DE2544701A1

DE2544701A1 - Neue steroide

Info

Publication number: DE2544701A1
Application number: DE19752544701
Authority: DE
Inventors: Leo Dr Alig; Andor Dr Fuerst; Marcel Dr Mueller
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 1974-10-07
Filing date: 1975-10-06
Publication date: 1976-04-15
Also published as: ES441522A1; DD123090A5; PH12296A; HK40680A; LU73527A1; US4026922A; JPS5163167A; AR208565A1; AU8522575A; IL48158A0; GB1480038A; DE2544701C2; JPS611440B2; SE411351B; IE42054B1; FR2287218B1; BE834214A; FR2287218A1; SE7503303L; ATA763375A

Description

6. Okt. 1975

Pa':3ncanwälte

• Dr. i^: a:.z u j.;,er Dipl.-Ing. Rsiner F. Meyer 8000 München 80

Ütcüt-Gratin-Str. 22, Tel. (089) 47.294Z

25AA701

RAN 4104/

F. Hoffmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft, Basel/Schweiz

Neue Steroide

Me vorliegende Erfindung betrifft neue D-Homosteroide der Formel

R²¹CH,

1 2

worin R und R Viasserstoff oder gemeinsam la, 2o:-Methylen oder eine C-C-Bindung; R Wasserstoff, Pluor, Chlor oder Methyl;

3.9.1975 609816/107 5

R Hydroxy, Acyloxy, Alkoxy oder nieder-Alkyl, bedeuten; R Methyl oder, falls

1 2
R und R Wasserstoff darstellen, auch

Wasserstoff "bedeutet; R²¹
Wasserstoff, Fluor oder Chlor darstellen und die gestrichelte Linie in 6,7-Stellung eine fakultative C-C-Bindung bedeutet.

Eine Acyloxygruppe kann sich von einer gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Carbonsäure, einer cycloaliphatischen, araliphatischen oder einer aromatischen Carbonsäure mit vorzugsweise bis zu 15 C-Atomen ableiten. Beispiele solcher Säuren sind, Ameisensäure, Essigsäure, Pivalinsäure, Propionsäure, Buttersäure, Capronsäure, Oenanthsäure, Undecylehsäure, Oelsäure, Cyclopenty!propionsäure, Cyclohexylpropionsäure, Phenylessigsäure und Benzoesäure. Besonders bevorzugt sind C, „-Alkanoyloxygruppen. Alkoxygruppen können gerad-oder verzweigtkettig sein, vorzugsweise enthalten sie bis zu 15 C-Atome. Besonders bevorzugt sind Niederalkoxygruppen« Kiederalkylgruppen sind solche mit vorzugsweise 1-4 Kohlenstoffatomen, insbesondere Methyl und Aethyl bzw, Methoxy und Aethojxy.

Bei 6,7-gesättigten Verbindungen kann ein 6-ständiger Substituent α- oder β-Konfiguration aufweisen, wobei die α-Isomeren bevorzugt sind.

Die D-Homosteroide der Formel I können erfindungsgemäss dadurch erhalten werden, dass man

a) in einen. D-Homosteroid der Formel

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25AA701

II

,61

worin R Wasserstoff oder Methyl und

IVa 21
R ' und R dasselbe wie oben bedeutet,

die 3-HydroxyA^-Gruppierung zur 3-Keto-A⁴-, 3-KetoA⁴» oder 3-Keto-A *^* -Gruppierung oxydiert, oder

ein D-Homosterpid der Formel

III

worin R¹, R², R⁶, R¹⁰, R^17a und R²¹ die vorstehend genannten Bedeutungen haben,

falls R und R Wasserstoff und R¹⁰ Methyl darstellen, in 1,2- und/oder 6,7-Stellung dehydriert, oder, falls R¹ und R² la,2α-Methylen oder eine C-C-Bindung oder R¹⁰ Wasserstoff darstellen, in 6,7-Stellung dehydriert, oder ein 6-Dehydroderivat

•Ι ρ

eines D-Homosteroids der Formel II mit R =R =¥asserstoff und R °=Methyl in 1,2-Stellung dehydriert, oder

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ein D-Homosteroid der Formel

IV

1 2 10 17a worin R , R , R ,R und R sowie die gestrichelte Linie in 6,7-Stellung die oben genennten Bedeutungen haben,

in 6-Stellung fluoriert oder chloriert und ein erhaltenes 6ß-Isomer gewünschtenfalls zum 6a-Isomer isomerisiert, oder

ein D-Homosteroid der Formel

Al™

worin R¹, R², R¹⁰, R^17a und R²¹ die oben genannten Bedeutungen haben, in 6-Stellung methyliert, oder

die Hydroxygruppe in einem D-Homosteroid der formel

6 0 9 8Ί 6 / 1 0 7 5

ORiGiNAL INSPECTED

VI

worin R¹, R², R⁶, R¹⁰, R²¹ und die gestrichelte Linie in 6,7-Stellung die oben genannten Bedeutungen haben , acyliert, oder

an die 1,2-Doppe!bindung eines D^Homosteroids der Formel

VII

worin R , R^17a und R²¹ sowie die gestrichelte linie in 6,7-Stellung die oben genannten Bedeutungen haben, eine Methylengruppe addiert, oder

die 21-Hydroxygruppe in einem D-Homsteroid der Formel

ORIGINAL INSPECTBO

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HOCH₂-

VIII

in der R¹, R², R⁶, R¹⁰ und R^1?a sowie die gestrichelte Linie in 6,7-Stellung die oben genannten Bedeutungen haben, durch Fluor oder Chlor ersetzt, oder

ein D-Homosteroid der Formel

in der R

R^17a und R²¹ die oben ge-

nannten Bedeutungen haben, R^ Hydroxy, Fluor, Chlor oder Brom und R Fluor, Chlor, Brom oder Methyl darstellen, einer HR -Abspaltung unterwirft, oder

IX

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i) ein D-Homosteroid der !Formel

17a

XI

17a 21
worin R und R die genannte Bedeutung haben, X einen über Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel an das Ringsystem gebundenen organischen Rest darstellt und mindestens eine der in den Ringen A und B gestrichelt angegebenen Bindungen anwesend ist,

4
unter Bildung eines Δ -3-Ketons hydrolysiert.

Die Oxydation einer Verbindung der Formel II (Verfahrens-Variante a) kann nach Oppenauer, z.B. mittels Aluminiumisopropylat, oder mit Oxydationsmitteln wie Chromtrioxid (z.B.

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Jones"Reagens), oder nach Pfitzner-Moffatt mittels Dimethylsulfoxid/Dicyclohexylcarbodiimid (wobei das primär erhaltene Δ^-3-Keton anschliessend zum &^-3-Kei;on isomerisiert werden muss); oder mittels Pyridin/SO, vorgenommen werden. Bei Anwendung der vorstehend genannten Oxydationsmittel erhält man eine 3-Keto-Δ -Gruppierung. Mit Oxydationsmitteln wie Br₂/LiBr/Li₂C0, in Dimethylformamid oder bei der Oxydation nach Oppenauer in Gegenwart von Benzochinon liefert die Oxydation eine 3-Keto-A^» -Gruppierung. Für die Oxydation zu einem 3-Keto-A »4» -Steroid ist beispielsweise 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-benzochinon geeignet.

Die 1,2-Dehydrierung eines D-Homosteroids der Formel III (Verfahrensvariante b) kann in an sich bekannter Weise z.B. auf mikrobiologischem Wege oder mittels Dehydrierungsmitteln wie Selendioxyd, 2,3-Dichlor-5,6-dicyanobenzochinon, Chloranil, Thalliumtriazetat oder Bleitetraacetat vorgenommen werden. Geeignete Mikroorganismen für die 1,2-Dehydrierung sind beispielsweise Schizomyceten, insbesondere solche der Genera Arthrobacter, z.B. A. simplex ATCC 6946; Bacillus, z.B. B. lentus ATCC 13805 und B. sphaericus ATCC 7055; Pseudomonas, z.B. P. aeruginosa IFO 3505; Flavobacterium, z.B. F. flavescens IFO 3058; Lactobacillus, z.B. L. brevis IFO 3345 und Nocardia; z.B. N. opaca ATCC 4276.

Die Einführung einer ,Δ, -Doppelbindung in ein D-Homosteroid der Formel III kann z.B. mit einem substituierten Benzochinon, wie Chloranil [vgl. J.Am. Chem. Soc. 82, 4293 (I960); 81, 5951 (1959)] oder mit 2,3-Dichlor-5,6-dicyanobenzochinon oder mit Mangandioxid [vgl. J.Am. Chem. Soc. 7^, 5932 (1953)] erfolgen.

Mit 2,3-Dichlor-5,6-dicyanobenzochinon oder Chloranil kann aus einem D-Homosteroid der Formel III mit R =R^=Wasser-

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stoff direkt die 1,4,6-Trisdehydro-Verbindung erhalten werden.

Die Halogenierung in 6-Stellung wird vorzugsweise dadurch vorgenommen, dass man ein 6,7-gesättigtes D-Homosteroid der Formel IV in einen 3-Enolester oder 3-Enoläther, z.B. das 3-Enolacetat, überführt und danach mit Chlor [vgl. J.Am. Chem. Soc. 82, 1230 (I960)]; mit einem N-Halogenimid [vgl. J.Am. Chem. Soc. 82, 1230 (I960); Π» 3827 (1955)] oder Perchlorylfluorid [vgl. J.Am. Chem. Soc. 81, 5259 (1959); Chem. and Ind. 1959« 1317] umsetzt. Als Fluorierungsmittel kommt weiterhin Trifluormethylhypofluorit in Betracht.

Eine weitere Möglichkeit der Halogenierung in 6-Stellung besteht darin, dass man ein 4·6-Bis-dehydro- oder 1,4>6-Trisdehydro-D-homo-steroid der Formel IV in das 6a,7a-Oxid überführt (was z.B. durch Behandlung mit Persäuren, wie Perphthalsäure, m-Chlorperbenzoesäure oder p-Nitroperbenzoesäure bewirkt werden kann), das 6a,7a-0xid mit Dime thy Iac etamidhydrohalogenid behandelt und aus dem so erhaltenen 7-Hydroxy-6-halogen-steroid unter Eliminierung der 7-Hydroxygruppe und Einführung einer 6,7-Doppelbindung Wasser abspaltet.

Die Chlorierung kann ferner auch mittels Chromylchlorid in Methylenchlorid oder Aethern vorgenommen werden.

Eine weitere Methode zur Halogenierung in 6-Stellung besteht darin, dass man das 6a, 7<x-Epoxid mit einem Lithiumhalogenid in Eisessig behandelt und das erhaltene 6ß-Chlor,7ahydroxy-Steroid in einen entsprechenden 7a-Alkyl- oder Arylsulfonsäureester überführt und letzteren durch Erhitzen mit einer Base zum 6-Chlor-Δ -Steroid eliminiert.

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Sofern bei den vorstehend beschriebenen Halogenierungen Isomerengemische, d.h. Gemische von 6a- und 6ß-Halogensteroiden gebildet werden, können diese nach bekannten Methoden, wie Chromatographie, in die reinen Isomeren getrennt werden.

