DE2445783A1

DE2445783A1 - Neue d-homosteroide

Info

Publication number: DE2445783A1
Application number: DE19742445783
Authority: DE
Inventors: Spaeter Genannt Werden Wird
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 1973-09-26
Filing date: 1974-09-25
Publication date: 1975-04-03
Also published as: DD115492A5; PL94256B1; ES437100A1; ZA745197B; FI276674A7; NO140305B; FI53709C; ES437099A1; DK504574A; BE820303A; HU172656B; NO743467L; CA1025435A; PH10616A; AT337915B; LU70980A1; ES437101A1; IL45483A; CS178930B2; FR2244497A1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue D-Homosteroide der Formel ·

worin die gestrichelten Bindungen in 1,2-, 6,7- und 16,17-Stellung fakultativ sind, R¹⁰ Wasserstoff oder Methyl, falls eine

Doppelbindung in 1,2-Steilung vorliegt aber

7
nur Methyl, und R Wasserstoff oder, falls die 6,7-Stellung gesättigt iat, auch Mercapto, Acylthio oder Alkylthio darstellen.

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Grn/leu/3.7.74

Der Ausdruck "Acyl" bezieht sich auf den Rest einer gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Carbonsäure, einer cycloaliphatische^ einer araliphatischen oder aromatischen Carbonsäure mit vorzugsweise bis zu 15 C-Atomen. Beispiele solcher Säuren sind Ameisen-, Essig-, Pivalin-, Propion-, Butter-, Capron-, Oenanth-, Undecylen-, OeI-, Cyclohexylpropion-, Cyclopentylpropion-, Phenylessig- und Benzoesäure. Besonders bevorzugt sind C, ,,-Acylgruppen. Der Ausdruck "Alkyl" soll aliphatische, cycloaliphatische und araliphatische Kohlenwasserstoffreste mit vorzugsweise bis zu 8 C-Atomen umfassen. Beispiele solcher Alkylgruppen sind Methyl, Aethyl, Propyl, Butyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Benzyl und Phenäthyl.

Von besonderem Interesse sind Verbindungen der Formel X. worin R Methyl darstellt und weiterhin solche, die in 1,^-uu-J.-lung gesättigt sind. Beispiele solcher bevorzugter Verbindungen sind das 3-0xo~D-homo-21,24-dinor-17aa-chola-4,6-dien-23,17a.- -lacton und das Ycx-Acetylthio-^-oxo-D-homo-^l^^dinor-lYaa-chol- -4-en-i-23,17a-lacton. Eine weitere, bevorzugte Verbindungsgruppe sind die Verbindungen der Formel I mit einer 16,17-Doppelbindung, z.B. das 7ct-Acetylthio-3-oxo-D-homo-21,24-dinor-17aa-chola-4,16- -dien-23,17a-lacton. Beispiele von Verbindungen der Formel I mit R¹⁰ = Wasserstoff sind 3-Oxo-19,21,24-trinor-D-homo-17aa-chol-4- -en-23,17a-lacton; 3-Oxo-19,21,24-trinor-D-homo-17aa-chola-4,6- -dien-23,17a-lacton; 3-Oxo-19,21,24-trinor-D-homo-17aα-chola-4,6,l6-trien-23,17a-lacton; 3-Oxo-19,21,24-trinor-D-homo-17aa- -chola-1,4,6-trien-23,17a-lacton und 7a-Acetylthio-3-oxo-19,21,24-trinor-D-homo-17aa-chola-4,l6-dien-23,17a-lacton.

Die D-Homosteroide der Formel I werden erfindungsgemäss dadurch erhalten, dass man

a) die 3-Hydroxy- ^-Gruppierung in einem D-Homosteroid der Formel

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II

αο

worin R die genannte Bedeutung hat, zur 3-Keto-A⁴-, 3-Ke.to-£⁴'⁶- oder, sofern R¹⁰ Methyl darstellt, aueh zur 3-Keto-& *⁴ -Gruppierung oxydiert, oder t>) ein D-Homosteroid der Formel

III

worin R die genannte Bedeutung hat,

in 1,2- und/oder 6,7-Steilung dehydriert, in 1,2-Stellung jedoch nur, wenn R Methyl ist, oder

c) die 5,10-Doppelbindung in einem D-Homosteroid der Formel

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in die 4,5-Stellung isomerisiert, oder d) ein D-Homosteroid der Formel

IV

worin R die genannte Bedeutung hat,

7 7
mit einer Verbindung R-H, worin R die genannte Bedeutung hat, umsetzt und ggf. in 3f2-Stellung dehydriert.

