DE2061183A1 - Neue Steroide der Pregnanreihe - Google Patents
Neue Steroide der PregnanreiheInfo
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- DE2061183A1 DE2061183A1 DE19702061183 DE2061183A DE2061183A1 DE 2061183 A1 DE2061183 A1 DE 2061183A1 DE 19702061183 DE19702061183 DE 19702061183 DE 2061183 A DE2061183 A DE 2061183A DE 2061183 A1 DE2061183 A1 DE 2061183A1
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Description
!!'PI|F:|li;aiilr"i!:!iir
2061183 11. Dez. 1970
RAN 4104/90
freue Steroide der Pregnanreihe
Die Erfindung betrifft neue Steroide der allgemeinen
Formel
Orn/23.10.1970
in der Rg und PL unabhängig voneinander Wasserstoff,
Fluor, Chlor oder Brom* R,„ und Rp, unabhängig von-109 82 6/1768
'7 2061193
einander Hydroxy oder Acyloxy und Z Carbonyl oder
ß-Hydroxymethylen bedeuten,
und deren 1,2-Dehydroderivate.
und deren 1,2-Dehydroderivate.
Eine Acyloxygruppe enthält vorzugsweise den Rest einer gesättigten oder ungesättigten aliphatischen oder cyeloaliphatischen,
einer araliphatischen oder aromatischen Carbonsäure mit bis zu 20, vorzugsweise bis zu 12 C-Atomen. Beispiele
solcher Säuren sind, Ameisensäure, Essigsäure, Pivalinsäure, * Propionsäure, Buttersäure, Capronsäure, Oenanthsäure, Oelsäure,
Palmitinsäure, Stearinsäure, Bernsteinsäure, Malonsäure, Fumarsäure, Zitronensäure, Cyclohexylpropionsäure, Phenylessigsäure
und Benzoesäure.
Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen der Formel I sind diejenigen, in denen R^ und R9 Wasserstoff oder Fluor,
R17 und R21 Hydroxy oder C^g-Alkanoyloxy und Z ß-Hydroxymethylen
darstellen.
Die Verbindungen der Formel I können erfindungsgemäss daduroh erhalten werden, dass man
a) eine Verbindung der Formel
a) eine Verbindung der Formel
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H,C
II
oder deren 1,2-Dehydroderlvat nittele Mikroorganismen oder
daraus gewonnenenEnzyaen in 11-Stellung hydroxyliert, oder
b) eine Verbindung der Formel I in 1,2-Stellung dehydriert oder
c) an die 9,11-Doppelbindung einer Verbindung der Formel
III
oder deren 1,2-DehydroderivaU unterchlorige oder unter*
bromige Säure anlagert, oder
d) eine Verbindung der Formel
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IV
oder deren 1,2-Dehydroderivat «it Fluor-, Chlor- oder Bromwasserstoff behandelt, oder
e) eine Verbindung einer der Formeln
c*=-o
oder
Va
mit einem Fluorierungs-, Chlorierungs- oder Bromierungsmittel
behandelt oder
10 9 8 2 6/1788
.,;■■, JijjBi.,· Ι!" Kü!;1*, ffir'"' ':"'■■. 'Mi
f) eine Verbindung der Formel
CH2OH
oder deren 1,2-Dehydroderivat aoyliert» oder
g) eine Aoyloxygruppe in einer Verbindung der Formel
CH2OAc
C=O
.'OAc
VII
oder deren 1,2-Dehydroderivat verseift, oder h) eine Verbindung der Formel
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dehydratlsiert* oder
1) die !!-Ketogruppe einer Verbindung der Formel
VIII
IX
oder deren 1,2-Dehydroderivatsunter Schutz der 3- und 20-Keto
gruppe zur Hydroxygruppe reduziert, oder
j) die 11-Hydroxygruppe einer Verbindung der Formel
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C=O
oder deren 1,2-Dehydroderivats unter Schutz anwesender YJ- und/
oder 21-Hydroxygruppen zur Ketogruppe oxidiert, oder
k) die 17(20)-Doppelbindung eines Steroids der allgemeinen Formel
XI
zur Hydroxyketongruppierung oxidiert, oder
1) eine Verbindung der Fl
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- ö
XII
X X
dehydrohalogeniert,
wobei in den obigen Formeln
die oben angegebene Bedeutung haben, X Chlor oder Brom}
ν V
R21 Und Z
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Die Hydroxylierung gemäss VerfahrensVariante a) kann
mittels Methoden, wie sie für die mikrobiologische Einführung einer 11-Hydroxygruppe in Steroide an sich bekannt sind,
vorgenommen werden. Für die 11-Hydroxylierung kommen Mikroorganismen der taxonomisehen Einheit Fungi und Schizomycetes
insbesondere der Untereinheiten Ascomycetes, Phycomycetes, Basidiomycetes und Actinomycetales in Betracht. Es können
auch auf chemischem Wege, z.B. durch Behandlung mit Nitrit, oder auf physikalischem Wege, z.B. durch Bestrahlung,erzeugte
Mutanten sowie aus den Mikroorganismen erhaltene zellfreie
Enzympräparate verwendet werden.