Die Isomerisierung eines erhaltenen 6ß-Halogen-D-Homosteroids, insbesondere einer 6ß-Fluor- oder Chlorverbindung kann durch Behandlung mit einer Säure, insbesondere einer Mineralsäure, wie Salzsäure, oder Bromwasserstoffsäure in einem Lösungsmittel, z.B. Dioxan oder Eisessig vorgenommen werden.

Die Methylierung gemäss VerfahrensVariante (d) kann z.B. dadurch bewerkstelligt werden, dass man die Ausgangsverbindung der Formel V in einen 3-Enoläther überführt (z.B. durch Behandlung mit einem Orthoameisensäureester, wie Aethyl-orthoformiat, in Gegenwart einer Säure, wie p-Toluolsulfonsäure, gegebenenfalls unter Zusatz des entsprechenden Alkohols; oder durch Behandlung der Ausgangsverbindung V mit einem Dialkoxypropan, z.B. 2,2-Dimethoxypropan in Methanol-Dimethylformamid in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure) und den Enoläther mit einem Tetrahalomethan, z.B. CBr., oder CCl,Br zum Trihalomethyl-A^-3-keton umsetzt. Das Trihalo methyl-Δ -3-keton kann mit Basen wie Collidin zum Dihalomethylen-A^-jJ-keton dehydrohalogeniert werden, das wiederum durch katalytische Hydrierung unter milden Bedingungen, z.B. mit einem Pd/SrCCL-ICatalysator in das öa-Methyl-Δ -3-keton übergeführt werden kann.

1 2

Für Verbindungen der Formel V mit R =R Wasserstoff

besteht eine vorteilhafte Methylierungsmethode darin, dass man eine solche Verbindung der Formel V wie oben beschrieben, in einen 3-Enoläther überführt und diesen in an sich bekannter Weise zu einem entsprechenden 6-Formylderivat umsetzt, die Formylgruppe mit Ifatriumborhydrid zur Hydroxymethylgruppe redu-

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ziert und das Reaktionsprodukt schliesslich unter Spaltung des Enoläthers dehydratisiert, wobei ein D-Homosteroid der Formel

in der R
Bedeutungen haben,
erhalten wird.

R und R ' die oben genannten

6-Methylen-Zwischenprodukte können auch durch Ueberführung von Verbindungen Y in ein 3-Enamin, z,B. das 3-Pyrrolidinium-enamin, Hydroxymethylierung mit Formaldehyd und Wasserabspaltung mittels Säuren, wie p-Toluolsulfonsäure hergestellt werden.

Die Isomerisierung der 6-Methylen-Zwischenprodukte unter Ausbildung einer 6-Methyl-A°-G-ruppierung, kann in an sich bekannter Weise, z.B. katalytisch durchgeführt werden. Als Isomerisierungskatalysatoren eignen sich z.B. Metallkatalysatoren wie sie beispielsweise auch bei Hydrierungen verwendet werden, insbesondere Palladium in Aethanol. Zweckmässig setzt man noch einen Wasserstoffdonator, wie Cyclohexen, als Aktivator für den Katalysator zu. Unerwünschte Nebenreaktionen, wie Hydrierungen durch den Wasserstoffdonator, können durch Pufferung des Reaktionsgemisches vermieden werden. Darüberhinaus können die 6-Methylenzwischenprodukte in üblicher Weise mittels der bekannten Hydriorung3katalysatoren zu den entsprechenden

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6-Methy!verbindungen hydriert werden.

Die Acylierung der 17a-Hydroxygruppe in einem D-Homosteroid der Formel VI (VerfahrensVariante e) kann in an sich bekannter Weise durch Behandlung mit einem reaktionsfähigen Säurederivat, wie einem Acylhalogenid oder -anhydrid in Gegenwart von ρ-Ν,Ν-Dimethylaminopyridin erreicht werden.

Die 1,2-Methylenierung gemäss Verfahrensvariante (f) kann nach Methoden durchgeführt werden, wie sie für die Addition einer Methylengruppe an eine Doppelbindung unter Bildung eines Cyclopropyl-kondensierten Ringsystems an sich bekannt sind. Sie kann z.B. nach Corey mittels Dimethylsulfoxoniummethylid durchgeführt werden. Hierzu setzt man b eispielsweise ein D-Homosteroid der Formel VII mit einer aus Trimethylsulfoxoniurajodid und Natriumhydrid in Dimethylsulfoxid hergestellten Reaktionslösung um. Sie kann beispielsweise auch durch Anlagerung von Diazomethan und thermische Zersetzung des erhaltenen Zwischenproduktes erfolgen.

Der Ersatz der 21-Hydroxygruppe in einem D-Homosteroid der Formel VIII kann über das Mesylat oder Tosylat durch Umsetzen mit einem Alkalimetallhalogenid wie NaF, FaCl oder LiCl oder mit Tetrachlorkohlenstoff und Triphenylphosphin in DMF erfolgen.

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Eine HR-'-Abspaltung aus einer Verbindung der Formel IX (Verfahrensvariante h), d.h. eine Dehydratisierung oder eine Dehydrohalogenierung, kann in an sich bekannter Weise erfolgen. Die Dehydratisierung kann durch Behandlung mit einer Säure, z.B. einer Mineralsäure, wie Salzsäure, oder mit einer Base durchgeführt werden. Die Dehydrohalogenierung kann ebenfalls mittels Säuren oder Basen, z.B. organischen Basen wie Pyridin, bewerkstelligt werden.

Die Hydrolyse des 3-ständigen Substituenten in einem D-Homosteroid der Formel XI kann in an sich bekannter Weise mit Säuren, z.B. Mineralsäuren wie Salzsäure; oder mit Garbonsäuren, wie Oxalsäure bewerkstelligt werden. Als Reaktionsmedium eignen sich insbesondere alkoholische oder wässrig-alkoholische Lösungen, z.B. Methanol oder Methanol/ Wasser, das gegebenenfalls weitere Lösungsmittel, z.B. Chloroform, enthält.

Beispiele von D-Homosteroiden der Formel X sind solche, in denen X zusammen mit dem Doppelbindungssystem in den Ringen A und/oder B eine 3-Alkoxy- (z.B. Methoxy-)-Δ²'⁵^¹⁰*- 3-Alkylthio (z.B. 3-Methylthio-)-A^{2/5 (10)} ; 3-sek-Amino (z.B. Pyrrolidino-)-Δ²'^{5 (10)} f 3-Alkylendioxy- (z.B. Aethylendioxy-)-A⁵⁽¹⁰⁾-, Δ⁴- oder Δ⁵-; oder eine 3-Alkylendithio- (z.B. Aethylendithio-)-^^{5 {10)}-, Δ⁴- oder ^ -Gruppierung darstellt.

Eine bevorzugte Gruppe von D-Homosteroide der Formel I sind die worin R und R Wasserstoff oder gemeinsam la, 2a-Methylen oder eine C-C-Bindungj R Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Methyl; R^17a Hydroxy, Acyloxy, Alkoxy, bedeuten; R Methyl oder, falls R¹ und R² Wasserstoff darstellen, auch Wasserstoff bedeutet; R²¹ Wasserstoff, Fluor oder Chlor und die

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-U-

gestrichelte Linie in 6,7-Stellung eine fakultative C-C-Bindung bedeutet.

Weiterhin sind solche D-Homosteroide der Formel I bevor-

12 6

zugt, worin R und R Wasserstoff, R Wasserstoff, Chlor oder

17a 2 "L

Methyl, R Hydroxy oder C₁ „-Alkanoyloxy und R Wasserstoff

12 oder Chlor darstellen und insbesondere solche worin R , R und

?T f\ τη

R Wasserstoff, R Wasserstoff, Chlor oder Methyl, R Methyl,

17a
und R C_ „Alkanoyloxy darstellen und eine 6,7-Doppelfrindund anwesend ist.

Beispiele von Verbindungen, die unter die allgemeine Formel I fallen, sind :

17aai-Acet oxy-öa-chlor-D-homo^, 16-pregnadien-3»20-dion, 17adi—Acetoxy-6a-f luor-D-homo-4 > 16-pregnadien-3,20-dion, 17aa-Acetoxy-6a-methyl-D-homo-4,l6-pregnadien-3,20-dion, 17a<fr-Acetoxy-D~homo-4,16-pregnadien-3,20-dion, 17ao; -Acetoxy-öa-chlor-D-homo-l, 4, l6-pregnatrien-3,20-dion, 17aa-Acetoxy-6a-fluor-D-homo-1,4,l6-pregnatrien-3,20-dion, ^aa-Acetoxy-öa-methyl-D-homo-l, 4,l6-pregnatrien-3,20-dion, 17aa -Acetoxy-D-homo-1,4, l6-pregnatrien-3,20-dion,

-Acetoxy-6-chlor-D-homo-4,6, l6-pregnatrien-3,20-dion, Acetoxy-ö-fluor-D-homo^, 6, l6-pregnatrien-3,20-dion, 17aa-Acetoxy-6-methyl-D-homo-4,6,16-pregnatrien-3,20-dion, 17acE^>-Acetoxy-D-homo-4,6 _f 16-pregnatrien-3,20-dion, 17aer -Acetoxy-ö-chlor-D-homo-l, 4,6, l6-pregnatetraen-3,20-dion,

17aa -Acetoxy-6-f luor-D-homo-1,4,6,16>rpregnatetraen-3,20-dion,

^aa-Acetoxy-o-methyl-D-homo-l, 4,6,16-pregnatetraen-3,20-dion,

17acc-Acet oxy-D-homo-1,4,6,16-pregnatetraen-3,20-dion, 17aa -Acetoxy-öa-chlor-l, 2-methylen-D-homo-4, l6-pregnadien-3,20-dion,

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17aa-Acetoxy-6a-fluor-la, 2a-methylen-D-h.omo-4,16-pregnadien-3 , 20-dion,

17aa-Acetoxy-6a-methyl-la,2a-methylen-D-homo-4,16-pregnadien-3,20-dion,

17aa-Acetoxy-la,2a-methylen-D-homo-4,16-pregnadien-3,20-dion,

17ace-Acet oxy-ö-chlor-loc, 2a-methylen-D-honio-4»6,16-pregnatrien-3,20-dion,

17aa-Acetoxy-6-fluor-la,2a-metnylen-D-homo-4,6,16-pregnatrien-3,20-dion,

17aa-Acetoxy-6-methyl-la,2a-methylen-D-homo-4,6,16-pregnatrien-3,20-dion,

17a-Acetoxy-la,2a-methylen-D-homo-4,6,16-pregnatrien-3,20-dion,

6a-Chlor-17aa-methyl-D-homo-4,16-pregnadien-3,20-dion, 6cc-il.uor-17aa-methyl-D-homo-4,16-pregnadien-3,20-dion, 6a-17aa-Dimethyl-D-h.omo-4,16-pregnadien-3,20-dion, 17aoc-Methyl-D-homo-4,16-pregnadien-3,20-dion, öa-Chlor-^aa-methyl-D-homo-l, 4,16-pregnatrien-3,20-dion, 6a-ITaor-17aü-methyl-D-homo-l, 4-16-pregnatrien-3,20-dion, 6a-17aa-Dimethyl-D-homo-l,416-pregnatrien-3,20-dion, ^aa-Methyl-D-homo-l,4,16-pregnatrien-3,2 O-dion, 6-Chlor-17aa-methyl-D-homo-4,6,16-pregnatrien-3,20-dion, 6-il.uor-17aa-methyl-D-homo-4,6,16-pregnatrien-3,20-dion, 6,17aa-Dimethyl-D-h.omo-4,6,16-pregnatrien-3,20-dion, 17aa-Methyl-D-homo-4,6,16-pregnatrien-3,20-dion, e-Chlor-^aa-methyl-D-homo-l, 4,6,16-pregnat etraen-3,20-dion,

