DE2435041B2

DE2435041B2 - 8-substituierte 6-aryl-4h-s-triazolo eckige klammer auf 3,4c eckige klammer zu thieno eckige klammer auf 2,3e eckige klammer zu 1,4-diazepine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung in arzneimitteln und diese enthaltende pharmazeutische praeparate

Info

Publication number: DE2435041B2
Application number: DE19742435041
Authority: DE
Original assignee: CH Boehringer Sohn AG and Co KG
Current assignee: CH Boehringer Sohn AG and Co KG
Priority date: 1974-07-20
Filing date: 1974-07-20
Publication date: 1977-08-04
Also published as: JPS5555192A; PL99670B1; AT338810B; ATA101876A; JPS6148840B2; DE2435041C3; PL99176B1; ES437262A1; ZA774316B; JPS59108787A; JPS6023116B2; IT7949468A0; HK46081A; DE2435041A1

Description

Die Erfindung betrifft 8-substituierte 6-Aryl-4H-s-triazolo[3,4c]thieno[2,3e]l,4-diazepine der allgemeinen Formel

(D

IS

sowie deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze.

In dieser Formel bedeuten R¹ ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom oder eine Q-Q-Alkylgruppe, R² ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder eine Nitro- oder Trifluormethylgruppe und R³ ein Chlor- oder Bromatom, eine geradkettige oder verzweigte C₁-C₃-AIkOXy- oder C_l-C₃-Alkylmercaptogruppe oder eine C₃-C₆-CyClOaIlCyI- oder C₁-C₆-Cycloalkenylgruppe.

Die Erfindung betrifft ferner Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I und diese enthaltende Arzneimittel.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Säureadditionssalze können dadurch erhalten werden, daß man

a) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, in der R³ eine geradkettige oder verzweigte C₁-C₃-AIkoxy- oder Q-Q-Alkylmercaptogruppe oder eine C₃-C₆-Cycloalkyl- oder C₃-C₆-Cycloalkenylgruppe bedeutet, α) eine Verbindung der allgemeinen Formel

in der R¹ und R² die angeführte Bedeutung besitzen und X eine HS-, NH₂-, eine niedere Alkoxy- oder Alkylmercaptogruppe oder ein Halogenatom bedeuten, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

R³—CO—NH-NH₂ (111)

in der R³ die unter a) angegebene Bedeutung besitzt, umsetzt, oder

/O eine Verbindung der allgemeinen Formel

NH-NH₃

(IV)

in der R¹ und R² die angerührte Bedeutung besitzen, mit einer Säure der allgemeinen Formel

R³—COOH (V)

in der R³ die unter a) angegebene Bedeutung besitzt oder einem funktioncllen Eierivat dieser Säure umsetzt, oder daß man

b) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, in der R³ ein Chlor- oder Bromatom oder eine geradkettige oder verzweigte C₁-C₃-AIkOXy- oder Ci-C₃-Alkylmercaptogruppe bedeutet, eine Verbindung der allgemeinen Formel

N-/

R¹

S-

(VI)

in der R¹ und R² die angerührte Bedeutung besitzen, chloriert oder bromiert und gewünschtenfalls anschließend das Chlor- bzw. Broniatorn gegen eine Alkoxy- oder Alkylmercaptogruppe austauscht und daß man gegebenenfalls eine nach a) oder b) erhaltene Verbindung der Formel I in ein physiologisch unbedenkliches üäureadditionssalz überführt.

Die Reaktion a),a), kann bei Temperaturen zwischen 100 und 250° C sowohl ohne Lösungsmittel als auch in Lösungsmitteln wie Methanol, Äthanol, Chloroform, Tetrahydrofuran, Benzol, Toluol oder Gemischen dieser Lösungsmittel ohne oder in Gegenwart eines sauren Katalysators (z. B. Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Polyphosphorsäure, Essigsäure, Propionsäure, Benzolsulfonsäure oder Toluolsulfonsäure) durchgeführt werden; sie wird im allgemeinen ohne Isolierung der entstehenden Zwischenprodukte der allgemeinen Formel

NH-NH-COR³

(II)

(VII)

R²

in der R¹ und R² die eingangs angegebene Bedeutung besitzen und R³ die unter a) angegebenen Gruppen bedeutet, zum Endprodukt geführt, jedoch ist eine Isolierung der Zwischenprodukte bei Einhaltung milderer Reaktionsbedingungen (z. B. bei Raumtemperatur) ohne Schwierigkeiten: möglich.

Die Umsetzung a), //), verläuft unter Verwendung der freien Säure der allgemeinen Formel V oder eines geeigneten funktioncllen Derivates dieser Säure.

