DE2543001A1 - Neue oxathiino- und dithiinoaminoessigsaeuren und deren herstellung - Google Patents
Neue oxathiino- und dithiinoaminoessigsaeuren und deren herstellungInfo
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Description
Dr. F. Zumstein sen. - Dr. E. Arsmann - D». R. Koenigsberger
Dipl.-Phys. R. Hoizbauer - DipJ.-lng. F. Klinyseisen - Or. F. Zumstein jun.
PATENTANWÄLTE
RHONE-POULENC INDUSTRIES, Paris / Frankreich
Neue Oxathiino- und Dithiinoaminoessigsäuren und deren Herstellung.
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Oxathiino- und Dithiinoaminoessigsäuren
der allgemeinen Formel
in der A ein Sauerstoffatom oder Schwefelatom bedeutet, deren racemische optisch aktive Formen und die Gemische derselben,
deren Additionssalze mit Säuren sowie deren Herstellung.
Erfindungsgemäß können die Säuren der allgemeinen Formel (I) durch Verseifung eines Esters der allgemeinen Formel
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in der A wie vorstehend definiert ist und R1 einen Alkylrest
mit 1 bis 4 .Kohlenstoffatomen bedeutet, erhalten werden, wobei
man unter üblichen Bedingungen für die Verseifung eines Esters zu der entsprechenden Säure arbeitet.
Im allgemeinen behandelt man den zu verseifenden Ester mit einem Alkalihydroxyd in wäßrig-alkoholischem Milieu bei einer
Temperatur zwischen 0 und 50°C. Vorzugswelse verwendet man
den Methyl- oder Äthylester und führt die Verseifung in wäßrigmethanolisehern
Milieu bei einer Temperatur um 5°C durch.
Der Ester der allgemeinen Formel (II) kann durch Reduktion eines Oxims der allgemeinen Formel
COOR4
1 (III)
in der A und R. die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen,
erhalten werden.
Im allgemeinen verwendet man Zink in einem wäßrig-organischen Milieu wie einem Methanol-Ameisensäure-Wasser-Gemisch bei einer
Temperatur zwischen O und 25°C.
Das Oxim der allgemeinen Formel (III) kann durch Einwirkung
eines Produktes der allgemeinen Formel
HA-CH2CH2-SH (IV)
in der A die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, auf einen
Ester der allgemeinen Formel
X-CH2CO-C-COOR1
N-OH
N-OH
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in der R1 die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt und X
ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chloratom bedeutet, erhalten werden, wobei man intermediär über ein Produkt der allgemeinen
Formel
HA-CH0CH0-S-CH0-CO-C-COOr1
d d d It
d d d It
N-OH (VI)
in der A und R. die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen,
gelangt.
Die Kondensation des Produktes der allgemeinen Formel (IV) mit einem Ester der allgemeinen Formel (V) läuft im allgemeinen
in einem organischen Lösungsmittel wie Chloroform in Gegenwart eines Säureakzeptors wie Triäthylamin ab, wobei man bei einer
Temperatur um 20 C arbeitet«
Die Cyclisierung des Esters der allgemeinen Formel (VI) zu dem Oxim der allgemeinen Formel (III) läuft im allgemeinen durch
Erwärmen in einem organischen Lösungsmittel, wie Benzol oder Toluol, in Gegenwart eines Dehydratationskatalysators wie p-Toluol·
sulfonsäure unter Entfernung des gebildeten Wassers nach Maßgabe seiner Bildung ab.
Die optisch aktiven Formen der Säure der allgemeinen Formel (I) können entweder durch Anwendung chemischer Methoden oder auf
enzymatischem Weg erhalten werden.
Beispielsweise kann man die D-Form der Säure der allgemeinen Formel (I) erhalten, indem man die racemische Form mit (+)Camphersulfonsäure
in einem organischen Lösungsmittel wie einem Alkohol, wie Methanol oder Äthanol behandelt, das erhaltene
Salz der D-Form durch Umkristallisieren reinigt und die freie Säure aus diesem Salz freisetzt.
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Beispielsweise kann die L-Form der Säure der allgemeinen Formel (I)
durch selektive enzymatische Deacetylierung einer Säure der allgemeinen Formel
- CH - COOH
I (VII)
NH-COCH3
in der A die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, erhalten werden.
Die Behandlung der racemischen Form der Säure der allgemeinen
Formel (VII) durch eine .Aminoacylase führt zu der L-Form der
Säure der allgemeinen Formel (I) und der D-Form der Säure der allgemeinen Formel (VII).
Vorzugsweise wird die selektive Deacetylierung mit einer Aminoacylase
von Aspergillus durchgeführt, wobei man bei einem pH von etwa 8 und einer Temperatur von etwa 37°C arbeitet.
Die Säure der allgemeinen Formel (VII) kann gemäß den folgenden Verfahren erhalten werden:
a) durch Acetylierung der Säure der allgemeinen Formel (I), z.B. mit Hilfe von Acetylchlorid oder Essigsäureanhydrid,
b) durch Verseifung oder Hydrolyse des entsprechenden Esters, vorzugsweise
verwendet man den Methyl- oder Äthylester.
Der Methyl- oder Äthylester der Säure der allgemeinen Formel (VIT)
kann durch Einwirkung eines Produktes der allgemeinen Formel (IV) auf einen Ester der allgemeinen Formel
Y-CHp-CO-CH-COOR0
^l d (VIII)
NHCOCH5
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in der Y ein Halogenatom, vorzugsweise ein Bromatom, bedeutet und R2 den Methyl- oder Äthylrest darstellt, erhalten werden, wobei
man intermediär über ein Produkt der allgemeinen Formel
HA-CH2Ch2-S-CH2-CO-CH-COOR2
I (ix)
NHCOCH3
in der A und R2 die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen,
gelangt.
Im allgemeinen läuft die Kondensation des Produktes der allgemeinen
Formel (IV) mit einem Ester der allgemeinen Formel (VIII) in einem organischen Lösungsmittel wie Chloroform in Gegenwart
eines Säureakzeptors wie Triäthylamln bei einer Temperatur um 200C ab.
Die Cyclisierung des Produktes der allgemeinen Formel (IX) zu einem Ester der Säure der allgemeinen Formel (VII) läuft im
allgemeinen durch Erwärmen in einem organischen Lösungsmittel wie Benzol oder Toluol in Gegenwart eines Dehydratationslcatalysators
wie p-Toluolsulfonsäure und unter Entfernung des gebildeten
Wassers nach Maßgabe seiner Bildung ab.
Der Ester der allgemeinen Formel (VIII) kann gemäß der Methode
von M. Hatanaka und T. Ishinaru, J. Med. Chem,, J_6, 978 (1975)
erhalten werden.
Die Säuren der allgemeinen Formel (I) können nach physikalischen Methoden wie Kristallisation oder Chromatographie oder chemischen
Methoden wie das Überführen in ein Salz und Rücküberführen in die freie Säure erhalten werden.
Die produkte der allgemeinen Formel (I) können in ihre Additionssalze mit Säuren übergeführt werden. Diese Salze können durch Einwirkung
der neuen Verbindungen auf Säuren in geeigneten Lösungsmitteln erhalten werden.
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Als organische Lösungsmittel verwendet man beispielsweise Äther, Ketone oder chlorierte Lösungsmittel. Das gebildete Salz fällt
gegebenenfalls nach Konzentrierung seiner Lösung aus und wird durch Filtration oder Dekantation abgetrennt.