Die 1,2-Dehydrierung eines Steroide der Formel I
(Verfahrensvariante b) kann z.B. auf mikrobiologischem Wege oder mittels Dehydrierungsmitteil„wie Jodpentoxyd, Perjodsäure oder Selendioxyd, 2,3-Diohlor-5,6-dicyanobenzochinon,
Chloranil oder Bleitetraacetat vorgenommen werden.
Zur Durchführung der VerfahrensVarianten c) und d)
löst man das Ausgangssteroid zweckmässig in einem geeigneten
Lösungsmittel, z.B. einem Aether, wie Tetrahydrofuran oder
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Dioxan, einem chlorierten Kohlenwasserstoff, wie Methylenchlorid oder Chloroform, oder einem Keton, wie Aceton und
lässt unterchlorige bzw. unterbromige Säure einwirken. Die unterchlorige oder unterbromige Säure wird zweckmässig im
Reaktionsgemisch selbst erzeugt» z.B. aus N-Brom-oder N-Chloraaiden
oder -imiden, wie N-Chlorsuccinimid oder N-Bromacetamid und einer starken Säure, vorzugeweise Perchlorsäure.
Die Chlorierung (oder Bromierung) eines Steroids der Formel V oder Va kann z.B. durch Umsetzung mit einem Chlorierungs-(oder
Bromierungs)mittel, wie elementarem Chlor oder Brom, oder
einem N-Chlor(odei» Brom)imid, z.B. N-Chlorsucoinimid erfolgen.
Die Pluorierung wird zweckmässig durch Behandlung mit Perchlorylfluorid vorgenommen.
Die Acylierung freier Hydroxygruppen in 17- oder 21-Stellung eines Steroids der Formel VI oder dessen 1,2-Dehydroderivats
(Verfahrensweise f) kann in an sich bekannter Weise durch Behandlung mit einem Acylierungsmittel, wie einem Acylchlorid
oder-anhydrid, z.B. Acetylchlorid, in Gegenwart eines
säurebindenden Mittels, wie Pyridin, erfolgen.
Die Acylierung einer 17-Hydroxygruppe wird zweckmässig
in Gegenwart eines sauren Katalysators, wie p-Toluolsulfonsäure,
vorgenommen.
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Die Verseifung einer Acyloxygruppe in einem Steroid der Formel VII oder dessen 1,2-Dehydroderivat (VerfahrensVariante
g) kann z.B. mit wässrig-methanolischer KaliumcarbonatlCsung
bewerkstelligt werden.
Die Dehydratisierung gemäss Verfahrensvariante h) kann
durch Behandlung mit einer Säure, z.B. einer Mineralsäure, wie Salzsäure« durchgeführt werden.
Zur Durchführung der Verfahrensvariante 1) werden zunächst
die Ketogruppen in 3- und 20-Stellung geschützt, beispielsweise
durch Ketalisierung. Falls R,„ und R - gleichzeitig
Hydroxygruppen darstellen, kann eine 20-Ketogruppe auch durch Bildung des 17»20|20,21-Bis-methylendioxy-derivats
geschützt werden. Die Reduktion der 11-Ketogruppe der geschützten
Verbindung der Formel IX kann mit komplexen Metallhydriden, wie Xithiumaluminiumhydrl d, Natriumborhydtid
oder Diisobutylftluainiuahydria.«rfolgen.
Die Oxydation einer 11-Hydroxygruppe (Verfahrensvariante
J) kann mit Chromsäure, z.B. mit Jones'Reagenz, vorgenommen
werden.