Das funktionell Derivat der Säure der allgemeinen Formel V ist beispielsweise ein Orthoester der allge- s meinen Formel R³—C(OR').,, ein Iminoäther der allgemeinen Formel R³—Q=*NH)—OR', ein Amidin der allgemeinen Formel R³ — Q=NH)-NH₂, ein Amid der allgemeinen Formel R³ —CONH₂, ein Thioamid der allgemeinen Formel R³—CSNH₂, ein Ester der allgemeinen Formel R³ —COOR" (beispielsweise ein Methyl-, Äthyl- oder Nitrophcnylestcr), ein Säurcanhydrid der allgemeinen Formel (R³ — CO)₂O, ein Säurchalogenid der allgemeinen Formel R³— COHaI oder auch ein Nitril der allgemeinen Formel R³ — CN. is Dabei hat in den allgemeinen Formeln dieses Absatzes R³ die unter a) genannte Bedeutung, während R' eine niedere Alkylgruppe und R" den Rest eines aliphatischen, araliphatischen oder aromatischen Alkohols bedeutet. Die Iminoäther und Amidine werden üblicherweise in Form ihrer Salze mit Mineralsäuren, z. B. als Chlorhydrat, eingesetzt.

Die Reaktionsbedingungen können je nach eingesetztem Säurederivat ausgewählt werden. Ganz allgemein kann die Reaktion sowohl ohne als auch mit Lösungsmittel (z. B. in Methanol, Äthanol, Chloroform, Tetrahydrofuran, Benzol, Toluol) oder Mischungen dieser Lösungsmittel ohne oder in Gegenwart eines sauren Katalysators (z. B. Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Polyphosphorsäure, Essigsäure, Propionsäure, Benzolsulfonsäurc oder Toluolsulfonsäure) durchgeführt werden. Auch die Gegenwart einer Base, z. B. 2-Methylimidazol als Katalysator ist nützlich. Die Reaktionstemperatur liegt zwischen O und 30O⁰C, vorzugsweise 20 und 180 C.

Spezielle Varianten dieses Verfahrens sind die folgenden :

Methode 1

In diesem Fall ist das Säurederivat der Formel V ein Orthoester R³—Q0R')₃ (R³ und R' haben die vorstehend genannten Bedeutungen). Die Reaktion läuft üblicherweise in Gegenwart eines Überschusses an Orthoester, der dann gleichzeitig ids Lösungsmittel dient, bei Temperaturen zwischen 90 und 100' C oder in einem der vorgenannten Lösungsmittel, gegebenenfalls in Anwesenheit eines der vorstehend genannten Katalysatoren, bei Temperaturen zwischen der Zimmertemperatur und der Rückflußtemperatur des Reaktionsgernisches ab.

Methode II

In diesem Fall ist das Säurederivat der allgemeinen Formel V ein Iminoäther der allgemeinen ' Formel R³ —Q=NH)-OR'(R³undR'habendicvorstehend genannten Bedeutungen). Die Reaktion wird zweckmäßigerweise in einem der vorstehend genannten Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen Zimmertemperatur und der RückflußtemperaUir des Reaktionsgemisches durchgeführt. t*o

Methode 111

In diesem Fall ist das Säurederivat der allgemeinen Formel V ein Amidin der allgemeinen Formel

R³ —Q-NH)-NH₂ ⁽'^S

Die Reaktion wird dann zweckmäßig in Gegenwart eines basischen Katalysators wie 2-Methylimida/ol bei erhöhter Temperatur, z. B. /wischen 150 und 250 c, durchgeführt. Falls die Temperatur niedriger ist, /. |j. die Reaktion bei Zimmertemperatur durchgerührt wird, bildet sich zunächst ein Zwischenprodukt mit folgender allgemeiner Formel

NH -N-= C

NH₁

(VIII)

in der R¹, R² und R³ die vorstehend genannten Bedeutungen haben. Man kann dieses Zwischenprodukt isolieren und es einer anschließende» Ringscblußreaklion durch Erhitzen auf 150 bis 250 C unterwerfen. Die Isolierung ist jedoch in keiner Weise erforderlich.

Methode IV

In diesem Fall ist das Säurederivat der allgemeinen Formel V ein Amid oder Thioamid der allgemeinen Formel R³ —CONH₂ bzw. R³ —CSNH₂ (R³ hat die vorstehend genannten Bedeutungen). Die Reaktion kann mit oder ohne Lösungsmittel und ohne oder mit Katalysator bei Temperaturen zwischen 0 und 300 C erfolgen.