Die neuen Säuren der allgemeinen Formel (I) stellen für die Herstellung
neuer therapeutisch wirksamer Derivate verwendbare Zwischenprodukte dar. Insbesondere stellen die neuen Säuren der
allgemeinen Formel (I) Ausgangssubstanzen dar für die Herstellung von Derivaten des Cephalosporins der allgemeinen Formel
A s
V-CH-CONH-
ir i.
TA
.o-L-n Lc
NH„ 0»l N .J-CH2R
COOH
in der A die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt und R ein Wasserstoffatorn oder den Acetoxyrest bedeutet, wobei die genannten
Produkte in optisch aktiven Formen, die sich von der D-, L- und DL-Form der Produkte der allgemeinen Formel (I)
ableiten, vorliegen können.
Die neuen Produkte der allgemeinen Formel (X) können durch Einwirkung
einer Säure der allgemeinen Formel (I) in racemischer oder optisch aktiver Form, deren Aminofunktion zuvor geschützt
worden ist oder eines reaktiven Derivates dieser Säure auf ein Cephalosporin der allgemeinen Formel
(XI) O=J.
COOH
in der R die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, erhalten werden.
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a) Verwendet man die Säure der allgemeinen Formel (I), so kann der Schutz der Aminogruppe nach jeder an sich für die Blockierung
einer Amino funktion bekannten V/eise ohne Beeinträchtigung des Restes des Moleküls bewirkt werden. Es ist erforderlich, die
Aminofunktion durch eine leicht entfernbare Gruppe zu schützen. Es ist insbesondere vorteilhaft, die tert.-Butyloxycarbonylgruppe
zu verwenden, die durch Einwirkung von tert.-Butylazidoformiat, tert.-Butylchloroformiat oder eines gemischten
tert.-Butyl- und p-Nitrophenylcarbonats auf die Säure der
allgemeinen Formel (I) eingeführt werden kann.
Im allgemeinen führt man die Kondensation der Säure der allgemeinen
Formel (I), deren Aminofunktion geschützt ist, mit dem Derivat des Cephalosporins der allgemeinen Formel (XI),
dessen Säurefunktion zuvor durch eine leicht entfernbare Gruppe wie den tert.-Butylrest oder den 2,2,2-Trichloräthylrest
geschützt wurde, durch.
Im allgemeinen führt man die Kondensation in einem organischen Lösungsmittel wie Dimethylformamid oder Chloroform
in Gegenwart eines Kondensationsmittels wie Dic.yclohexylcarbodlimid
bei einer Temperatur zwischen O und 4o°C durch und entfernt dann die Schutzgruppen der Amino- und Säurefunktionen.
Gemäß der Natur der Schutzgruppen kann diese Entfernung in einer einzigen Stufe oder in zwei Stufen erfolgen. Führt man
die Reaktion in zwei Stufen durch, so ist es bevorzugt, zuerst die Schutzgruppe der Säurefunktion zu entfernen und dann
diejenige der Aminofunktion.
Ist die Schutzgruppe der Aminofunktion der tert.-Butyloxycarbonylrest
und diejenige der Säurefunktion der tert.-Butylrest, so kann deren Ersatz durch ein Wass'erstoffatom in einer
einzigen Phase durch Behandlung in saurem Milieu erfolgen. Vorzugsweise verwendet man Trifluoressigsäure, wobei man bei
einer Temperatur um 200C arbeitet. Unter diesen Bedingungen
wird das Produkt der allgemeinen Formel (X) in Form des Tri-
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fluoracetats erhalten, aus dem man die Aminofunktion nach jeder
an sich für die Erzielung eines Amins aus einem seiner Salze ohne Beeinträchtigung des Restes des Moleküls bekannten Methode
freisetzen kann.
Ist die Schutzgruppe der Aminofunktion der tert.-Butyloxycarbonylrest
und diejenige der Säurefunktion der 2,2,2-Trichloräthylrest,
so ersetzt man zunächst diesen letzteren durch ein Wasserstoffatom
durch Behandlung mit Zink in Essigsäure und dann den tert.-Butyloxycarbonylrest
durch ein Wasserstoffatom durch Behandlung in saurem Milieu, vorzugsweise durch Einwirkung von Trifluoressigsäure.
Unter diesen Bedingungen wird das Produkt der allgemeinen Formel (X) in Form des Trifluoracetats erhalten und das freie
Amin kann aus seinem Salz unter den vorstehend beschriebenen Bedingungen freigesetzt werden.
b) Verwendet man die Säure der allgemeinen Formel (I) in Form eines reaktiven Derivates, so ist es besonders vorteilhaft, das
Säurechlorid einzusetzen. Unter diesen Bedingungen setzt man das Chlorhydrat, des Säurechlorids der allgemeinen Formel (I)
mit einem Derivat des Cephalosporins der allgemeinen Formel (XI), dessen Säurefunktion nicht mehr geschützt werden muß, um.
Im allgemeinen führt man die Kondensation in einem organischen Lösungsmittel wie' Chloroform in Gegenwart eines Säureakzeptors
wie einer organischen Stickstoffbase wie Pyridin oder Triäthylamin
öder in einem wäßrig-organischen Milieu in Gegenwart eines alkalischen Kondensationsmittels wie Natriumbicarbonat durch.
Das Produkt der allgemeinen Formel (XI), in der R ein Wasserstoffatom
darstellt, ist die Y-Amino-J-desacetoxy-cephalosporansäure
(oder 7-ADCA), die entweder ausgehend von einem Penicillin gemäß dem Verfahren der belgischen Patentschrift 7^7 3Ö2 oder
durch Deacetylierung eines Produktes der allgemeinen Formel (XI), in der R einen Acetoxyrest darstellt,gemäß dem Verfahren der belgischen
Patentschrift 779 OJk erhalten werden kann. ■
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Das Produkt der allgemeinen Formel (XI), in der R einen Acetoxyrest
darstellt, ist die 7-Amino-cephalosporansäure (oder 7-ACA),
die gemäß dem Verfahren der belgischen Patentschrift 615 955 oder
der US-Patentschrift 3 239 39^ erhalten werden kann.
Die neuen Cephalosporinderivate der allgemeinen Formel (X) können
gegebenenfalls durch physikalische Methoden wie die Kristallisation oder Chromatographie gereinigt werden. Sie können auch in
Metallsalze oder in Additionssalze mit Stickstoffbasen nach an sich bekannten Methoden übergeführt werden.
Die neuen Derivate des Cephalosporins der allgemeinen Formel (X) und deren Salze besitzen besonders interessante antibakterielle
Eigenschaften. Sie zeigen eine bemerkenswerte Aktivität in vitro und in vivo gegenüber grampositiven und gramnegativen Keimen.
In vitro haben sich die Produkte bei Konzentrationen zwischen 1 und 25 jug/cirr bei gegenüber Penicillin· G sensiblen Staphylokokkuastämmen
(Staphylococcus aureus 209 P* Staphylococcus aureus
Smith) oder bei Konzentrationen zwischen 1 und 50 ug/cnr bei
gegenüber Penicillin G resistenten Staphylokbkkusstämmen
(Staphylococcus aureus MB 9) oder bei Konzentrationen zwischen und 100
wiesen.
wiesen.
und 100 ug/cnr beim Escherichia coli-Stamm Monod als wirksam er-
In vivo haben sich die Produkte bei experimentellen Infektionen der Maus durch Staphylococcus aureus Smith (empfindlich gegenüber
Penicillin G) bei Dosen zwischen 0,1 und 5 mg/kg je Tag auf subkutanem Weg oder zwischen 0,1 und 30 mg/kg je Tag auf oralem
Weg oder durch Escherichia coil bei Dosen zwischen 1 und 50 mg/kg
je Tag auf subkutanem Weg oder zwischen 10 und 500 mg/kg je Tag auf oralem .Weg als wirksam erwiesen.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung und zeigen wie sie in die Praxis umgesetzt werden kann.
