-(2-Nitrobutyrylamido)-penicillansäure 7-(2-Nitrobutyrylamido)-3-acetoxymethyl-ceph-3-em-4-carbonsäure 6-/p-Of-(2-Nitrot)utyrylamido)-phenylacetamido7-penicillansäure 6-(2-Nitro-3,3-dimethyl-butyrylamido)-penicillansäure 7-(2-Nitro-3,3-dimethylbutyrylamido)-3-acetoxymethyl-ceph-3-em-4-carbonsäure

6-/D-0C- (2-Nitro-3,3-dimethyl-butyrylamido) -phenylacetamido/-penicillansäure

6-(4-Nitro-4-methyl-valeroylamido)-penicillansäure 6-(4-Nitrophenylamino-acetamido)-penicillansäure 7-(4-Nitrophenylamino-acetamido)-3-acetoxymethyl-ceph-3-em-4-carbonsäure

6-/P-OC- (4-Nitrophenylacetamido) -phenylacetamido/ -penicillansäure

o-ZJI-Nitro-i-cyclohexylidenO )-cart>onylamidö7-penicillansäure 7-/T-Nitro-1-cyclohexyliden(1)-carbonylamidJ7-3-acetoxymethylceph-3-em-4-carbonsäure.

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S098 10/0973

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Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe weisen bei geringer Toxizität und guter Verträglichkeit eine starke antimikrobielle Wirksamkeit auf. Diese Eigenschaften ermöglichen ihre Verwendung als Wirkstoffe in der Medizin sowohl als Stoffe zur Konservierung von anorganischen und organischen Materialien, insbesondere von organischen Materialien aller Art, z.B. Polymeren, Schmiermitteln, Farben, Fasern, Leder, Papier und Holz, von Lebensmitteln und von Wasser.

Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe sind gegen ein sehr breites Spektrum von Mikroorganismen wirksam. Mit ihrer Hilfe können z.B. Gram-negative und Gram-positive Bakterien und bakterienähnliche Mikroorganismen bekämpft sowie die durch diese Erreger hervorgerufenen Erkrankungen verhindert, gebessert und/oder geheilt werden.

Besonders wirksam sind die erfindungsgemäßen Wirkstoffe gegen Bakterien und bakterienähnliche Mikroorganismen. Sie sind daher besonders gut zur Prophylaxe und Chemotherapie von lokalen und systemischen Infektionen in der Human- und Tiermedizin geeignet, die durch diese Erreger hervorgerufen werden.

Beispielsweise können lokale und/oder systemische Erkrankungen behandelt und/oder verhindert werden, die durch die folgenden Erreger oder durch Mischungen der folgenden Erreger verursacht werden :

Micrococcaceae, wie Staphylokokken, z.B. Staphylococcus aureus, Staph.epidermidis, Staph.aerogenes und Gaffkya tetragena (Staph. = Staphylococcus);

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4?

Lactobacteriaceae, wie Streptokokken, z.B. Streptococcus pyogenes, α- bzw. ß-hämolysierende Streptokokken, nicht (y-)-hämolysierende Streptokokken, Str.viridans, Str. faecalis (Enterokokken), ⁿtr.ap-alactiae, Str.lactis, Str. equi, Str.anaerobis und Diplococcus pneumoniae (Pneumokokken) (Str. = Streptococcus);

Neisseriaceae, wie Neisserien, z.B. Neisseria gonorrhoeae (Gonokokken), N.meningitidis (Meningokokken), N.catarrhalis und N.flava (N. = Neisseria);

Corynebacteriaceae, wie Corynebakterien, z.B. Corynebacterium diphtheriae, C.pyogenes, D.diphtheroides, C.acnes, C.parvum, C.bovis, C.renale, C.ovis, C.murisepticum, Listeria-Bakterien, z.B. Listeria monocytogenes, Erysipelothri· Bakterien, z.B. Erysipelothrix insidiosa, Kurthia-Bakterien, z.B. Kurthia zopfii (C. = Corynebacterium);

Mycobacteriaceae, wie Erreger von Mykobakteriosen, z.B. Mycobacterium tuberculosis, M.bovis, M.avium, sogenannte atypische Mykobakterien der Runyon-Gruppen I, II, III und IV, M.leprae (M. = Mycobacterium);

Enterobacteriaceae, wie Escherichiae-Bakterien der CoIi-Gruppe, Escherichia-Bakterien, z.B. Escherichia coli, Enterobacter-Bakterien, z.B. E.aerogenes, E.cloacae, Klebsiella-Bakterien, z.B. K.pneumoniae, K.pneumoniae, K.ozaenae, Erwiniae, z.B. Erwinia spec, Serratia, z.B. Serratia marcescens (E. = Enterobacter (K. = Klebsieila), Proteae-Bakterien der Proteus-Gruppe, Proteus, z.B. Proteus vulgaris, Pr. iSirabilis, (Pr. = Proteus), Salmonelleae, Salmonella-Bakterien, z.B. salmonella paratyphi A und B, S.typhi, S.enteritidis, S.cholerae suis, S.typhimurim (S. = Salmonella), Shigella-Bakterien, z.B. Shigella dysenteriae, Sh.ambigua, Sh.flexneri, Sh. boydii. Sh.sonnei (Sh. = Shigella);

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Spirillaceae, wie Vibrio-Bakterien, z.B. Vibrio cholerae, V.proteus, V.fetus (V. = Vibrio), Spirillum-Bakterien, z.B. Spirillum minus;

Parvobacteriaseae oder Brucellaceae, wie Pasteurelle-Bakterien, z.B. Pasteurella multocida, Past.pestis (Yersinia), Past-pseudotuberculosis, Past.tularenis (Past. = Pasteurella), Brucella-Bakterien, z.B. Bruceila abortus, Br.melitensis, Br.suis (Br. = Brucella), Haemophilus-Bakterien, z.B. Haemophilus influenzae, H.ducreyi, H.suis, H.canis, H.aegypitcus (H. = Haemophilus), Bordetella-Bakterien, z.B. Bordetella pertussis, B.bronchiseptica (B. = Bordetella), Moraxella-Bakterien, z.B. Moraxella lacunata;

Bacterioidacea, wie Bacteroides-Bakterien, z.B. Bacteroides fragilis, B.serpens (B. = Bacteroides), Fusiforme-Bakterien, z.B. Fusobacterium fusiforme, Sphaerophorus-Bakterien, z.B. Sphaerophorus necrophorus, Sph.necroticus, Sph.pyrogenes (Sph. = Sphaerophorus); Bartonellen, wie z.B. Bartonella bacilliformis; Mimae, wie Mima-Bakterien, z.B. Mima polymorpha, Herellea-Bakterien, z.B. Herellea vagninocola; Bacillaceae, wie Aerobe Sporenbildner, z.B. Bacillus anthracis, B.subtilis, B.cereus (B. = Bacillus), Anaerobe Sporenbildner-Chlostridien, z.B. Clostridium perfringens, Cl.septicium, Cl.oedematiens, Cl.histolyticum, Cl.tetani, Cl.botulinum (Cl. = Clostridium);

Spirochaetaceae, wie Borrelia-Bakterien, z.B. Borrelia recurrentia, B.vincentii (B. = Borrelia), Treponema-Bakterien, z.B. Treponema pallidum, Tr.pertinue, Tr. carateum (Tr. = Treponema), Leptospira-Bakerien, Leptospira interrogans, z.B. Leptospira icterohaemorrhagiae, L.canicola, L.grippotyphosa, L.pomona, L.mitis, L.bovis (L. = Leptospira);

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/!Ut.)268

Die obige Aufzählung von Erregern ist lediglich beispielhaft und keineswegs beschränkend aufzufassen.