Methode V

Hier ist das Säurcderivat der allgemeinen Formel V ein Ester der Formel R³ —COOR", ein Anhydrid der allgemeinen Formel (R³CO)₂O, ein Säurchalogenid der allgemeinen Formel R³ —COHaI oder ein Nitril der allgemeinen Formel R³ —CN (R³ bzw. R" haben die vorstehend genannten Bedeutungen). Es bildet sich zunächst das Zwischenprodukt der allgemeinen Formel VII, das, wie unter a), ->), angegeben, zum Ring geschlossen werden kann.

Zur Herstellung solcher Endprodukte der allgemeinen Formel I, worin R³ ein Chlor- oder Bromatom oder eine geradkettige oder verzweigte Q-C-rAlkoxy- oder CpCj-Alkylmercaptogruppe bedeutet, gemäß Verfahren b) wird eine Verbindung der Formel VI bromiert oder chloriert. Die Halogenierung erfolgt in Lösungsmitteln wie Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform, Methylenchlorid, Dioxan, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid oder einem geeigneten Kohlenwasserstoff, gegebenenfalls unter Zusatz einer tertiären organischen Base wie Pyridin oder aber mittels eines Halogensuccinimides. Die Reaktionstemperatur liegt bei dieser Umsetzung je nach dem eingesetzten Ausgangsstoff und der angewandten Methode zwischen Raumtemperatur und der Rückflußtempcralur des Reaktionsgemisches.

Gewünschtenfalls kann eine so erhaltene 8-Halogen-Vcrbindung in die entsprechende Alkoxy- oder Alkylmercapto-Verbindung umgewandelt werden.

Im Falle der Einführung einer Alkoxygruppc wird die Halogen-Verbindung in einem Alkalialkoholat gelöst und die Lösung unter Rückfluß erhitzt.

Zur Herstellung einer Alkylmcrcapto-Verbindung wird die Halogen-Verbindung in einem aprotischen Lösungsmittel wie Dioxan. Tetrahydrofuran. Dimethylformamid oder Hcxamcthylphosphortriamid (HMPT) oder in einem Alkohol gelöst und mit einem

H
is
I'll

II)'
I'll

Alkalimercaptid umgesetzt; das Alkalimercaptid kann bei dieser Reaktion auch in situ erzeugt werden, beispielsweise durch Einleiten eines Mercaptans in die ein Alkalialkoholut enthaltende Lösung der Halogen-Verbindung.

Die Endprodukte der allgemeinen Formel I können gcwünschtenfalls in üblicher Weise in ihre physiologisch unbedenklichen Säureaddilionssalze überführt werden. Zur Salzbildung geeignete Säuren sind beispielsweise Halogcnwassersloffsäurcn, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Cyclohexylsulfaminsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Ascorbinsäure. Maleinsäure, Ameisensäure, Salicylsäure oder Mcthanodcr Toluolsulfonsäure.

Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formeln ill und V sind litcraturbckannt. Während die Herstellung der Zwischenprodukte der allgemeinen Formeln VII und VIII den vorstehenden Ausführungen entnommen werden kann, ist die Herstellung der Stoffe der allgemeinen Formeln II, IV und Vl in der DT-PS (Patentanmeldung P 24 H) 030.9) beschrieben.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I bzw. deren Säureadditionssalze weisen wertvolle therapeutische Eigenschaften auf. Sie haben sich bei der Anwendung verschiedener pharmakologischcr Testmethoden als anxiolytisch, spannungslösend und muskclrclaxicrcnd wirksam erwiesen und überdies eine intensive anlikonvulsive Wirkung gezeigt. Sie haben auch die Eigenschaft, die Futteraufnahme bei Säugetieren beträchtlich zu verstärken. Bemerkenswert ist auch ihre außerordentlich geringe Toxizitüt. Sie sind bekannten Thicno-l,4-diazepinen ohne zusätzlichen Triazolring, wie sie beispielsweise aus den DT-OS 21 55 403 und 22 21 623 bekannt sind, insbesondere durch ihre sehr stark ausgeprägte, im sog. Pcntetrazol-Tcst nachweisbare antikonvulsive Wirkung überlegen, während sie den aus der DT-OS 22 29 845 bekannten 8 - Alkyl - 6 - aryl - thicno[2,3e]4H - s - triazolo[3,4c]l,4-diazepinen zwar im Wirkungsbild ähneln, ihnen aber hinsichtlich der Wirkungsstärke um mehr als eine Zehncrpolenz überlegen sind. Als besonders wertvoll haben sich dabei solche Verbindungen bzw, deren Säurcaddilionssalze erwiesen, bei denen R¹ ein Bromatom, R² ein Chloratom und R* eine Cyclohexyl- oder Melhoxygruppe oder ein Bromalom bedeutet, insbesondere das 8-Brom-6-ehlorphenyl-l-cyclohexyl - 411 - s - lriazolo[ 3,4c]lhicno| 2,3e|l,4 - diazepin (R¹ = Br. R² = Cl. lV = C₀II_n). das 8-Biom-6 - chlorphenyl - I - eyclobutyl - 411 - s - triazolo| 3,4c |- thicno[2,3c]l,4-diuzepin (R¹ = Br, R² = Cl, R^J β C₄H₁), das 8-Brom-6-ehlorpheny1-l -cyclopentyl ■ 4H - s - triazolo[3,4c]thieiio[2,3c]l,4 ■ diazepin (R¹ - Br, R² - Cl, R^A - CsH,) und das 8-Brorn-6 - chlorphenyl -1 - cyclopropyl - 4 Il - s - triazolo[3,4c|- Ihienot2,3e]l,4, - diazcpin (R¹ » Br, R² = Cl, R·¹ => C.,11,,) und seine Siiurcaclditionssalze.