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Man fügt zu einer Lösung von 150 g DL-oc-Amino-(5,6-dihydro-1,4- ·
dithiin-2-yl)-essigsäureäthylester und 15OO cnr Methanol
820 cnr n-Natronlauge.Das Reaktionsgemisch wird 16 Stdn. -bei
einer Temperatur um 5 C belassen und anschließend unter vermindertem
Druck (20 mm Hg) zur Trockne konzentriert. Zu dem erhaltenen Rückstand fügt man 5OO cnr Wasser und filtriert über
"supercel". Das erhaltene gelbe Piltrat wird in einem Eisbad
abgekühlt und durch Zugabe von 600 cnr 4h-Salzsäure angesäuert.
Die saure Lösung wird mit Entfärbungskohle behandelt, filtriert und anschließend durch Zugabe von konzentrierter Natronlauge
auf pH 4,5 gebracht. Der erschienene Niederschlag wird durch
Filtration abgetrennt. Man erhält so 99 g DL-a-Amino-(5.»6-dihydro-1,4-dithiin-2-yl)-essigsäure
in Form weißer Kristalle mit einem Schmelzpunkt um 260°C unter Zersetzung.
Der DL-a-Amino-(5,6-dihydro-1,4-dithiin-2-yl)-essigsäureäthylester
kann auf die folgende Weise hergestellt werden:
Man fügt zu einer Lösung von 171 g a-Hydroxyimino-(5j6-dihydro~
1,4-dithiin-2-yl)-essigsäureäthylester in 800 crrr Methanol 16OO cnr 50 $ige Ameisensäure. Man kühlt auf 50C ab und fügt
dann 135 g Zinkpulver in kleinen Anteilen derart hinzu, daß die
Temperatur· 280C nicht überschreitet. Man beläßt darauf während
30 Min. unter Rühren bei 50C, filtriert anschließend ab und
konzentriert das Filtrat unter vermindertem Druck (20 mm Hg) bis auf ein Volumen von ungefähr 1000 cm^.Man wäscht diesen Rückstand
mit zweimal 200 cnr Methylenchlorid, fügt 15OO cnr V/asser
zu der wäßrigen Phase und neutralisiert durch Zugabe von Natriumcarbonat bis auf einen pH von 8,9 in Gegenwart von 500 cnr
Methylenchlorid. Man trennt die organische Phase ab, wäscht die wäßrige Phase mit 500 cnr Methylenchlorid, vereinigt die organischen
Extrakte, behandelt mit Entfärbungskohle und filtriert. Nach Konzentrierung unter vermindertem Druck (20 mm Hg) zur
Trockne erhält man 150 g DL-a-Amino-(5,6-dihydro-1,4-dithiin-2-yl)-essigsäureäthylester
in Form eines blaßgelben Öles.
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Der a-Hydroxyimino-(5,6-dihydro-1,4-dithiin-2-yl)essigsäureäthylester
kann auf die folgende Weise hergestellt werden:
Man bringt 655 g 2-Hydroxyimino-4-(2-mercapto-äthylthio)-5-oxoäthyl-butyrat
in 5500 cnr Toluol in Gegenwart von 22 g p-Toluolsulfonsäuremonohydrat
in Suspension. Man erwärmt das Gemisch während 40 Min. unter Rückfluß (wobei das Wasser nach Maßgabe seiner
Bildung in einer Dean-Stark-Apparatur abgetrennt wird), kühlt dann auf 600C ab und konzentriert unter vermindertem
Druck (20 mm Hg) zur Trockne. Der Rückstand wird in 200 cnr Kthylacetat gelöst und die erhaltene Lösung wird zweimal
mit 700 cnr einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung und zweimal
mit 700 CiTr Wasser gewaschen, dann über Magnesiumsulfat
getrocknet und schließlich mit Entfärbungskohle behandelt. Die Lösung wird filtriert und das Filtrat wird unter vermindertem
Druck (20 mm Hg) zur Trockne konzentriert. Der erhaltene Rückstand
wird in der Wärme in 450 crn^ Chloroform und 800 cnr
Tetrachlorkohlenstoff gelöst. Das Gemisch wird während 16 Stdn.
auf 00C gekühlt und die erhaltenenKristalle werden filtriert.
Man erhält so 175 g a-Hydroxyimino-(5,6-dihydro-1,4-dithiin-2-yl)-essigsäureäthylester
in Form von weißen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 142°C.
Das 2-Hydroxyimino-4-(2-mercaptoäthylthio)-5-oxo-äthylbutyrat kann auf die folgende Weise hergestellt werden:
Man fügt zu einer Lösung von 900 cnr Äthandithiol und 765 crcr
Triäthylamin in 2500 enr Chloroform unter Aufrechterhaltung einer Temperatur von 200C eine Lösung von 1050 g 4-Chlor-2-hydroxyimino-5-oxo-äthylbutyrat
in 2500 enr Chloroform. Man beläßt das Gemisch während 1 Std. bei 200C, fügt dann 2000 cm-^
η-Salzsäure hinzu, trennt die organische Phase ab, wäscht diese zweimal mit 2000cnr Wasser und trocknet sie dann über Magnesiumsulfat.
Nach Filtration wird das Filtrat unter vermindertem Druck (20 mm Hg) zur Trockne konzentriert. Zu dem teilweise
kristallisiertem Rückstand fügt man 500 cnr Methylenchlorid und
kühlt anschließend auf -100C ab. Man filtriert und erhalt 655 g
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2-Hydroxyimino-4-(2-mercaptoäthylthio)-3-oxo-äfchylbutyrat in
Form von weißen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 11O°C.
Das 4-Chlor-2-hydroxyimino-3-oxo-äthylbutyrat kann gemäß M. Hatanaka und T. Ishimaru, J. Med. Chem., 16, 978 (1973) hergestellt
werden.
Man fügt zu einer Suspension von 28,7 g DL-a-Amino-(5,6-dihydro-1,4-dithiin-2-yl)-essigsäure
in 150 cnr5 Methanol 34,8 g
(+)Campfersulfonsäure.Man erwärmt nach und nach bis zur Auflösung und konzentriert anschließend unter vermindertem Druck
(20 mm Hg) zur Trockne. Nach fünfmaliger Umkristallisation des Rückstandes in einem Acetonitril-Wasser (90-10 in Volumen)-Gemisch
erhält man 5,5 g des Salzes der (+)Camphersulfonsäure und der D-α-Amino-(5,6-dihydro-1,4-dithiin-2-yl)-essigsäure in Form
von weißen Kristallen.
Ca]^0= -39,3° + 1° (c = 1, Wasser)
Man löst 3*5 g dieses Salzes in 50 cnr destilliertem Wasser und
bringt den pH durch Zugabe von Natriumbicarbonat auf den Wert 4.
Die Lösung wird unter vermindertem Druck (20 mm Hg) bis auf ein
3 ο
Volumen von 20 cm konzentriert und während 20 Stdn. bei 4 C
belassen. Der gebildete Niederschlag, wird durch Filtration abgetrennt.
Man erhält so 1,3 g D-a-Amino-(5,6-dihydro-1,4-dithiin-2-yl)-essigsäure
in Form von weißen Kristallen.
