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DE2314592C2 - D-Homo-Steroide, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Präparate - Google Patents

D-Homo-Steroide, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Präparate

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Publication number
DE2314592C2
DE2314592C2 DE2314592A DE2314592A DE2314592C2 DE 2314592 C2 DE2314592 C2 DE 2314592C2 DE 2314592 A DE2314592 A DE 2314592A DE 2314592 A DE2314592 A DE 2314592A DE 2314592 C2 DE2314592 C2 DE 2314592C2
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DE
Germany
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formula
homosteroid
chlorine
fluorine
homo
Prior art date
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Expired
Application number
DE2314592A
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English (en)
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DE2314592A1 (de
Inventor
Leo Dr. Liestal Alig
Andor Dr. Basel Fürst
Marcel Dr. Frenkendorf Müller
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
F Hoffmann La Roche AG
Original Assignee
F Hoffmann La Roche AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by F Hoffmann La Roche AG filed Critical F Hoffmann La Roche AG
Publication of DE2314592A1 publication Critical patent/DE2314592A1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE2314592C2 publication Critical patent/DE2314592C2/de
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    • C09—DYES; PAINTS; POLISHES; NATURAL RESINS; ADHESIVES; COMPOSITIONS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; APPLICATIONS OF MATERIALS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
    • C09B—ORGANIC DYES OR CLOSELY-RELATED COMPOUNDS FOR PRODUCING DYES, e.g. PIGMENTS; MORDANTS; LAKES
    • C09B19/00—Oxazine dyes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P33/00—Preparation of steroids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J63/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by expansion of only one ring by one or two atoms
    • C07J63/008—Expansion of ring D by one atom, e.g. D homo steroids

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Description

Die Erfindung betrifft neue D-Homo-Steroide der Pregnanreihe der Formel
CH2R21
C = O
HO H3C
(D
in der R6 Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Methyl, R9 Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Brom; R17 und R21 unabhängig voneinander Hydroxy oder Acyloxy bedeuten,
und deren 1,2-Dehydroderivate.
Eine Acyloxygruppe enthält vorzugsweise den Rest einer gesättigten oder ungesättigten aliphatischen oder cycloaliphatischen, einer araliphatischen oder aromatischen Carbonsäure mit bis zu 20, vorzugsweise bis zu 12 C-Atomen. Beispiele solcher Säuren sind, Ameisensäure, Essigsäure, Pivalinsäure, Propionsäure, Buttersäure, Capronsäure, Önanthsäure, Ölsäure, Palmitinsäurc, Stearinsäure, Bernsteinsäure, Malonsäure, Fumarsäure, Zitronensäure, Cyclohexylpropionsäure, Phenylessigsäure und Benzoesäure.
Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen der Formel 1 sind diejenigen, in denen R6 und R9 Wasserstoff oder Fluor und R'7 und R21 Hydroxy oder Ci_b-Alkanoyloxy darstellen. Besonders bevorzugt sind die 1,2-Dehydroderivate. Von den in 6-Stellung substituierten Verbindungen sind die 6<x-lsomeren bevorzugt.
Die Verbindungen der Formel 1 können erfindungsgemäß dadurch erhalten werden, daß man
a) ein D-Homosteroid der Formel
(II)
15
20
d)
25
30
35
40
e)
45
50
55
60
oder dessen 1,2-Dehydroderivat mittels Mikroorganismen oder daraus gewonnenen Enzymen in 11-Stellung hydroxyliert oder
65
g)
(III)
worin Hai Chlor, Brom oder Jod bedeutet, oder dessen 1,2-Dehydroderivat mit einem AJkaliacylat behandelt, oder
ein D-Horoosteroid der Formel ί in 1,2-Stellung dehydriert oder
an die 9,11-DoppeIbindung eines D-Homosteroids der Formel
(IV)
R6
oder eines 1,2-Dehydroderivats davon unterchlorige oder unterbromige Säure anlagert oder ein D-Homosteroid der Formel
(V)
oder dessen 1,2-Dehydroderivat mit Fluor-, Chloroder Bromwasserstoff behandelt, oder
eine Acyloxygruppe in einem D-Homosteroid der Formel I oder dessen 1,2-Dehydroderivat, in dem mindestens ein Rest R17 oder R21 Acyloxy ist, verseift oder
ein 6/J-Fluor-, Chlor- oder Methyl-D-Homosteroid der Formel I oder ein 1,2-Dehydroderivat davon zum 6ö-Isomeren isomerisiert. oder
h) ein D-Homosteroid einer der Formeln
k) die 11-Ketogruppe eines D-Homosteroids der Formel
oder
(VD
IO
15
(IX)
(VIa)
20
25 oder von dessen 1,2-Dehydroderivat unter Schutz der 3- und 20-Ketogruppe zur Hydroxygruppe reduziert oder
1) die 17(20)-Doppelbindung eines D-Homosteroids der allgemeinen Formel
CH2R21
CH
worin R eine Acyloxy- oder Alkoxygruppe bedeutet, mit einem Fluorierungs- oder Chlorierungsmittel behandelt, oder 30 i) eine 17a- oder 21-Hydroxygruppe in einem
D-Homosteroid der Formel
-OH
35
(X)
zur Hydroxyketongruppierung oxidiert oder
m) ein D-Homosteroid der Formel
(νιο
oder dessen 1,2-Dehydroderivat acyliert, oder
j) ein D-Homosteroid der Formel 50
(XI)
-R17
(VIID
55
60
65
worin R61 Fluor, Chlor oder Methyl bedeutet,
dehydratisiert, oder
dehydrohalogeniert,
wobei in den obigen Formeln R6, R9, R17, R21 die angegebene Bedeutung haben.