Die Oxydation der 17(20)-Doppelbindung einer Verbindung
der Formel XI. (Verfahrensweise k) kann belsplelswiese mit
Oxydationsmitteln, wie einem tertiären AmIa-- N-oxyd-peroxyd
in t*ft.—Butanol/Pyridin In Gegenwart katalytischer Mengen
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Osmiumtetroxld vorgenommen werden. Beispiele von tertiären
Amin-N-oxid-peroxiden sind das N-Methylmorpholin-N-oxid-peroxid
und das Triäthylaminoxid-peroxid. Andererseits kann man mit Oxidationsmitteln wie Osmiumtetroxid oder Perraanganat zum
17*20-Glycol oxidieren und letzteres mit Oxidationsmitteln, wie Chromsäure, weiter zum Hydroxyketon oxidieren.
Die Dehydrohalogenierung einer Verbindung der Formel XII (Verfahrensvariante 1) kann mittels Basen, z.B. organischen
Basen, wie Pyrldin, bewerkstelligt werden.
Die Ausgangsstoffe für das erfindungsgemässe Verfahren,
können soweit sie nicht bekannt oder nachstehend beschrieben sind, in Analogie zu bekannten oder den nachstehend beschriebenen
Methoden hergestellt werden.
Die Steroide der Formel I sind endocrin, insbesondere
anti-inflammatorisch wirksam. Beispielsweise zeigten das
llß,17a,21-Trihydroxy-15,l6ß-methylen-pregna-l,4-dien-3,20-dion
(Beispiel 2) bei oraler Verabreichung von 3 mg, das llß,17a,21-Trihydroxy-15,l6ß-methylen-pregn-4-en-3,20-dion
(Beispiel 1) bei subcutaner Verabreichung von 10 mg im Filz-Pellet-Test an der Ratte granulat!onshemmende Wirkung.
Die Verfahrensprodukte können als Heilmittel z.B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie
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in Mischung mit einem für die enterale, perkutane oder parenterale
Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie z.B. Wasser, Gelatine,
Gummi arabicum, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk,
pflanzliche OeIe, Polyalkylenglykole, Vaseline, usw. enthalten.
Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z.B. als Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln* in halbfester
Form, z.B. als Salben; oder in flüssiger Form, z.B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen. Gegebenenfalls
sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe,
wie Kanservierungsä, Stabilisierungs-, Netz- oder
Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle
Stoffe enthalten.
In den folgenden Beispielen sind die Temperaturen in
Celsiusgraden angegeben.
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- l4 -
Schrägagar der Zusammensetzung 5# Hafermehl und 2% Agar
in destilliertem Wasser wird mit Coniothyrium hellebori Cooke & Massee CBS 159.58 beimpft und acht Tage bei 22° inkubiert.
Diese Kultur wird auf eine Nährlösung Übergeimpft, die 2% Saccharose, 0,3# Hefeextrakt, 0,l# Natriumnitrat, O,l# Glycin,
0,l# primäres Kaliumphosphat, 0,05# Magnesiumsulfat-heptahydrat,
0,05# Kaliumchlorid und 0,001Ji Ei sen-II-sulf at-heptahydrat in
destilliertem Wasser enthält. Das Medium wird in Ansätzen zu 100 ml vor dem Beimpfen sterilisiert. Der pH-Wert nach der
Sterilisation beträgt etwa 5,1. Diese Kulturen werden 4o Stunden bei 22° unter Sohütteln inkubiert.
Ein Kleinfermenter mit 8 Litern der oben beschriebenen Nährlösung wird sterilisiert und mit 100 ml Schüttelkultur
beimpft. Man inkubiert 48 Stunden unter Rühren bei 22° und belüftet mit 3 bis 4 Litern pro Minute. Danach werden 17a,21-Dihydroxy-15,l6ß-methylen-pregn-4-en-5,20-dion,
in 120 ml Aceton gelöst, zugesetzt. Der Verlauf der Fermentation wird kontrolliert,
indem Proben der Fermentationslösung mit Essigester extrahiert und dünnschichtChromatographisch analysiert werden. Nach etwa
86 Stunden 1st die Fermentation beendet.
Durch Zentrifugleren der Qärbrtthe wird die Mycelraasse
von der Oärlösung getrennt. Das Myoel wird zweimal mit einem
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Liter Wasser aufgeschwemmt und filtriert. Die Gärlösung und
die Waschwässer werden dreimal mit 5 Litern Diehlormethan 15 Minuten extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden über Natriumsulfat
getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der so erhaltene Rohextrakt wird an 120 g Silioagel
Chromatograph!ert. Mit Benzol-Aceton (4:1) wird reines llß,17a,
21-Trihydroxy-15,l6ß-raethyleh-pregn-4-en-3>20-dion eluiert.