6-Pluor-17aa-niethyl-D-homo-l ,4,6» 16-pregnat etraen-3,20-dion,

6, rZaa-Dimethyl-D-homo-l,4,6l6-pregnatetraen-3,20-dion, ^aa-Methyl-D-homo-l,4,6,16-pregnatetraen-3,20-dion, 6a-Chlor-17aa-methyl-la, 2a-me thylen-D-homo-4,16-pregnadien-3 _t 20-dion,

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25U701

6a-il.uor-17aa-inethyl-la, 2a-me thylen-D-homo-4,16-pregnadien-3»20-dion,

6a,17aa-Dimethyl-la,2a-methylen-D-homo-4,16-pregnadien-3,20-dion,

17aa-Methyl-la,2a-methylen-D-homo-4,16-pregnadien-3,20-dion,

6-Chlor-lYaa-methyl-la,2a-methylen-D-homo-4,6,16-pregnatrien-3,20-dion,

6-Fluor-17aa-methyl-la, 2a-me thylen-D-homo-4,6,16-pregnatrien-3,20-dion,

6,17aa-Dimethyl-la,2a-methylen-D-homo-4,6,16-pregnatrien-3,20-dion,

17aa-Methyl-la,2a-methylen-D-homo-4,6,16-pregnatrien-3,20-dion,

17aa-Methyl-D-homo-19-norpregna-4,16-dien-3,20-dion, 17aa-Aethyl-D-homo-19-norpregna-4,16-dien-3,20-dion, 17aa-Methoxy-D-homo-19-norpregna-4,16-dien-3,20-dion.

Die erfindungsgemass als Ausgangsmaterial verwendeten D-Homosteroide können, soweit ihre Herstellung noch nicht beschrieben wurde, in Analogie zu den in den Beispielen angegebenen Methoden hergestellt werden.

Verbindungen der Formel IX, in denen R = OH, können da-

duroh hergestelllt werden, dass man ein entsprechendes 3-L-homosteroid in das 3»3-Aethylenketal überführt, dieses mit einer Persäure, z.B. m-Chlorperbenzoesäure epoxydiert, aus dem Reaktionsprodukt das 5a,6a-Epoxid chromatographisch abtrennt und das Epoxid durch Behandlung mit einem Halogenwasserstoff, z.B. EF (zwecks Einführung eines Halogens in 6-Stellung) oder mit einer Methyl-Grignardverbindung (zwecks Einführung einer Methylgruppe in 6-Stellung) öffnet und schliesslich die 3-Ketal

5 gruppe hydrolysiert. Verbindungen der Formel IX, in denen R = Halogen, können dadurch hergestellt werden, dass man ein entsprechendes 3-Keto-Aw)-homosteroid in das 3,3-Aethylenketal überführt und dieses mit Chlor oder Bromfluor behandelt.

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- Ij? -

Eine 17a-Methy!gruppe kam in eine Verbindung der

Formel

worin R einen Rest wie Tetrahydropyranyl oder Methoxyraethyl darstellt,

in an sich bekannter Weise durch Deprotonieren mit Kaliumtertiärbutylat in einem geeigneten Lösungsmittel wie z.B. THP oder t-Butanol und anschliessende Reaktion mit Methyljodid eingeführt werden.

Die Yerbindungen der Formel I wirken hormonal, insbesondere auf das endokrine System und sind durch Selektivität der Wirkung gekennzeichnet. Sie können demgemäss als hormonal wirksame Mittel, z.B. als Progestativa verwendet werden und oral oder parenteral verabreicht werden. Als Dosierungsrichtlinie kommen 0,005 mg/kg bis 0,15 mg/kg pro die in Betracht.

Die Verbindungen der Formel I können als Heilmittel z.B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie in Mischung mit einem für die enterale, perkutane oder parenterale Applikation geeigneten organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie z.B. Wasser, Gelatine, Gummi arabicum, Milchzucker, Stärke, Magnesiumsterat, Talk, pflanzliche OeIe, Polyalkyl.3nglykole, Vaseline, usw. enthalten. Die

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pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z.B. als Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln; in halbfester Form, z.B. als Salben; oder in flüssiger Form, z.B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Fetz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten,

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Beispiel 1

1,15 g rohes 3ß-Hydroxy~17a^ethyl-D-homo-5,16-pregnadien-20-on werden in 22 ml Toluol mit 1,1 ml Cyclohexanon zum Sieden erhitzt und mit einer Lösung von 550 mg Aluminiumisopropylat in 2 ml Toluol versetzt. Nach 45 Minuten langsamen abdestillieren wird mit Aether versetzt, mit verdünnter Schwefelsäure und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an Silicagel chromatographiert und aus Methanol umkristallisiert. Man erhielt 17aa-Methyl^D-homo~4*16-pregnadien-2,20-dion vom Schmelzpunkt 181,5-185,5⁰G. W: z^.^ = 16100»

Herstellung des Ausgangsmaterials:

10 g 3ß-Hydroxy-D-homo-5,17(l7a)-pregnadien-20-on werden in 100 ml Tetrahydrofuran und 10 ml 2,3-Dihydro-4H-pyran gelöst, mit 0,1 ml Phosphoroxychlorid versetzt und 1 Stunde "bei Raumtemperatur nachgerührt. Es wird dann in Eiswasser mit Zusatz von Natriumhydrogencarbonat eingerührt, der ausgefallene Niederschlag abgesaugt und ausgewaschen. Der Rückstand wird in Methylenchlorid aufgenommen, getrocknet und nach dem Eindampfen aus Diisopropyläther umkristallisiert. Man erhielt 3ß-(Tetrahydropyran-2·-yloxy)-D-homo-5,17(17a)-pregnadien-20-on vom Schmelzpunkt 153/154-155⁰C.

1,62 g Kalium-t.-butylat werden in 30 ml abs. Tetrahydrofuran und 45 ml abs. tertiär Butanol gelöst. Zu der im Eisbad gekühlten Lösung werden unter einem Stickstoffstrom 3,6 g 3 ß-(Tetrahydropyran-2'-yloxy)-D-homo-5,17(17a)-pregnadien-20-on zugegeben. In diese jetzt dunkelbraune Lösung werden 1,65 ml Methyl j odid getropft und 30 Minuten bei O⁰C und Ueberleiten von Stickstoff nachgerührt. Anschliessend wird in Eiswasser eingerührt, der Niederschlag abfiltriert, in Methylenchlorid aufgenommen, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Der nach dem Ein-

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dampfen erhaltene Rückstand wird an Silicagel chromatographiert und liefert 3ß-(Tetrahydropyran-2'-yloxy)-17aer-methy 1-D-homo-5,l6-pregnadien-20-on. Eine aus Diisopropylather umkristallisierte Probe schmilzt "bei 169,5-170,5⁰C.

1,4 g 3ß-(Tetrahydropyran-2'-yloxy)-17aoc-me 5,l6-pregnadien-20-on werden in 27 ml Methanol mit 650 mg Oxalsäure, gelöst in 6,5 ml Wasser, versetzt und 1,5 Stunden am Rückfluss erhitzt. Es wird dann in Eiswasser eingerührt, der ausgefallene Niederschlag abgesaugt, in Chloroform aufgenommen und getrocknet. Nach dem Eindampfen erhielt man rohes 3ß-Hydroxy-17acf-methyl-D-homo-5 ₁ 16-pregnadien-20-on.

Beispiel 2

440 mg 17a« -Acetoxy-3ß-hydroxy~IMaomopregna-5,16-dien-20-on werden in 30 ml Aceton mit 0,55 ml Jones'Reagens versetzt, 5 Minuten gerührt, auf Wasser gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridlösungen werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das erhaltene OeI wird in 8 ml Dioxan und 0,8 ml 2N Salzsäure 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird eingedampft und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert. Das erhaltene 17aoc-Acetoxy-D-homopregna-4,16-cL^ien-3,20-dion schmilzt bei 222-223⁰C (Aeeton-Hexan).

Herstellung des Ausgangsmaterials:

Das 3ß,17aa-Dihydroxy-D-homopregna-5,16-dien-20-on wird

in Essigsäureanhydrid und Triäthylamin in Gegenwart von p-N,H-Dimethylaminopyridin zu 3ß,17aa-Diacetoxy-D-homopregna-5,16-dien-20-on (Smp. 179-180⁰C, [<x]_D = -273°, c = 0,l# in Dioxan) umgesetzt und dieses anschliessend mit Pottasche in Methanol partiell zu 17aa-Acetoxy-3ß-hydroxy-D-homopregna-5*16-dien-20-on

verseift.

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Beispiel 3

4,65 g 17ae:-Hydroxy-D-homopregna~4,16-dien-3,.20-dion und 1,55 g ρ-Ν,Ν-Dimethylaminopyridin werden in 23,5 ml Triäthylamin und 14,5 ml Essigsäureanhydrid 16 Stunden bei Raumtemperatur unter Argon gerührt. Das Gemisch wird auf eiskalte verdünnte Salzsäure gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridlösungen werden mit verdünnter Natriumbicarbonatlösung und verdünnter Kochsalzlösung neutral gewaschen, getrocknet und eingedampft. Chromatographie des Rohproduktes an Kieselgel und zweimalige Kristallisation aus Aeeton-Hexan gibt 17acc-Acetoxy-D-homopregna-4,16-dien-3,20-dion vom Smp.

223-224⁰C. UT:'ε₂₄₀ = 16800. [a]_D = -134° (c = 0,l# in Dioxan).

Das Ausgangsmaterial kann hergestellt werden, in dem man 3ß-Hydroxy-D-homopregna-5,17-dien-20-on in DMP und THF in Gegenwart von Kalium-t.-butylat und Trimethylphosphit mit Sauerstoff zu 3ß,17aa~Dihydroxy-D-homopregna-5,16-dien-20-on oxydiert. Smp. 241-243⁰C, [a]_D = -187° (c =0,1^ in Dioxan). Durch Oxydation nach Pfitzner-Moffatt erhält man daraus das 17aa-Hydroxy-D-homopregna-4,l6-dien-3,20-dion vom Smp. 177-178⁰C.

UV: ε₂₄₀ = 16800. [a]_D = +18° (c = 0,1$ in Dioxan).