Die Hydroxylierung gemäß Verfahrensvariante a) kann mittels Methoden, wie sie für die mikrobiologische Einführung einer 11 -Hydroxygruppe in Steroide an sich bekannt sind, vorgenommen werden. Für die 11-Hydroxylierung kommen Mikroorganismen der taxonomischen Einheit Fungi und Schizomycetes insbesondere der Untereinheiten Ascomycetes, Phycomycetes, Basidiomycetes und Actinomycetales in Betracht Es können auch auf chemischem Wege, z. B. durch Behandlung mit Nitrit oder auf physikalischem Wege, z. B. durch Bestrahlung, erzeugte Mutanten sowie aus den Mi-
kroorganismen erhaltene zellfreie Enzympräparate verwendet werden. Geeignete Mikroorganismen für die 1 !^-Hydroxylierung sind insbesondere solche der Genera Curvularia, z. B. C. lunata NRRL 2380 und NRRL 2178; Absidia, z.B. A. coerula IFO 4435; Colletotrichum, z. B. C. pisi ATCC 12 520; Pellicolaria, z. B. P. filamentosa IFO 6675; Streptomyces, z. B. S. fradiae ATCC 10745; Cunninghamella, z. B. C. bainieri ATCC 9244, C. verticellata ATCC 8983, C. elegans ATCC 9245, und C. echinulata ATCC 8984; und Pycnosporium, z. B. sp. ATCC 12 231.
Der Austausch eines 21-Halogenatoms in einer Verbindung der Formel III gegen eine Acyloxygruppe kann durch Erwärmen der Verbindung III mit einem entsprechenden Alkaliacylat, in Gegenwart der dem Acylat entsprechenden Säure, z. B. mit Kaliumacetat in Eisessig, erfolgen.
Die 1,2-Dehydrierung eines D-Homosteroids der Formel I (Verfahrensvariante c) kann in an sich bekannter Weise z. B. auf mikrobiologischem Wege oder mittels Dehydrierungsmitteln wie Jodpentoxyd, Perjodsäure oder Selendioxyd, 2,3-Dichlor-5,6-dicyanobenzochinon, Chloranil oder Bleitetraacetat vorgenommen werden. Geeignete Mikroorganismen für die 1,2-Dehydrierung sind beispielsweise Schizomyceten, insbesondere solche der Genera Arthrobacter, z. B. A. simplex ATCC 6946; Bacillus, ζ. B. B. lentus ATCC 13 805 und B. sphaericus ATCC 7055; Pseudomonas, z.B. P. aeruginosa IFO 3505; Flavobacterium, z.B. F. flavenscens IFO 3058; Lactobacillus, ζ. B. L. brevis IFO 3345 und Nocardia, z. B. N. opaca ATCC 4276.
Zur Durchführung der Verfahrensvariante d) löst man das Ausgangsäteroid zweckmäßig in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. einem Äther, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, einem chlorierten Kohlenwasserstoff, wie Methylenchlorid oder Chloroform, oder einem Keton, wie Aceton und läßt unterchlorige bzw. unterbromige Säure einwirken. Die unterchlorige oder unterbromige Säure wird zweckmäßig im Reaktionsgemisch selbst erzeugt; z. B. aus N-Brom- oder N-Chloramiden oder -imiden, wie N-Chlorsuccinimid oder N-Bromacetamid und einer starken Säure, vorzugsweise Perchlorsäure.
Bei der Verfahrensvariante e) wird ebenfalls in an sich bekannter Weise verfahren. Erwünschtenfalls wird das Ausgangssteroid in einem inerten Lösungsmittel gelöst und die Lösung mit dem Halogenwasserstoff behandelt. Die Variante e) wird vorzugsweise für die Herstellung von 9-Fluorverbindungen der Formel I und deren 1,2-Dehydroderivaten benutzt.
Die Verseifung einer Acyloxygruppe in einem Steroid der Formel I oder dessen 1,2-Dehydroderivat (Verfahrensvariante f) kann in an sich bekannter Weise z. B. mit wäßrig-rneihänüiischer Kaliümcarbönauösung bewerkstelligt werden.
Die Isomerisierung einer 6j9-substituierten Verbindung der Formel I oder eines 1,2-Dehydroderivats davor., insbesondere einer 6/J-Fluor- oder Chlorverbindung (Verfahrensvariante g), kann durch Behandlung mit einer Säure, insbesondere einer Mineralsäure, wie Salzsäure, in einem Lösungsmittel, z. B. Dioxan oder Eisessig vorgenommen werden.
Die Chlorierung eines D-Homosteroids der Formel VI oder VIa kann z. B. durch Umsetzung mit einem Chlorierungsmittel, wie elementarem Chlor oder einem N-Chlorimid oder -amid, ζ. Β. N-Chlorsuccinimid, erfolgen. Die Fluorierung wird zweckmäßig durch Behandlung mit Perchlorylfluorid vorgenommen. Erhaltene Gemische von 6a- und 6ß-Isomeren können chromatographisch getrennt werden.