Schmelzpunkt 219-221° (aus Aceton), [α]^5 * +120°, UV: 62lK)»l6400.
Schrägagar der Zusammensetzung 0,15/6 Fleischextrakt,
0,6% Pepton, 0,J>% Hefeextrakt und 2% Agar in Leitungswasser wird
mit Corynebacterium simplex ATCC 6946 beimpft und 2 Tage bei 28° inkubiert. Diese Kultur wird auf 100 ml eines Nährmediums
der Zusammensetzung 0,1Ji Hefeextrakt in 1/15 molarem Phosphatpuffer
(pH 7) übergeimpft. Das Medium wird vor dem Beimpfen sterilisiert und die Kultur 24 Stunden bei 28° unter Schütteln
inkubiert.
10 Erlenmeyerkolben mit je 100 ml der obigen Nährlösung
werden mit 2% dieser Vorkultur beimpft. Man inkubiert 24 Stunden bei 28° auf der Schüttelmaschine und setzt hierauf Jedem
Kolben 25 mg llß,17aj21-Trihydroxy-15,l6ß-methylen-pregn-4-en-3,20-dion,
gelöst in 1 ml Dimethylformamid, zu. Nach 15 Stunden 1st die Fermentation beendet. Der Inhalt der Schüttelkolben wird
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vereinigt und viermal mit gleiohen VoluminaEssigester extrahiert.
Die vereinigten Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck
entfernt. Das Rohprodukt wird an 40 g Silicagel Chromatograph!ert
Mit Benzol-Aceton (3:1) wird reines Ilß,rfc,21-Trihydroxy-I5,l6ßmethylen-pregna-l,4-dien-3*20-dion
eluiert. Schmelzpunkt 176-180° (aus Aceton-Hexan) B2^ = 15300.
t Beispiel 3
2,4 g 21-Acetoxy-9*llß-epoxy-17<x-hydroxy-15,l6ß-methylen
pregn-4-en-3,20-dion werden in 100 ml Methylenchlorid gelöst.
Die Lösung wird mit 12 g wasserfreier Fluorwasserstoffsäure in 20 ml Tetrahydrofuran bei -6o° versetzt. Das Reaktionsgemisch
wird 1 Stunde bei -60° und anschliessend 24 Stunden bei 0° gehalten. Danach giesst man in eiskalte Natriumhydrogencarbonatlösung
und extrahiert mit Methylenchlorid. Der Extrakt wird fc aufgearbeitet und der daraus erhaltene Rückstand mit 20 ml
Pyridin und 10 ml Acetanhydrid 30 Minuten auf dem Dampfbad erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck
eingedampft, und der Rückstand an der 50-fachen Menge Silicagel mit Methylenchlorid-Aceton Chromatograph!ert. Die dünnschichtchromatographisch
einheitlichen Fraktionen werden vereinigt und aus Aceton-Hexan umkristallisiert. Man erhält 21-Acetoxy-9a-fluor-llß,17a-dihydroxy-15#l6ß-methylen-pregn-—
4— en-3,20-dion £2™ - 15600.
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Ein Gemisch von 375 mg Ilß,17a,21-Trlhydroxy-I5,l6ßllethylen-pregn-4-en-3,20-dion, 10 ml Pyridin und 10 ml Acetanhydrid wird l6 Stunden bei Rauntemperatur gehalten. Danach
wird das Gemisch unter vermindertem Druck eingedampft, mit
Toluol aufgenommen und nochmals zur Trockene verdampft. Das so erhaltene rohe 21-Ao*at wird in 5 ml Dimethylformamid gelöst und nach Zusatz von 0*2 ml Pyridin und 0*2 ml Methaneulf ochl or id 2 Stunden auf 100° erwärmt. Man glesst dann
auf kalte Natriumhydrogencarbonatlösung und extrahiert mit
Methylenchlorid-Aether. Aufarbeiten des organischen Extrakts
liefert ein Rohprodukt, das an Sllicagel chromatographiert wird. Man erhält so 21-Aeetoxy-17cc-hydroxy-15,l6ß-methylenpregna-4,9(ll)-dien-3,20-dion vom Schmelzpunkt 217-220° (aus
Aceton-Hexan) UV: E359 « 17500.