Die Oxydation einer Verbindung der Formel II (Verfahrensvariante a) kann nach Oppenauer, z.B. mittels Aluminiumisopropylat, oder mit Oxydationsmitteln wie Chromtrioxid (z.B. Jones'Reagens), oder nach Pfitzner-Moffatt mittels Dimethylsulfoxid/Dicyclohexylcarbodiimid (wobei das

5 4

primär erhaltene Δ -3-Keton anachliessend zum A -3-Keton isomerisiert werden muss), oder mittels Pyridin/SO, vorgenommen werden. Bei Anwendung der vorstehend genannten Oxydationsmittel wie Brp/LiBr/LipCO- in Dimethylformamid oder bei der Oxydation nach Oppenauer in Gegenwart von Benzochinon liefert die Oxydation eine 3-Keto-Δ -Gruppierung. Für die Oxydation zu einem 3-Keto-A ' ' -steroid ist beispielsweise 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-benzochinon (DDQ) geeignet.

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Die 1,2-Dehydrierung eines D-Homosteroids der Formel III (VerfahrensVariante b) kann in an sich bekannter Weise z.B. auf mikrobiologischem Wege oder mittels Dehydrierungsmitteln wie Selendioxyd, 2,3-Dichlor-5,6-dicyanobenzochinon, Chloranil, Thalliumtriacetat oder Bleitetraacetat vorgenommen werden. Geeignete Mikroorganismen für die 1,2-Dehydrierung sind beispielsweise Schizomyceten, insbesondere solche der Genera Arthrobacter, z.B. A. simplex ATCC 6946; Bacillus, z.B. B. lentus ATCC 13805 und B. sphaericus ATCC 7055; Pseudomonas, z.B. P. aeruginosa IPO 3505; Plavobacterium, z.B. F. flavescens IPO 3058; Lactobacillus, z.B. L. brevis IPO 3345 und Nocardia,. z.B. N. opaca ATCC 4276.

Die Einführung einer Δ -Doppelbindung in ein 6,7-gesättigtes D-Homosteroid der Formel III kann z.B. mit einem substituierten Benzochinon, wie Chloranil [vgl. J.Am. Chem. Soc. 82, 4293 (I960); 81, 5951 (1959)] oder mit 2,3-Dichlor-5,6-dicyanobenzochinon oder mit Mangandioxid [vgl. J. Am. Chem.

Soc. 75, 5932 (1953)] erfolgen.

Mit 2_t3-Dichlor-5,6-dicyanobenzochinon oder Chloranil kann aus einem 6^-gesättigten D-Homosteroid der Formel III, in dem R Methyl darstellt, direkt die 1,4,6-Trisdehydro-Verbindung erhalten werden.

Die Isomerisierung einer Verbindung der Formel IV (VerfahrensVariante c) kann in an sich bekannter Weise, z.B durch Behandlung mit sauren oder basischen Agentien, geeigneterweise durch Erwärmen mit Mineralsäuren, wie 6 N Salzsäure, oder mit Alkali, wie wässrig-alkoholischer Natron- oder Kalilauge bei Raumtemperatur, durchgeführt werden.

Die Einführung des Substituenten R^ in ein D-Homosteroid der Formel V (Verfahrensvariante d) kann in an sich bekannter Weise durch Behandlung des Steroids mit Schwefel-

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Wasserstoff, eLnora Mercaptan odor einer Thiocarbonsäure erfolgen. Die Reaktion kann in einem inerten Lösungsmittel wie einem Aether, z.B. Dioxan oder Tetrahydrofuran, oder einem Alkohol, wie Methanol oder Aethanol, oder in einem Chlorkohlenwasserstoff, wie Chloroform durchgeführt werden; das Reagens, z.B. die Thiocarbonsäure wird zweckmässigerweise im Ueberschuss eingesetzt und kann dabei als Lösungsmittel dienen.