Als Krankheiten, die durch die erfindungsgemäßen Wirkstoffe verhindert, gebessert und/oder geheilt werden können, seien beispielsweise genannt :

Erkrankungen der Atmungswege und des Rachenraumes;

Otitis; Pharyngitis; Pneumonie; Peritonitis; Pyelonephritis; Cystitis; Endocarditis; Systeminfektionen; Bronchitis; Arthritis.

Zur vorliegenden Erfindung gehören pharmazeutische Zubereitungen, die neben nichttoxischen, inerten pharmazeutisch gegeeigneten Trägerstoffen einen oder mehrere erfindungsgemäße Wirkstoffe enthalten oder die aus einem oder mehreren erfindungsgemäßen Wirkstoffen bestehen sowie Verfahren zur Herstellung dieser Zubereitungen.

Zur vorliegenden Erfindung gehören auch pharmazeutische Zubereitungen in Dosierungseinheiten. Dies bedeutet, daß di,e Zubereitungen in Form einzelner Teile, z.B. Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Suppositorien und Ampullen vorliegen, deren Wirkstoffgehalt einem Bruchteil oder einem Vielfachen einer Einzeldosis entsprechen. Die Dosierungseinheiten können z.B. 1, 2, 3 oder 4 Einzeldosen der 1/2, 1/3 oder 1/4 einer Einzeldosis enthalten. Eine Einzeldosis enthält vorzugsweise die Menge Wirkstoff, die bei einer Applikation verabreicht wird und die gewöhnlich einer ganzen, einer halben oder einem Drittel oder einem Viertel einer Tagesdosis entspricht.

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2 44 U 26

Unter nichttoxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen sind feste, halbfeste oder flüssige Verdünnungsmittel, Füllstoffe und Formulierungshilfesmittel jeder Art zu verstehen.

Als bevorzugte pharmazeutische Zubereitungen seien Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Granulate, Suppositorien, Lösungen, Suspensionen und Emulsionen, Pasten Salben, Gele, Cremes, Lotions, Puder und Sprays genannt.

Tabletten, Dragees, Kapseln,' Pillen und Granulate können den oder die Wirkstoffe neben den üblichen Tra^erstoffen enthalten, wie (a) Füll- und Streckmittel, z.B. Stärken, Milchzucker, Rohrzucker, Glukose, Mannit und Kieselsäure, (b) Bindemittel, ζ Β. Carboxymethylcellulose, Alginate, Gelatine, Polyvinylpyrrolidon, (c) Feuchthaltemittel, z.B. Glycerin, (d) Sprengmittel, z.B. Agar-Agar, Calciumcarbonat und Natriumbicaronat, (e) Lösungsverzögerer, z.B. Paraffin und (f) Resorptionsbeschleuniger, z.B. quarternäre Ammoniumverbindungen,(g) Netzmittel, z.B. Cetylalkohol, Glycerinmonostearat, (h) Adsorptionsmittel, z.B. Kaolin und Bentonit und (i) Gleitmittel, z.B. Talkum, Calcium- und Magnesiumstearat und feste Polyäthylenglykole oder Gemische der unter (a) bis (i) aufgeführten Stoffe.

Die Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulate können mit den üblichen gegebenenfalls Opakisierungsmittel enthaltenden Ueberzügen und Hüllen versehen sein und auch so zusammengesetzt sein, daß sie den oder die Wirkstoffe nur oder bevorzugt in einem bestimmten Teil des Intestinaltraktes, gegebenenfalls verzögert abgeben, wobei als Einbettungsmassen z.B. Polymersubstanzen und Wachse verwendet werden können.

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Der oder die Wirkstoffe können gegebenenfalls mit einem oder mehreren der oben angegebenen Trägerstoffe auch in mikroverkapselter Form vorliegen.

Suppositorien können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Trägerstoffe enthalten, z.B. Polyäthylenglykole, Fette, z.B. Kakaofett und höhere Ester (z.B. C₁₄-Alkohol mit C₁₆-Fettsäure) oder Gemische dieser Stoffe.

Salben, Pasten, Cremes und Gele können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe enthalten, z.B. tierische und pflanzliche Fette, Wachse, Paraffine, Stärke, Tragant, Cellulosederivate, Polyäthylenglykole, Silicone, Bentonite, Kieselsäure, Talkum und Zinkoxid oder Gemische dieser Stoffe.

Puder und Sprays können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe enthalten, z.B. Milchzucker, Talkum, Kieselsäure, Aluminiumhydroxid, Calciumsilikat und Polyamidpulver oder Gemische dieser Stoffe. Spr^s können zusätzlich die üblichen Treibmittel z.B. Chlorfluorkohlenwasserstoffe enthalten.

Lösungen und Emulsionen können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe wie Lösungsmittel, Lösungsvermittler und Emulgatoren, z.B. Wasser, Aethylalkohol, Isopropylalkohol, Aethylcarbonat, Aethylacetat, Benzylalkohol, Benzylbenzoat, Propylenglykol, 1,3-Butylenglykol, Dimethylformamid, OeIe, insbesondere Baumwollsaatöl, Erdnußöl, Maiskeimöl, Olivenöl, Ricinusöl und Sesamöl, Glycerin, Glycerinformal, Tetrahydrofurfurylalkohol, Polyäthylenglykole und Fettsäureester des Sorbitans oder Gemische dieser Stoffe enthalten.

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A4U268

Zur parenteralen Applikation können die Lösungen und Emulsionen auch in steriler und blutisotonischer Form vorliegen.

Suspensionen können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe wie flüssige Verdünnungsmittel, z.B. Wasser, Aethylalkohol, Propylenglykol, Suspendiermittel, z.B. äthoxylierte Isostearylalkohole, Polyoxyäthylensorbit- und Sorbitanester, mikrokristalline Cellulose,¹ Aluminiummetahydroxid, Bentonit, Agar-Agar und Tragant oder Gemische dieser Stoffe enthalten.

Die genannten Formulierungsformen können auch Färbemittel, Konservierungstoffe sowie geruchs- und geschmacksverbessernde Zusätze, z.B. Pfefferminzöl und Eukalyptusöl und Süßmittel, z.B. Saccharin enthalten.

Die therapeutisch wirksamen Verbindungen sollen in den oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen vorzugsweise in einer Konzentration von etwa 0,1 bis 99,5, vorzugsweise von etwa 0,5 bis 95 Gewichtsprozent der Gesamtmischung vorhanden sein.

Die oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen können außer den erfindungsgemäßen Wirkstoffen auch weitere pharmazeutische Wirkstoffe enthalten.

Die Herstellung der oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen erfolgt in üblicher Weise nach bekannten Methoden, z.B. durch Mischen des oder der Wirkstoffe nach dem oder den Trägerstoffen.

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2 A A U 26

Zur vorliegenden Erfindung gehört auch die Verwendung der erfindungsgemäßen Wirkstoffe sowie von pharmazeutischen Zubereitungen, die einen oder mehrere erfindungsgemäße Wirkstoffe enthalten, in der Human- und Veterinärmedizin zur Verhütung, Besserung und/oder Heilung der oben angeführten Erkrankungen.

Die Wirkstoffe oder die pharmazeutischen Zubereitungen können lokal, oral, parenteral, intraperitoneal und/oder rectal, vorzugsweise parenteral, insbesonere intravenös und intramusculös appliziert werden.