[α]ρ0= -138° + 1,6° (c = 1, n-Salzsäure)
Man löst 37 g DL-a-Amino-(5,6-dihydro-1,4-oxathiin-2-yl)-essigsäureäthylester
in 350 cm Methanol und fügt anschließend 182 crrr
η-Natronlauge hinzu. Man beläßt bei einer Temperatur um 4°C 3 Stdn. in Kontakt und konzentriert dann die Lösung unter vermindertem
Druck (20 mm Hg) bis auf ca. I/3 des anfänglichen Volumens.
Man säuert bei einer Temperatur um 5°C bis auf einen pH von 4,5 durch Zugabe von 4n-Salzsäure an. Es kristallisiert
ein Produkt. Man läßt 15 Min. rühren und trennt dann den Nieder-
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schlag durch Filtration ab. Man erhält so 19,4 g DL-ce-Amino-(5,6-dihydro-1,4-oxathiin-2-yl)-essigsäure
in Form von weißen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von etwa 2700C»
Der DL-a-Amino- (5,6-dihydro-i,4-oxathiin-2-yl) -es"sigsäureäthylester
kann auf die folgende Weise hergestellt werden:
Man löst 295 g a-Hydroxyimino-(5,6-dihydro-1,4-oxathiin-2-yl)-essigsäureäthylester
in 1,5 1 Methanol und fügt dann 1,5 1 Ameisensäure und 1,5 1 Wasser hinzu. Man kühlt durch ein Eiswasserbad
ab und fügt 250 g Zinkpulver in kleinen Fraktionen während 30 Min. hinzu . Man beläßt während 2 Stdn. unter Rühren
bei einer Temperatur um 200C in Kontakt, filtriert dann und konzentriert
die Lösung unter vermindertem Druck (20 mm Hg) bis auf ein Volumen von 1 Liter. Man fügt 1,5 1 Wasser hinzu und
wäscht zweimal mit insgesamt 3 1 Äthylacetat. Die organischen Extrakte werden entfernt und die wäßrige Phase wird durch Zugabe
von Natronlauge auf einen pH von 10 gebracht und anschließend dreimal mit insgesamt 1,5 1 Methylenchlorid extrahiert. Man vereinigt
die organischen Extrakte, trocknet über Natriumsulfat, behandelt mit Entfärbungskohle, filtriert und konzentriert unter
vermindertem Druck (20 mm Hg). Man erhält 150 g DL-a-Amino-(5,6-dihydro-1,4-oxathiin-2-yl)-essigsäureäthylester
in Form eines Öles.
Der oc-Hydroxyimino-(5,6-dihydro-1,4-oxathiin-2-yl)-essigsäureäthylester
kann auf die folgende Weise hergestellt werden:
Man löst 321 g 4-(2-Hydroxyäthylthio)-2-hydroxyimino-3-oxo-äthylbutyrat
in 3»2 1 siedendem Toluol und fügt aann 26 g p-Toluolsulfonsäuremonohydrat
hinzu. Es kommt zu einem lebhaften Sieden unter Freisetzung von Wasser, das in einer DEAN-STARK-Apparatur
entfernt wird. Das Erwärmen unter Rückfluß des Reaktionsgemisches wird 15 Min. fortgesetzt. Nach Abkühlen wird die Toluollösung
filtriert, dreimal mit insgesamt 1,5 1 Wasser und danach mit 200 cm einer gesättigten Natrlumbicarbonatlösung und schließlich
mit 500 cnr Wasser gewaschen. Man trocknet über Magnesiumsulfat,
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behandelt mit Entfärbungskohle, filtriert und konzentriert unter
vermindertem Druck (20 mm Hg) zur Trockne. Man erhält 273 S
a-Hydroxyimino-(5i6-dihydro-1,4-oxathiin-2-yl)-essigsäureäthylester
in Form eines Öles, das langsam in einen Feststoff übergeht.
Das 4-(2-Hydroxyäthylthio)-2-hydroxyimino-3-oxo-äthylbutyrat
kann auf die folgende Weise hergestellt werden:
Man löst jj40 g 4-Chlor-2-hydroxyimino-3-oxo-äthylbutyrat in
1,5 1 Chloroform und fügt dann 126 cm 2-Mercapto-äthanol hinzu.
Zu der erhaltenen Lösung fügt man bei ungefähr 200C während
30 Min. 248 cnr Triäthylamin in Lösung in 1 1 Chloroform hinzu.
Man beläßt 15 Stdn. unter Rühren bei ca. 200C in Kontakt. Das
Reaktionsgemisch wird dann mit 200 cnr Wasser,anschließend mit 200 cm 2n-Salzsäure und schließlich viermal mit insgesamt
1 1 Wasser gewaschen. Man trocknet die organische Phase über Natriumsulfat, behandelt mit Entfärbungskohle, filtriert und
konzentriert unter vermindertem Druck (20 mm Hg) zur Trockne. Man erhält so 321 g 4- (2-Hydroxyäthylthio)-2.-hydroxyimino-3-oxoäthylbutyrat
in Form eines Öles, das langsam in einen Feststoff übergeht.
Man stellt 2 g L-a-Amino-(5,6-dihydro-1,4-dithiin-2-yl)-essigsäure
durqh enzymatische Spaltung des entsprechenden Racemats her, wobei man auf die folgende Weise vorgeht:
a) Reinigung der "AMANO"-Acylase
Das im Handel erhältliche Enzym mit einem Titer von ca. 2βθ Einheiten/g,
das als Hauptverunreinigungen Proteasen und Farbpigmente enthält, wird durch Ultrafiltration über einer DIAFLO XM 50-Membran
in einer "AMICON"-Zelle von 15 cm Durchmesser gereinigt,
wobei man auf die folgende Weise vorgeht:
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15 g"AMANO"-Acylase von 260 Einheiten/g werden in 4OC cm'
0,01 M Trimaleatpuffer mit einem pH von 7, der 5 χ 10 M CoCIp
enthält, gelöst. Nach Ultrafiltration bei 4 0C und Lyophilisation
des Retentats erhält man 3,8 g eines Produktes mit einem Titer von 828 Einheiten/g.
Das erhaltene Enzym ist ungefähr dreimal aktiver und ungefähr 7,5-mal reiner (nach dem Verhältnis Acylaseaktivität/Proteaseaktivität)
als das anfängliche Produkt.
b) Enzymatisch^ Deacyllerung
10 g DL-a-Acetamido-(5,6-dihydro-1,4-dithiin-2-yl)-essigsäure
werden in 500 cnr 0,05 M Natriumphosphatpuffer mit einem pH
von 8, der 5 χ 10~ M CoCl2 enthält, gelöst. Der pH der Lösung
wird durch Zugabe von η-Natronlauge auf 8 eingestellt. Man fügt
dann 1,35 g Acylase mit einem Titer von 828 Einheiten/g hinzu und das Gesamtvolumen wird durch Zugabe von Puffer auf 2 1
vervollständigt. Die Deacetylierung erfolgt durch Rühren des Reaktionsmilieus während 24 Stdn. bei 37°C. Die vollständige
Überführung des L-Isomeren in die entsprechende Aminosäure wird durch Zugabe von 0,3 g Acylase (ungefähr 250 Einheiten)
gewährleistet, wobei man eine einstündige Inkubation bei 37°C vornimmt.
Das Milieu wird auf 200C abgekühlt und dann über einer "IRIS 3042"-Membran
in einer "AMICON"-Zelle von 15 cm Durchmesser ultrafiltriert.
Die Acylase und die Verunreinigungen von einem Molekulargewicht von höher - als 20 000 werden in der Zelle zurückgehalten.
Die Reaktionsprodukte und die Salze befinden sich in dem Ultrafiltrat.
Das Enzym wird durch Lyophilisation des Retentats gevionnen.