Pharmakologisehc Untersuchungsergebnisse

Vcr- lOnlctrazol- Pcnletm/ol- Konflikt-

bindung antngiuils- anliigonis- situation

A B

mus
Minis
liDs
p.o,

0,4
0,74

IIHIS

Kutte

Iit5,

p.o.

4,0

Ratte
13T₁,

p.o.

1,3
0,67

Kampf·
inauslesl

p.o.

0,56 Verbindung

C
D
E
F

IVnk'lia/ol-

anlagonis-

mus

Maus

I IX_nIHg kü

p. o.

0,1 6

0,5

0,45

0,7

IVnk'lni/nl-

aniagonis-

miis

Ratte

I l)<„mi;ki·

p.o.

1,7

0,36
7,4

Konllikisilualion Ratte 0I₁IiIiIg kg

p.o.

5,8 0,3 0,8 1,7

1,9

Kiiniplmauslesl IDM.mgkg P- <>■

0,3 2,1

1,6

= 8-Brom-6-(o-chlorphcny IH -cyelopropyl-

4H-s-triazolo[3,4c]ihicno[2,3e]l,4-dia?cpin. B = 8-Brom-6-(o-chlorpncnyl>-l-cyclobulyl-

4H-s-triazolo[3,4c]thicno[2,3c]l,4-diazcpin. C = 8-Brom-^-(o-chlorphcnylH-cycloncxyl-

4H-s-triazolo[3,4c]thicno[2,3c]l,4-diazcpin. "D= S-Brom-o-io-cnlorphcnylH-o'clonexyl-

4H-s-triazolo[3,4c]thieno[2,3c]l,4-diazcpin. E = 1,8-Ο^Γο™-6-<ο<ηΙοφηαψΙΗΗ-5-^ι;'.ο1ο[3,4(:]ΐΙιίι:ηο-

t2,3c]l,4-diazcpin.

F = S-Bran-o-te-chlorphcnylH-methoxy-

4H-s-triazolo[3,4c]thicno[2,3c]l,4-aiazcpin. G = 8-Athyl^-(cH:h^hcnyl)-l-mcthyl-

4H-s-triiizolo[3,4c]thicno[2,3e]l,4-diazcpin.

Pcnletrazolantagonismus

Dosis, bei welcher die letale Wirkung von 125 mg/kg v) Pcntylenlelrazol, das I Stunde nach Gabe der Testsubstanz intrapcritoneal verabreicht wird, bei 50% der Tiere aufgehoben wird (M. 1. Gluckmann, Curr. Thcr. Res., 7, 721 [1965]).

Konfliktsituation (Inhibition of Passive avoidance)

Dosis, bei der die Tiere, die sich in einer Konfliktsituation befinden, zehnmal eine Knopfdrücken, um eine Futtcrpille zu erhalten, obgleich ein gleichzeitig eingeschaltetes Signal anzeigt, daß zusammen mit der ,,ο Futtcrpille eine Bestrafung in Form eines elektrischen Schlages erfolgt (.1. Geller, Arch. Int. Pharmacodyn., 149,243 [1964]).

Kampfmaustest (Isolation induced fight)

is Dosis, bei welcher die Agiessivitäl von ausgewachsenen, während 3 bis 4 Wochen isoliert im Dunkeln gehaltenen Böcken jungen Mäuseböcken gegenüber bei 50% der Tiere gehemmt wird (Wirlh, (ί ö s s w a I d, 11 ö r I e i η, R i s s c und K r e i s k ο 11, Arch. int. Pharmacodyn. 115: 1 31 I.I958J).