Zu einer Lösung von 3,98 g des vorstehend beschriebenen Dlens in 80 ml Dioxan werden 3 ml 0,5n Perchlorsäure und
anschliessend innerhalb 30 Minuten 1,65 g N-Bromacetamld in
drei Portionen zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 5 Stunden gerührt, auf 200 ml 5^-ige Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen und mit Methylenohlorid extrahiert. Aufarbeiten des
Extraktes liefert 21-Aoetoxy-9a-broa-ll^hydroxy-15,l6ßmethylen-pregn-4-en-3,20-dion.
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Dae so erhaltene Bromhydrin wird in 300 »1 Aceton
gelöst und die Lösung nit 8 g wasserfreiem Natriumacetat 7 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Danach wird das Lösungsmittel unter verminderten Druck abdestilliert, der Rückstand
mit Wasser versetzt und mit Methylenchlorid extrahiert. Aufarbeiten des Extraktes liefert 21-Acetoxy-9*llß -epoxy-lTochydroxy-15»l6ß-methylen-pregn-4-en-3,20~dion
Eine Lösung von 1,4 g 21-Acetoxy-9oc-fluor-llß,17adihydroxy-15,l6ß-methylen-pregn-4-*n-3,20-dion und 0,7 g
Selendioxyd in 120 ml tert.-Butanol wird nach Zusatz von 0,15 ml Pyridin 72 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Die Reaktionslösung wird filtriert, das Piltrat unter vermindertem Dnuck
eingedampft, der Rückstand in Aethylacetat gelöst, mit Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen und getrocknet.
Das nach Abdampfen des Lösungsmittels erhaltene Rohprodukt wird an 50 g Silicagel chromatographiert. Man erhält 21-Acetoxy-9a-fluor-llß,17a-dihydroxy-15,I6ß-«ethylen-pregna-l,4-dien-3,20-dionjS 8 . 155OO.
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Eine Lösung von 5 g 21-Acetoxy-9ot-fluor-llß,17<x-di-' hydroxy-15,l6ß-raethylen-pregn-4-en-3,20-dion in 100 ml absolutem Dioxan wird mit 10 ml Orthoameisensäureäthylester und
300 mg p-Toluolsulfonsäure versetzt und 2 Stunden bei Raumtemperatur gehalten. Man setzt dann 12 ml Pyridin und 500 ml
Eiswasser langsam zu und extrahiert mit Methylenchlorid. Der Extrakt wird mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck unterhalb
4θ· eingedampft. Der so erhaltene rohe Enoläther wird in
100 ml Aceton und 80 ml Aethanol gelöst, die Lösung mit 2 g wasserfreiem Kaliumacetat versetzt und 3 Stunden mit Perchlorylfluorid behandelt. Das naoh Aufarbeitung des Reaktionsgemisches erhaltene Rohprodukt (5,5 g) wird an 500 g Sillcagel ehromatographlert. Zuerst wird 21-Acetoxy-6ß,9ct-difluorllß,ITa-dlhydroxy-15/l6ß-methylen-pregn-4-en-3f20-diomC «^ »
133ΟΟ eluiert. Die nachfolgenden Eluate liefern 21-Aoetoxy-6a,9a-difluor-llß,17a-dihydroxy-15,l6ß-methylen-pregn-4-en-3,20-dion;^^ - 16OOO.
Gemäss Beispiel 1 erhält man aus 6a-Pluor-17a»21-dihydroxy-15,l6ß-methylen-pregn-4-en-3,20-dion
das 6a-Pluor-llß,17a,21-trihydroxy-l5
,l6ß-methylen-pregn-4-en-3,20-dion,6 2-,q = I6100.