Die Ausgangsverbindungen können wie folgt hergestellt werden: Aus 17aa-Aethinyl-5ß,lTa-dihydroxy-D-homo-androst-5-en wird in an sich bekannter Weise eine Grignard-Verbindung hergestellt und diese mit CO₂ in das Propiolsäurederivat übengeführt. Das Natriumsalz des so erhaltenen Propiolsäurederivates wird mit Palladiumkohle in wässrigem Aethanol bis zur Aufnahme von einem Moläquivalent Wasserstoff hydriert. Das gebildete Acrylsäurederivat lactonisiert spontan und wird

unter Aufnahme eines zweiten Moläquivalents Wasserstoff hydriert, wobei man eine in 16,17-Stellung gesättigte Verbindung der Formel II, in der R¹⁰ Methyl darstellt, erhält. 16,17-gesättigte Ausgangsverbindungen der Formel II mit R= Wasserstoff können wie folgt hergestellt werden: D-Homo-östronmethylather wird nach Birch zum D-Homo-2,5(10)-östradien-3,17aß-diol-3-methylather reduziert; dieser wird, z.B. nach Pfitzner-Moffatt, zum 17a-Keton oxydiert und das Keton mit einer Aethinyl-Grignardverbindung umgesetzt. Schwach saure .Hydrolyse, z.B. mit Oxalsäure, liefert daraus das D-Homo-17aa- -äthinyl-17a-hydroxy-5(10)-östren-3-on, aus dem durch Grignard-Reaktion mit COp und Hydrierung wie vorstehend für die 10-Methylverbindung beschrieben, das 3-(D-Homo-3ß,17aß-dihydroxy-5(10)-östren-17aa-yl)-propionsäurelacton erhalten wird. Oxydation, z.B. nach Pfitzner-Moffatt, liefert das 3-(D-Homo-17aß-hydroxy-3-oxo-5(10)-östren-17aa-yl)-propionsäurelacton, d.h., eine 16,17-gesättigte Verbindung der Formel IV.

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Ausgangsverbindungen mit einer 16,17-Doppelbindung werden zweckmässigerweise so hergestellt, dass man in ein D-Homo-5,16-androstadien-3ß-ol-r7a-on (zur Herstellung von Verbindungen mit R¹⁰ = Methyl) in an sich bekannter Weise, ζ.3. durch Umsetzung mit einem Grignard-Reagens wie BrMg-CH₂-CH₂-CH^_Q_j oder, vorzugsweise, mit der entsprechenden Lithiumverbindung, eine U_-Einheit in 17a-Stellung einführt, die geschützte Aldehydfunktion in eine Säurefunktion überführt und das Reaktionsprodukt durch Ansäuern laktonisiert. Analog können 16,17-ungesättigte Ausgangsverbindungen mit R = Wasserstoff dadurch hergestellt werden, dass man in den D-Homo-östronmethylather durch Bromierung und Dehydrobromierung eine 16,17-Doppelbindung einführt und dann in Analogie zu der oben beschriebenen Reaktionssequenz eine Birch-Reduktion des aromatischen Rings, Oxydation der 17a-Hydroxygruppe, Einführung einer Propionsäureseitenkette durch Grignard-Reaktion oder Kondensation mit Propiolsäure/KOH, Laktonisierung der.Propionsäure seitenkette und Hydrolyse der 3-Aethergruppierung vornimmt.

Die Verbindungen der Formeln H-V sind neu und ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung.

D-Homosteroide der Formel I zeigen pharmakologische Wirkungen, wobei von besonderem Interesse ihre Wirkung auf den Kineralhaushalt des Körpers ist. So können sie u.a. Anwendung finden zur· Ausschwemmung von Oedemen, die z.B. durch Herzinsuffizienz hervorgerufen sind.