LD₈₀

Dosis, die von 50% der Tiere Überlebt wird (L 11 c hf i c I d & W i I c ο χ 0 n, .1. Pharmacol, Exptl. Thcrap. SS 96,99 [1949]).

Alle Substanzen wurden oral an Mäusen bis zu einer Dosierung von 3000 mg/kg getestet; alle Tiere überlebten.

Die liinzcldosis der crfindungsgemüßcn Sub· stanzen liegt bei 0,05 bis 50, vorzugsweise 0,1 bis 25 mg (oral) und 5 bis 150 mg als Tagesdosis.

Die crfindungsgcmllß erhältlichen Verbindungen können allein oder in Kombination mit anderen crflndungsgcmiißcn Wirkstoffen, gegebenenfalls auch in (15 Kombination mit weiteren pharirutkologiseh aktiven Wirkstoffen wie Spasmolytika oder //-Rczcplorenblockcr zur Anwendung gelangen, Geeignete Anwendungsformen sind beispielsweise Tabletten, Kapseln,

7O9B31/B24

Zäpfchen, Lösungen, Säfte, Emulsionen oder dispersiblc Pulver. Entsprechende Tabletten können beispielsweise durch Mischen des oder der Wirkstoffe mit bekannten Hilfsstoffcn, beispielsweise inerten Verdünnungsmitteln, wie CalciumcarbonaUCalciumphosphat oder Milchzucker, Sprengmitteln, wie Maisstärke oder Alginsäure, Bindemitteln, wie Stärke oder Gelatine, Schmiermitteln, wie Magnesiumstearal oder Talk, und/oder Mitteln zur Erzielung des Depoteffektes, wie Carboxympolymethylen, Carboxymethylcellulose, CelluloscaceUitphthalat, oder Polyvinylacetat erhalten werden. Die Tabletten können auch aus mehreren Schichten bestehen.

Entsprechend können Dragees durch Überziehen von analog den Tabletten hergestellten Kernen mit üblicherweise in Drageeüberzügen verwendeten Mitteln, beispielsweise Kollidon oder Schellack, Gummi arabicum, Talk, Titandioxid oder Zucker, hergestellt werden. Zur Erzielung eines Depoteffektes oder zur Vermeidung von Inkompatibilitätcn kann der Kern auch aus mehreren Schichten bestehen. Desgleichen kann auch die Drageehülle zur Erzielung eines Depoteffektes aus mehreren Schichten bestehen, wobei die oben bei den Tabletten erwähnten Hilfsstoffc verwendet werden können.

Säfte der erfindungsgemäßen Wirkstoffe bzw. Wirkstoffkombination können zusätzlich noch ein Süßungsmittel, wie Saccharin, Cyclamat, Glycerin oder Zucker sowie ein geschmacksvcrbesserndcs Mittel, z. B. Aromastoffe, wie Vanillin oder Orangenextrakt, enthalten. Sie können außerdem Suspcndierhilfssloffc oder Dikkungsmittel, wie Natriumcarboxymethylcellulose, Netzmittel, beispielsweise Kondensationsprocluktevon Fettalkoholcn mit Äthylenoxid, oder Schutzstoffc, wie p-Hydroxybenzoatc, enthalten.

Injektionslösungen werden in üblicher Weise, z. B. unter Zusatz von Konservierungsmitteln, wie p-Hydroxybcnzoatcn, oder Stabilisatoren, wie Alkalisalzen der Äthylendiamintctraessigsäurc, hergestellt und in Injektionsflaschen oder Ampullen abgefüllt.

Die eine oder mehrere Wirkstoffe bzw. Wirkstoffkombinationen enthaltenden Kapseln können beispielsweise hergestellt werden, indem man die Wirkstoffe mit inerten Trägern, wie Milchzucker oder Sorbit, mischt und in Gelalineknpseln einkapselt.

Geeignete Zäpfchen lassen sich beispielsweise durch Vermischen mit dafür vorgesehenen Trägermitteln, wie Nculralfettcn oder Polyülhylenglykol bzw. dessen Derivaten, herstellen.