Beispiel 4

450 mg 17aa,"21-Dihydroxy-D-homopregna-4,16-dien-3,20-dion und 650 mg Triphenylphosphin werden in 5 ml DMP und 0,5 ml CCl. während 1 Stunde bei Raumtemperatur unter Argon gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf verdünnte Kochsalzlösung gegossen und mit CH₂Cl₂ extrahiert. Die CH₂Cl₂-Losungen werden mit verdünnter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Nach Chromatographie an Kieselgel wird 21-Chlor-17aar-hydroxy-D-homopregna-4,16-dien-3,20-dion erhalten. Smp. 243-245⁰C (aus Aceton-Hexan). UV: ε₂·₀ = 17200. [a]_D = +86° "(C = 0,1 % in Dioxan)

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ORIGINAL INSPECTED

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:

Zunächst setzt man 3ß,17aa-Dihydroxy-D-homopregna-5,16-dien-20-on in Methanol in Gegenwart von Calciumchlorid und Calciumoxid mit Jod zu 3ß,17aa-Dihydroxy-21.,21-dijod-D-homopregna-5,16-dien-20-on um. Dieses wird zusammen mit Kaliumacetat in Aceton erhitzt, wobei man 21-Acetoxy-3ß,17aa-dihydroxy-D-homopregna-5,16-dien-20-on erhält. Smp. 175-176⁰C (Aceton-Hexan). [cOp = -81° (c = 0,102$ in Dioxan).

Die letztgenannte Verbindung wird nun in Aceton mit Chromsäure oxydiert und anschliessend mit Salzsäure in Dioxan zu 21-Acetoxy-17a-«-hydroxy-B-homopregna-4,16-dien-3,20-dion isomerisiert. Smp. 236-237⁰C (Aceton-Hexan). W: ε₂₄₁ = 16700.

[a]_D = +88° (c = 0,1$ in Dioxan).

Durch Verseifung in Methanol mit Pottasche erhält man daraus schliesslich das 17aa,21-Dihydroxy-D-homopregna-4,16-dien 3,20-dion. Smp. 210-211⁰C (Aceton-Hexan). [a]_D = +55° (c = 0,107$ in Dioxan). TTV: ε₂₄₀ = 17000.

Beispiel 5

500 mg 17aa-Acetoxy-6a,7a-epoxy-D-homopregna-4»16-dien-3,20-dion und 1 g Dimethylacetamid-hydrochlorid werden in 20 ml DMSO 70 Stunden bei ²K)⁰C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf Wasser gegossen und mit CH₂Cl₂ extrahiert. Die CH₂C1₂-Lösungen werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Chromatographie des Rückstandes an Kieselgel gibt 17a«-Acetoxy-6-chlor-D-homopregna-4,6,l6-trien-3,20-dion. Smp. 225-226°C. [a]_D = -183° (c = 0,1$ in Dioxan). UT: e_2Q5 = 22^00.

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:

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3ß, 17aa-Dil^droxy-D-homopregna--5, 16-dion-20-on wird in DMI¹ in Gegenwart von Lithiumbromid und Lithiumcarbonat bei 75-80⁰C mit Brom zu 17aa-Hydroxy--D--homopregiia-4»6,16-trien-3,20-dion (Smp. 188-189⁰C) oxydiert. Acetylierung liefert 17act-Acetoxy D-homopregna-4,6,l6-trien-3,20-dion (Smp. 216-218⁰C), das mit p-Nitroperbenzoesäure in Chloroform 17ac6-Acetoxy-6a,7a-epoxy-D-homopregna-4,l6-dien-3,20-dion gibt. Smp. 251-252⁰C.

Beispiel 6

1,1 g

3,20-dion werden in 22 ml Essigsäure mit 3,3 g Lithiumchlorid, 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Eiswasserfällung wird der abfiltrierte Niederschlag in Methylenchlorid aufgenommen und getrocknet. Nach dem Eindampfen werden rohes 17aa-Aeetoxy-6ß-chlor-7a-hydroxy-D-homopregna-4,16-dien-3,20-dion erhalten.

1 g rohes 17aa-Acetoxy-6ß-chlor-7a-hydroxy-D-homopregna-4,16-dien-3,20-dion werden in 10 ml Pyridin mit 1,1 ml Methansulfonsäurechlorid versetzt und 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. So dann in Eiswasser eingerührt,wird der abfil- . . trierte Niederschlag in Methylenchlorid aufgenommen, getrocknet und eingedampft. Man erhielt rohes 17a-Acetoxy-6ß-chlor-7a-mesyloxy-D-homopregna-4,l6-dien-3»20-dion,

1 g rohes 17aa-Acetoxy-6ß-chlor-7a-mesyloxy-D-homopregna-4,16-dien-3,20-dion wird in 20 ml DMi¹ mit 5 g wasserfreiem Natriumacetat 4 Stunden bei 100⁰C gerührt. Nach Eiswasserfällung wird der abfiltrierte Niederschlag in Methylenchlorid aufgenommen und getrocknet. Nach dem Eindampfen wird der Rückstand an Kieselgel chromatographiert. Man erhielt 17aa-Acetoxy-6-chlor-D-homopregna-4,6,l6-trien-3,20-dion. Smp. 225-226°C. (Aceton-Hexan). UV: E₃₃₅ =22^00. [a]_D = -183° (c = 0,1$ in

Dioxan).

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Beispiel 7

396 mg 17aflfcrAcetoxy-6-methylen-D-homopregna-4,16-dien-3,20-dion und 80 mg 5folge Palladiumkohle werden in 2 ml Cyclohexen und 2 ml Benzol 16 Stunden unter Argon am Rückfluss gekocht. Der Katalysator wird abfiltriert, das Filtrat eingedampft und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert. Man erhielt ^aÄ-Acetoxy-ö-methyl-D-homopregna^, 6,16-trien-3,20-dion vom Smp. 222-223⁰C. UV: ε _2g = 21800, [a]_D = -184°,

(c = 0,107, Dioxan)

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden:

17aa:-Acetoxy-D-homopregna-4,16-dien-3,20-dion wird in Methanol in der Hitze mit Pyrrolidin umgesetzt. Man erhält 17aa-Acetoxy-3-pyrrolidino-D-homopregna-3,5,16-trien-20-on, welches mit wässerigem Formaldehyd in Alkohol und Benzol zum 17acs-Acetoxy-6-hydroxymethyl-D-homopregna-4,16-dien-3,20-dion, Smp. 224-226 (Aceton-Hexan) reagiert.

Daraus erhält man "bei Behandlung mit Salzsäure in Dioxan das 17aa-Acetoxy-6-methylen-D-homopregna-4,16-dien-3,20-dion vom Smp. 211-213⁰C (Aceton-Hexan). UV : ^ε ₂₆₁ = 10800, [a]_D=-15° (c = 0,1 <f> in Dioxan)

Beispiel 8

396 mg 17ao-Aaetoxy-6-methylen-D-homopregna-4,l6-dien-3,20-dion und 396 mg Pd/CaCO» werden in 39,6 ml Toluol bis zur Aufnahme von 1 Aequivalent Wasserstoff hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert, das PiItrat eingedampft und der Rückstand in 10 ml Dioxan und 1 ml 2N Salzsäure 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt..Die Lösung wurde eingedampft und der Rückstand an wenig Kieselgel gereinigt. Man erhielt 17aa-Acetoxy-6amethyl-D-homopregna-4,l6-dien-3,20-dion vom Smp. 2l6-2l8°C, [a]_D = -136° (Dioxan, c = 0,1), OT: B₃₄₁ = 14 600.

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Beispiel 9

Eine Lösung von 3»2 g lTaa-Aeetoxy-ö-dibrom-methylen-D-homopregna-4,l6-dien-3,20-dion in 60 ml Dioxan und 2,5 ml Triäthylamin wird mit 5 g 2$ Palladium/SrCO -Katalysator hydriert bis 3 Aequivalente Wasserstoff aufgenommen worden sind. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat mit 2N HOl auf pH 1 angesäuert, wodurch das erhaltene 17aa-Aoetoxy-6ß-methyl-D-homopregna-4,l6-dien-3,20-dion zur entsprechenden 6a-Methylverbindung isomerisiert wird. Man lässt 2 Stunden bei !Raumtemperatur stehen, versetzt mit Wasser und extrahiert mit Methylenchlorid. Die organischen Extrakte werden mit EaHCO,-lösung und Wasser neutral gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird auf Kieselgel chromatographiert und die chromatographisch einheitlichen Fraktionen werden aus Aceton-Hexan umkristallisiert. Man erhält reines 17a«-Acetoxy-6a-methyl-I)-homopregna-4,16-dien-3,20-dion. Smp. 216-218⁰C. UV: E₂₄- = I4 600. [a]_D = -136°

(c = 0,1$ in Dioxan).

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:

17aet-Acetoxy-D-homopregna-4,16-dien3,20-dion wird in Dioxan mit Orthoameisensäuremethylester in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure und etwas Methanol zu rZaec-Acetoxy-^-methox D-homopregna-3,5,16-trien-20-on, Smp. 185-187⁰C umgesetzt.

Diesen Enoläther lässt man in Collidin mit Tetrabrommethan während 80 Stunden zu 17aa-Acetoxy-6-tribrommethyl-D-homopregna-4,l6-dien-3,20-dion reagieren. Letzteres wird durch Erhitzen in Pyridin ins ^aa-Acetoxy-e-dibrommethylen-D-homopregna-4,16-dien-3,20-dion umgewandelt.

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Beispiel 10

a) 17aa-Acetoxy-D-homopregna-4,16-dien-3,20-dion wird in Aether mit Essigsäureanhydrid und Perchlorsäure in 3,17aa-Diacetoxy-D-homopregna-3,5,l6-trien-20-on überführt und dieses anschliessend in wässeriger Essigsäure in Gegenwart von Kaliumacetat mit Chlor zu 17aa-Acetoxy-6-chlor-D-homopregna-4,16-dien-3,20-dion. Smp. 199-200⁰C (Aether) umgesetzt.

b)620 mg 17aa-Aeei;o:xy-6-ohloi^I)-homopregrLa-4_r16-dien-3,20-dion und 30 mg p-Toluolsulfonsäure werden in 10 ml Dioxan und 0,6 ml o-Ameisensäureäthylester 18 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Danach wird diese lösung innert 10 Minuten zu einer Suspension von 3,0 g Braunstein in 30 ml Eisessig und 2,4 ml Wasser getropft und 60 Minuten bei Raumtemperatur unter Argon gerührt. Das Gemisch wird filtriert und das Filtrat mit Wasser und Methylenchlorid aufgearbeitet. Fach Chromatographie an Eieselgel wird 17aa-Acetoxy-6-chlor-D-homopregna-4,6,16-trien-3,20-dion vom Smp. 225-226°C (Aether) erhalten. UY: ε₂₈₅ =22300. [a]_D = -183° (c = 0,1$ in Dioxan).