Die Acylierung freier Hydroxygruppen in 17a- oder 21-Ste!lung eines D-Homosteroids der Formel VII oder dessen 1,2-Dehydroderivats (Verfahrensweise i) kann in an sich bekannter Weise durch Behandlung mit einem Acylierungsmittel, wie einem Acylchlorid oder -anhydrid, z. B. Acetylchlorid, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, wie Pyridin, erfolgen.
Die Acylierung einer 17a-Hydroxygruppe wird
ίο zweckmäßig in Gegenwart eines sauren Katalysators, wie p-Toluolsulfonsäure, vorgenommen.
Die Dehydratisierung gemäß Verfahrensvariante j) kann durch Behandlung mit einer Säure, z. B. einer Mineralsäure, wie Salzsäure, durchgeführt werden.
Zur Durchführung der Verfahrensvariante k) werden zunächst die Ketogruppen der Verbindung IX in 3- und 20-Steilung gesehülzi, beispielsweise durch Keiaüsierung. Falls R17 und R21 gleichzeitig Hydroxygruppen darstellen, kann eine 20-Ketogruppe auch durch Bildung des I7,20;21-Bismethylendioxy-Derivats geschützt werden. Die Reduktion der 11-Ketogruppe der geschützten Verbindung kann mit komplexen Metallhydriden, wie Lithiumaluminiumhydrid, Natriumborhydrid oder Diisobutylaluminiumhydrid erfolgen.
Die Oxydation der 17(20)-Doppelbindung einer Verbindung der Formel X (Verfahrensweise I) kann beispielsweise mit Oxydationsmitteln, wie einem tertiären Amin-N-oxyd-peroxyd in tert.-Butanol/Pyridin in Gegenwart katalytischer Mengen Osmiumtetroxid vorgenommen werden. Beispiele von tertiären Amin-N-oxid-peroxiden sind das N-Methylmorpholin-N-oxidperoxid und das Triäthylaminoxid-peroxid. Andererseits kann man mit Oxidationsmitteln wie Osmiumtetroxid oder Permanganat zum 17,20-Glycol oxidieren und letzteres mit Oxidationsmitteln, wie Chromsäure, weiter zum Hydroxyketon oxidieren.
Die Dehydrohalogenierung einer Verbindung der Formel XI (Verfahrensvariante m) kann mittels Basen, z. B. organischen Basen, wie Pyridin, bewerkstelligt werden.
Die Ausgangsstoffe für das erfindungsgemäße Verfahren können, soweit sie nicht bekannt oder nachstehend beschrieben sind, in Analogie zu bekannten oder den nachstehend beschriebenen Methoden hergestellt werden.
Die D-Homosteroide der Formel I sind endocrin, insbesondere anti-inflammatorisch wirksam. Im Filzpellet-Test an der Ratte wurde eine 40%ige Hemmung der Granulombildung mit folgenden Dosierungen erreicht:
1 lj3,17a«,21-Trihydroxy-pregn-4-en-3,20-dion,
2,7 mg/kg; 1 lp\17a«,21-Trihydroxypregna-l,4-dien-3,20-dion, 0,9 mg/kg; ll^,17aa,21-Trihydroxy-9a-fluorpregn-
mg/ Kg; ι ι ρ, ι ιαο.,*.\-1 iiiijruiuAji-^iA-fluor-pregna-l,4-dien-3,20-dion,0,05 mg/kg.
Die Verfahrensprodukte können als Heilmittel z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie in Mischung mit einem für die enteraie, perkutane oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie z. B. Wasser, Gelatine. Gummi arabicum, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche öle, Polyalkylenglykole, Vaseline, usw. enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z. B. als Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln; in halbfester Form, z. B. als Salben; oder in flüssiger Form, z. B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten
Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netzoder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.
In den folgenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden angeben.
Beispiel 1
3,81 g D-Homo-110,17aix-dihydroxy-pregn-4-en-3,2O-dion werden in 20 ml Methanol mit 4,7 ml 10%iger methanolischer Calciumchloridlösung und 2,3 g geglühtem Calciumoxid versetzt. Dann wird eine Lösung von 3,5 g Jod und 2,2 g Calciumchlorid in 22 ml Methanol langsam zugetropft und noch etwa 10 Minuten gerührt. Das Gemisch wird auf Eiswasser gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert; die Extrakte werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das rohe Jodid wird in 56 ml Aceton gelöst; die Lösung mit 0,56 ml Wasser, 0,56 ml Eisessig und 5,6 g Kaliumacetat versetzt und 18 Stunden am Rückfluß gekocht. Die Lösung wird eingeengt und mit Wasser-Methylenchlorid aufgearbeitet. Chromatographie des Rohproduktes an Kieselgel gibt D-Homo-21-acetoxy-ll/?,17a«-dihydroxy-pregn-4-en-3,20-dion, Smp. 212-213°C, [<x]D+ 145° (c=0,104in Dioxan).
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:
3,ll/S-Diacetoxy-androsta-3,5-dien-17-on wird in Methylenchlorid mit Äthylenglycol in Gegenwart von Ameisensäureorthoester und p-Toluolsulfonsäure bei Raumtemperatur zu 3,1 Ij3-Acetoxy-17,17-äthylendioxyandrosta-3,5-dien umgesetzt. Smp. 183—186°C, [α]υ - 112* (c= 0, ι C4 in Dioxan), ε235 = 19 700.