Im allgemeinen hat es sich sowohl in der Human- als auch in der Veterinärmedizin als vorteilhaft erwiesen, den oder die erfiirbngsgemäßen Wirkstoffe in Gesamtmengen von etwa 6 bis etwa 800 vorzugsweise 15 bis 300 mg/kg Körpergewicht Je 2h Stunden, gegebenenfalls in Form mehrerer, z.B. von 3 Einzelgaben zur Erzielung der gewünschten Ergebnisse zu verabreichen. Eine Einzelgabe enthält den oder die erfindungsgemäßen Wirkstoffe, vorzugsweise in Mengen von etwa 2 bis etwa 300, insbesondere 5 bis 100 mg/kg Körpergewicht. Es kann jedoch erforderlich sein, von den genannten Dosierungen abzuweichen und zwar in Abhängigkeit von der Art und dem Körpergewicht des zu behandelnden Objekts, der Art und der Schwere der Erkrankung, der Art der Zubereitung und der Applikation des Arzneimittels sowie dem Zeitraum bzw. Intervall, innerhalb welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der oben genannten Menge Wirkstoff auszukommen, während in anderen Fällen die oben angeführte Wirkstoffmenge überschritten werden muß.

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2UÜ268

Die Festlegung der jeweils erforderlichen optimalen Dosierung und Applikationsart der Wirkstoffe kann durch jeden Fachmann aufgrund seines Fachwissens leicht erfolgen.

Im Falle der Anwendung als Futterzusatzmittel können die neuen Verbindungen in üblicher Weise zusammen mit dem Futter bzw. mit Futterzubereitungen oder mit dem Trinkwasser gegeben werden.. Dadurch kann eine Infektion durch gramnegative oder grampositive Bakterien verhindert und ebenso eine bessere Verwertung des Futters erreicht werden.

Die neuen ß-Lactamantibiotika zeichnen sich durch starke antibakterielle Wirkungen, die in vivo und in vitro geprüft wurden, und durch orale Resorbierbarkeit aus.

Die erfindungsgemäßen ß-Lactamantibiotika können zum Zwecke der Erweiterung des Wirkungsspektrums oder zur Wirkungssteigerung mit Aminoglykosidantikbiotika wie z.B. Gentamicin, Kanamicin, Amikacin oder Tobramicin kombiniert werden.

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2AÄU268

Die gute antimikrobielle Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen kann durch die folgenden Versuche demonstriert werden:

Tierversuch mit der weißen Maus

Die Tiere wurden intraperitoneal mit Staphylococcus aureus infiziert.

Testverbindung Überlebende Tiere in %

	Tage	- 26	2.	3.	5.
Beispiel Nr.	1.
5
Dosierung in Ein heiten		80	80	80
a) 100 (subcutan)	80	70	70	70
b) 100 (oral)	70
Beispiel Nr.
16
Dosierung in Ein heiten		100	100	100
a) 400 (subcutan)	100	70	70	70
b) 400 (oral)	80	0	0	0
unbehandelte Kon trolle	10
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ORIGINAL INSPECTED

2UU268

Die Herstelliang der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I sei anhand der folgenden Beispiele erläutert:

Erläuterung der verwendeten Abkürzungen:

Gew.TIe. = Gewichtsteile Gew.TIn. = Gewichtsteilen Vol.TIe. = Volumenteile Vol.TIn. = Völumenteilen Min. = Minuten Stde. = Stunde Stdn. = Stdn. = Stunden Fp. = Schmelzpunkt Kp. = Siedepunkt Essigester = Essigsaureäthylester Äther = Diäthyläther

THF = Tetrahydrofuran abs. = absolut (wasserfrei)

DMF = Dimethylformamid

Alle Ausbeuteangaben in % beziehen sich auf % der Theorie. Alle Temperaturen sind C angegeben.

Die NMR-Daten sind in der •S'-Skala in ppm angegeben; die Bezeichnungen in den Klammern bedeuten:

s = Singulett

d = Dublett

t = Triplett

q = Quartett

Der ß-Lactamgehalt der Penicilline wurde jodometrisch bestimmt, der ß-Lactamgehalt der Cephalosporine aus der Extinktion der ß-Lactamcarbonyl-Bande des IR-Spektrums sowie aus dem NMR-Spektrum ermittelt.

Die Ausgangsmaterialien der allgemeinen Formel II enthalten wechselnde Mengen Wasser, man kann aber ebensogut die wasserfreien Verbindungen einsetzen.

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2UU268

Wo nicht ausdrücklich anders angegeben, ist mit "Ampicillin" dasjenige oc-Aminobenzylpenicillin mit der D(-)- = R-Konfiguration in der Seitenkette gemeint.

In den Beispielen werden als Silylreste Trimethylsilylreste verwendet.

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Beispiel 1

O₂N-CH₂-CO-NHi

(U = H, Na)

a) Zu einer Lösung von 9,0 Gewichtsteilen silylierter (Trimethylsilyl) 6-Aminopenicillansäure (dargestellt nach DP 1 159 449) und 2,5 Gew.TIn. Triäthylämin in abs. Methylenchlorid werden 4,0 Gew.TIe. Nitroessigsäurechlorid in 20 Vol.TIn. abs. Methylenchlorid unter Kühlung bei Temperaturen -20 und -30⁰C getropft. Es wird 1 Stde. nachgerührt, eingeengt, mit abs. Äther aufgenommen und vom Triäthylammoniumchlorid abgesaugt. Aus dem Filtrat werden durch Zusatz von n-Propanol 4 Gew.TIe. 6-Nitroacetämido-penicillansäure ausgefällt.
ß-Lactamgehält: 79 %.

b) Zu einer Suspension von 25,0 Gew.TIn. 6-Aminopenicillansäure in 200 Vol.TIn. eines Gemisches aus Wasser und Aceton im Verhältnis 1 : 1 (Volumen) werden 59,2 VoLTIe. 2 N Natronlauge gegeben und 30 Minuten gerührt. Zu dieser Lösung wird bei -15 C eine folgendermaßen hergestellte Lösung getropft: 11,2 Vol.TIe. Chlorameisensäureäthylester in 150 Vol.Tin. THF werden bei -1O⁰C mit 45 Vol.TIn. N-Methylmorpholin versetzt, 10 Min. gerührt, 10 Vol.TIe. konzentrierte Schwefelsäure zugegeben und anschließend' 20,0 Gew.TIe. des Kaliumsalzes der Nitroessigsäure in 150 Vol.Tin. THF.

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.026

Es wird 1 Stde. ohne Kühlung gerührt, die organischen Lösungsmittel werden abgezogen und das Natrium-6-nitroacetamido-penicillinat isoliert (6,5 Gew.Tle.).

c) 2,0 Gew.Tle. Nitroessigsäure in 50 Vol.Tin. THP werden mit 2,4 Gew.Tin. N-Hydroxysuccinimid und 4,3 Gew.Tin. Dicyclohexylcarbodiimid 1 Stde. bei 5 C, dann 1 Stde. bei Raumtemperatur gerührt. Es wird eingeengt, mit abs. Methylenchlorid aufgenommen und vom Dicyclohexylharnstoff (4,0 Gew.Tle. entsprechend 85 $ der Theorie) abgesaugt.