Die D-a-Acetamido-(5,6-dihydro-1,4-dithiin-2-yl)-essigsäure
wird in dem Ultrafiltrat durch Zugabe von Salzsäure bis zur Erzielung eines pH's von 2 ausgefällt. Nach Filtration wird das
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Produkt erneut in einem alkalischen Milieu (pH = 8) gelöst und
die Lösung wird mit Hilfe von "DARCO"-Kohle entfärbt. Die gereinigte
Säure wird nach Filtration durch Zugabe von Salzsäure bis zur Erzielung eines pH's von 2 ausgefällt.
Die L-a-Amino-(5,6-dihydro-1,4-dithiin-2-yl)-essigsäure wird
aus den vorstehend erhaltenen Filtraten durch Fixierung auf einem "IR 120"-Harz in einem sauren Zyklus bei einem pH von 2
während 15 Stdn. isoliert, wobei anschließend eine Elution durcheine Ammoniaklösung mit einem pH von 8 bis 9 (1000 cnr) erfolgt.
Das Filtrat wird auf einen pH von 7*5 durch Zugabe von Salzsäure
neutralisiert und die L-a-Amino-(5,6-dihydro-1,4-dithiin-2-yl)-essigsäure
wird durch Zugabe von Aceton ausgefällt. Das ausgefallene Produkt wird filtriert, anschließend erneut in
eine wäßrige Lösung von pH 6,5 übergeführt .und die Säure wird
nochmals durch Konzentrierung der Lösung unter vermindertem Druck ausgefällt.
Man erhält so nach Filtration 2 g L-a-Amino-(5»6-dihydro-1,4-dithiin-2-yl)-essigsäure
mit den folgenden Eigenschaften:
Schmelzpunkt: 255 bis 260°C unter Zersetzung
[α]20= + 158° + 2° (0=1, 1n-Salzsäure)
D
D
Die als Ausgangssubstanz verwendete DL-a-Acetamido-(5,6-dihydro-1,4-dithilin-2-yl)'-essigsäure
kann gemäß einer der folgenden Methoden hergestellt werden:
a) Man fügt zu einer Lösung von 50 g DL-a-Acetamido-(5,6-dihydro-1,4-dithiin-2-yl)-essigsäureäthylester
in 500 cnr Äthylalkohol 126 cnr η-Natronlauge und beläßt während 20 Min. das Gemisch
unter Rühren bei 25°C. Die erhaltene Lösung wird unter vermindertem Druck (20 mn Hg) zur Trockne konzentriert und der Rückstand
mit 500 cnr Wasser aufgenommen.
Man wäscht die wäßrige Phase mit 500 cnr Äther und bringt dann
den pH durch Zugabe von 4n-Salzsäure auf einen Wert von 1. Die gebildete Suspension wird während 50 Min. in einem Eisbad belassen.
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Das ausgefallene Produkt wird durch Filtration abgetrennt und zweimal mit 50 cnr Wasser gewaschen. Man erhält so 19 g DL-a-Acetamido-(5*6-dihydro-1,4-dithiin-2-yl)-essigsäure
in Form von weißen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von etwa 2500C
unter Zersetzung«
Der DL-a-Acetamido-(5»6-dihydro-1,4-dithiin-2-yl)-essigsäureäthylester
kann auf die folgende Weise hergestellt werden:
Man fügt zu einer Lösung von 65,5 g Äthandithiol und 34,2 g
Triäthylamin in 400 crsr Chloroform während 1 Std. 30 Min. eine
Lösung von 90 g α-Acetamido-f-bromacetoessigsäureäthylester
in 300 cm Chloroform, wobei man die Temperatur des Gemisches
bei 25 C beläßt. Man beläßt während einer weiteren Stunde unter
Rühren bei 250C, fügt anschließend 250 cirr η-Salzsäure hinzu,
trennt die wäßrige Phase ab und wäscht mit 500 cnr einer gesättigten
Natriumbicarbonatlösung. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem
Druck (20 mm Hg) zur Trockne gebracht. Zu dem erhaltenen Rückstand fügt man 350 cnr Toluol und 9 g p-Toluolsulfonsäuremonohydrat
und bringt das Gemisch während 45 Min. unter Rückfluß,
wobei man das gebildete Wasser in einer DEAN-STARK-Apparatur
abtrennt. Das Gemisch wird abgekühlt und direkt über einer Kolonne von 1000 g Aluminiumoxyd Chromatograph!ert. Man eluiert.
mit 6000 cnr eines Ä'thylacetat-Cyclohexan (30-70 in Volumina)-Gemisches
und erhält 45,7 "g DL-a-Acetamido-CS^-diliycLro-i^-di-üiiin-2-yl)-essigsäureäthylester
in Form eines Öls.
b) Man fügt zu einer Suspension von 5 g DL-cc-Amino-(5,6-dihydro)-1,4-dithiin-2-yl)-essigsäure
in 50 cm siedendem Wasser während 1 Std. in kleinen Anteilen 20 cnr Essigsäureanhydrid. Man kühlt
das Gemisch in Eis ab und filtriert über einer Glasfritte, wäscht das ausgefallene Produkt mit 50 cnr destilliertem Wasser
und dann mit 50 cnr Methanol. Man erhält so 5,4 g DL-a-Acetamido-(5,6-dihydro-1,4-dithiin-2-yl)-essigsäure
in Form von weißen
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Kristallen rait einem Schmelzpunkt von etwa 250 C unter Zersetzung.
Die nachstehenden Beispiele zeigen wie die erfindunsgemäßen Produkte als Ausgangssubstanzen für die Herstellung von Produkten
der allgemeinen Formel (X) verwendet, werden können.
Herstellung von 3-Acetoxymethyl-7-[DL-a-Si,mino(5,6-dihydro-1,4-dithiin-2-yl)
-acetamido] -2-carboxy-8-oxo-5-thia-1 -aza-bicyclo-[4.2.0]-octen-2-trifluoracetat.
Man fügt zu einer Suspension von 9,55 g ISL-a-Amino-(5,6-dihydro-1,4-dithiin-2-yl)-essigsäure
in 150 cnr Dimethylformamid und 17,6 cnr Triäthylamin 14,3 g tert.-Butoxytcarbonylazid. Diese
Suspension wird während 3 Stdn. bei 35°C rgerührt. Das Reaktionsgemisch
ist dann homogen geworden. Man fül^t zu diesem 1000 cnr
Wasser und 100 cm einer gesättigten Natr"iumbicarbonatlösung
und wäscht zweimal mit 300 cnr Äthylätheir. Die wäßrige Phase
wird durch Zugabe von Citronensäure auf einen pH von 3 gebracht. Der gebildete Niederschlag wird durch Filtration abgetrennt,
mit Wasser gewaschen und aus 400 cnr Acetonitril umkristallisiert.
Man erhält so 12 g DL-a-tert.-Butoxycarbainylamino-(5,6-dihydro-1,4-dithiin-2-yl)-essigsäure
in Form von weißen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von etwa 205°C unter Zersetzung.
Das tert.-Butoxycarbonylazid kann gemäß E...A. CAPlPINO, B.A. CARPINO,
P.J. CROWLEY, CA. CIZA und P.H. TERRY, ©rg. Synth., 44, 15
(1964) hergestellt werden.