Die Verbindungen der Formel I können als Heilmittel z.B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale, perkutane oder parenterale Applikation geeigneten organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie z.B. Wasser, Gelatine, Gummi arabicum, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche OeIe, Polyalkylenglykole, Vaseline, usw. enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z.B. als Tabletten, Drage*es, Suppo-

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sitorien, Kapseln; in halbfester Form, z.B. als Baiben; oder in flüssiger Form, z.B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierunge-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.

Die Herstellung der Arzneimittel kann in an sich bekannter Weise erfolgen, indem man die Verbindungen der Formel I mit zur therapeutischen Verabreichung geeigneten, nicht-toxischen, inerten, an sich in solchen Präparaten üblichen festen und/oder flüssigen Trägermaterialien,wie z.B. den vorstehend genannten,vermischt und ggf. in die gewünschte Form bringt.

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Beispiel 1

Aus einer Mischung von 12,50 g 3ß-Hydroxy-D-homo-21,24-dinor-17aa-chol-5-en—23,17a-lacton, 160 ml Cyclohexanon und 400 ml Toluol wurdai vorerst unter Rühren und Argonbegasung 80 ml Lösungsmittel abdestilliert. Dann fügte man 15,0 g Aluminium-tert.-butylat zu und erhitzte 2 Stunden unter Rückfluss am Wasserabscheider. Zur Aufarbeitung wurde die Reaktionsmischung auf ein Volumen von ca. 200 ml eingedampft, dann auf Eiswasser/verd. Salzsäure gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, mit Na₂SO. getrocknet und im Vakuum eingedampft. Den Rückstand befreite man im Hochvakuum bei 140° vom Lösungsmittel und niedermolekularen Kondensationsprodukten und chromatographierte schliesslich auf Silicagel. Mit Methylenchlorid/AcetonCgSt^ wurden 10,3 g reines 3-0xo-D-homo~21,24-dinor-17aoc-chol-4-en—23,17a-lacton isoliert. Smp. 220-221° (Aceton/Isopropylather); = 16600, [α]£⁵ =

Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt hergestellt:

3ß-Acetoxy-17a-äthinyl-17-hydroxy-D-homo-androst-5-en wurde mit Butyllithium in das Lithiumsalz übergeführt, das mit CO» zu 3ß,17aß-Dihydroxy-D-homo-pregn-5-en-20-yn-21-carbonsäure, Smp. 194-196°, [alri = -123°, reagierte. Diese Säure wurde in alkalischer Lösung katalytisch hydriert und lieferte nach Ansäuern 3ß-Hydroxy-D-homo-21,24-dinor-17aachola-5,20-dien-23,17a-lacton, Smp. 205-207°, [a]_D = -43°. Katalytische Hydrierung mit Pd/C in Aethanol führte schliesslich zu 3ß-Hydroxy-D-homo-21,24-dinor-17aa-chol-5-en-23,17alacton, Smp. 240-243°, [a]_D = -99° (c = 0,1 in Dioxan).

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Beispiel 2

Eine Lösung von 4,0g 3-0xo-D-homo-21,24-dinor-17aachol-4-en-23,17a-lacton in 200 ml Dioxan, welches 6,5# HCl enthielt, wurde innerhalb-von 3 Minuten mit einer Lösung von 3,1 g 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-benzochinon in 50 ml Dioxan, das 6,5% HCl enthielt, versetzt. Die Mischung wurde dann 7 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, mit 50 g NaHCO, versetzt, .weitere 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und anschliessend 30 Minuten unter Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wurde abgekühlt, der Niederschlag abfiltriert und das Filtrat durch 100 g Alox II filtriert, wobei zum Schluss noch mit Aethylacetat eluiert wurde. Die vereinigten Filtrate wurden im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde auf 200 g Silicagel chromatographiert. Mit Methylenchlorid/Aoeton (97:3) wurde reines 3-Oxo-D-homo-21,24-dinor-17aα-chola-4,6-dien-23,17a-lacton, Smp. 242-244°, isoliert; ^ε284 ^{= 2720}°» C^D ^{= +25}° ^^{C = Ofl in Dioxan})·

Mit Methylenchlorid/Aceton (9il) wurde schliesslich 3-0xo-D-homo-21,24-dinor-17aa-chola-l,4,6-trien-23,17a-lact on vom Smp. 179-180° eluiert;

Z₂₂₂ = 11600, ε₂₅₅ = 9300, ε₂₉₈ = 12500, [α]^⁵ = +15° (c = 0,1 in Dioxan).