Diese Lösung wird mit 5,1 Gew.Tin. 6-Aminopenicillansäure in 50 Vol.Tin. abs. Methylenchlorid und 5,8 Vol.Tin. Triäthylamin 4 Stdn. bei O⁰G gerührt. Anschließend wird eingeengt, mit Wasser aufgenommen, bei pH = 7 mit Essigester ausgeschüttelt, angesäuert und erneut mit Essigester ausgeschüttelt. Durch zugabe einer äquivalenten Menge Natriumcaprylatlösung wird 6-Nitroacetamido-penicillansäure als Natriumsalz gefällt.

d) 2,0 Gew.Tle. Nitroessigsäure in 50 Tin. THF werden mit 2,8 Gew.Tin. N-Hydroxy-benztriazol und 4,3 Tin. Dicyclohexylcarbodiimid analog Beispiel c) mit 6-Aminopenicillansäure umgesetzt und aufgearbeitet. Ausbeute 7,6 Gew.Tle..

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H₁₂ N₅ Na O₆ S ·

ber.: C 35,0 H 4,1 N 12,3 S 9,3 gef.: C 34,9 H 4,6 N 12,3 S 8,8

IR (KBr) : 1770, 1680, 1600, 1560 cm"¹

NMR (CD₅OD) : 5,60 (s,2H), 4,82 (3 austausch*): H), 4,35 (s, 1H), 1,68 und 1,58 (s, je 3H).

Die nach den Verfahren b-d erhaltenen produkte sind identisch, Beispiel 2

O₂N-CH₂-CONH-

7 Gew.Tie des Dikaliumsalzes der Nitroessigsäure werden in 50 Vol.Tin. absolutem Tetrahydrofuran und 10 Gew.Tin. DMP suspendiert. Nach 15 Min. wird auf -2O⁰C gekühlt, mit 4,2 Gew.Tin. Chlorameisensäureäthylester versetzt und 45 Min. bei dieser Temperatur gerührt. Anschließend wird eine Lösung von 9,1 Gew.Tin. Desacetoxycephalosporansäure in 200 Vol.Tin. 80-^iger wäßrigem THP, die mit Triäthylamin auf pH 8,2 gebracht wird, zugetropft. Man läßt auf Raumtemperatur kommen, rührt 1 Stde. und arbeitet

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2U0268

wie in Beispiel 5 A)a) auf.

Ausbeute 88,4 % an Natrium^-nitroacetamido^-methyl-ceph-3-em-4-carboxylat. Zersetzungspunkt 130 C· ß-Lactamgehalt 65 <f₀.

Beispiel 3

D O₂N-CH₂-CO-NH-CH -CO-NH

CH,

COONa

Zu einer Lösung von 2,0 Gew.Tin. Nitroessigsäureäthylester in 50 Vol.Tin. THF werden 2,4 Gew.Tie. N-hydroxysucciniaiid und 4,3 Gew.Tie. Dicyclohexylcarbodiimid bei 5°C gegeben. Die Lösung wird 1 Stunde bei 5° und 1 Stunde bei 20⁰C gehalten, eingedampft, mit 50 Vol.Tin. Methylenchlorid aufgenommen und vom Dicyclohexy!harnstoff (4,3 Gew.Tie = 91,5 io) abgesaugt. Diese Lösung wird zu einer Lösung von 8,2 Gew.Tin. Ampicillin in 50 Vol.Tin. abs. Methylenchlorid und 5,8 Vol.Tin. Triäthylamin gegeben und über Nacht bei 4⁰C gehalten. Anschließend wird eingeengt, mit Eiswasser aufgenommen, bei pH 7 mit Essigester ausgeschüttelt, die wäßrige Phase angesäuert mit Essigester extrahiert. Die letztere Essigesterphase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und das Penicillin mit der äquivalenten Menge Natriumcaprylat als Natriumsalz gefällt.

Ausbeute an Natrium-6-_</~D-«C-(nitroacetylamido)-phenylacetamidoZ-penicillanat-hemi-hydrat: 5,6 Gew.Tie. mit einem ß-Lactamgehalt von 94 $.

N₅ Na

S . 1/2 H₂O

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2UQ268

ber.: C 46,3 H 4,3 N 12,0 S 6,8
gef.: C 46,7 H 5,2 N 11,5 S 6,8

IR (KBr) : 1770, 1670, 1600, 1560 cm"¹

NMR (CD₃OD): 7,5 (s, 5H), 5,4 - 5,7 (m, 3H), 4,2 (s, 1H), 1,48 und 1,58 (s, je 3H).