Beispiel 1

t,8-Dibram-6-(o-eMorphcnyl)-4ll-s-tnazolo[3.4c]-thieno[2,3e]l,4-diuzepin

ii) IO g 8 - Brom - 6 - (ο - chloi'phenyl) · 411 - s - tri-

azolo[3,4c;|thieno[2,3e] 1,4-diazepin werden in einem Gemisch aus 20 ml Pyridin und 100 ml Methylen* chlorid gelöst und 7 Stunden erhitzt. Darauf werden innerhalb von S Minuten 6,3 g Brom, gelöst in 25 ml Mcthylonchlorid, zugegeben und weitere 3 Stunden unter RlickIUiB erhitzt. Anschließend wird das Renktionsgemisch abgekühlt, mit Methylenehlorld verdünnt und die Lösung zweimal mit I n-Sulzsliure und einmal mit Wasser ausgeschüttelt. Ntich dem Trocknen wird die Mcthylenchloridlösung eingedampft und der Rückstand aus Äthanol umkristallisicrt.

Man crhillt 7,0 g = 60% der Titelverbindimg vom F. 210 bis 211 C.

b) Die Ausgangsverbindung wurde auf folgendem Weg erhallen:

27 g 7 - Brom - 5 - (ο - chlorphenyl) - 2 - hydrazino-3H[2,3e]lhieno-l,4-diazepin vom F. -300 C (Zeis.) werden in einem Gemisch aus 23 ml Orthoameisensäureesler und 300 ml Äthanol 30 Minuten unter Rückfluß gekocht. Man verdampft das Lösungsmittel und verreibt den Rückstand mit Äther. Ausbeute: 26 u vom F. 214 bis 216 C.

Beispiel 2

8-Brom-6-(o-chlorphenyl)-l-methoxy-4 H-s-lriazolo[3,4c]thieno[2,3e] 1,4-diazepin

12g 1,8 - Dibrom - 6 - (o - chlorphcny!) - 4 H - s - triazolo[3,4c]thicno[2,3e]l,4-diazepin werden in einei Lösung von 0,6 g Natrium in 70 ml Methanol 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt.

;o Anschließend wird das Reaktionsgemisch eingedampft, mit Wasser verdünnt und wiederholt mit Methylenchlorid ausgeschüttelt. Die Mcthylenchloridphase wird getrocknet und das Methylcnchlorid verdampft. Aus dem Rückstand erhält man nach Um

2s kristallisation mit Äthanol 7g= 76% der Theorie dei Titclverbindung vom F. 198 bis 200 C.

Beispiel 3

8-Brom-6-(o-chlorphenyl)-l-mcthylmercapto-4 H-s-triazolo[3,4c]thieno[2,3e]l,4-diazepin

0,15 g Natrium werden in 40 ml absolutem Me thanol gelöst und in die Lösung 340 mg Methylmer

is captan eingeleitet. Danach wird die Lösung mit 2,5 j. 1,8 - Dibrom - 6 - (o - chlorphenyl) -411 - s - triazolo [3,4c]thieno[2,3e]l,4-diazepin versetzt und auf eine Temperatur zwischen 40 und SO"C erwärmt. Nacl ca. 30 Minuten kann dünnschichtchromalographiscl

.|o keine Dibromverbindung mehr nachgewiesen werden Die Lösung wird sodann eingedampft, der Rückstaue in Melhylenchlorid aufgenommen, das Methylen chlorid mehrmals mit Wasser ausgeschüttelt, die orga nische Base getrocknet, das Lösungsmittel verdampf

■is und der Rückstand über eine SiO₂-SaIiIe chromato graphiert. Man erhält 920 mg = 40% der Titelverbin dung vom F. 158 bis 16O¹¹C.

Beispiel 4

S-Urom-ö-io-chlorphenyO-l-cyclohexyl-4H«s-tnuzolo[3,4c]thieno[2,3c]l,4-diuzepin

u) 3,7 g 7-Brom-5-(o-chlorphenyl)-3H[2,3e]thieno

l,4-diazcpin-2«thion werden in 40 ml Dioxan gclös

und mit 4 g Cyclohexuncurbonstiurchydrazid 30 Ml

nuten unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Verdampfe

des Lösungsmittels wird der kristalline Rückstand mi

Äther verrieben; man crhlilt 4,8 g 7-Brom-5-(o-ehloi

(«ι phenyl) - 2 · cyclohexylcarbonylhydrazino - 3 H[2,3e"

thicno-l,4-diazcpin vom F. 14O⁰C (Zcrs.).

b) 4,8 g der Mydrazinoverblndung werden m 150 ml Toluol und 25 g SiOj 3 Stunden am Wassei abscheider zum Sieden erhitzt, Anschließend wir (15 vom Unlöslichen abgesaugt und die Titelverbindun mit Methanol aus dem Kieselgel cluiert, Man erhii 1,6 g β 35% der Theorie der Tiielverblndting voi F. 179 bis I m C.