Dieses 17-Ketal wird in Tetrahydrofuran-Methanol mit Natriumborhydrid zu iljS-Acetoxy-n.^-äthylendioxy-3/3-hydroxyandrost-5-en reduziert. Smp. 125-126° C, [a]o-66° (c= 0,102 in Dioxan).
Spaltung des Ketals in wäßrigem Aceton mit p-Toluolsulfonsäure gibt 1 ljJ-Acetoxy-3/J-hydroxy-androst-5-en-17-on, Smp. 193- 195°C, [«]»-4° (c=0.102 in Diüxan).
Dieses 17-Ketosteroid wird mit Dimethylsulfoxoniummethylid in Dimethylformamid zu 21-Nor-11j3-acetoxy-17,20£-epoxy-3/?-hydroxy-pregn-5-en, Smp. 155-156°C[«]o -52° (c=0,103 in Dioxan) umgesetzt.
Das Epoxyd wird in Alkohol und konz. Ammoniak im Autoklaven zu 1 i/J-Acetoxy-^il-aminomethyl-Sp'.^cdihydroxyandrost-5-en umgesetzt. Mit Natriumnitrit in Eisessig und Wasser enthält man daraus das D-Homo-11 /J-acetoxy-SjS-hydroxyandrost-S-en-17a-on, Smp. 230-232°C,[a]o - 121° (c=0,103in Dioxan).
Verseifung des 1IS-Acetates in kochender methanolischer Kalilauge gibt D-Homo-3^,11^-dihydroxy-androst-5-en-17a-on, Smp. 234-236° C, [«]D - 143° (c= 0,107 in Dioxan).
Dieses 3,11-Diol wird in Dimethylsulfoxid mit Natriumhydrid und Triphenyläthylphosphoniumbromid zu D-Homo-3j3,l 1ß-dihydroxy-pregna-5,17a(20)-dien umgesetzt. Smp. 172-173°C, [ix]D -137° (c=0.104 in Dioxan).
Anschließende Oxidation nach Oppenauer gibt
D- Homo-11 j3-hydroxy-pregna-4,17a(20)-dien-3-on,
Smp. 160-16TC, [a]0 +96° (c= 0,102 in Dioxan) E243 = 1 5 000.
Oxidation des 4,17a(20)-Diens mit Osmiumtetroxid und N-M ethylmorpholinoxid-Wasserstoffperoxid führt zu D-Homo-1 lj9,17aa-dihydroxy-pregn-4-en-3,20-dion Smp. 213-215°C, [<x]d +104°
6242=16 250.
(c=0,102 in Dioxan)
Beispiel 2
In Analogie zu Beispiel 1 erhält man aus D-Homo-11/?,17aa-dihydroxy-pregna-l,4-dien-3,20-dion das
D-Homo-21 -acetoxy-11 /3.17a«-dihydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion, Smp. 220-222°,[λ]ο +108° (c=0,105in Dioxan),E242=14 500.
ίο Das Ausgangsmaterial kann hergestellt werden durch mikrobiologische Dehydrierung von D-Homo-11/3,17aadihydroxy-pregn-4-en-3,20-dion mit Arthrobacter simplex zu D-Homo-110,17a*-dihydroxy-pregna-l,4-dien-3,20-dion, Smp. 208-212°C, [a]D +47° (c=0,107 in Dioxan)e242=13 900.
Beispiel 3
500 mg D-Homohydrocortison werden in 2 ml Pyridin und 2 ml Essigsäureanhydrid 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird auf eiskalte verdünnte Salzsäure gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält reines D-Homohydrocortisonacetat. das mit der im Beispiel 1 erhaltenen Verbindung identisch ist.
Beispiel 4
1,25 g D-Homo^l-acetoxy-naA-hydroxy-pregna-4,9(1 l)-dien-3,20-dion werden in 53 ml Dioxan gelöst. mit 10,5 ml Wasser, 865 mg N-Bromacetamid, und 5,55 ml 10%iger Perchlorsäure versetzt und 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Dann werden 4,5 g Natriumsulfit und 90 ml Wasser zugegeben. Nach kurzem Rühren wird mit Methylenchlorid extrahiert }s und mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält dünnschichtchromatographisch nahezu reines D-Homo-21-acetoxy-1 \ß,\ 7aA-dihydroxy-9ix-brom-pregn-4-en-3,20-dion.
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt w werden:
D-Homohydrocortisonacetat wird in Dimethylformamid in Gegenwart von Pyridin bei erhöhter Temperatur mit Methansuifonylchlorid dehydratisiert. Man erhält
D-Homo-21 -acetoxy-17aa-hydroxy-pregna-4,9( 11 )-dien-3,20-dion, Smp. 238 - 240° C, [x]D +71° (c= 0,104 in Dioxan) ε239 = 16 750.
Beispiel 5
In Analogie zu Beispiel 4 erhält man aus D-Homo-21-acetoxy-17aa-hydroxy-pregna-1,4,9^ 11 )-trien-3,20-dion, Smp. 188-190° [λ]ο -1 (c=0,084 in Dioxan) £238=16 700 das D-Homo^i-acetoxy-ll&naa-dihy-ΗΓηχν-9ίχ-ΗΓθΓΩ-ηΓ£σηΕ-1,4-dien-3,20-dion.
Das Ausgangsmaterial erhält man aus D-Homoprednisolon-21-acetat in Analogie zu Beispiel 4, zweiter Abschnitt.