Beispiel 4

O₂N-(CHg)₂-CONi

~~~l!00Na

A) 20,5 Gew.Tie, 6-Aminopenicillansäure werden in 400 Tin. Chloroform suspendiert und bei O⁰C durch Zugeben von 35 Vol.Tin. Triäthylamin gelöst. Bei -15 C werden 11,5 Gew.Tie. 3-Nitropropionylchlorid in 60 Vol.Tin. Chloroform zugetropft, 30 Min. bei -1O⁰C und zuletzt 30 Min. bei Raumtemperatur gerührt. Das Chloroform wird abgezogen, der Rückstand mit Wasser aufgenommen und mit Essigester extrahiert. Die wäßrige Phase wird auf 0 C gekühlt und auf pH 2 gebracht und mehrmals mit Essigester extrahiert. Die Essigester-Extrakte werden mit wenig Wasser gewaschen, und 1 Stde. über MgSO* getrocknet. Das MgSO, wird abfiltriert, das Filtrat mit der äquivalenten Menge einer methanolischen Natriumcaprylatlösung versetzt und eingeengt. Der Rückstand wird in Methanol gelöst und die Lösung wird zu einem Gemisch aus 5 i<> Methanol in Äther getropft, wobei das Natriumsalz der 6-(3-Nitropropionylamido)-penicillansäure ausfällt, das über Pp°5 getrocknet wird.

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2UÜ268

Ausbeute an Natrium-6-(3-nitropropionylamido)-penicillanat: 38 f.

ß-Lactamgehalt: 73,4 io.

IR (KBr) : 1755, 1655, 1595, 1545, 1390 cm"¹

NMR (CD₅OD) : 5,57 (m 2h), 4,25 (s, 1H), 3,4 und 3,0 (m, je 2H), 1,70 und 1,50 (s, je 3H).

C₁₁ H₁₄ N₅ Na O₆ S . 1/4 C₂H₅-O-C₂H₅ · 2 H₂O

ber.: C 37,55 H 5,30 N 10,94 S 8,35 gef.: C 37,5 H 4,7 N 10,9 S 8,4

B) 3-Nitropropionsäurechlorid

3-Nitropropionsäurechlorid wird dargestellt durch Erhitzen unter Rückfluß von 1 Gew.Tl. 2-Nitropropionsäure mit 1,5 Gew.Tin. Thionylchlorid in 3 Gew.Tin. Chloroform bis zur Beendigung der Gasentwicklung. Kp_Q , 70-75°C

Beispiel 5

A) Natrium-6-(2-nitrD-3,3-dimeth.yl-butyrylamido)-penicillanat

CH₅

a) CH,-C~ CH - CONH , ,-^^\ /^0E3

³J¹ TT V-CH,

3 2 0**~- "^-QOQjja

65 Gew.Tie. 6-Aminopenicillansäure werden in 2000 Vol.Tin. 80-proz. (Volumen) wäßrigem THP durch Zugabe von Triäthylamin gelöst, auf O⁰C gekühlt und mit 75 Gew.Tin. 2-Nitro-3,3-dimethyl-buttersäurechlorid tropfenweise versetzt.

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2U0268 ST

Datei wird der pH-Wert durch Zufügen von Triäthylamin bei 7,5 gehalten. Nach 45 Min. Rühren wird mit verdünnter Salzsäure auf pH- 6,5 eingestellt und das THP bei Raumtemperatur abgezogen. Die wäßrige Phase wird mit Essigester überschichtet, mit verdünnter Salzsäure auf pH 1,5 gebracht und zweimal mit Essigester ausgeschüttelt. Die Essigesterphase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, auf 250 Vol.Tie. eingeengt, mit Äther und anschließend mit einer äquivalenten Menge Natriumcaprylatlösung versetzt, wobei 25.-Gew.Tie. des Penicillins ausfallen.
ß-Lactamgehalt: 95 $.

IR (KBr) : 1775, 1680, 1610, 1560 cm"¹

NMR (CD₃OD) : 5,5 (m, 2H), 5,2 (s, 1H), 4,25 (s, 1H), 1,65 und 1,60 (s, je 3H)

ber.: C 44,1 H 5,3 N 11,0 S 8,4 gef.: C 43,9 H 5,9 N 11,5 S 8,7

b) 18 Gew.Tie. 6-Aminopenicillansäuretrimethylsilylester werden in Methylenchlorid mit 5 Gew.Tin. Triäthylamin und 12 Gew.Tin. 2-Nitro-3,3-dimethyl-buttersäurechlorid über Nacht bei -30 C zur Reaktion gebracht. Die Aufarbeitung erfolgt wie in Beispiel 5 A) a). Das Natrium-6-(2-Nitro-3,3-dimethyl-butyrylamido)-penicillanat hat einen ß-Lactamgehalt von 95 fo.

B) 2-Nitro-3,3-dimethyl-buttersäurechlorid

Analog einer Vorschrift von Martynov, Kruglyak und Makarov in J.General.Chem. USSR 1963, 3308-3318 werden 200 g 1,1-Dichlor-3,3-dimethy!buten-(1) mit 1,2 kg nitriersäure

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2UU268

: H₂SO₄ =1:9 (Volumen)) bei 28 - 3O⁰C umgesetzt. Die org. phase wird abgetrennt und im Wasserstrahlvakuum über eine 60 cm Kolonne mit Rektifikationsaufsatz destilliert. Man erhält 53 g Säurechlorid mit einer Reinheit von etwa 60 <fo (nach FMR). Dieses Produkt wird direkt in die Acylierungsreaktion eingesetzt.

Beispiel 6

CH,

CH, - A - CH - CONH ⁵ I NO_n

OOONa

5,4 Gew.Tie. 7-Aminocephalosporansäure werden in 100 Vol.Tin. 80 folgern wäßrigem THF durch Zugabe von Triäthylamin bei pH 8 gelöst. Es wird auf O⁰C gekühlt und mit 5,0 Gew.Tin. 2-Nitro-3,3-dimethyl-buttersäurechlorid tropfenweise versetzt, wobei der pH-Wert durch Zufügen von Triäthylamin bei 7,5 gehalten wird. Die Aufarbeitung erfolgt wie im Beispiel 5 A) a). 3,6 Gew.Tie. des Natrium-7-(2-nitro-3,3-dimethyl-butyrylamido) 3-acetoxymethyl-ceph-3-em-4-carboxylat werden erhalten.

IR (KBr) : 1770, 1740, 1680, 1605, 1570 cm"¹

NMR (CD₅OD) : 5,6 - 5,9 und 4,8 - 5,3 (m, zusammen 4H),

3,2 - 3,6 (m, 2H), 2,04 (s, 3H), 1,20 und 1,38 (s, zusammen 9H)

C₁₆ H₂₀ N₅ Na O₈ S . 1/2 H₂O

ber.: C 42,5 H 4,7 N 9,3 S 7,9
gef.: C 42,2 H 4,7 N 9.,3 S 7,2

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Beispiel 7

CH-? .TQ

CH, - C - CH - COlTH - CH * CONH

CH, NOp O O-J— < "^ ■ COOiTa

40,4 Gew.Tie. Ampicillin werden mit 20. Gew.Tln. 2-Nitro-3,3-dinethyl-"buttersäurechlorid wie in Beispiel 5 A) a) umgesetzt. Ausbeute : 19,5 Gew.Tie. an Natrium-6-/~D-«-(2-nitro-3 ,3-dimethylbutyrylamido)-phenylacetamido 7-P^eni^ciHanat mit einem ß-Lactamgehalt von 63 fo.

IR (KBr) : 1780, 1675, 1615, 1560 cm"¹

NMR (CD₃OD) : 7,4 (s, 5H), 5,4-5,7 (m, 3H), 5,27 (s, 1H), 4,17 (s, 1H), 1,50 und 1,55 (s, je 3H), 1,10 und 1,18 (zusammen 9H).

Beispiel 8

A) CH₅ - CH - CONH

NO₂

11,0 Gew.Tie. 2-Nitropropionylchlorid werden mit 17,3 Gew. Tin. 6-Amino-penicillansäure wie im Beispiel 5 A) a) umgesetzt . Natrium-6-(2-nitropropionylamido)-penicillanaf ■ mit einem ß-Lactamgehalt von 73 $>·

IR (KBr) : 1770, 1690, 1600, 1560 cm"¹ NMR (D₂O): 5,5-5,7 (m, 2H), 4,3 (s 1H), 2,1 (s, 3H), 1,53 und 1,60 (a, je 3H)