B c i s η i c I 5

l-Äthoxy-8-brom-6-(o-dilorphenyl)-4H-s-triazolo[3,4c]lhieno[2,3c]l,4-diazepin

3,7 g 7 - Brom - 5 - (ο - ehlorphenyl) - 3 H|'2,3e]-thieno-l,4-diazcpin-2-thion, 60 ml n-Butanol und I g Hydrozincarbonsäureäthylester werden 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Beim Abkühlen fallen 2 g des gebildeten Hydruzids vom F. 236"C aus. Die Kristalle werden abgesaugt und mit 100 ml Xylol und 20 g SiO₂ 3 Stunden am Wasserabscheider gekocht. Anschließend wird abgesaugt und die Titclverbindung mit Methanol aus dem Kieselgel eluiert.

Man erhält 0,7 g = 37% der Theorie vom F. 144 bis 146"C.

Ferner wurden die folgenden Endprodukte nach den vorstehend beschriebenen Methoden erhallen:

Beispiel Nr.	R¹	R²	Cl	F.,	C	213	Hydrazid der Formel VlI ( Cl
6	Br	Cl		212	bis	162	236 (Zers.)
7	Br	Cl	-O	161	bis	191
S	Br	Cl	Br	190	bis	193	110(Zcrs.)
9	Bi-	Cl	OCH.,	192	bis	172	öl
0	Cl	Cl	170	bis	162
1	Cl	Cl	160	bis

Cl

188 bis 189 177(Zcrs.

13	C₂	H₅	Cl	— <	(»>	128	bis 129	203
14	H		H	—<		178	bis 180	öl
15	H		Cl	Bi-	'Ha	202	bis 203
16	H		Cl	OC		184	bis 185
17		H,	(Ί	Bi-	Ή,	175	bis 176
18		II»	Cl	OC	¹Ha	öl
1⁽)	H		Il	OC		167	bis 168
20	H		H	Ur	197	bis 199

Br

Cl

l'-'ormulierungsbeiHpiele

"' ^IJI"8^CCS

π,,.,,,ί,,ι ι chilli

Drugeekcrn cmhlilt

Beisoicl 4

ld 1,0 mg

28 S u

M ilMtllrkc 19 0 mg

aelutlne IOmg

MituncMlumstctinit !!!!!!!!!! o|5mg

MitgncHiumsicuuu J21Z1

50,0 mg

Herstellung

Die Mischung der Wirksubstunz mit Milchzucker

und Muisstltrke wird mit einer IO%igcn wllßrigen

Gelatinelösung durch ein Sieb mit I mm Miischen·

_{(o wcUc grunu}„_e*_{rti bei 4()0c gctrockncl und noo}hmu1e

^{durch cin sieb} gelriebon. Das so erhaltene Granulat ^{wiri1 mlt} Mugneslumsteurut gemischt und vorpreßt. Die so erhaltenen Kerne werden in üblicher Weise mit ^{clncr HUIle} "Herzogen, die mit Hilfe einer wllßrigen <«J Suspension von Zucker, Titundloxyd, Talkum und " Gummi arabicum uurgebracht wird. Die fertigen Dragees werden mit Bienenwachs poliert, DrugtSc-Endgcwleht: 100 mg.

13 ^V 14

b) !ableiten Tabletten von 100 mg Gewicht verpreßt, die je 0.5 mg

Wirkstoff gemäß Beispiel 1 Wirkstoff enthalten. ^

vorliegender Anmeldung 0,5 mg c) Suppositoricn

Milchzucker 50.0 mg , _{Äi Mlcn cnthint}

Maisstärke 43,5 mg ' . .

Lösliche Stärke 5.0 mg Wirkslolf geinaß I e.sp.el S

Maunesiumstearat 1.0 mc vorhegender Anmeldung 5.0 mg

Zapfchenmasse l(>9\0 mc

KXlO mg

Herstellung

Herstellung ,->· ρ · , ,. , ■ . ■ ,,-,r

Die leingepulverte Substanz wird mit HiIIe eines

Wirkstoff und Magncsiumstcarat werden mit einer Eintauch-Homogenisalors in die geschmolzene und

wäßrigen Lösung der löslichen Stärke granuliert, das auf 40 C abgekühlte Zäpfchenmasse eingerührt. Die

Granulat getrocknet und innig mit Milchzucker und Masse wird bei 35 C in leicht vorgekühlte Formen

Maisstärke vermischt. Das Gemisch wird sodann zu is gegossen.