Beispiel 11

1>35 g 3ß-Hydroxy-17aa-äthyl-D-homo-5,16-pregnadien-20-on werden in 27 ml Toluol mit 1,4 ml Cyclohexanon zum Sieden erhitzt und mit einer Lösung von 650 mg Aluminiumisopropylat in 2 ml Toluol versetzte Das Reaktionsgemisch wird dann 45 mxn unter langsamem Abdestillieren erhitzt, anschliessend mit Aether verdünnt, mit 2n Schwefelsäure und Wasser gewaschen und der nach dem Eindampfen erhaltene Rückstand an Silikagel chromatographiert. Wach Umkristallisation aus Diisopropyläther erhält man 485 mg 17aa-Aethyl-D-homo-4,16 pregnadien-3,20-dion vom Schmelzp. 153-154⁰C-

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Herstellung des Ausgangsmaterials:

1,9 g Kalium-tertiär-butylat werden in 24,5 ml Dimethylformamid und 3»75 ml tert.-Butanol gelöst. In der im Eisbad gekühlten Lösung werden unter einem Stickstoffstrom 3>0 g 3ß(Tetrahydropyran-2-yloxy)-D-homo-5,17(l7a)-pregnadien-20-on gelöst. Innerhalb 15 min werden dann 1,38 ml Aethyljodid zugetropft und 40 min bei Eisbadtemperatur nachgerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann in Eiswasser eingerührt, der Niederschlag abfiltriert, gut mit Wasser ausgewaschen und in Methylenchlorid aufgenommen. Nach dem Eindampfen wird an Silicagel chromatographiert und es werden aus Methanol umkristallisiert 1»8 g 3ß(Tetrahydropyran-2-yloxy)-17aoHäthyl-D-homo-5,16-pregnadien-20-on vom Schmelzp. 136-138⁰C erhalten.

1,8 g 3ß(Tetrahydropyran-2-yloxy)-l'/aa-äthyl-D-homo-5,16-pregnadien-20-on werden in 36 ml Methanol und 9 ml Wasser mit 300 mg Oxalsäure versetzt und 45 min am Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird in Eiswasser eingerührt, der Niederschlag abfiltriert, gewaschen und getrocknet. Es werden 1,35 g rohes 3ß-Hydroxy-17aa-äthyl-D-homo-5,16-pregnadien-20-on erhalten.

Beispiel 12

570 mg 3ß-Hydroxy-17aa-butyl-D~homo-5,16-pregnadien-20-on werden in 11,5 ml Toluol und 0,57 ml Cyclohexanon mit einer Lösung von 280 mg Aluminiumisopropylat in 1 ml Toluol versetzt und wie in Beispiel 11 beschrieben umgesetzt und aufgearbeitet. Nach Chromatographie an Silicagel werden 355 mg 17aaf-Butyl-D-homo — 4 ,16-pregnadien-3,20-dion vom Schmp. 82-85⁰C erhalten.

Herstellung des Ausgangsmaterials: 6 0 9-816/1075

• ■ - 28 -

2,5 g Kalium-tert.-butylat werden in 40 ml Dimethylformamid und 8.ml tert.-Butanol gelöst. Zu der im Eisbad gekühlten Lösung werden unter einem Stickstoffstrom 2,5 g 3ß(Tetrahydropyran-2-yloxy)-D-homo-5,17(17a)-pregnadien-20-on gelöst. Innerhalb 15 min werden dann 1,25 ml 1-Brombutan zugetropft und 2,5 Stunden bei Eisbadtemperatur nachgerührt. Das Reaktionsgemisch wird aufgearbeitet und der Rückstand an Silikagel chromatographiert, wobei 780 mg rohes 3ß(Tetrahydropyran-2-yloxy)-17a butyl-D-homo-5,16-pregnadien-20-on erhalten werden. Eine aus Methanol umkristallisierte Probe schmilzt bei 139-14O⁰C.

750 mg rohes 3ß(Tetrahydropyran-2-yloxy)-17acc-butyl-D-homo-5,16-pregnadien-20-on werden in 15 ml Methanol und 3»75 ml Wasser mit 375 mg Oxalsäure wie im Beispiel 11 beschrieben umgesetzt und aufgearbeitet. Es werden 570 mg rohes 3ß-Hydroxy-17a«-butyl~D-homo-5 _f 16-pregnadien-2O-on erhalten.

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Beispiel 13

4,5 g 17aa-Methyl-D-Iiomo-4|16-pregnadien-3,20-dion werden in 90 ml tert.-Butanol mit 5,4 g Chloranil 18 Stunden unter Rühren am Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird dann im Vakuum weitgehend eingeengt, der Rückstand in Aether aufgenommen, vom nicht-umgesetzten Chloranil abfiltriert und das Filtrat mit Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen. Der nach dem Eindampfen erhaltene Rückstand wird am Silicagel chromatographiert und liefert aus Diisopropyläther/Aceton umkristallisiert 2,25 g 17aa-Methyl-D-homo-4,6,16-pregnatrien-3»20-dion vom Schmp. 180-181,5⁰C.
OT:e₂₈₄=26900.

Beispiel 14

1,5 g 17aa-Methyl-D-homo-4,6,16-pregnatrien-3»20-dion werden in 20 ml tert.-Butanol und 10 ml Methylenchlorid mit 1,8 g 80$iger 4-Nitroperbenzoesäure 18 Stunden bei Raumtemperatur umgesetzt. Das Reaktiongemisch wird dann im Vakuum weitgehend eingeengt, der Rückstand in Aether aufgenommen und nacheinander mit Natriumhydrogensulfit-, Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen. Der nach dem Eindampfen erhaltene Rückstand wird an Silicagel chromatographiert und liefert, aus. Diisopropyläther/Aceton umkristallisiert 475 mg 6a, 7a-Epoxi-17aa:-methyl-D-homo-4,l6-pregnadien-3,20-dion vom Schmp. 212-214⁰C.

1,4 g öa^a

3,20-dion werden in 28 ml Essigsäure unter Kühlung mit trocknem Chlorwasserstoffgas gesättigt. Nach 18stündigem Stehen bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch in Eiswasser eingerührt, der ausgefallene Niederschlag abfiltriert und in Aether aufgenommen. Die Aetherphase wird mit Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und der nach dem Ein-

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dampfen erhaltene Rückstand an Silicagel chromatographiert. Mach Umkristallisieren aus Diisopropyläther/Aceton werden 1,03 g o-Chlor-lTaa^-methyl-D-homo-^ejlö dion vom Schmp. 178,5-179,5⁰C erhalten.

Beispiel 15

10,0 g 17aa-Methyl-D-homo-4,16-pregnadien-3,20-dion werden in 200 ml Dioxan mit 20 g 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-benzochinon und 1- g p-Toluolsulfonsäure 18 Stunden am Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird dann im Vakuum weitgehend eingeengt, der Rückstand in Aether aufgenommen, vom ungelösten Hydrochinon abfiltriert und das Pil trat mit Natriumhydrogencar bonatlösung und ¥asser gewaschen. Der nach dem Eindampfen erhaltene Rückstand wird an Silicagel chromatographiert. Nach Umkristallisieren aus Diisopropyläther/Aceton werden 5,6 g ^aa-Methyl-D-aomo-l,4,6,16-pregnatetraen-3,20-dion vom Schmp. 172-174,5⁰C erhalten.

Beispiel 16

6,07 g Trimethylsulfoxoniumjodid werden in 138 ml Dimethyi-sulfoxid mit 992 mg Natriumhydroxid versetzt und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Es werden dann 4,65 g 17acfr-Methyl-D-homo-l,4,6,16-pregnatetraen-3,20-dion zugegeben und 4 Stunden bei Raumtemperatur nachgerührt. Nach Eiswasser fällung wird der Niederschlag abfiltriert, in Aether aufgenommen, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Diisopropyläther/Aceton umkristallisiert und liefert 3,9g 17aartMethyl-la, 2a , 2-a-methylen-D-homo-4,6,16-pregnatrien-3,20-dion vom Schmp. 160,5-167⁰C.

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Beispiel I7

3,15 g 17aa-i!fethyl-la_f2a-methylen-]>-liomo-4,6,16-pregna^ trien-3,20-dion werden in 63 ml tert.-Butanol und 31 ml Methylenchlorid mit 3,78 g 80$iger 4-Nitroperbenzoesäure versetzt und 22 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Es wird dann wie im Beispiel 5 beschrieben aufgearbeitet und nach Chromatographie an Silicagel werden, umkristallisiert aus Diisopropyläther/Aceton 1,4 g 6a-_f7a-Bpoxi-17aa-methyl-la,2a-methylen-D-homo-4,16-pregnadien-3,20-dion vom Schmp. 164,5-167⁰C erhalten.

1,3 g Sa, 7a-Epoxi-17aa-methyl-la, 2a-methylenr-IWhomo-4,16-pregnadien-3,20-dion werden in 26 ml Essigsäure mit 3,9 g Lithiumchlorid 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann in Eiswasser eingerührt, der ausgefallene Niederschlag abfiltriert, in Aether aufgenommen und die Aetherphase mit Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen. Nach dem Eindampfen werden 1,6 g rohes 6ß-Chlor-7a-hydroxy-17acc— methyl-la,2a-methylen-D-homo-4,l6-pregnadien-3,20-dion erhalten.

1,6 g rohes 6ß-Chlor-7oc-hydroxy-17aa-methyl-la,2a-methylen-D-homo-4,l6-pregnadien-3,20-dion werden in 16 ml Pyridin mit 1,6 ml Methansulfonsäurechlorid versetzt und 4,5 Stunden bei Raumtemperatur nachgerührt. Das Reaktiongemisch wird dann in Eiswasser eingerührt, der ausgefallene Niederschlag abfiltriert, gut mit Wasser ausgewaschen und in Methylenchlorid aufgenommen. Nach dem Eindampfen werden 1,9 g rohes 6ß-Chlor-7a-mesyloxy-17aa-methyl-la, 2a-methylen-D-homo-4,16-pregnadien-3,20-dion erhlaten.

1,9 g rohes öß-

len-D-homo-4,16-pregnadien-3,20-dion werden in 38 ml Dimethylformamid mit 9,5 g wasserfreiem Natriumacetat 4,5 Stunden bei

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10O⁰C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann in Eiswasser eingerührt, der Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen und in Methylenchlorid aufgenommen. Der nach dem Eindampfen erhaltene Rückstand wird an Silicagel chromatographiert und liefert nach Umkristallisation aus Diisopropyläther/Aceton

990 mg 6-Chlor-17aa-methyl-la,2amethylen-D-homo-4,6,16-.pregnatrien-3,20-dion vom Schmp.
= 17100.

Beispiel 18

2,4 g 17aa-Acetoxy-la,2amethylen:.-D-homo-4»6,16-pregna·- trien-3,20~dion werden in 24 ml Methylenchlorid und 48 ml tert.-Butanol mit 3 g 8O%iger 4-Nitroperbenzoesäure versetzt und 18 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Die Reaktionslösung wird dann mit Aether verdünnt, mit Natriumsulfitlösung, Wasser, Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an Silicagel chromatographiert und es werden, umkristal« lisiert aus Diisopropyläther/Aceton, 1,1 g 17aa-Acetoxy-6a,7oc-epoxi-la, 2a-methylen-D-homo-4,16-pregnadien-3 ,20-dion vom Schmp. 249-250.5°C (Zers.) erhalten. UV:^₃₃₆ = 12100.