Ie A 15 907 - -37 -

€098 1070979

_u Ή

Na O₅ S

,0

oer.: C 37,0 H 4,5 N 11,8 S-8,9 gef.: C 37,0 H 5,0 N 11,6 S 9,2

Beispiel 9

24A 0268

CH₅
-C- CONH.

COONa

5,8 Gew.Tie. 6-Aninopenicillansäuretriinethylsilylester und 2,5 Sew.Tie. Triäthylamin werden in 200 Vol.Tin. abs. ^Tiethylencrilorid gelöst und mit 6,3 Gew.Tin. 2-Nitro-2-methyipropionylchlorid 1 Stde. "bei -40 C und 1 Stde. ohne Kühlung gerührx. Es wird eingeengt, mit Äther aufgenommen, filtriert und mit n-?utanol gefällt. Aus der Kutterlauge werden durch "uggvCe vor. ITatriumcaprylat 1,8 Gew.Tie des Natrium-6-'2-nitro-2-r,ethyl-propionylanido)-penicillanats erhalten. a-Iacta-ee^alt: 63 $.

—c 'v~·—

) : 1775, 1685, 1610, 1550 cm"

NMH (COzCD'ι 5,3-5,6 (η, 2H), 4,3 (_a, ^H), 1,6 's, 1.53 und " ,58 (s, ;e cH)

ber,; ο 40-8 H 4,c ν 11,9 S 9.1 ge f.- 0 41 i O h 5,3 N M, 8 5 1OJ

609810/0979

Beispiel 10

CH₃

CH, -C-

'2

CH₂OCOCH

■ζ

ÖOONa

3,2 Gew.Tie. 7-Aminocephalosporansäuretrimethylsilylester und die äquivalente Menge Triäthylamin werden wie in Beispiel 9 mit 4,5 Gew.Tin. 2-Nitro-2-methylpropionylchlorid umgesetzt, Es werden 2,8 Gew.Tie. des Natriuiri-7-(2-nitro-2-methylpropionylamido)-3-acetoxymethyl-eeph-3-em-4-ear"boxylats erhalten.

IR (KBr) : 1740-1770 (treit), 1685, 1610, 1560 cm"¹

NMR (CD₅OD) : 4,8-5,7 (m, 4H), 3,2-3,6 (m, 2H), 2,1 (s, 3H), 1,9 (s, 6H).

Beispiel 11

9^H3 D

CH₅-C- CONH - CH - CONH-

NO₂ · (fS ₀J-W^/ ^³

■ K? ■ ° COONa

4,0 Gew.Tie. Ampicillintrimethylsilylester werden mit einer äquivalenten Menge 2-Nitro-2-methylpropionylchlorid in Gegenwart einer äquivalenten Menge Triäthylamin wie in Beispiel 9 umgesetzt. Es werden 1,7 Gew.Tie" des Natrium-6-/~D-c{.-(2-nitro-2-methyl-propionamido)-phenylacetamido7-penicillanats erhalten mit einem ß-Lactamgehalt von 86 <f₀.

Le A 15 907 - 39 -

60 9 810/0979

2UG268

IR (KBr) : 1775, 1670, 1610, 1565 cm"¹ NMR (CD₃OI)) : 7,4 (s, 5H), 7,65 (s, 1H), 7,5 (q, 2H), 4,22

(s, 1H), 1,83 (s,'6H), 1,50 und 1,58 (s, je 3H)

C₂₀ H₂₅ N₄ Na O₇ S . 2 H₂O

ber.: C 46,1 H 5,2 N 10,7 S 6,2
gef.: C 46,6 H 5,0 N 9,8 S 6,2

Beispiel 12

O₂N-(CH₂)₂-C0NH

JOONa

3 Gew.Tie. Desacetoxycephalosporansäure werden in 50 Vol.Tin. Chloroform suspendiert und bei O⁰C mit 5 Vol.Tin. Triäthylamin versetzt, wobei nur teilweise Lösung eintritt. Nach dem Abkühlen auf -15⁰C werden 1,6 Gew.Tie. 3-Nitropropionylchlorid, gelöst in 10 Vol.Tin. Chloroform, zugetropft und wie im Beispiel 4 A) weiterverarbeitet. Man erhält 0,6 Gew.Tie. des Natrium-7-(3-nitropropionylamido)-3-methyl-ceph-3-em-4-carboxylats mit einem Lactamgehalt von 70 io.

IR (KBr) : 1740, 1660, 1585, 1540 cm"¹

NMR (CD₅OD) : 5,6 (m, 2H), 3,2-3,6 (m,. 4H), 2,8 (m, 2H), 2,0 (s, 3H).

Le A 15 907 - AO -

609810/0979

2440260

Beispiel 13

Γ- (CH₂) 2-CONH-CH-CONH_n f^y^?

o^L-V*

COONa

37,8 Gew.Tie. Ampicillin-Trihydrat werden in 100 Vol.Tin.

Methylenchlorid suspendiert, mit 19 "Vol.Tin. Triäthylamin sowie 39 Gew.Tin. wasserfreiem Magnesiumsulfat versetzt und 2 Stdn. bei Raumtemperatur gerührt.

Das Magnesiumsulfat wird abgesaugt, das Piltrat mit weiteren 13 Vol.Tin. Triäthylamin versetzt, auf -15°C gekühlt und 11,5 Gew.Tie. 3-Nitropropionylchlorid, in 100 Vol.Tin. Methylenchlorid gelöst, zugetropft. Man beläßt das Reaktionsgemisch 30 Min. bei -10°C und 30 Min.

bei Raumtemperatur, zieht das Lösungsmittel ab und arbeitet auf wie in Beispiel 4 A) .

Ausbeute 58,6 <f_a an Natrium-6-^D-<£-(3-nitropropionylamido)-phenylacetamido7-penicillanat.

Zersetzungspunkt: 240-250⁰C·

ß-Lactamgehalt: 96 <f₀

ber.: C 44,86 H 4,95 N 11,02 S 6,18 gef.: C 44,6 H 5,0 U 10,9 S 6,5

Beispiel 14

CH₅-CH₂-CH-CONH,

COOITa

Le A 15 907 - 41 -*

609310/0979

LUkÜ 2

7,2 Gew.Tie. 6-Aminopenicillansäuretrimethylsilylester und 2,0 Gew.Tie. Triäthylamin werden in 200 Vol.Tin. abs. Methylenchlorid vorgelegt und bei -10⁰C 7,0 Gew.Tie. 2-Nitro-butyrylchlorid in 50 ml abs. Methylenchlorid zugetropft. Man läßt auf Raumtemperatur kommen, rührt 2 Stdn. und arbeitet wie im Beispiel 9 auf. Man erhält 12,0 Gew.Tie. des Natrium-6-(2-nitrobutyrylamido)-penicillanats mit einem Lactamgehalt von 84,6 <f₀.

IR (KBr) : 1770, 1680, 1600, 1570 cm"¹

NMR (CD₃OD+D₂O) : 5,4-5,7 (m, 2H), 4,25 (s, 1H), 3,39 (q,2H),

1,60 und 1,68 (s, je 3H), 1,3 (t, 3H).

Beispiel 15

CH₃-CH₂-CH-CONH

4,2 Gew.Tie. 7-Aminocephalosporansäuretrimethylsilylester werden mit 5,0 Gew.Tin. 2-Nitrobutyrylchlorid wie im Beispiel 9 umgesetzt.

Man erhielt 2,8 g Natrium-7-(2-nitrobutyrylamido)-3-acetoxymethyl-ceph-3-em-4-carboxylat.

IR (KBr) : 1770, 1735, 1690, 1610, 1570 cm"¹

NMR (CD₃OD) : 4,9-5,5 (m, 4H), 3,2-3,6 (m, 4H), 2,05 (s, 3H), 1,3 (t, 3H).

ber.: C 41,1 H 4,0 N 10,3 S 7,8 gef.: C 41,5 H 5,6 N 11,1 S 7,5

Le A 15 907 - 42 -

60 9 8 10/0979

Beispiel 16

COONa

10 Gew.Tie. Ampicillintrimethylsilylester werden mit 7 Gew, Tin. 2-Nitrobutyrylchlorid wie im Beispiel 9 umgesetzt. Es werden 6,5 g Natrium-6-/5«~-c<-(2-nitro"butyrylamido)-phenylacetainido_7-penicillanat mit einem ß-Lactamgehalt von 8p io erhalten.

IR (KBr) : 1780, 1680, 1605, 1570 cm"¹

NMR (CD₅OD) : 7,4 (s, 5H), 5,4-5,7 (m, 3H), 4,2 (s, 1H), 5,28 (q, 2H), 1,48 s und 1,55 s und 1,30 t (zusammen 9H)

Beispiel 17

C 51,8 H 5,2 U" 12,0 S 6,9 C 51,8 H 6,0 N 11,4 S 6,8

CH₃-C -

OONa

werden/

^7,-9 Gew.Tie. 6-Aminopenicillansäure ίΤη~~ξΟΟ YoI.Tin. 80 $igem (Volumen) wäßrigem THP suspendiert und bis zu pH 8,3 mit Triäthylamin versetzt, wobei Lösung eintritt, Man kühlt auf O⁰C ab und tropft 13,5 Gew.Tie. 4-Nitro-4-methyl-valeriansäurechlorid in 35 Gew.Tin. THP zu, wobei der pH-Wert durch