Man fügt zu einer Lösung von 11,5 g DL-c-'tert.-Butoxycarbonylamino-(5,6-dihydro-1,4-dithiin-2-yl)-essigsäure
und 12,9 g 3-Acetoxy-7-amino-2-tert.-butoxycarbonyl-·8-oxo-5-thia-1-azabicyclo-^.2.0j-octen-2
in 100 cnr5 wasserfreiem Dimethylformamid
9,20 g Dicyclohexylcarbodiimid. Das Reakitlonsmilieu wird während
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50 Min. bei einer Temperatur um 20 C gerührt. Anschließend
trennt man den Niederschlag durch Filtration ab, fügt 300 cm
Äthylacetat zu dem Filtrat hinzu, wäscht die organische Phase zweimal mit 1000 cm Wasser, 500 crrr einer 1 ^igen Citronensäurelösung,
anschließend mit jJOO cnr einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung
und schließlich mit 500 cm Wasser. Die organische
Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, mit Entfärbungskohle behandelt, filtriert und unter vermindertem Druck
(20 mm Hg) zur Trockne konzentriert. Man erhält 26g eines
Rückstandes, den man über 500 g Silicagel chromatographiert. Man
eluiert mit 2000 enr eines Kthylacetat-Cyclohexan (35-65 in Volumina)
-Gemisches und erhält nach Konzentration des Lösungsmittels 19 S J-Acetoxymethyl^-t.DL-a-tert.-butoxycarbonylamino-(5,6-dihydro-1,4-dithiin-2-yl)-acetamido]-2-tert.-butoxycarbonyl-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo-[4.2.0]-octen-2.
Dieses Produkt (I9 g) wird in 100 cnr Trifluoressigsäure gelöst
und die Lösung wird 15 Min. bei einer Temperatur um 20°C belassen. Die Trifluoressigsäure wird darauf unter vermindertem
Druck (1 mm Hg) vertrieben. Man löst den Rückstand in 75 cnr
Kthylacetat und fügt 100 cm. Isopropyläther hinzu. Es bildet
sich ein Niederschlag, den man durch Filtration abtrennt. Man erhält so 14,6 g 3-Acetoxymethyl-7-[DL-a-amino-(5i6-dihydro-1,4-dithiin-2-yl)-acetamido]-2-carboxy-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo-[4.2.0]-octen-2-trifluoracetat
in Form eines cremefarbenen Feststoffes.
[cc]?0 = + 29,2° + 0,9° (c = 1, Dimethylformamid)
JL/ ·"
Das 3-Acetoxymethyl-7-amino-2-tert.-butoxycarbonyl-S-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo-[4.2.0]-octen-2
kann gemäß R.J. STEDMAN, J. Med. Chem., 9, 444 (1966) hergestellt werden.
Herstellung von 7-[DL-a-Amino-(5,6-dihydro-1,4-dithiin-2-yl)-acetamido^-carboxy-^-methyl-S-oxo-S-thia-i-aza-bicyclo-f4.2.0]-pcten-2-trifluoracetat.
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Man fügt zu einer Lösung von 8,15 g DL-a-tert.-Butoxycarbonylamino-(5,6-dihydro-1,4-dithiin-2-yl)-essigsäure
und 9,55 g 7-Amino-3-methyl-8~oxo-2-(2,2,2-trichloräthoxycarbonyl)-5-thia-1-azabicyclo-[Λ.2.O]-Octen-2
in 120 cnr Dimethylformamid 6,2 g Dicyclohexylcarbodiimid und beläßt 2 Stdn. unter Rühren. Das
Gemisch wird filtriert, das Filtrat wird mit 150 enr Äthylacetat
verdünnt, mit 600 cnr Wasser, 250 cnr 4n-Salzsäure, 250 cnr Natriumbicarbonat und 250 cnr destilliertem Wasser gewaschen.
Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, mit Entfärbungskohle behandelt, filtriert und unter
vermindertem Druck (20 mm Hg) konzentriert. Man erhält 17*4 g
eines Rückstandes, den man über 250 g Silicagel chromatographiert.
Man eluiert 11,8 g 7-[DL-a-tert.-Butoxycarbonylamino-(5,6-dihydro-1,4-dithiin-2-yl)-acetamido]-^-methyl-S-oxo^-(2,2,2-trichloräthoxycarbonyl)-5-thia-1-aza-bicyclo-[4.2.0]-octen-2
mit 2000 cnr eines Äthylaeetat-Cyclohexan (30-70 in Volumina)-Gemisches
in Form eines blaßgelben Lackes.
Man fügt zu einer Lösung von 11,8 g 7-[DL-ct-tert.-Butoxycarbonylamino-(5,6-dihydro-1,4-dithiin-2-yl)-acetamido]-3-methyl-8-OXO-2-(2,2,2-trichloräthoxycarbonyl)-5-thia-1-aza-bicyclo-[4.2.0]-octen-2
in einem Gemisch von 60 cnr Dimethylformamid und 30 cnr Eisessig, das in einem Eisbad gekühlt ist, 11,1 g
Zinkpulver und beläßt während 3 Stdn. unter Rühren. Das Reaktionsgemisch wird filtriert, man fügt 200 cnr Äthylacetat zu dem
Filtrat hinzu und wäscht mit 500 cnr Wasser. Die wäßrige Phase
wird mit 200 cnr Sthylacetat extrahiert. Man vereinigt die organischen Phasen, wäscht diese mit 200 cnr Wasser und extrahiert
dann zweimal mit 200 cnr einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung.
Die alkalische Lösung wir3 durch Zugabe von %i-Salzsäure in Gegenwart von 200 cm Kthylacetat auf einen pH
von 2,5 angesäuert und die organische Fraktion-wird
mit 200 cnr Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet,
mit Entfärbungskohle behandelt und filtriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck (20 mm Hg) konzentriert. Man
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erhält so 8,5 g 7-[DL~a-tert .-Butoxycarbonylamino-(5*6~dihydro-"
1 ^-dithiin-^-yl) -acetamido}- 2-carboxy->-methyl-8-oxo~5-thia-1-aza-bicyclo-[4.2.0]-octen-2
in Form eines farblosen Lackes.
Man löst 8,5 g 7-[DL-a-tert.-Butoxycarbonylamino-(5,6-dihydro-1,4-dithiin-2-yl)-acetamido]-2-carboxy-J-methyl-S-oxo-S-thia-1-aza-bicyclo-[4.2.0]-octen-2
in 8o cm Trifluoressigsäure. Die erhaltene Lösung wird während 10 Min. in Ruhe gelassen und
man vertreibt dann unter vermindertem Druck (1 mm Hg) die Tri-
■35 fluoressigsäure. Man löst den erhaltenen Rückstand in 10 cnr
Äthylacetat und fügt 120 crrr Äthyläther hinzu. Es fällt ein Produkt aus, das man durch Filtration abtrennt. Man erhält so
6,8 g 7-[DL-a-Amino-(5,6-dihydro-1,4-dithiin-2-yl)-acetamido]-2-carboxy-3-methyl-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo-[4.2.0]-octen-2-
trifluoracetat in Form eines weißen Pulvers. [cc]^0= + 88,6° + 1,4° (c = 1, Dimethylformamid)
Das 7-Amino-5-methyl-8-oxo-2-(2,2,2-trichloräthoxycarbonyl)-5-thia-1-aza-bieyclo-[4.2.0]-octen-2
kann hergestellt werden gemäß: R.R. CHAUVETTE, P.A. PENNINGTON, C.W. RYAN, R.D.C. COOPER,
F+L. JOSE, I.G. WRIGHT, E.M. VAN HEYNINGEN und G.W. HUFFMAN,
J. Org.. Chem. 56, 1259 (1971).
Herstellung von 7-[D-a-Amino-(5,6-dihydro-1-4-dithiin-2-yl)-acetamido3-2-carboxy-5-niethyl-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo-[4.2.0J-octen-2-trifluoracetat.