Claims

Patentansprüche:

1. 8-Substiluierte 6-Aryl-4H-s-tria/olo[3,4c]-thieno[2,3e]l,4-diazepinc der allgemeinen Formel

(I)

R²

in der R¹ ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom oder eine Q-C^Alkylgruppe, R² ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder eine Nitro- oder Trifluormethylgruppe und R³ ein Chlor- oder Bromatom, eine geradkettige oder verzweigte Q-C^-Alkoxygruppe, eine geradkettige oder verzweigte C₁-C₃-Alkylmercaptogruppe oder eine Cj-Q-Cycloalkyl- bzw. C₃-C₆-Cycloalkenylgruppe bedeutet, sowie deren physiologisch verträgliche Sä ureadditionssalze.

2. 8 - Brom - 6 - (o - chlorphenyl) -1 - cyclohexyl-4H-s-triazolo[3,4c]thieno[2,3e]l,4-diazepin.

3. 8 - Brom - 6 - (o - chlorphenyl) -1 - cyclobutyl-4H-s-triazolo[3,4c]thieno[2,3e]l,4-diazepin.

4. 8 - Brom - 6 - (o - chlorphenyl) -1 - cyclopentyl-4H-s-triazolo[3,4c]thieno[2,3e]l,4-diazepin.

5.8- Brom - 6 - (0 - chlorphenyl) -1 - cyclopropyl-4 H-s-triazolo[3,4c]thieno[2,3 e] 1,4-diazepin.

6. 8 - Brom - 6 - (o - chlorphenyl) -1 - methoxy-4 H-s-triazolo[3,4c]thieno[2,3 e] 1,4-diazepin.

7. 6 - (o - Chlorphenyl) -1,8 - dibrom - 4 H - s - triazolo[3,4c]thieno[2,3e]l,4-diazepin.

8. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel

R·¹

R¹

(D

25

30

40

45

in der R¹ ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom oder eine Ci-C₄-Alkylgruppe, R² ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder eine Nitro- oder Trifluormethylgruppe und R³ ein Chlor- oder Bromatom, eine geradkettige oder verzweigte Q-Cj-Alkoxygruppe, eine geradkettige oder verzweigte Q-Cj-Alkylmercaptogruppe oder eine C₃-C₆-CyClOaIkJrI- bzw. C₃-C₆-Cycloalkenylgruppe do bedeutet, sowie von deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise

a) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, in der R³ eine geradkettige oder verzv/eigte C₁-C₃-AIkOXy- oder Q-Q-Alkylmercaptogruppe oder eine C₃-C₆-Cycloalkyl- oder C₃-C₆-CyCIoalkenvleruDDe bedeutet.

λ) eine Verbindung der allgemeinen Formel

>=N

(II)

in der R' und R² die angeführte Bedeutung besitzen und X eine HS-, NH₂-, eine niedere Alkoxy- oder Alkylmercaptogruppe oder ein Halogenatom bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

R³ —CO—NH-NH₂ (IH)

in der R³ die unter a) angegebene Bedeutung besitzt, umsetzt, oder
Ii) eine Verbindung der allgemeinen Formel

NH-NH₂

(IV)

R²

in der R¹ und R² die angeführte Bedeutung besitzen, mit einer Säure der allgemeinen Formel

R³ —COOH (V)

in der R³ die unter a) angegebene Bedeutung besitzt oder einem funktioneilen Derivat dieser Säure mit den Formeln

R³—C(OR¹J₃ (Va)

R³ — Q=NH)- OR' (Vb)

R³ — Q=NH)- NH₂ (Vc)

R³—CONH₂ (Vd)

R³—CS-NH₂ (Ve)

R³—COOR" (VO

R³—(CO)₂O (Vg)

R³—COHaI (Vh)

R³—CN (Vi)

in der R³ die angegebene Bedeutung besitzt, R' eine niedere Alkylgruppe und R" den Rest eines aliphatischen, araliphatischen oder aromatischen Alkohols bedeutet, umsetzt, oder daß man

b) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R³ ein Chlor- oder Bromatom oder eine geradkettige oder verzweigte C₁-C₃-AIkOXy- oder Q-QrAlkylmercaptogruppe bedeutet, eine Verbindung der allgemeinen Formel

(Vl)

in der R¹ und R² die: angeführte Bedeutung be-

sitzen, chloriert oder bromiert und gewünschtenfalls anschließend das Chlor- bzw. Bromatom gegen eine Alkoxy- oder Alkylmercaptogruppc austauscht, und daß man gegebenenfalls eine nach a) oder b) erhaltene Verbindung der Formel I in ein physiologisch unbedenkliches Säureadditionssalz überführt.

9, Pharmazeutische Präparate, enthaltend als Wirkstoff Verbindungen der allgemeinen Formel I in Kombination mit üblichen Hilfs- und/oder Trägerstoffen.