Beispiel 6
905 mg D-Homo-21-acetoxy-9.1 l/?-epoxy-17aa-hydroxy-pregn-4-en-3,20-dion werden in 20 ml einer Lösung von 1,25 Teilen Fluorwasserstoff in 1 Teil Harnstoff 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt Das Reaktionsgemisch wird auf eine Mischung von 70 ml konz. Ammoniak und 200 g Eis gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert Die Extrakte werden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft Chromatographie an Kieselgel gibt D-Homo-21-acetoxy-11/?,17a«-dihydroxy-9«-fluor-pregn-4-en-
3,20-dion, Smp. 242-244°C, [λ]ο+137° (c=0,102 in Dioxan)E239=16 220.
Als Nebenprodukt wurde D-Homocortisonacetat isoliert.
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:
D-Homo^l-acetoxy-ita-bromo-njS.I/aÄ-dihydroxypregn-4-en-3,20-dion wird in abs. Alkohol in Gegenwart von wasserfreiem Kalziumacetat 24 Stunden am Rückfluß gekocht. Man erhält D-Homo-21-acetoxy-9,11 j?-epoxy-17a*-hydroxy-pregn-4-en-3,20-dion, Smp. 226-228°C, [<x]d +51° (c=0,103 in Dioxan)
Beispiel 7 Beispiel 8
15
In Analogie zu Beispiel 6 erhält man aus D-Homo-21-ücetoxy-9,11 ^-epoxy-17aot-hydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion, Smp. 225-226° [a]o +63° (c=0,103 in Dioxan) £248=16 900 (hergestellt aus D-Homo-21-acetoxy-9a-brom-11 ß,\ 7aa-dihydroxypregna-1,4-dien-3,20-dion) das D-Homo-21-acetoxy-9a-fluor-11/3,17aa-dihydroxy-pregna-l,4-dien-3,20-dion. Smp. 240-250° [«]o + l09°(c=0,l06inDioxan),8239=15 200.
25
Beispiel 10
418 mg D-Homo-21-acetoxy-l l|3,17a«-dihydroxypregn-4-en-3,20-dion und 250 mg Selendioxid werden in 20 ml t-Butanol und 0,2 ml Eisessig unter Argon 20 Stunden am Rückfluß gerührt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und eingedampft. Das erhaltene öl wird in Essigester gelöst und nacheinander mit Natriumhydrogencarbonatlösung, Wasser, eiskalter Ammoniumsulfidlösung, verdünntem Ammoniak, Wasser, verdünnter Salzsäure und Wasser gewaschen. Die Essigesterlösung wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Chromatographie an Kieselgel gibt D-Homo-21-acetoxy-l 1/J,17a«-dihydroxypregna-l,4-dien-3,20-dion, Smp. 220-222°C [a]o + 108° (c=0,105 in Dioxan)^242= 14 500.
Beispiel 9
Eine Suspension von 955 mg D-Homohydrocortisonacelat in 16 ml abs. Methanol wird mit Argon gespült. Dann werden 250 mg Pottasche in 3V2 ml Wasser zugetropft und V4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt Das Reaktionsgemisch wird auf Kochsalzlösung gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte werden gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält reines D-Homohydrocortison vom Smp. 245-246°C, [λ]ο +142° (c=0.102 in Dioxan) so ε242=15 850.
Auf gleiche Weise werden hergestellt:
aus D-Homoprednisolon-21-acetat das D-Homoprednisolon: Smp. 250°C (Zers.), [a]D +105° (c=0,101 in Dioxan),e242=K400,
aus D-Homo-9*-fluor-hydrocortison-21-acetat das D-Homo-9a-fluor-hydrocortison: Smp. 239 — 241°C, [x]d + 131° (c= 0,102 in Dioxan), ε239= 16 820.
aus D-Homo-9ix-fluor-prednisolon-21-acetat das M D-Homo-9«-fluor-prednisolon: Smp. 241-246° (Zers.),
[tx]D + 101° (c= 0,097 in Dioxan),S238= 14 540,
aus 6a-Fluoro-D-homohydrocortison-21-acetat das öa-Fluoro-D-homohydrocortison: Smp. 233-235°C,
[oi]D +110 (c= 0,103 in Dioxan), ε236 = 13 400 (gemessen), aus 6a-Fluoro-D-homopredniso!on-21-acetat das öa-Fluoro-D-homoprednisclon: Smp. 261 -264°C, [a]D + 93° (c=0,106 in Dioxan),ε:4ΐ = 15 200.