Le A 15 907

- 43 -

609810/0979

gleichzeitige Zugabe von Triäthylamin zwischen 7 und 8 gehalten wird. Nachdem kein Triäthylamin mehr verbraucht wird, werden 150 Gew.Tie. Wasse'r zugegeben, das THP abgezogen und wie im Beispiel 4 A) beschrieben aufgearbeitet Natrium-6-(4-nitro-4-methy1-valeroy!amido)-penicillanat wird erhalten in einer Ausbeute von 68 <f₀. Zersetzungspunkt: 17O⁰C.
ß-Lactamgehalt: 71,6 $

IR (KBr): 1770, 1660, 1610, 1535 cm""¹

H₂₀ N₅ Na O₆ S

ber.: C 42,10 H 5,56 N 10,53 S 8,04 gef.: C 42,1 H 5,8 N 10,0 S 8,1

Beispiel 18

S ,CH,

3,9 Gew.Tie. N-(4-Nitrophenyl)-glycin werden in 50 Vol. Tin. absolutem THP suspendiert, bei O⁰C mit 2,0 Gew. Tin. Triäthylamin versetzt, bis zur Auflösung (ca. 10 Min.) gerührt und auf -15⁰C gekühlt. Nach Zugabe von 2,2 Gew.Tin. Chlorameisensäureäthylester sowie 2 Tropfen N-Methylmorpholin wird 30 Min. bei dieser Temperatur gerührt, mit einer Lösung von 4,8 Gew.Tin. 6-Aminopenicillansäure in 100 Vol. Tin. 80 $igem (Volumen) wäßrigem THF, die mit Triäthylamin auf pH 8,3 gebracht werden, versetzt und 1 Stde. "bei Raumtemperatur gerührt. Die Aufarbeitung erfolgt wie im Beispiel 4 A).

Le A 15 907 - 44 -

6 0 9 8 10/0979

2U0268

Natrium-6-(4-nitrophenylamino-acetamido)-penicillanat wird erhalten in einer Ausbeute von 88,5 $ Zersetzungspunkt: 21 ß-Lactamgehalt: 74.7

Zersetzungspunkt: 210 - 214°C "

IR (KBr): 1760, 1665, 1600 cm"¹

UMR (CD₃OD) : 8,08 (d, 2H), 6,70 (d, 2H), 5,56 (Pseudo-s, 2H),

4,21 (s, 1H), 4,02 (s, 2H), 1,54 (s, 6H)

C₁₆ H₁₇ N₄ Na O₆ S . 2 H₂O

ber.: C 42,48 H 4,67 N 12,36 S 7,09

gef.: C 43,0 H 4,6 N 12,0 S 6,7

Beispiel 19

O₂N

2,2 Gew.Tie. N^(4-Nitrophenyl)-glycin und 3,0 Gew.Tie. 7-Aminocephalosporansäure werden wie in Beispiel 18 umgesetzt. Man erhält 3,8 Gew.TIe-. Natrium-7-(4-nitrophenylamino-acetamido)-3-acetoxymethyl-ceph-3-em-4-car"boxylat mit einem ß-Lactamgehalt von 75 $.

IR (KBr): 1755, 1680, 1600 cm"¹

NMR (CD₃OD): 8,08 (d, 2H), 6,70 (d, 2H), 5,75 (d, 1H),

5,05 (d, 1H).mit überlagertem (m, 2H), 4,05

(s, 2H), 3,6 (m, 2H), 2,05 (s, 3H).

Le A 15 907 - 45 -

609810/0979

^440268

Beispiel 20

v /^CH₂-COlTH- CH- C ONH

COONä

9,3 Gew.Tie. Ampicillin-Trihydrat, 6,9 YoI.Tie. Triäthylamin und 4,2 Gew.Tie. 4-Nitrophenylacetylchlorid werden wie in Beispiel 13 umgesetzt.

Man erhält 2,6 Gew.Tie. Natrium-6-_j/~D-oC-(4-nitrophenylacetamido)-phenylacetamido7-penicillanat mit einem ß-Lactamgehalt von 80 </o.

IR (KBr): 1765, 1660, 1600, 1510 cm"¹

NMR (CD₃OD): 8,20 (d, 2H), 7,55 (d, 2H), 5,65 (s, 1H), 5,45 (q, 2H), 4,17 (s, 1H), 3,77 (s, 2H), 1,60 und 1,53 (s, je 3H).

Beispiel 21

CONH-rr

OONa

1,2. Gew.Tie. 6-Aminopenicillansäuretrimethylsilylester und 8,0 Gew.Tie. 1-Chlorcarbonyl-i-nitro-cyclohexan werden v/ie in Beispiel 9 umgesetzt.

Man erhält 4,7 Gew.Tie. Natrium-6-₍/~1-nitro-cyclohexyliden(1)· car"bonylamido"7-penicillanat mit einem ß-Lactamgehalt von 92 <fo.

Le A 15 907 - 46 -

6 0 9 8 10/0979

IR (KBr): 1770, 1675, 1610, 1560 cm"¹

NMR (CD₃OD) ί 5,3-5,6 (m, 2H), -4,25 (s, 1H), 2,2-2,5 (m, 4H), 1,53 s und 1,65 s mit überlagertem m von zusammen 12H..

ber.: C 45,8 H 5,1 N 10,7 S 8,2
gef.: C 45,8 H 6,6 N 10,6 S 8,7

Beispiel 22

.CH₉OCOCH,

OONa

8,3 Gew.Tie. 7-Aminocephalosporansäuretrimethylsilylester und 8,0 Gew.Tie. i-ohlorcarbonyl-i-nitro-cyclohexan werden wie in Beispiel 9 umgesetzt. Man erhält auf diese Weise das Natrium-7-/T-nitro-cyclohexyliden(1)-carbonylamido7-3-acetoxy-methyl-ceph-3-em-4-carTDOxylat.

IR(KBr): 1730-1770 (breit), 1680, 1-610, 1550

NMR (CD₅OD): 4,8-5y5 (m, 4H), 3,2-3,6 (m, 2H), 2,05 (s, 3H), 2,2-2,4 (m, 4H), 1,4-1,7 (m, 6h).

Le A 15 907 - 47 -

60981 Ό/0979

Claims

UI b

Patentansprüche

1) ß-Lactainantibiotika der allgemeinen Formel I

η Tr-Tg-nn-TuwTT .^³V (I)

COOR

in welcher ^

A für J^C ^ oder | steht,

worin

X Wasserstoff, Halogen, eine Azido-, Hydroxy-, Acetoxy- oder Carbamoylgruppe oder eine thiolheterocyclieche Gruppe der Formeln N M" N —N IT IT

-S-^ q^—CH-z , -S-^^txJT oder -i

bedeutet:

B für eine direkte Bindung oder die Gruppe -NH-CH-CO- steht,

worin

R Phenyl, Hydroxyphenyl oder Cyclohexa—1,4-dien-1-yl bedeutet und wobei das chiralitätszentrum C in der D- oder L-Form oder in der racemischen Form vorliegt und worin die Carbonylgruppe an die Aminogruppe des ß-Lactamringes gebunden ist;

E für die Gruppen J^Vy-(CH₉) - oder

steht, worin Y eine direkte Bindung oder^xdie

Le A 15 907 _ 48 -

G09810/0 979

Ü 2 b

-NH-Gruppe bedeutet und worin der Phenylring in ortho-, para- oder meta-Stellung,bezogen auf Y,an die Nitrögruppe gebunden ist, und worin W und Z gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder Alkyl bedeuten oder wobei W und Z gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen cyclöaliphatischen Ring bilden, und worin

η und m gleich oder verschieden sind und eine ganze Zahl von 1 bis 6 bedeuten· und

R für Wasserstoff oder für die Gruppe

Z
-0-C-O-C(CH,), steht, worin Z und W die obige

Bedeutung haben;

deren Hydrate

und nichttoxische, pharmazeutisch verträgliche

Salze.

2) ß-Lactamantibiotika gemäß Anspruch 1, wobei

^CH₃ CH₂
A für ^C oder C - CH₀ - X steht, wobei

X Wasserstoff oder Acetoxy bedeutet;

B für eine direkte Bindung oder die Gruppe

* 1

-NH-CH-CO- steht, worin R Phenyl bedeutet und

R¹

•X-

C in der R-Konfiguration vorliegt;

Le A 15 907 - 49 -

6 0 98 1iG/09 7 9

ORlGiNAL INSPECTED

so

E für die Gruppen - -NH-CHp- oder -1-

^/π