1,6 g

4,16-pregnadien-3,20-dion werden in 32 ml Essigsäure mit 5,4 g Lithiumchlorid 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Es wird dann in Eiswasser eingerührt, der Niederschlag abfiltriert, gewaschen, in Methylenchlorid aufgenommen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an Silicagel chromatographiert und es werden 1,45 g 6j3-Chlor-7a-hydroxy-17act-acetoxy-la, 2a-methylen-D-homo-4»16-pregnadien-3,20-dion erhalten.
UV: I₂₃₅ = 10700.

6 0 9 8 16/1075 original INSPECTED

2bU7QI

1,05 g öß-Chlor-Va-hydroxy-lTaa-acetoxy-la^a-methylen-D-homo-4,16-pregnadien-3,20-dion werden in 10 ml Pyridin mit 1 ml Methansulfonsäurechlorid versetzt und 6,5 Stunden bei Raumtemperatur nachgerührt. Es wird dann in Eiswasser eingerührt, der Niederschlag abfiltriert, gewaschen, in Methylenchlorid aufgenommen und getrocknet. Nach dem Eindampfen werden 1,1 g rohes 6j3-Chlor-7a-mesyloxy-17aa:-acetoxy-la,2a-methylen-D-homo-4,16-pregnadien-3,20-dion erhalten.

1,1 g rohes öß

methylen-D-homo-4,16-pregnadien-3,20-dion werden in 22 ml Dimethylformamid mit 5,5 g wasserfreiem Natriumacetat 5 Stunden bei 100 C gerührt. Es wird dann in Eiswasser eingerührt, der Niederschlag abfiltriert, gewaschen und in Methylenchlorid aufgenommen. Nach dem Eindampfen wird an Silicagel chromatographiert und es werden, umkristallisiert aus Diisopropyläther/Aceton 590 mg ö-Chlor-^aa-acetoxy-Ia,2a-methylen-D-homo-4,6,16-pregnatrien-3,20-dion vom Schmp. 218-219°C erhalten.
UV: ε₂₈₃ · 17400.

Beispiel 19

7,6 g 17aa-Hydroxy-D-h.omo-4,6,16-pregnatrien-3,20-dion werden in 190 ml abs. Dioxan mit 7,6 g 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-benzochinon 18 Stunden bei 100 C gerührt. Es wird dann vom ausgeschiedenen Hydrochinon abfiltriert, gut mit Aether nachgewaschen und das Filtrat mit Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen. Nach dem Eindampfen wird der Rückstand an Silicagel chromatographiert und es werden nach Umkristallisieren aus Diisopropyläther/Aceton 4,4 g 17aa-Hydroxy-D-homo-l,4,6,16-pregnatetraen-3,20-dion vom Schmp.

196-198°C erhalten. UV:£₀₀₀ = 12500, £_oco = 9420, £.,_., = 12800.

Hi zbo JUl

609816/1075 ORIGINAL INSPECTED

Beispiel 20

4,1 g Trimethylsulfoxoniumjodid werden in 93 ml Dimethylsulfoxid mit 671 mg Natriumhydroxid zu Dimethylsulfoxoniummethylid umgesetzt. Zu dieser Lösung werden 3,15 g 17a-Hydroxy-D-homo-l,4,6,16-pregnatetraen-3,20-dion gegeben und 18 Stunden bei Raumtemperatur nachgerührt. Es wird dann in schwach essigsaures Eiswasser eingerührt, der Niederschlag abfiltriert, gewaschen und getrocknet. Es werden 2 g rohes 17atf-Hydroxy-la ,2a-meth.ylen-D-h.oin.o-4f 6,16-pregnatrien-3, 20-dion erhalten. Eine aus Diisopropyläther/Aceton umkristallisierte Probe schmilzt bei 198.5-200,5°C. UV: ε_οοο = 20000.

zoo

Beispiel 21

3,3g rohes 17aa-Hydroxy-la, 2ametkyien-D-homo-4,6,16- · pregnatrien-3,20-dion werden in 16,7 ml Triethylamin und 10,3 ml Essigsäureanhydrid mit 1,1 g 4-Dimethylamino-pyridin 18 Stunden bei 5 C stehengelassen. Es wird dann in Eiswasser eingerührt, der ausgefallene Niederschlag abfiltriert, gewaschen und getrocknet. Nach Chromatographie an Silicagel werden, umkristallisiert aus Diisopropyläther/Aceton 2,4 g 17aa-Acet oxy-la, 2amethylen_TD-homo-4, 6, l6-pregnatrien-3,20-dion vom Schmp. 216-218°C erhalten. ÜV;£ _2ß2 = 20500.

Beispiel 2 2

9,0 g 17acc-Meth.yl-D-iiomo-4,16-pregnadien-3,20-dion werden in 135 ml Methanol und 4,86 ml Pyrrolidin 10 Minuten unter Rühren am Rückfluss erhitzt. Nach Eisbadkühlung wird der ausgefallene Niederschlag abgesaugt und getrocknet. Es werden 9,6 g 3-Pyrrolidino-17aa-metliyl-D-hoiiio-3_f5_f16-P^reS^Iiai:r:Len-"²⁰-^on vom Schmp. 184-196°C (längs. Zers.) erhalten. UV: ε „.,„ = 22000.

609816/1075 OBIOINAL INSPECTED

9,6 g S-

20-on werden in 1,35 1 Aethanol und 676 ml Benzol gelöst und innerhalb 10 Minuten 17,7 ml 40%ige wässrige Formaldehydlösung zugetropft. Es wird dann 1 Stunde bei Raumtemperatur nachgerührt und im Vakuum weitgehend eingeengt. Der Rückstand wird an Silicagel chromatographiert und es werden 4,1 g rohes eß-Hydroxymethyl-^aa-methyl-D-homo^jlG-pregnadien-3,20-dion erhalten.

4,1 g rohes eß

pregnadien-3,20-dion werden in 275 ml Dioxan mit 13,25 ml und 5n Salzsäure 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Salzsäure wird mit überschüssigem Natriumhydrogencarbonat neutralisiert, von den anorganischen Salzen abfiltriert und das Filtrat im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird an Silicagel chromatographiert und es werden, aus Diisopropyläther/Aceton umkristallisiert, 2,3 g 17acc~ Methyl-6-methylerL-D-h.omo-4,16-P^reg^na(iien-3,20-äion rom. Schmp. 177-178°C erhalten.

1,0 g 17aa-Methyl-6-methylen-D-homo-4_fl6-pregnadien-5,20-dion werden in 35 ml abs. Aethanol mit 500 mg wasserfreiem Natriumacetat und 75 mg 5%igem Pd/C-Katalysator 8 Stunden am Rückfluss erhitzt, wobei jede Stunde 2 ml einer 0,5%igen äthanolischen Cyclohexenlösung zugetropft werden. Es wird dann vom Katalysator abfiltriert, das Filtrat im Vakuum zur Trockene eingedampft, der Rückstand in Methylenchlorid aufgenommen, mit Wasser gewaschen und eingedampft. Es wurden dann aus Diisopropyläther umkristallisiert 850 mg 6,17aa;-Dimethyl-D-homo-4,6,16-pregnatrien-3,20-dion vom Schmp. 160-161°C erhalten.
UV: t _29O = 22600.

ORIGINAL INSPECTED

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Beispiel 2 3

Eine Lösung von 4,9 g 3,3-(Aethylendioxy)-17aa-hydroxy-D-homo-19-norpregna-5(10),16-dien-20-on in 100 ml Methanol wurde mit 1,5 ml konz. Salzsäure in 10 ml wasser versetzt und während 18 Stunden bei 25 gerührt. Es wurde durch Zugabe von wässrigem Bicarbonat neutralisiert, am Rollverdampfer von Methanol befreit und zwischen Dichlormethan und Wasser verteilt. Nach Waschen mit Wasser, Trocknen über Natriumsulfat und Eindampfen am Rollverdampfer lieferten die organischen Phasen 5 g Rohprodukt, woraus aus Dichlormethan-Aether in zwei Kristallisaten 3,4 g lVaa-Hydroxy-D-liomo-lS)-norpregna-4,16-dien-3,20-dion erhalten wurden; Smp. 219-22O°i [^589 ~⁴¹° (Dioxan; c = 0,099).

Herstellung des Ausgangsmaterials:

ZU einer Lösung von 27,7 ml N-Cyclohexyl-isopropylamin in 100 ml Tetrahydrofuran wurden bei -78° unter Argon 76,5 ml einer ca. 20-25%igen Lösung von n-Butyllithium in Hexan zugerührt. 150 ml dieser Lösung wurden innert 2 Stunden unter Argon zu einer auf -78 gekühlten Lösung von 20 g D-Homoöstronmethylather in 100 ml Dichlormethan zugerührt. Nach weiteren 2 Stunden Rühren bei -78 wurde mit einer Lösung von 10 g Ammoniumchlorid in 50 ml Wasser versetzt, die wässrige Phase durch Zugabe von 1 N Salzsäure sauer gestellt und es wurde mit Dichlormethan ausgezogen. Nach Waschen mit ges. Bicarbonatlösung und mit Wasser und Trocknen über Natriumsulfat wurde am Rollverdampfer zur Trockene eingedampft. Das Rohprodukt wurde in 100 ml Toluol gelöst und während 4 Stunden am Rückfluss erwärmt, und der Eindampfrückstand an 600 g Kieselgel 0,06-0,2 mm adsorbiert; Eluierung mit Hexan-Essigester 9:1 lieferte 20,8 g (90%) 17aa-Chlor-3-methoxy-D-homoöstra-l,3,5(10)-trien-17aßcarboxaldehyd, Smp. 116-117° (Dichlormethan-Hexan);

6 09816/1075

-5° (Dioxanj c = 0,101).