500 ml einer sterilen Nährlösung, enthaltend 5,0% Stärkezucker, 0,5% Maisquellwasser, 0,2% Natriumnitrat, 0,1% Kaliumdihydrogenphosphat, 0,05% Kaliumchlorid, 0,05% Magnesiumsulfat, 0,002% Eisen(II)-sulfat, werden mit einer zwei Wochen alten Schrägagarkultur von Curvularia lurata (NRRL 2380) beimpft und fünf Tage lang bei 30°C geschüttelt. Die so erhaltene * Vorkultur dient zur Beimpfung eines 20-1-Vorfermenters, der mit 15 1 eines sterilen Mediums, enthaltend 5,0% Stärkezucker, 0,25% Corn steep liquor, 0,1% Natriumnitrat, 0,05% Kaliumdihydrogenphosphat, 0,025% Kaliumchlorid, 0,025% Magnesiumsulfat, 0,001% Eisensulfat, beschickt ist. Man läßt die Vorkultur 72 Stunden lang unter Rühren (220 Umdrehungen pro Minute) und Belüftung (15 I Luft pro Minute) bei 29°C anwachsen. 900 ml der so erhaltenen Vorkultur werden in einem 20-l-Hauptfermenter überführt, welcher 14,1 I des gleichen Mediums wie der Vorfermenler enthält. Man läßt die Kultur unter Rühren und Belüftung 24 Stunden lang bei 29°C anwachsen, versetzt sie mit einer sterilfiltrierten Lösung von 3,0 g 17a-Hydroxy-21-acetoxy-D-homo-4-pregnen-3,20-dion in 150 ml Dimethylformamid und fermentierte weitere 40 Stunden. Dann wird der Fermentationsansatz filtriert, das Filtrat und das Mycel mit Methylisobutylketon extrahiert. Die Extrakte werden vereinigt und im Vakuum eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird über eine Kieselgelsäule Chromatographien, das erhaltene Rohprodukt aus Aceton/Hexan umkristallisiert, und man erhält das
1 ij?,17«-Dihydroxy-21-acetoxy-D-homo-4-pregnen-3,20-dion.
Beispiel 11
Ein Nährboden bestehend aus 0,15% Maisquellwasser, 0,5% Pepton und 0,5% Glucose in destilliertem Wasser, pH 7,3 wird mit Arthrobacter simplex ATCC 6946 beimpft. Man läßt die Kultur 24 Stunden bei 28° anwachsen und setzt dann eine Lösung von 25 mg D-Homohydrocortison in 1 ml 80%ig wäßrigem Äthanol zu. Nach 48 — 72 Stunden Incubationsdauer wird das Mycel vom Substrat getrennt, mit Wasser gewaschen und die Waschwässer und das Substrat mit Methylenchlorid extrahiert. Aufarbeitung des Extrakts liefert
dion (D-Homoprednisolon).
Beispiel 12
690 mg 6j3-Fluor-D-homohydrocortison-21-acetat werden in 30 ml Eisessig bei Raumtemperatur unter Rühren mit 0,3 ml 30%-Bromwasserstoff in Eisessig und noch 30 Minuten mit 1 5 ml Pvridin versetzt. D-3S Gemisch wird eingedampft, der Rückstand in Methylenchlorid aufgenommen und mit verdünnter Natriumcarbonatlösung und Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Chromatographie des Rückstandes an Kieselgel mit CH2Cl2 -5% Aceton gibt reines 6Ä-Fluor-D-homohydrocortison-21-acetat Smp. 137-139°. [<x]D + 110' (c= 0,094 in Dioxan), 8236= 14 200.
Beispiel 13
600 mg D-homohydrocortison-21 -acetal werden in 6 ml Orthoäthylformiat und 6 ml absolutem Alkohol unter Erwärmen gelöst, auf Raumtemperatur abgekühlt. mit einer Lösung von 6 mg D-To'uolsulfonsäure in 6 ml absolutem Alkohol versetzt und 8 Minuten be; Raum
temperatur stehen gelassen. Nach Zugabe von 1 Tropfen Pyridin wird das Reaktionigemisch auf Wasser gegossen und mit CH2CI2 extrahiert. Nach Trocknen und Eindampfen der organischen Phase erhält man 700 mg 21-Acetoxy-3-äthoxy-ll/?,17a«-dihydroxy-D-homopregna-3,5-dien-20-or.. Dieses wird in 25 ml Dimethylformamid und 2,5 ml Wasser während 15 Minuten bei 0° mit Perchlorylfluorid begast. Das Reaktionsgemisch wird auf Eiswasser gegossen und mit CH2Cl2 extrahiert. Die organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft Man erhält ein Gemisch von 6«-Fluor-D-homohydrocortison-21-acetat und dessen 6/?-Fluor-derivat im Verhältnis von ca. 1 :5.
Beispiel 14
3,9 g D-Homo-21 -acetoxy-11 /3-hydroxy-pregna-4-17<x(20)-dien-3-on werden in 95 ml t-Butanol gelöst und mit 7 ml Pyridin versetzt. Dann werden 20 mg Osmiumtetrox'id und 23 m\ ca. 1,5 Ν,Ν-Methylfluorpholinoxid-Wasserstoffperoxid-Lösung in t-butanol zugegeben. Nach 24 Stunden werden weitere 20 mg Osmiumtetroxid und weitere 23 ml N-Methylmorpholinoxid-Wasserstoffperoxidlösung zugegeben. Das Gemisch wird noch 24 Stunden gerührt, dann auf Wasser gegossen und mit CH2CI2 gründlich extrahiert. Die organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Durch Chromatographie an Kieselgel erhält man aus dem öligen Rohprodukt 1,3 g D-Homohydrocortison-21-acetat identisch mit der Substanz aus Beispiel 1.
Beispiel 15
In Analogie zu Beispiel 6 erhält man aus D-Homo-21-acetoxy-g.ll^-epoxy-öa-fluor-Uaa-hydroxy-pregnal,4-dien-3,20-dion (hergestellt aus D-Homo-21-acetoxy-9«-brom-6<x-fluor-110,17a<x-dihydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion) das D-Homo-21-acetoxy-6«,9«-difluor-11 jS, 1 7a<x-dihydroxy-pregna-1 ^-dien-S^O-dion. Smp. 240-2410C [α] %' +92° (c= 0,094 in Dioxan), 6238=16 100.