Beispiel 3

Eine Lösung von 0,50 g 3-0xo-19-nor-D-homo-21,24-dinor-17aa-chol-5(lO)-en-23,17a-lacton in 50 ml Dioxan, welches 2fo HCl enthielt, wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gehalten. Zur Aufarbeitung wurde auf Eiswasser gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser neutralgewaschen, mit Na₂SO. getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand lieferte nach Umkristallisation aus Aceton/Hexan reines 3-0xo-19-nor-D-homo-21,24-dinor-17aa-chol-4-en-23,17a-

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lacton; ε₂₄₀ = 16800.

Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt 'hergestellt:

D-Homo-östron-methylather wurde nach Birch reduziert und anschliessend nach Pfitzner-Moffatt zu 3-Methoxy-D-homoöstra-2,5(10)-dien-r7a-on oxydiert. Aethinylierung mit Kaliumacetylid führte zu 17aa-Aethinyl-17-hydroxy-;5-methoxy-D-homo-östra-2,5(10)-dien, welches über die entsprechende Lithiumverbindung mit CO₂ zu 17aß-Hydroxy-3-methoxy-19-nor-D-homo-pregna-2,5(10)-dien-20a-yn-21-carbonsäure umgesetzt wurde. Partielle katalytische Hydrierung In alkalischer Lösung und anschliessende Behandlung mit Oxalsäure in Dioxan lieferte 3-0xo-19-nor-D-homo-21,2 4-dinor-17aa-chola-5(10),20-dien-23,17a-lacton, welches durch selektive katalytische Hydrierung in 3-0xo-19-nor-D-homo-21,24-dinor-17aa-chol-5(10)-en-23,17alacton überging.

Beispiel 4

Eine Lösung von 1,0 g 3-0xo-D-homo-21,24-dinor-17aoc~ chola-4,6-dien-23,17a-lacton in 6 ml Thioeasigsäure wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde auf Eiswasser gegossen und mit Aether extrahiert. Der Aetherextrakt wurde mit verd. NaOH und Wasser gewaschen, mit Na_SO getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde über Silicagel ehromatographiert. Die Aether/Hexan (Itl)-Eluate lieferten reines 7a-Acetylthio-3-oxo-D-homo-21,24-dinor-17aa-chol-4-en-23,17a-lacton, Smp. 193-195° (Methanol), ε^₆ = 1900, [α]^⁵ = -26° (c s= 0,1 in Dioxan).

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_ 12 _

Beispiel 5

1.4 g 3ß-Hydroxy-D-homo-21,24-dinor-17a<z-chol-5-en-23,17a-lacton, 1,8 g LiBr und 1,8 g Li₂GO, wurden in 30 ml Dimethylformamid auf 80° erwärmt und innerhalb von 45 Min. mit einer Lösung von 1,32 g Brom in 9,2 ml Dioxan versetzt. Anschliessend wurde noch 2 Stunden auf 80° erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde auf Wasser gegossen und mit Essigsäure angesäuert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und zweimal aus Aceton/Hexan umkristallisiert. Es wurde reines 3-0xo-D-homo-21,24-dinor-17aa-chola-4,6-dien-23,17a-lacton vom Smp. 242-244° erhalten.

Beispiel 6

1.5 g 3-Oxo-D-homo-21,24-dinor-17aα-chola-4,6-dien-23,17a-lacton wurden in 50 ml Tetrahydrofuran, das 2°/₀₀ HCl enthielt, gelöst. Diese Lösung wurde mit 1,2 g DDQ versetzt und 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Uebliche Aufarbeitung lieferte ein Produkt, das nach Umkristallisation aus Aceton/Hexan reines 3-0xo-D-homo-21,24-dinor-17aa-cholal,4,6-trien-23,17a-lacton, Smp. 179-180°, ergab.