Eine Lösung von 20,8 g ITaa-Chlor— 3-methoxy-D-homoöstra-l,3,5(lO)-trien-17a0-carboxaldehyd in 25 ml Hexamethylphosphorsäuretriamid wurde mit 2,5 g Lithiumchlorid versetzt und während 12 Stunden bei 50 gerührt unter portionenweiser, allmählicher Zugabe von 5 g Natriumbicarbonat. Nach Stehen über Nacht bei 25 wurde mit Aether versetzt, dreimal mit Wasser und einmal mit ges. Bicarbonat gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und am Rollverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde an 1 kg Kieselgel 0,06-0,2 mm adsorbiert; Eluierung mit Dichlormethan lieferte 10,1 g (50%) 3-Methoxy-D-homoästra-l,3,5(10)-17-tetraen-17acarboxaldehyd; Smp.
(Dioxanj c = 0,100)

carboxaldehyd; Smp. 126-127° (Aceton-Aether); Ca]^g₉ +207°

Zu einer Lösung von 18 g 3-Methoxy-D-homoöstra-l,3,5, (10), 17-tetfaen-17a-carboxaldehyd in 250 ml abs. Tetrahydrofuran wurden bei 0 unter Argon mit Rühren 45 ml einer ca. 2 molaren Lösung von Methyllithium in Aether zugetropft. Nach 2 Stunden wurde mit wässrigem Ammoniumchlorid versetzt und viermal mit Aether ausgezogen. Die organischen Phasen wurden zweimal mit Soda gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und am Rollverdampfer eingeengt. Das Rohprodukt wurde in 400 ml tert.-Butanol und 400 ml Tetrahydrofuran gelöst und zu 1,2 1 wasserfreiem Ammoniak zugetropft. Die siedende Lösung wurde portionenweise mit 6,1 g Natrium versetzt. Nach 2 1/2 Stunden wurde der Ammoniak abdestilliert, das Reaktionsgemisch am Rollverdampfer eingeengt und zwischen Aether und Wasser verteilt. Nach Trocknen über Natriumsulfat wurde am Rollverdampfer eingeengt. Der Eindampfungsruckstand wurde in 50 ml Dichlormethan gelöst, mit 100 ml Aethylenglykol und 25 ml Eisessig versetzt und während 18 Stunden bei 25° gerührt. Es wurde auf eiskalte 3 N Natronlauge gegossen, mit Aether ausgezogen und nach Waschen

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- J₈ -

mit Wasser und Trocknen über Natriumsulfat am Rollverdampfer eingeengt. Das Rohprodukt wurde in 100 ml Pyridin gelöst und bei 0-5 mit 200 ml einer ca. 1 molaren Lösung von Chromtrioxyd in Pyridin-Wasser 10:1 versetzt. Nach Rühren bei 25 während 4 Stunden wurde mit 5 ml Aethanol versetzt und am Rollverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde mit 500 ml Aether und 300 ml Wasser versetzt und über Speedex genutscht. Die organische Phase des Filtrats wurde nach Waschen mit Wasser, Trocknen über Natriumsulfat und Einengen am Rollverdampfer an 500 g Kieselgel 0,06-0,2 mm adsorbiert, wobei mit Dichlormethan + 0,5-1% Methanol 10,5 g reines 3,3-(Aethylendioxy)-D-homo-19-norpregna-5(10),17-dien-20-on eluiert wurden; Smp. 147-148° (Aether-Hexan); [α] j?g_g +238° (Dioxany c = 0,101). _φ

Eine Lösung von 5,5 g 3,3- (Aethylendioxy) -D-homo-19-norpregna-5 (10) ,17-dien-20-on in 25 ml Tetrahydrofuran wurde zu einem Gemisch von 15 ml tert.-Butanol, 25 ml Dimethylformamid und 2,5 ml Trimethylphosphit zugetropft. Die Lösung wurde auf -25° gekühlt, mit 1,3 g Kalium tert.-Butylat versetzt und in einer Sauerstoffatmosphäre kräftig gerührt. Innert 25 Minuten waren 360 ml Sauerstoff verbraucht. Es wurde auf Eiswasser gegossen und mit Aether ausgezogen. Nach Waschen mit Wasser, Trocknen über Natriumsulfat und Eindampfen am Rollverdampfer wurde das Rohprodukt mit 2,3 g eines identischen Rohproduktes vereinigt und an 250 g Kieselgel 0,06-0,2 mm adsorbiert; Eluierung mit Hexan-Essigester 4:1 lieferte 4,18 g amorphes 3,3-(Aethylendioxy)-17ahydroxy-19-norpregna-5(10),16-dien-20-on.

6098 16/107 5

Beispiel 2 &

Eine Lösung von 4 g
4,16-dien-3,20-dion in 40 ml Acetanhydrid und 40 ml Triäthylamin wurde mit 0,5 g 4-Dimethylaminopyridin versetzt und bei 25° gerührt. Nach 24 Stunden wurde auf eiskalte 1 N Salzsäure gegossen und mit Aether ausgezogen. Nach Waschen mit Wasser (zweimal), Trocknen über Natriumsulfat und Einengen am Rollverdampfer, verblieben 7 g Rohprodukt, die an 200 g Kieselgel adsorbiert wurden. Eluierung mit Dichlor-

methan lieferte 2,5 g 17aa-Acetoxy-D-homo-19-norpregrLa-4,16-dien-3,2O-diony Smp. 210-212° (aus Dichlormethan-Aether-Hexan); ^ 539 "196° (Dioxane c = 0,100).

Beispiel 25

Eine Lösung von 2,5 g
4,16-dien-3,20-dion in 30 ml Capronsäureanhydrid und 30 ml Triäthylamin wurde mit 0,5 g 4-Dimethylaminopyridin versetzt und bei 25 gerührt. Nach 21 Stunden wurde auf eiskalte 1 N Salzsäure gegossen und mit Aether ausgezogen. Nach Waschen mit Wasser (dreimal), Trocknen über Natriumsul fat, Eindampfen am Rollverdampfer und Erwärmen am Vakuum (0,1 Torr) verblieben 3,3 g Rohprodukt, die an 100 g Kiesel gel 0,06-0,2 mm adsorbiert wurden. Eluierung mit Dichlormethan lieferte 1,7 g 17aa!-Caproyloxy-I)-homo-19-norpregna-4,16-dien-3,20-dionj ÜV_{max (Et0H)}s 238/9 nm (£l7'000). Smp. 148-149°.

ORIGINAL INSPECTED

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Beispiel 2 6

500 mg

3,20-dion wurden in 10 ml Harnstoff·3HP IO Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Wasser gegossen und die Substanz mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridlo'sungen wurden mit verdünnter Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Chromatographie an Kieselgel mit CHpClp—-Aceton gab 17a-Acetoxy-6ß-f luoro-Ta-hydroxy-D-homo-pregna-^-, 16-dien-3,20-dion.

Ig 17a-Acet oxy-6ß-f luoro-7a-hydroxy-D-homoⁱ-pregna-4,16-dien-3,20-dion wurden in 10 ml Pyridin mit 1,1 ml Methansulfochlorid versetzt und 4 Std. bei Raumtemperatur gerührt. Das ReaktionBgemisch wurde mit Eis zersetzt und auf 2N Salzsäure gegossen und das Produkt mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridlösungen wurden mit Natriumbicarbonatlösung und Wasser neutral gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhielt 1,1 g 17a Acetoxy-eß-fluoro^a-methansulfonyloxy-D-homo-pregna«. 4,16-dien-3,20-dion.

Dieses wurde in 20 ml DMP mit 5g wasserfreiem Natriumacetat versetzt und 30 Std. bei 100⁰C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Wasser gegossen und das Produkt mit Aether extrahiert. Die Aetherlösungen wurden 2x mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Nach Chromatograpie an Kieselgel erhielt man 17a-Acetoxy-6-fluoro-D-homo-pregna-4 _f 6 ₁ 16-trien-3,20-dion, Smp. 205-207° (Aceton-Hexan) . UV: ε™ = 24 [a]_D = -217° (c = 0,l# in Dioxan).

Beispiel 27

Eine lösung von 5,0 g 17a-Hydroxy-D-h.omo-pregna-4_r16-diene-3,20-dion in 25 ml DMP und 25 ml Aethyljodid wurde mit 10,0 g frisch hergestelltem Silberoxyd während 4 1/2 Std. bei

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5O⁰C gerührt. Dann wurde mit 140 ml Methylenchlorid versetzt, das Silbersalz abfiltriert und die Lösung viermal mit Wasser gewaschen, mit ITa₂SO. getrocknet und im Vakuum eingedampft. Den Rückstand chromatographierte man auf 400 g Silicagel. Mit Hexan-Aether 4:1 konnte 1,1 g reines ^a-Aethoxy-D-homo-pregna-4,16-dien-3,20-dion eluiert werden.
Smp. 183-185° (aus Aceton-Hexan).
UV: ε₂₄₁ = 16 000

[α]^⁵° = +7° (c = 0,1 in Dioxan).

Beispiel 28

5,0g 21-Mesyloxy-17a-hydroxy-D-homopregna-4,16-dien-3,20-dion und 5,0 g Kaliumfluorid wurden in 100 ml DMP 20 Std. auf 100° erwärmt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft, der Bückstand mit Wasser versetzt und mit Methylenchlorid- . Aether extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser mehrmals gewaschen, mit Na₂SO. getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde aus Aceton-Hexan umkristallisiert und lieferte reines 21-i^Iluor-17a-hydroxy-D-homo-pregna-4,l6-dien-3,20-dion.

Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt hergestellt:

5,0 g 17a, 21-Dihydroxy-D-homo-pregna-4,16-dien-3,20-dion wurde in 50 ml Pyridin gelöst und mit 5,0 ml Methansulfochlorid versetzt. Die Lösung wurde 2 Std. "bei Raumtemperatur gegehalten, auf Eiswasser gegossen und mit Methylenchlorid-Aether extrahiert. Man erhielt fast reines 17a-Hydroxy-21-mesyloxy-D-homo-pregna-4,16-dien-3»20-dion, das direkt in obige Reaktion eingesetzt wurde.

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Beispiel 29

1 g

dion und 1 g Dichlorodicyanobenzochinon wurden in 60 ml Dioxan unter Argon am Rückfluss gekocht. Nach 48 Stunden wurden 500 mg Dichlorodicyanobenzochinon zugegeben und nach weiteren 10 Stunden nochmals 500 mg. Nach insgesamt 70 Stunden wurde das Reaktionsgemisch an 20-facher Menge Alox II, neutral, mit Methylenchlorid-Aceton filtriert. Aus Aceton-Hexan wurden 500 mg

3,20-dion erhalten. Smp. 198-200°. [a]_D = -240° (c = 0,100% in Dioxan). UV: E₃₃₉ = 11*170, E₃₅₈ = 10'67O,.C₃₉₃ = ll'33O.