10 9 8 2 6/1788
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:
17oc,21-Dihydroxy-15,l6ß-methylen-pregn-4-en-3,20-dion
wird durch Behandlung mit Pyridin/Acetanhydrid in 21-Acetoxy-17a-hydroxy-15,l6ß-methylen-pregn-4-en-3,20-dion,
Schmelzpunkt 237-239° (Aceton-Hexan) [α]?5 + 127°£24l = 17Ό0° übergeführt.
Eine Mischung von 18,8 g 21-Acetoxy-17oc-hydroxy-15, l6ß-methylenpregn-4-en-3,20-dion,
18,8 ml Orthoameisensäuremethylester, 900 mg p-Toluolsulfonsäure, 1,0 ml Methanol und 900 ml Dioxan
wird 16 Stunden bei Raumtemperatur im Dunkeln aufbewahrt. Zur Aufarbeitung wird auf eiskalte NapCO^-Lösung gegossen und mit
Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Extrakte werden mit
mit
Wasser gewaschen,/Na2SO^ getrocknet und im Vakuum eingedampft.
Wasser gewaschen,/Na2SO^ getrocknet und im Vakuum eingedampft.
Der Rückstand wird in Hexan-Aceton (8:1) gelöst und durch 800 g Silicagel filtriert. Man erhält 16,8 g kristallines 21-Acetoxy-17a-hydroxy-3-niethoxy-15,l6ß-methylen-pregna-3,5-dlen-20-on,
welches in 800 ml Aceton und 800 ml Dioxan gelöst und bei 0° mit einer Lösung von 8,3 g Kaliumacetat in 250 ml Alkohol
versetzt wird. Anschliessend wird während 3 Stunden ein massiger Strom von Perchlorylfluorid durch die gut gerührte Lösung
geleitet, danach wird während 15 Minuten Argon durch die Reaktionslösung geblasen, um überschüssiges Perchlorylfluorid zu
verjagen. Die Reaktionslösung wird auf Eiswasser gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte wäscht
man mit Wasser neutral, trocknet mit Na0SO.. und dampft im
Vakuum ein. Der Rückstand wird auf Silicagel chromatographiert.
1 0 9 8 2 (W 1 V Ö 8
Mit Isopropyläther-Methanol (98:2) wird zunächst 21-Acetoxy-6ß-fluor-17a-hydroxy-15,l6ß-methylen-pregn-4-en-3,20-dion,
Schmelzpunkt 231-233°, B o,c =. ll800, eluiert.
d30
Die späteren Fraktionen liefern reines 21-Acetoxy-6afluor-17a-hydroxy-15,l6ß-methylen-pregn-4-en-3»20-dion,
Schmelzpunkt 235-2360^257 - 152OO.
1,0 g 21-Acetoxy-6a-fluor-17a-hydroxy-15,l<?ß-n]ethylenpregn-4-en-3,20-dion
wird in 100 ml Methanol gelöst. Nach Zugabe von 1,5 g Natriumbicarbonat in 20 ml Wasser wird die Mischung
4 Stunden unter Argon gerührt. Zur Aufarbeitung wird auf gesättigte NaCl-Lösung gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert
Die organischen Extrakte werden mit Wasser neutral gewaschen, mit Na2SOh getrocknet und im Vakuum eingedampft. Man erhält
so 6cc-Fluor-17oC*21-dihydroxy-15, l6ß-methylen-pregn-4-en-3*20-dion.
In Analogie zu Beispiel 3 erhält man aus 9,llß-Epoxy-15,l6ß-methylen-17»20i20,21-Bis-(raethylendioxy)-pregn-4-en-3-on
und Fluorwasserstoff das 9a-Fluor-llß~hydroxy-15»l6ß-*iiethylen-17,20j20,21-bis(raethylendioxy)-pregn-4-en-3-on.