Beispiel 16
Eine Mischung von 1,0 g 5«,6j3-Dichlor-21-acetoxy-11/?,17-dihydroxy-D-homo-pregnan-3,20-dion, 1,0 g wasserfreiem Natriumacetat und 40 ml 95%igem Äthanol wird 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionslösung wird dann auf 250 ml Eiswasser gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, mit NA2SG4 getrocknet und eingedampft. Der Rückstand liefert aus Aceton-Hexan umkristallisiert reines 21-Acetoxy-60-chlor-11 ß,\7-dihydroxy-D-homo-pregn^-en-S^O-dion.
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:
21-Acetoxy-11j3,17-dihydroxy-D-homo-pregn-4-en-3,20-dion werden mit Äthylenglykol-p-Toluolsulfonsäure in Benzol zum 3-Monoketal umgesetzt. Das Ketal, wurde in Chloroform gelöst, auf 0° abgekühlt und mit 1,05 Äquivalenten Chlor versetzt. Man läßt das Reaktionsgemisch sich auf Raumtemperatur erwärmen, bläst dann Stickstoff durch die Lösung und wäscht mit Natriumbicarbonatlösung und Wasser. Die getrocknete Lösung wird eingedampft und der Rückstand mit Aceton-2NHCI 5 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Die übliche Aufarbeitung liefert die gemischte Verbindung.
Beispiel 17
Eine Mischung von 2,5 g 21-Acetoxy-6/?-chlor-5<x,l l/J.n-trihydroxy-D-homo-pregnaO^O-dion, 250 ml -, Eisessig und 10 ml konzentrierte Salzsäure wird 17 Stunden bei 5° stehen gelassen, sodann auf Eiswasser gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird mit NaHCO3-Lösung und Wasser neutral gewaschen, mit Na2SO4 getrocknet und im Vakuum
in eingedampft Der Rückstand liefert nach Umkristallisieren aus Aceton-Hexan reines 21-Acetoxy-6«-chlor-110,17ίx-dihydroxy-D-homo-pregn-4-en-3,20-dion.
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:
' -, 3,3-Äthylendioxy-21-acetoxy-1 10,17-dihydroxy-D-homo-pregn-5-en-3,20-dion wird mit m-Chlor-perbenzoesäure zum Gemisch der 5*,6«-Epoxide und 5ß,bß-Epoxide oxidiert und das 5«,6a-Epoxid durch Chromatographie isoliert. Dieses 5a,6«-Epoxid wird mit
_\; Bortrichlorid in Äiher zum 3,3-Äthy)endioxy-21-aceto-
xy-60-chlor-5«,l 10,17 trihydroxy-D-homopregnan-20-on geöffnet und schließlich in Aceton mit wenig Salzsäure zum 21-Acetoxy-60-chlor-5«,110,17-trihydroxy-D-homo-5a-pregnan-3,20-dion gespalten.
Beispiel 18
Eine Lösung von 3,5 g 21-Acetoxy-17-hydroxy-D-homopregn-4-en-3,l 1,20-trion wird in 50 ml Methanol und
in 2 ml Wasser suspendiert, durch Einleiten von Stickstofl von Sauerstoff befreit und dann mit 2,7 g Semicarbazidhydrochlorid und 1,5 g Natriumbicarbonat versetzt. Die Mischung wird 3V2 Stunden unter Rückfluß erhitzt und anschließend noch 20 Stunden bei 45° gehalten. Dann
)"> wird langsam mit 80 ml Wasser versetzt, auf 0° abgekühlt und das kristalline Semicarbazon abgenutscht. Man erhält 12,5 g Kristalle, die im Vakuum bei 70° getrocknet werden. Das Semicarbazon wird in 300 ml Tetrahydrofuran gelöst und bei Raumtemperatur
i" mit einer Lösung von 6,0 g NaBH4 in 100 ml Wasser versetzt. Die Mischung wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, auf 5° abgekühlt und vorsichtig mil Essigsäure auf pH 5,5 eingesetzt. Die Reaktionslösung wird im Vakuum auf das halbe Volumen eingedampft
■>"> mit Wasser versetzt und filtriert. Der Niederschlag wire in 500 ml 2,5 N Salzsäure unter Stickstoff gelöst. Zu dei auf 0 — 5° abgekühlten Lösung gibt man innerhalb vor 10 Minuten eine Lösung von 5 g Natriumnitrit in 50 m Wasser und rührt anschließend noch 30 Minuten. Danr wird die Lösung innerhalb von 5 Minuten mit einei Lösung von 30 g Harnstoff in 50 ml Wasser versetzt, be einer Temperatur unterhalb 15° mit 20% NaOH neutralisiert und dann mehrmals mit Chloroforn extrahiert. Der Extrakt wird zur Trockene verdampf
"''· und der Rückstand mit 50 ml Acetanhydrid und 50 m Pyridin 2 Stunden bei Raumtemperatur gehalter Übliche Aufarbeitung ergibt 14 g Rohprodukt, das nacl Chromatographie auf Silicagel reines 21-Acetoxy 110,17-dihydroxy-pregn-4-en-3,2O-dion, Schmelzpunk
«' 212-213° liefert.