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Beispiel 7

5,0 g 3ß-Hydroxy-D-homo-21,24-dinor-17aa-chola-5,16-dien-23,17a-lacton wurden in 25 ml Dirnethylsulfoxid und 25 ml Benzol gelöst. Unter Rühren und Argonbegasung gab man 1,2 ml Pyridin und 0,6 ml Trifluoreseigsäure zu. Dann wurden 7,6 g N,N¹-Dicyclohexylcarbodiimid zugegeben. Es wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Zur laicht gelblichen Suspension gab man nun eine Mischung von 3,4 g Oxalsäure, 31 ml Methanol und 350 ml Aether und rührte eine Stunde weiter. Zur Aufarbeitung wurde, mit 400 ml Wasser versetzt, 15 Minuten gerührt und anschliessend filtriert. Das Piltrat wurde nacheinander mit NaHCO,-Lösung und Wasser gewaschen, mit Na₂SO. getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das Rohprodukt wurde in 150 ml Essigsäure und 15 ml 2N Salzsäure gelöst und 1 Stunde bei Raumtemperatur gehalten. Dann goss man die Reaktionslösung auf Eiswasser, extrahierte mit Methylenchlorid und wusch die organischen Extrakte mit NapCO--Lösung und Wasser. Nach Trocknen über Na_?S0. wurde das Lösungsmittel im Vakuum verdampft und der Rückstand aus Aceton/Hexan umkristallisiert. Man erhielt reines 3-Oxo-D-homo-21,24-dinor-17aa-chola-4,16-dien 23,17a-lacton; E₃₄₀ = 16650, Smp. 218-219°.

Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt hergestellt:

3ß-Acetoxy-D-homo-androst-5-en-17a-on wurde mit CuBr_? bromiert und durch anschliessende Behandlung mit Calciumcarbonat in Dimethylacetamid und Acetylierung mit Acetanhydrid-Pyridin in 3ß-Acetoxy-D-homo-androsta-5,l6-dien-17a-on umgewandelt. Diese Verbindung wurde mittels 3ß-Aethylendioxy-n-propylmagnesiumbromid und nachfolgender Acetylierung zum 3ß-Acetoxy-17aa-(3',3')-aethylendioxa-propyl)-17a-hydroxy-D-homo-androst-5-en umgesetzt. Saure Verseifung dieses Aethylenketals, Oxydation nach Jones, Verseifung der 3ß-Acetoxygruppe mit

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K CCL und anschliessende Behandlung mit Säure führte zum 3ß-Hydroxy-D-homo-21,24-dinor-17aoc-chola-5, l6-dien-23,17alacton.

Beispiel 8

In zu Beispiel 5 analoger Weise wurde aus 3ß-Hydroxy-D-homo-21,24-dinor-17aa-chola-5,l6-dien-23,17a-lacton das 3-Oxo-D-homo-21,24-dinor-17aa-chola-4,6 ,l6-trien~-23,27a-lacton erhalten, Smp. 214-214,50.

Beispiel 9

In zu Beispiel 4 analoger Weise wurde aus 3-0xo-D-homo-21,24-dinor-17aa-chola»4,6,l6-trien-23,17a-lacton das 7a-Acetylthio —3-0X0-21,24-dinor-17aa-chola-4,l6~dien-23,17alacton erhalten. Smp. 143-145° (aue Aceton-Isopropylather); [o]_D = -28° (Dioxan).

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Claims

Patentansprüche

.1. Verfahren zur Herstellung von D-Homosteroiden der

Formel

worin die gestrichelten Bindungen in 1,2-, 6,7- und 16,17-Stellung fakultativ sind, R Wasserstoff oder Methyl, falls eine Doppelbindung in 1,2-Stellung vorliegt aber nur

7
Methyl, und R Wasserstoff oder, falls die 6,7-Steilung gesättigt ist, auch Mercapto,

Acylthio oder Alkylthio darstellen, dadurch gekennzeichnet, dass man

a) die 3-Hydroxy- Δ -Gruppierung in einem D-Homosteroid der Formel

II

,10

worin R " die genannte Bedeutung hat, 3-Keto-Δ ' - oder, sofern ] stellt, auch zur 3-Keto-A, ' ' -Gruppierung oxydiert, oder

zur 3-Keto-^A-, 3-Keto- Δ^4> - oder, sofern R¹⁰ Methyl dar-

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ein D-Homo8teroid der Formel