0,85 g 9a-Fluor-llß-hydroxy-15,l6ß-methylen-17,20j
1 0982Ü/ I 7 88
20,21-bis(methylendioxy)-pregn-4-en-j5-on wird in 8O ml 5O#iger
Essigsäure 2 Stunden auf 90° erwärmt. Zur'Aufarbeitung wird auf Eiswasser gegossen und mit Aethylacetat mehrmals extrahiert
Die organischen Extrakte wurden vereinigt, mit NaHCO -Lösung und Wasser gewaschen, mit Na2S(X getrocknet und im Vakuum
eingedampft. Der Rückstand wird auf Silicagel Chromatograph!ert
Die Methylenchlorid-Aceton (7:3)-Eluate liefern reines 9a-Fluor
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:
Eine Lösung von 1 g llß,17a,21-Trihydroxy-15,l6ß-methylenpregn-4-en-3,20-dion
in 50 ml Chloroform wird mit einer Mischung von 20 ml 37#-iger wässriger Formaldehydlösung und 20 ml
konzentrierter Salzsäure versetzt und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die organische Phase wird aufgearbeitet und eier
Rückstand an Silicagel chromatographiert. Man erhält llß-Hydroxy-15,l6ß-methylen-17i20;20,21-bis(methylendioxy)-pregn-4-en-3-on
375 mg der vorstehend beschriebenen Bls-methylendioxyverblndung
werden mit 5 ml Dimethylformamld^0,25 ml Pyridin
und 0,2 ml Methansulfochiorid 2 Stunden auf 100° erwärmt. Das Reaktionsgemisch wLrd Ln kalte Natrlumhydrogencarbonatlösung
gegossen und die Lösung mit Methylenchlorid-Aether extrahiert
1 0 9 Ö 2 G / 1 7 H fl
'■■"j11 \ ■'!■!':"'■'!" ■' '■ ^1*1 ι*11"1 '!'"' ""!1WBi -s: :-■ - ■:— -=■- ■ - - ■ -1I-IIi-"!!!!!!;;
■23" 20811§3
Aufarbeiten des organischen Extraktes liefert ein Rohprodukt, das an Silicagel chromatographiert wird. Man erhält 15,l6ß-Methylen-17,20;20,21-bis(methylendioxy)-pregna-4,9-(11)-dien-
>on &2?9 = 17000.
Zu einer Lösung von 4,0 g 15,l6ß-Methylen-17,2O;2O,21-bis-(methylendioxy)-pregna-4,9(ll)-dien-3-on
in 80 ml Dioxan gibt man 3,0 ml 0,5 N Perchlorsäure und versetzt die Lösung
innert 30 Minuten mit 1,65 g N-Bromaeetamid in drei Portionen
Es wird noch 5 Stunden gerührt und dann auf 200 ml einer 5^
NaHSO,-Lösung gegossen. Das Produkt wird mit Methylenchlorid extrahiert und der Extrakt aufgearbeitet. Man erhält ya-Brom-Ilß-hydroxy-15,l6ßrmethylen-17,20j20,21-bis-(methylendioxy)-pregn-4-en-3-on,
das direkt für die nächste Stufe verwendet werden kann.
Das so erhaltene Bromhydrin wird in 300 ml Aceton gelöst
und mit 8 g wasserfreiem Natriumacetat 7 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Aceton wird im Vacuum abdestilllert,
der Rückstand mit Wasser versetzt und mit Methylenchlorid extrahiert.
Aus diesem Extrakt erhält man 9*llß-Epoxy-]i3,loßmethylen-17*20j20,21-bis-(methylendioxy)~pregn-4-en-3-on,
^ = 16400.