Man arbeitet wie in Beispiel A und erhält 5*^ g D-a-tert.-Butoxycarbonyl-amino-(5*
6-dihydro-1,4-dithiin-2-yl)-essigsäure [α3p0= -109° + 2° (c = 1, Dimethylformamid)
durch Einwirkung von 8,6 g tert.-Butoxycarbonylazid auf 5#5 g
D-α-Amino-(5,6-dihydro-1,4-dithiin-2-yl)-essigsäure in 100 cnr
Dimethylformamid, das 10,5 cnr Triäthylamin enthält.
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Man arbeitet wie in Beispiel B, wobei man jedoch von 5,2 g D-a-tert.-Butoxycarbonylamino-(5,6-dihydro-i,4-dithiin-2-yl)-essigsäure
und 6,1 g 7-Araino-5-methyl-8-oxo-2-(2,2,2-trichloräthoxycarbonyl)-5-thia-1-aza-bicyclo-[4.2.0]-oeten~2
in 120 cnr Dimethylformamid ausgeht und in Gegenwart von 4,02 g Dicyclohexylcarbodiimid
arbeitet und erhält 5*2 g 7~[D-α-tert.-Butoxycarbonylamino-(5,6-dihydro-i,4-dithiin-2~yl)-acetamido]-5-methyl-8-0X0-2-(2,2,2-trichloräthoxycarbonyl)-5-thia-1-aza-bicyclo-[4.2.0]-octen-2.
45,6° + 1° (c = 1, Chloroform)
Indem man 5*2 g 7-[D-ct-tert. -Butoxycarbonylamino-(5*6-dihydro-1,4-dithiin-2-yl)
-acetamido ] -J-methyl-S-oxo^- (2,2,2-trichloräthoxycarbonyl)-5-thia-1-aza-bicyclo-[4.2.0]-octen-2
mit 5*05 g Zinkpulver in 50 cnr Dimethylformamid und 15 cnr Eisessig behandelt,
erhält man 5,8 g 7-[D-a-tert.-Butoxycarbonylamino-(5*6-dihydro-i»4-dithiin-2-yl)
-acetamido ] ^-carboxy-J-methyl-S-oxo-5-thia-1-äEa-blcyclo-[4,2.0]-octen-2
in Form eines farblosen Lackes.
Man löst 5,7 g 7-[D-ct-tert.-Butoxycarbonylamino-(5,6-dihydro-1,4-dithiin-2-yl)-aC'efcamido]-2-earboxy-5-methyl-8-oxo-5-thia-1-aza~bicyclo-[4.2.0]-octen-2
in 55 cnr Tri fluor essigsäure und beläßt diese Lösung während 10 Min. bei ca. 200C unter Rühren.
Man konzentriert unter vermindertem Druck (1 mm Hg) zur Trockne, löst den Rückstand in 6 cm-5 Äthylacetat und fügt 70 cnr5 Äthyläther
hinzu. Es bildet sich ein Niederschlag, den man durch Filtration abtrennt. Man erhält so 1,8 g 7-[D-a-Amino-(5,6-dihydro-1,4-dithiin-2-yl)-acetamido]-2-carboxy-5-methyi-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo-f4.2.0]-octen-2-trifluoracetat
in Form eines farblosen Pulvers.
[a]^0= + 119,2° +1,8° (c = 1, Dimethylformamid)
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-25- 25A3001
Herstellung von 7-[DL-a-Amino-(5,6-dihydro-1,4-oxathiin-2-yl)-acetamido]-2-carboxy-5-methyl-8-oxo-5-thia-i-aza-bicyclo-[4.2.0]-octen-2-trifluoracetat.
Man suspendiert 25,4 g DL-a-Amino-(5,6-dihydro-1,4-oxathiin-2-yl)-essigsäure
in 455 cm5 Dimethylformamid.Man fügt 41,5 g tert.-Butoxycarbonylazid
und 51 cm Triäthylamin hinzu. Man beläßt 48 Stdn. unter Rühren bei einer Temperatur von 55°C in Kontakt. Man
konzentriert die Lösung unter vermindertem Druck (1 mm Hg), nimmt den Rückstand in 500 cnr Wasser auf und stellt durch Zugabe
einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung den pH auf einen Wert von 8,5 ein. Man extrahiert zweimal die wäßrige Phase mit insgesamt
500 enr eines Anästhesieäthers, den man entfernt und säuert dann durch Zugabe von 4n-Salzsäure bis auf einen pH
von 5 an· Es fällt ein Produkt aus, das man durch Filtration
abtrennt und anschließend in 600 cnr Methylenchlorid löst. Die erhaltene Lösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert
und unter vermindertem Druck (20 mm Hg) konzentriert. Man erhält so 26,2 g DL-a-tert.-Butoxycarbonylamino-(5,6-dihydro-1,4-oxathiin-2-yl)-essigsäure
mit einem Schmelzpunkt von 16O C.
Man fügt zu einer Lösung von 14 g DL-oc-tert.-Butoxycarbonylamino-(5,6-dihydro-1,4-oxathiin-2-yl)-essigsäure
in 120 cnr Chloroform 17,6 g 7-Amino-5-methyl-8-oxo-2-(2,2,2-trichloräthoxycarbonyl)-5-thia-1-aza-bieyclo-[4.2.0]-octen-2
und 11,5g Dicyclohexylcarbodiimid hinzu und beläßt während 12 Stdn. unter
Rühren bei einer Temperatur um 200C. Das Reaktionsgemisch wird
filtriert und das Filtrat wird unter vermindertem Druck (20 mm Hg) konzentriert. Man erhält einen gummiartigen Rückstand,
den man in 250 cnr Äthylacetat löst; die Lösung wird zweimal mit insgesamt 200 cm 2n-Salzsäure gewaschen, anschließend mit
insgesamt 200 cnr einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung und schließlich zweimal mit insgesamt 200 cnr Wasser. Man
trocknet die organische Phase über Magnesiumsulfat, behandelt mit Entfärbungskohle, filtriert und konzentriert anschließend
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unter vermindertem Druck (20 mm Hg). Man erhält 25 g eines
Rückstandes, den man über 350 g Siliciumdioxyd chromatographiert.
Man eluiert nacheinander mit 400 cm eines Äthylacetat-Cyclohexan
(1-9 in Volumina)-Gemisches, anschließend mit 800 cnr eines Äthylacetat-Cyclohexan (15-85 in Volumina)-Gemisches.
Die entsprechenden Eluate werden verworfen. Man eluiert darauf mit 14OO cm eines Äthylacetat-Cyclohexan (15-85 in Volumina)-Gemisches.
Diese Eluate werden unter vermindertem Druck (20 mm Hg) konzentriert.
Man erhält so 23,5 g 3-Methyl-8-oxo-7-[DL-oc-tert.-butoxycarbonylamino-(5,6-dihydro-1,4-oxathiin-2-yl)-acetamido]
2-(2,2,2-trichloräthoxycarbonyl)-5-thia-1-aza-bicyclo-[4.2.0]-octen-2 in Form eines amorphen weißen Pulvers.