Beispiel 19
Nach dem Verfahren von Beispiel 1 erhält man au 6«-Fluor-11 ß,\ 7a«-dihydroxy-D-homo-pregn-4-enhl 3,20-dion das 21-Acetoxy-6<x-fluor-110,17aa-dihydroxy D-homopregna-1,4-dien-3,20-dion, Schmelzpunk
229-232°C, [λ]0 +101° (c=0,099 in Dioxan) um 21-Acetoxy-6«-fluor-110,17a(X-dihydroxy-D-homo-
308 115/4
pregn-4-en-3,20-dion, Schmelzpunkt 137 -139° C, [<x]d +110° C (c= 0,094 in Dioxan).
Herstellung des Ausgangsstoffes
D-Homo-ll/?,17a«-dihydroxy-pregn-4-en-3,20-dion wird in gleichen Mengen absolutem Alkohol und Äthylorthoformiat in Gegenwart von katalytischen Mengen Säure in 10-15 Minuten bei RT zu 3-Athoxy-l 1 ]3,17aot-dihydΓOXy-D-homopΓegna-3,5-dien-
20-on umgesetzt Dieses wird in Dimethylformamid-Wasser mit Perchlorylfluorid zu einem Gemisch von
6«-Fluoro-l \ß,\7a«-dihydroxy-D-homopregn-4-en-3,20-dion, Schmelzpunkt 178-1800C1 [a]D +70 (c=0,104 in Dioxan), E2M= 13 500 und 6/?-Fluoro-
11 ^,7aa-dihydroxy- D-homopregn-4-en-3^0-dion,
Schmelzpunkt 196- 198°C umgesetzt. Das j3-FIuoroderivat kann in Eisessig mit HBr zum «-Fluorderivat isometrisiert werden.

Claims (4)

  1. Patentansprüche:
    1. D-Homosteroide der Formel
    CH2R21 C = O
    HO H3C
    (D
    10
    15
    in der R6 Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Methyl, R9 20 Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Brom, R" und R21 unabhängig voneinander Hydroxy oder Acyloxy bedeuten,
    und 1,2-Dehydroderivate davon.
  2. 2. D-Homo-9«-fluor-prednisolon. 25
  3. 3. Verfahren zur Herstellung von D-Homosteroiden der Formel
    CH2R21
    C = O
    HO H3C
    (D
    30
    35
    40
    in der R6 Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Methyl, Rq Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Brom, R17 und R21 unabhängig voneinander Hydroxy oder Acyloxy 45 bedeuten,
    und deren 1,2-Dehydroderivaten, dadurch gekennzeichnet, daß man
    a) ein D-Homosteroid der Formel
    (ID
    50
    55
    b0
    65
    oder dessen 1,2-Dehydroderivat mittels Mikroorganismen oder daraus gewonnenen Enzymen in 11-Stellung hydroxyliert oder
    b) ein D-Homosteroid der Formel
    (HD
    worin Hai Chlor, Brom oder Jod bedeutet, oder dessen 1,2-Dehydroderivat mit einem Alkaliacylat behandelt oder
    c) ein D-Homosteroid der Formel I in 1,2-Stellung dehydriert oder
    d) an die 9,11-Doppelbindung eines D-Homosteroids der Formel
    (IV)
    R6
    oder eines 1,2-Dehydroderivats davon unterchlorige oder unterbromige Säure anlagert oder
    e) ein D-Homosteroid der Formel
    (V)
    oder dessen 1,2-Dehydroderivat mit Fluor-, Chlor- oder Bromwasserstoff behandelt oder
    eine Acyloxygruppe in einen D-Homosteroid der Formel 1 oder dessen 1,2-Dehydroderivat, in dem mindestens ein Rest R17 oder R21 Acyloxy ist, verseift oder
    ein 6/7-Fluor-, Chlor- oder Methyl-D-Homosteroid der Formel I oder ein 1,2-Dehydroderivat davon zum 6«-lsomeren isomerisiert oder
    h) I'm Π 1 liMiiKslriuiil i'iiu'i ιΚτ I
    C)
    odd
    (VI)
    (Via)
    worm R cine Acyloxv- oder Alkoxygiuppe bedeutet, nut einem Fluonerungs odei ChIorieiungsniillel behandelt, oder eine I7.i- oder 21-llydroxygruppe in einem D-Ilomosloroid der Formel
    (VII)
    oder dessen l,2-l>ehydroderivat acylierl oder Π ein D-Honiosteroid der Forme 1
    O =
    (VIII)
    worin R"' Fluor, Chlor oder Methyl bedeutet, dehydratisiert, oder
    k) die 11-K.etogruppe eines D-Homosteroids der Formel
    (IX)
    odei von dessen 1,2-L)chydrodciivat unter Schul/ der j- und 2U-Kclogruppc im llydioxygruppc reduziert odci
    I) die I7(2l))-Doppelhiiidung eines D-Iloniiisleroids der allgemeinen Formel
    CH
    (X)
    HO
    IhC Y
    Jy
    R-
    /ui llydioxyketongruppierung oxidiert oder in) ein D-Homoslcroid der l-ormel
    (Xl)
    dehydrohalogenierl, wobei in den obigen Formeln R", R1*, R1' und R'1 die angegebene Bedeutung haben.
  4. 4. Präparate mit hormonaler, insbesondere antiintlammaloriseher Wirkung, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einem D-Homosteroid der Formel I
    CH2R'1
    in der R6 Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Methyl, R9 Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Brom, R17 und R21 unabhängig voneinander Hydroxy oder Acyloxy bedeuten,
    oder einem 1 ,2-Dehydroderivat davon.
    b) ein D-Homosteroirl der Formel
    CH2HaI
    C = O
    -R17
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