Beispiel 30

Eine Tablette zur oralen Verabreichung kann folgende Zusammensetzung aufweisen:

Wirkstoff, z.B. 17ace-Acetoxy-D-homopregna-4,6,16-trien-3,20-dion

Lactose Stärke Talkum Magnesiumstearat

1	8	mg
60	2	mg
37	O	mg
It	mg
O₁	m£
100,	mg

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Claims

Patentansprüche

1. Verfahren zur Herstellung von D-Homosteroiden

der Formel

R*"'C H₀N^. ^iO

_R17a

12 *

Worin R und R Wasserstoff oder gemeinsam

la,2a-Methylen oder eine C-C-Bindung ·, R Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Methyl ; R '^a Hydroxy, Acyloxy, Alkoxy oder nieder-

Alkyl, bedeuten; R Methyl oder, falls

1 2

R und R Wasserstoff darstellen, auch Wasserstoff bedeutet; iodwasserstoff, Fluor oder Chlor darstellen und die gestrichelte Linie in 6,7-Stellung

eine fakultative C-C-Bindung bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man

in einem D-Homosteroid der Formel

609816/1075 II

worin R Wasserstoff oder Methyl und

, R ' und R dasselbe wie oben bedeutet, die 3-Hydroxy Δ-^-Gruppierung zur 3-Keto- ^ -, j5-KetoA * oder J-Keto-Δ¹' ' -Gruppierung oxydiert, oder

ein D-Homosteroid der Formel

R²¹CH

III

worin R¹, R², R⁶, R¹⁰,ⁿR^17a und R²¹ die vorstehend genannten Bedeutungen haben,

falls R¹ und R² Wasserstoff und R¹⁰ Methyl darstellen, in 1,2-

1 2 und/oder 6,7-Stellung dehydriert, oder, falls R und R

la,2α-Methylen oder eine C-C-Bindung oder R Wasserstoff darstellen, in 6,7-Stellung dehydriert, oder ein 6-Dehydroderivat

X 2 eines D-Homosteroids der Formel II mit R =R Wasserstoff und

R =Methyl in 1,2-Stellung dehydriert, oder

ein D-Homosteroid der Formel

IV

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1 P TO IT« Ol

worin R , R , R , R ' und R* sowie die gestrichelte Linie in 6,7-Stellung die oben ■ genannten Bedeutungen haben,

in 6-Stellung fluoriert oder chloriert und ein erhaltenes 6ß-Isomer gewünschtenfalls zum 6oc-Isomer isomerisiert, oder

ein D-Homosteroid der Formel

R²¹CH.

worin R¹, R², R¹⁰, R^17a und R²¹ die oben genannten Bedeutungen haben, in 6-Stellung methyliert, oder

die Hydroxy gruppe· ·, in einem D-Homosteroid der Formel

worin R~, R% R^w, R^AW, R²¹ und die gestrichelte Linie in 6,7-Stellung die oben genannten Bedeutung haben, acyliert, oder

VI

60981 6/1075

25U701

an die 1,2-Doppelbindung eines D-Homosteroids der Formel

■ · 1 7 η

worin R", , R ' und R" sowie die gestrichelte Linie in 6,7-Stellung die oben genannten Bedeutungen haben, eine Methylengruppe addiert, oder

VII

die 21-Hydroxygruppe in einem D-Homosteroid der Formel

HOCH₂'

in der R , R , R , R und R '^a sowie die gestrichelte Linie in 6,7-Stellung die oben genannten Bedeutungen haben, durch Fluor oder Chlor ersetzt, oder

ein D-Homosteroid der Formel

VIII

609

1075

R²¹CH.

in der R¹⁰, R^17a und R²¹ die oben genannten Bedeutungen haben, R Hydroxy,

6? Fluor, Chlor oder Brom und R Fluor,

Chlor, Brom oder Methyl darstellen, einer HR -Abspaltung unterwirft, oder

i) ein D-Homosteroid der Formel

IX

17a

X.T

worin R ^a und R die genannte Bedeutung haben, X einen über Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel an das Ringsystem gebundenen organischen liest darstellt und mindestens eine der in den Ringen A und B gestrichelt angegebenen Bindungen anwesend ist

4
unter Bildung eines Δ -3-Ketons hydrolysiert.

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25A4701

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,

T 2 6 dass man ein D-Homosteroid der Formel I,. in der R , R R , R , R , R und die gestrichelte 6,7-Bindung die genannte Bedeutung haben, gemäss einer der Verfahrensweise a) bis h) herstellt.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man das 17aa-Aethyl-D-homo-4,16-pregnadien-3,20-dion, das 17aa-Butyl-D-homo-4,16-pregnadien-3,20-dion, das 17aa-Benzyl-D-homo-4,16-pregnadien-3,20-dion, das 17acc-Allyl-D-homo-4,16-pregnadien-3»20-dion, das 17aa-Methyl-D-homo-4»6, 16-pregnadien-3,20-dion, das 6-Chlor-17aa-methyl-D-homo-4»6, 16-pregnadien-3,20-dion, das ^aa-Methyl-D-homo-l^^jiepregnadien-3,20-dion, das 17aa-Methyl-la,2a-methylen-D-homo-4,6,16-pregnadien-3,20-dion oder das ö-Chlor-^aa-methyl-la, 2a-methylen-D-homo-4,6,16-pregnadien-3>20-dion gemäss einer der Verfahensweisen a) "bis h) herstellt.

4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,

dass man D-Homosteroide der Formel I herstellt, worin R und

2
R Wasserstoff oder gemeinsam la,2oc-Methylen oder eine C-C-

r »ι Tj

Bindung; R Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Methyl; R ' Hydroxy, Acyloxy, Alkoxy "bedeuten; R Methyl oder, falls R und R Wasserstoff darstellen, auch Wasserstoff bedeutet; R«. Wasserstoff, Fluor oder Chlor und die gestrichelte Linie in 6,7-Stellung eine fakultative C-C-Bindung bedeutet.

5« Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man D-Homosteroide der Formel I herstellt, worin R und R Wasserstoff, R Wasserstoff, Chlor oder Methyl, R · Hy-

droxy oder C- „-Alkanoyloxy und R Wasserstoff oder Chlor darstellen.

6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, 609816/1075

1 2 dass man D-Homosteroide der Formel I herstellt, worin R , R und R²¹ Wasserstoff, R Wasserstoff, Chlor oder Methyl, R¹⁰

17a
Methyl und R C₁ „-Alkanoyloxy darstellen und eine 6,7-Doppelbindung anwesend ist.

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7. Verfahren zur Herstellung von Präparaten mit hormonaler Wirkung, dadurch gekennzeichnet, dass man ein D-Homosteroid der Formel I gemäss Definition in Anspruch 1 mit zur therapeutischen Verabreichung geeigneten nicht-toxischen, inerten, an sich in solchen Präparaten üblichen festen und/oder flüssigen Trägern vermischt.

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8. Präparate mit hormonaler Wirkung, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einem D-Homosteroid der Formel I gemäss Definition in Anspruch 1.

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9· D-Homosteroide der Formel

R²¹CH.

',R'⁷»

II

•worin R Wasserstoff^oderJYfethyi jand-Er - und R dasselbe wie in Anspruch 1 bedeuten.

10. D-Homosteroide der Formel

HOCH₂-

worin R¹, R², R⁶, R¹⁰, R^17a und die gestrichelte linie in 6,7-Stellung dasselbe wie in Anspruch bedeuten.

VIII

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11. D-Homosteroide der Formel

R^?1CH,

IX

worin R Hydroxy, Fluor, Chlor oder"

rn

Brom, R Fluor, Chlor, Brom oder

Ifethyl und R¹⁰,

und R²¹ das

selbe wie in Anspruch 1 bedeuten.

-^12^J2-Homoster-oi-de der Formel

R²¹CH

worin X einen über Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel an das Ringsystem gebundenen organischen Rest darstellt und mindestens eine der in den Ringen

A und B gestrichelt angegebenen Bin-

17a 21 düngen anwesend ist; und R und R

dasselbe wie in Anspruch 1 bedeuten.

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D-Homosteroide der Formel

R²¹CH,

1 2
worin R und R Wasserstoff oder gemeinsam lct,2a-Methylen oder eine C-C-Bindung; R Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Methyl;

R Hydroxy, Acyloxy, Alkoxy oder nieder

10 1

A3Jcyl bedeuten; R Methyl oder, falls R

und R Wasserstoff darstellen, auch Wasser-

21
stoff bedeutet; R Wasserstoff, Fluor oder Chlor und die gestrichelte linie in 6 _r7-Stellung, eine fakultative C-C-Bindung bedeutet.

14. D-Homosteroide gemäss Anspruch 13

R²¹CH.

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^ 7a

1 2
worin R und R Wasserstoff oder gemeinsam lcc,2aMethylen oder eine C-C-Bindung; R Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Methyl;

17a
R' Hydroxy, Acyloxy, Alkoxy bedeuten;

R¹⁰ Methyl oder, falls R¹ und R² Wasserstoff darstellen, auch Wasserstoff bedeutet; · R Wasserstoff, Fluor oder Chlor und die gestrichelte Linie in 6,7-Stellung eine fakultative C-C-Bindung bedeutet.

1 2

15. D-Homosteroide gemäss Anspruch 13, "worin R und R

Wasserstoff, R Wasserstoff, Chlor oder Methyl, R '^a Hydroxy oder C₁ „-Alkanoyloxy und R Wasserstoff oder Chlor darstellen.

12

16. D-Homosteroide gemäss Anspurch 13, "worin R R und

R ■ Wasserstoff, R Wasserstoff, Chlor oder Methyl, R Methyl

17a - ^ ^-—-

und R C- „-Alkänoyloxy darstellen und eine^_r7^!=DQ|}£elbin.-^ J--1 ~~

dung anwesend ist,

17. ^aa-Methyl-D-homo^jlö-pregnadien^,20-dion.

18. 17aa-Ac et oxy-D-homopregna-4,16-dien-3,20-dion.

19. 21-Chlor-17aa-hydroxy-D-homopregna-4,16-dien-3,20-dion.

20. 17aa-Acetoxy-6-ehlor-I)-homopregna-4,6,16-trien-3,20-dion.

21. 17aa-Acetoxy-6-methyl-D-homopregna-4,6,16-trien-3,20-dion.

22. 17aa-Acetoxy-6a-methyl-D-homopregna-4,l6-dien-3,20-dion.

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23. ^aa-Acetoxy-o-chlor-D-homopregna^jlo-dien^, 20-dion.

24« ^aa-Aethyl-D-homo^ilo-pregnadien^, 20-dion. 25. 17aa-Butyl-D-homo-4,16-pregnadien-3,20-dion.

26. 17aa-Methyl-D-homo-4,6,16-pregnatrien-3,20-dion.

27, 6-Chlor-17aa-methyl-D-homo-4,6,16-pregnatrien-3,20-dion.

2 8 · 17aa-Methyl-D-h.omo-l, 4,6,16-pregnat etraen-3,2 0-dion.

29. 17aa-Me thyl-la, 2a-me thylen-D-homo-4,6,16-pregnat rien-3»20-dion.

3o · 6-Chlor-17aa-methyl-la, 2a-methylen-D-h.oino-4»6,16-pregnat rien-3,20-dion.

31. 6-Chlor-17aa-acetoxy-la,2a-methylen-D-homo-4,6,16-pregnat rien-3,2 0-dion.

32. 17aa-Hydroxy-D-homo-l, 4,6,16—pregnat etraen-3,20-dion.

3 3. 17aa-Hydroxy-la, 2a-methylen-D-homo-4,16-16-pregna-

trien-3,20-dion.

34· 17aa-Ac et oxy-la, 2a-methylen-D-homo-4,6,16-pregnatrien-3,20-dion.

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35. 6,17aa~Dimethyl-D-homo-4,6,16-pregnatrien-3,20-dion.

-3 6. 17aa-Hydroxy-D-homo-19-norpregna-4,16-dien-3,20-dion.

3 7. 17aa-Acetoxy~D-homo-19-rLorpregna-4,16-dien-3,20-dion.

38 . 17aa-Caproyloxy-D-iiomo-19-norpregna-4,16-dien-3,20-dion.

39. 17a-Acetoxy-6-fluoro-D-homo-pregna-4,6,16-trien-3_r20-dion.

A 3. 21-ITuor-17a-liydroxy-D-homo-pregna-4,6-dien-3,20 dion.

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