Eine Lösung von 3*0 g I7ai2l-Diaoo1.oxy-] ] fi-hydrojty
10982Ü/17Ö8
15*l6ß-methylen-pregn-4-en-3*20-dion in J5O ml Pyridin wird
mit einer Mischung von 3,1 g Chromtrioxid in JO ml Pyridin
versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 20 Stunden bei Raumtemperatur gehalten, dann auf Eiswasser gegossen und mit Aethylacetat
extrahiert. Die organischen Extrakte wäscht man mit Wasser neutral, trocknet mit NapSO^, und dampft im Vakuum ein. Der
Rückstand liefert, aus Aceton-Hexan umkristallisiert, reines 17a,21-Diacetoxy-15il6ß-methylen-pregn-4-en-3»llj20-trion,
1 09826/1788
Claims (10)
1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel
C=O
H,C
in der Rg und Rq unabhängig voneinander Wasserstoff,
Fluor, Chlor oder Brom, R17 und R31 unabhängig
voneinander Hydroxy oder Acyloxy und Z Carbonyl oder ß-Hydroxymethylen bedeuten,
und deren 1,2-Dehydroderivaten, dadurch gekennzeichnet, dass
a) eine Verbindung der Formel
CH,
II
109826/1788
oder deren 1,2-Dehydroderivat mittels Mikroorganismen oder
daraus gewonnenen Enzymen in 11-Stellung hydroxyliert, oder
b) eine Verbindung der Formel I in 1,2-Stellung dehydriert oder
c) an die 9>H-Doppelbindung einer Verbindung der Formel
|H2n21
III
oder deren 1,2-Dehydroderivats unterchlorige oder unterbromige
Säure anlagert, oder
d) eine Verbindung der Formel
CH,
IV
oder deren 1,2-Dehydroderivat mit Fluor-, Chlor- oder Bromwasserstoff
behandelt, oder
e) eine Verbindung einer der Formeln
e) eine Verbindung einer der Formeln
109826/1788
-.27 -
CH2R21
oder
V Va
mit einem Fluorierungs-jChlorierungs- oder Bromierungsmittel
behandelt, oder
f) eine Verbindung der Formel
VI
oder deren 1,2-Dehydroderivat acyliert, oder
g) eine Acyloxygruppe in einer Verbindung der Formel
CIUOAc
VII
oder deren 1,2-Dehydroderivat verseift, oder h) eine Verbindung der Formel
dehydratisiert, oder
i) die !!-Ketogruppe einer Verbindung der Formel
VIII
fH2R21
C=O
IX
oder deren 1,2-Dehydroderivatsunter Schutz der 3- und 20-Ketogruppe
zur Hydroxygruppe reduziert, oder
j) die 11-Hydroxygruppe einer Verbindung der Formel
10 9 8 2 6/1788
oder deren 1,2-Dehydroderivat$ unter Schutz anwesender 17- und/
oder 21-Hydroxygruppen zur Ketogruppe oxidiert, oder
k) die 17(20)-Doppelbindung eines Steroids der allgemeinen Formel
XI
zur Hydroxyketongruppierung oxidiert, oder 1) eine Verbindung der Formel
109826/17
XII
X X
dehydrohalogeniert,
wobei in den obigen Formeln R^-, Rq, R,
die oben angegebene Bedeutung haben, X Chlor oder Brom; R eine Acyloxy- oder Alkoxygruppe und Ac ejne
Acylgruppe darstellen.
R21 Und
109826/17 88
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man von Verbindungen ausgeht« in denen Rg und Rq Wasserstoff
oder Fluor; R,„ und R«, Hydroxy oder C, g-Alkanoyloxy,
Z β-Hydroxymethylen und Ac C, g-Alkanoyl darstellen.
3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet,
dass man 17a*21-Dihydroxy-15,l6ß-methylen-pregn
4-en-j5,20-dion in 11-Stellung hydroxyl!ert.
4. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet,
dass man llß,l<Ä»21-Trihydroxy-15»l6ß-methylenpregn-4-en-3*20-dion
in 1,2-Stellung dehydriert.
109826/1788
2061113
5· Verfahren zur Herstellung von Präparaten mit hormonalen
Eigenschaften« dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel I gemäss Definition in Anspruch
1 als wirksamen Bestandteil mit zur therapeutischen Verabreichung geeigneten, nioht-toxischen, inerten an sich in solchen
Präparaten üblichen, festen und flüssigen Trägern und/oder Exzipientien vermischt.
6. Präparate mit hormonalen Eigenschaften, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung der Formel I gemäss
Definition in Anspruch 1.
7. Verbindungen der Formel
in der R6 und FU unabhängig voneinander Wasserstoff;
Fluoij/oder Chlor, R17 und R31 unabhängig voneinander
109826/1788 BAD ORIGINAL
: .' "T
■ ■ ■: - ι ■ ■ ■ :ϊ.:: --n- j -"- ι ι ■, ο: --■-;■ ■*■
Hydroxy oder Acyloxy und Z Carbonyl oder^Hydroxymethylen
bedeuten.
8. Verbindungen gemäss Anspruch 7 , in denen R^ und
Wasserstoff oder Fluor, R17 und R21 Hydroxy oder C, g-
Alkanoyloxy und z/fiydroxymethylen darstellen»
9. llß,17a,21-Trihydroxy-15,l6ß-methylen-pregn-4-en-3,20-dion.
10. llß,17a,21-Trihydroxy-15,l6ß-methylen-pregna-l,4-dien-3»20-dion.
BAD ORIGINAL
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