III

worin R die genannte Bedeutung hat,

in 1,2- und/oder 6,7-Stellung dehydriert, in 1,2-Stellung aber nur, wenn R Methyl ist, oder

c) die 5,10-Doppelbindung in einem D-Homosteroid der Formel

IV

in die 4,5-Steilung isomerisiert, oder d) ein D-Homosteroid der Formel

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• - 17 -

worin R¹⁰ die genannte Bedeutung hat,

mit einer Verbindung R⁷-H,worin R die genannte Bedeutung hat, umsetzt und gegebenenfalls in 1,3-Stellung dehydriert.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II, in der R Methyl darstellt, zu einer 3-Keto-a- oder 3-Keto-<CT' -Verbindung oxydiert. .
3. Verfahren nach Anspruch Ί, dadurch gekennzeichnt, dass man eine 6,7-gesättigte Verbindung" der Formel III, in der R Methyl darstellt,in 6,7-Stellung dehydriert.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, m eine Verbindung der Forme!
stellt, mit Thioessigsäure umsetzt.

dass man eine Verbindung der Formel V, in der R Methyl dar-

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5 . Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischer, Präparaten, dadurch gekennzeichnet, dass man ein D-Homosteroid der Formel

worin die gestrichelten Bindungen in 1,2-, 6,7- und 16,17-Stellung fakultativ aind, R Wasserstoff oder Methyl, falls eine Doppelbindung in 1,2-Stellung vorliegt aber nur Methyl, und R Wasserstoff oder, falls die 6,7-Stellung gesättigt ist, auch Mercapto, Acylthio oder Alkylthio darstellen, mit zur therapeutischen Verabreichung geeigneten, nichttoxischen, inerten, an sich in solchen Präparaten üblichen festen und/oder flüssigen Trägern vermischt.

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6. Pharmazeutische Präparate auf der Basis von D-Homosteroiden der Formel

worin die gestrichelten Bindungen in 1,2-, 6,7- und 16,17-Stellung fakultativ sind, R Wasserstoff oder Methyl, falls eine Doppelbindung in 1,2-Stellung vorliegt aber nur Methyl, und R' Wasserstoff oder, falls die 6,7-Stellung gesättigt ist, auch Mercapto, Acylthio oder Alkylthio darstellen.
7. D-Homosteroide der Formel

worin die gestrichelten Bindungen in.1,2-, 6,7- und 16,17-Steilung fakultativ sind,

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R Wasserstoff oder Methyl, falls eine Doppelbindung in 1,2-Stellung vorliegt aber nur Methyl, und R' Wasserstoff oder, falls die 6,7-Stellung. gesättigt ist, auch Mercapto, AcyltMo oder Alkylthio darstellen.
8. D-Homosteroide gemäss Anspruch 7, wobei in der Formel I R¹⁰ Methyl darstellt.
9. D-Homosteroide gemäss Anspruch 8, in denen die 1,2-Stellung gesättigt und die 16;17-Stellung ungesättigt ist.
10. 3-0xo-D-homo-21,24-dinor-17aoc-chol-4-eri-23,17a-lacton.
11. S-Oxo-D-homo^l^-dinor-r/aa-choTa-A, 6-dien-23,17a-lacton.
12. 3-Oxo-19-nor-D-homo-21,24-dinor-17a<x-chol-4-en-23,17alacton.
13. 7a-Acetylthio-3-oxo-D-homo-21,24-dinor-17aa-chol-4-en-23_f17a-lacton.
14. 3-0xo-D-homo-21,24-dinor-17aa-chola-l,4,6-trien-23,17alacton.
15. 3-0xo-D-homo-21,24-dinor-17aa-chola-4,l6-dien-23,17alacton.
16. 7a-Acetylthio-3-oxo-21,24-dinor-17aa-chola-4,16-dien-23,17a-lacton.
17. 3-0xo-D-homo-21,24-dinor-17aa-chola-4,6,16-trien-23,17alacton.

5098U/1155