Man löst 23,4 g 3-Methyl-8-oxo-7-[DL-a-tert.-butoxycarbonylamino-(5,6-dihydro-i
,4-oxathiin-2-yl) -acetamido]-2-(2,2.,2,-trichloräthoxycarbonyl)-5-thia-1
-aza-bicyclo-[4.2.0]-octen-2
in 135 cm Dimethylformamid und 40 cnr Essigsäure. Zu dieser
Lösung fügt man 22 g Zinkpulver und man rührt 3 Stdn. bei ca, 2O0C. Man filtriert über"Supercel"und konzentriert dann die
Lösung unter vermindertem Druck (0,1 mm Hg). Man erhält ein öl, das man in 800 cm Wasser aufnimmt und extrahiert zweimal mit
insgesamt 400 cnr Äthylacetat. Die organische Phase wird zweimal mit insgesamt'400 cnr einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung
behandelt und die wäßrige Fraktion wird in Gegenwart von 200 cm Äthylacetat durch Zugabe von 4n-Salzsäure bis zur
Erzielung eines pH's von 2,5 angesäuert. Die organische Phase wird dekantiert, mit 1Ö0 cnr Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat
getrocknet, mit Entfärbungskohle behandelt, filtriert und unter vermindertem Druck (20 mm Hg) konzentriert. Man erhält
13,9 g 2-Carboxy-3-methyl-8-oxo-7-[DL-a-tert.-butoxycarbonylamino-(5,
6-dihydro-i,4-oxathiin-2-yl) -acetamido ]-5-thia-1-aza-bicyelo-[4.2.0]-octen-2
in Form eines amorphen weißen Pulvers.
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Man löst 13,8 g 2-Carboxy-3~methyl-8-oxo-7-[DL-a-tert.-butoxycarbony1amino-(5,6-dihydro-1,4-oxathiin-2-yl)-acetamido]-5-thia-1-aza-bicyclo-[4.2.0]-octen-2
in 139 cnr Trifluoressigsäure. Man beläßt während 15 Min. unter Rühren bei einer Tempe.ratur
um 0°C in Kontakt. Man konzentriert unter vermindertem Druck (1 mm Hg), nimmt den Rückstnad in 100 cnr Äthylacetat auf und
konzentriert erneut zur Trockne unter vermindertem Druck
-7.
( 1 mm Hg). Man löst den erhaltenen Rückstand in 100 cnr Äthylacetat
und gießt anschließend diese Lösung in 300 cnr Anästhesieäther. Es fällt ein Produkt aus. Man wäscht den Niederschlag
zweimal durch Dekantation mit insgesamt 6OO cnr Anästhesieäther
und isoliert anschließend durch Filtration. Man erhält so 11,4 g 7-[DL-a-Amino-(5,6-dihydro-1,4-oxathiin-2-yl)-acetamido]^-carboxy^-methyl-S-oxo-S-thia-i-aza-bieyelo-[4.2.0]-octen-2-trifluoracetat.
[a]^0= + 114,2° + 1,7° (c = 1,3, Dimethylformamid)
Herstellung von 3-Acetoxymethyl-7-[DL-cc-araino-(5,6-dihydro-i ,4-oxathiin-2-yl)-acetamidc3-2-carboxy-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo-[4.2.0]-octen-2-trifluoracetat.
Man fügt zu einer Lösung von 9,4 g DL-a-tert.-Butoxycarbonylamino-(5,6-dihydro-1,4-oxathiin-2-yl)-essigsäure
in 85 cnr Chloroform 11,2 g 3-Acetoxymethyl-7-amino-8-oxo-2-tert.-butoxycarbonyl-5-thia-1-aza-bicyclo-[4.2.0]-octen-2
und 7,7 g Dicyclohexylcarbodiimid. Man beläßt während 12 Stdn. unter Rühren bei einer Temperatur um 20°C in Kontakt und trennt dann
den gebildeten Feststoff durch Filtration au. Man konzentriert das Filtrat unter vermindertem Druck (20 ram Hg) zur Trockne und
löst den Rückstand in 200 cm Äthylacetat- Mar. wäscht zweimal mit 150 cm 2n-Salzsäure, anschließend zweimal mit insgesamt
150 cnr einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung und schließlich
zweimal mit insgesamt 200 cnr Wasser. Man trocknet die organische Phase über Magnesiumsulfat, behandelt mit Entfärbungskohle, filtriert und konzentriert unter vermindertem Druck
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(20 mm Hg). Man erhält 25 g eines Rückstandes, den man über
250 g Siliciumdioxyd chromatographiert. Man eluiert nacheinander mit 120 cnr eines Kthylacetat-Cyclohexan (1-9 in Volumina)·
Gemisches, dann mit j$60 cm eines Äthylacetat-Cyclohexan-(15-85
in Volumina)-Gemisches. Die entsprechenden Eluate werden
verworfen. Man eluiert darauf mit 360 crrr^ eines Äthylacetat-Cyclohexan
(55-65 in Volumina)-Gemisches. Diese Eluate werden unter vermindertem Druck (20 mm Hg) zur Trockne konzentriert.
Man erhält 12,8 g J-Acetoxymethyl-S-oxo-T-tDL-a-tert.-butoxycarbonylamino-(5»6-dihydro-i,4-oxathiin-2-yl)-acetamido]-2-tert.-butoxycarbonyl-5-thla-i-aza-bieyelo-[4.2.0]-octen-2
in Form eines weißen amorphen Pulvers.
Man löst 12,7 g 3-Acetoxvmethyl-8-oxo-7-[DL-a-tert.--butoxycarbonylamino-(5,6-dihydro-1,4~oxathiin-2-yl)-acetamido]-2-tert.-butoxycarbonyl-5-thia-i
-aza-bicyclo-[4.2.0]-octen-2 in 120 cnr Trifluoressigsäure. Man beläßt während 15 Min.
unter Rühren bei einer Temperatur um 20°C in Kontakt. Man konzentriert unter vermindertem Druck (1 mm Hg) zur Trockne.
Man nimmt den Rückstand in 100 cnr Äthylacetat auf und konzentriert erneut unter vermindertem Druck (1 mm Hg) zur Trockne.
Man löst den erhaltenen Rückstand in 25 cnr Ä'thylacetat und
gießt dann diese Lösung in 100 enr Anästhesieäther. Es fällt ein Produkt aus. Man wäscht den Niederschlag zweimal durch
Dekantation mit insgesamt 500 cnr Anästhesieäther und trennt ihn dann durch Filtration ab. Man erhält so 9,7 g 3-Acetoxyme
thyl-7-[DL-a-amino-(5,6-dihydro-1,4-oxathiin-2-yl) -acetamido ] 2-carboxy-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo-[4.2.0]-octen-2-trifluoracetat.
[cx]q0= + 24,0° + 0,8° (c = 1, Dimethylformamid)
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Claims (2)
1.y Neue Oxathiino- oder Dithiino-aminoessigsäure, dadurch
gekennzeichnet, daß sie der allgemeinen Formel entspricht
in der A ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet, deren raeemische optisch aktive Formen und Gemische derselben sowie
deren Additionssalze mit Säuren.
2.) Verfahren zur Herstellung einer Säure gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man einen Ester der allgemeinen
Formel
-CH-COOR
verseift, in der R1 einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
bedeutet, anschließend gegebenenfalls die optisch aktiven Formen durch Anwendung chemischer Methoden trennt und
gegebenenfalls das erhaltene Produkt in ein Adäitionssalz mit einer Säure überführt.
J>.) Verfahren gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß
man die D-Form des erhaltenen racemischen Gemisches abtrennt, die erhalten wurde durch Behandlung desselben mit (+)Camphersulfonsaure,
Reinigung des- erhaltenen Salzes und anschließendes Freisetzen der freien Säure, die man gegebenenfalls in ein Additionssalz mit einer Säure überführt.
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k.) Verfahren zur Herstellung der L-Form einer Saure gemäß
Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man auf enzymatischem Weg ein Produkt der allgemeinen Formel
-GH-COOH
Il NH-COCH.
Il NH-COCH.
in der A die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung aufweist, de·
acetyliert und anschließend gegebenenfalls das erhaltene Produkt in ein Additionsalz mit einer Säure überführt.
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