steht, worin Z und W gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 "bis 4 Kohlenstoffatomen steht oder worin Z und W gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen Cyclohexylrest bilden, und m 1, 2 oder 3 bedeutet, und R für Wasserstoff steht.

3) 6-iritroacetamido-penicillansäure und deren Hydrate und nichttoxische, pharmazeutisch verträgliche Salze.

4) 7-Nitroactamido-3-methyl-ceph-3-em-4-carbonsäure und deren Hydrate und nichttoxische, pharmazeutisch verträgliche Salze.

5) 6-_</D-OC-(ilitroacetylamido)-phenylacetamido7-penicillansäure und deren Hydrate und nichttoxische, pharmazeutisch verträgliche Salze.

6) 7-(2-Nitro-2-methyl-propionylamido)-3-acetoxymethyl-ceph-3-em-4-carbonsäure sowie deren Hydrate und nichttoxische, physiologisch verträgliche Salz.e.

7) 6-/B-o6-(2-lTitro-2-methyl-pr6pionylamido)-ph.enylacetainido7-penicillansäure sowie deren Hydrate-und nichttoxische, physiologisch verträgliche Salze.

8) 6-(3-Nitropropionylamido)-penicillansäure sowie deren Hydrate und nichttoxische, physiologisch verträgliche Salze.

Le A 15 907 - 50 -

609810/0 979 ORlGiMAL INSPECTED

't 4 U 2 6

g) 7-(3-iiitropropionylamido)-3-niethyl-ceph.-3-em-4-carbonsäure sowie deren Hydrate und nichttoxische, physiologisch verträgliche Salze.

10) 6-^/5-v¹^-(3-i^;Iitropropionylamido)-phenylacetamido7-penicillansäure sowie deren Hydrate und nichttoxische, physiologisch verträgliche Salze.

11) 6-(2-Nitro"butyrylamdio)-penicillansäure sowie deren Hydrate, und nichttoxische, physiologisch verträgliche Salze.

12) 6-_</D-_ö(--(2-Nitrobutyrylamido)-phenylacetamido7-penicillansäure sowie deren Hydrate und nichttoxische, physiologisch verträgliche Salze.

13) o-^-Ni

sowie deren Hydrate und nichttoxische, physiologisch verträgliche Salze.

14) 7-(2-Nitro-3,3-dimethyl-TDutyrylamido)-3-acetoxymethylceph-3-em-4-carbonsäure sowie deren Hydrate, und nichttoxische, physiologisch verträgliche Salze.

15) 6-^B-oc-(2-Nitro-3 > 3-dimethy!-"butyrylamido)-pheny!acetamido/ penicillansäure sowie deren Hydrate und nichttoxische, physiologisch verträgliche Salze.

16) 6-(4-Nitro-4 valeroylamido)-penicillansäure sowie

deren Hydrate und nichttoxische, physiologisch verträgliche Salze.

Le A 15 907 - 51 -

bO 9 8 1Ο/Ώ97-9 ORIGINAL INSPECTED

2 'ι 4 U 26 H

17) 7-(4-Nitrophenylamino-acetamido)-;5-acetoxymethyl-ceph-3-em-4-carbonsäure sowie deren Hydrate und nichttoxische, physiologisch verträgliche Salze.

18) 6-_i/5-tDc-(4-IIitrophenylacetamido)-phenylacetamido7-penicillansäure sowie deren Hydrate und nichttoxische, physiologisch verträgliche Salze.

19) 7-^T-Nitro-1-cyclohexyliden(1)-carbonylamido7-acetoxymethylceph-3-em-4-carbonsäure sowie deren Hydrate und nichttoxische, physiologisch verträgliche Salze.

20) Die Natriumsalze der Verbindungen der Ansprüche 1 bis 19·

21) Verfahren zur Herstellung von ß-Lactamantibiotika der allgemeinen Formel I

O₂N-E- CO-B-NH r^

0-

COOR

in welcher

für ^C' oder C-CH₂-X steht,

CHp

worin X Wasserstoff, Halogen, eine Azido-, Hydroxy-, Acetoxy- oder carbamoylgruppe oder eine thiolheterocyclische Gruppe der Formeln

5 N Ν—Ν N-

-S-¹LgJ-CH₅ , -S-¹WN oder -ί

bedeutet;

LeA 15 907 - 52 -

609810/0979

Oi"fVN'AL INSPECTED

2 -'.41.(26 B

Si

B für eine direkte Bindung oder die Gruppe

* 1

-M-CH-CO- steht, worin R Phenyl, Hydroxyphenyl

oder Cyclohexa—1,4-dien-1-yl "bedeutet und wobei das Chiralitätszentrum C in der D- oder Ii-Form oaer in der racemischen Form vorliegt, und worin die Carbonylgruppe an die Aminogruppe des ß-Iactamringes gebunden ist;

O-Y-(CH₂) - oder -LU -

^W \w/^m

E für die Gruppen _

steht, worin Y eine direkte Bindung oder die -KH-Gruppe "bedeutet unci worin der Phenylring in ortho-, para- oder meta-Stellung, bezogen auf Y,an die iTitrogruppe gebunden ist und worin W und Z gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder Alkyl bedeuten oder wobei W und Z gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen cycloaliphatischen Ring bilden und worin η und m gleich oder verschieden sind und eine ganze Zahl von 1 bis 6 bedeuten· und

Z R für Wasserstoff oder für die Gruppe -0-C-O-C(CH^)₅

steht, worin Z und W die obige Bedeutung haben; deren Hydrate und nichttoxische, pharmazeutisch verträgliche Salze,

dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel II

(ID "COOR

Le A 15 907 . 53 -

609810/0379 ORSGfMAL INSPECTED

SY

in welcher

A, B und R die oben genannte Bedeutung haben, gegebenenfalls in silylierter Form mit Verbindungen der allgemeinen Formel III

O₂U-E-CO-T (III)

in welcher

E die oben genannte Bedeutung hat und T für Hydroxy, Halogen, Azid, Phenoxy, Nitro·*

phenoxy, Dinitrophenoxy, Mono- bis Pentahalogenphenoxy, Benzylthio, Benztriazolyl-1-oxy, 2,5-Dioxopyrrolidinyl-i-oxy, Alkoxycarbonyloxy oder Imidazolid steht,

gegebenenfalls in Gegenwart einer Base umsetzt una gegebenenfalls die Silylgruppen abspaltet und die erhaltenen ß-Lactamantibiotika gegebenenfalls in die freien Säuren oder in nichttoxische, pharmazeutisch verträgliche Salze überführt.

22) Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einem ß-Lactamantibiotika gemäß den Ansprüchen 1 bis 20.

23) Verfahren zur Herstellung von antimikrobiellen Mitteln, dadurch gekennzeichnet, daß man ß-Lactamantibiotika gemäß den Ansprüchen 1 bis 20 mit inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen vermischt.

24) Verfahren zur Verhütung, Besserung und/oder Heilung von Infektionen durch Mikroben, dadurch gekennzeichnet, daß man im Bedarfsfalle ß-Lactamantibiotika gemäß den Ansprüchen 1 bis 20 Menschen oder Tieren appliziert.

A. Al ?07 « /₄ - 54 -

60 9 8 10/0979