NL8002268A - Werkwijze voor het bereiden van een farmaceutisch preparaat, alsmede voor het bereiden van een daarin als werkzaam bestanddeel aanwezig, gesubstitueerd 6-aryl-4h-s-triazolo-/3,4c/-1,4-diazepine. - Google Patents

Description

A

Werkwijze voor het bereiden van een farmaceutisch preparaat, alsmede voor het bereiden van een daarin als werkzaam bestanddeel aanwezig, gesubstitueerd 6-aiy 1-1+H-s-triazolo-/3, köj-1, k-di azepine.

De uitvinding heeft betrekking op een werkwijze voor het bereiden van een farmaceutisch preparaat, waarbij men een gesubstitueerd 6-a2yl-4H-s-triazolo-Z5,^c7”thieno-/2,3e7-1,H-diazepine of een fysiologisch aanvaardbaar zuuradditiezout daarvan met 5 gebruikelijke galenische hulp- en dragerstoffen in een voor de beoogde toepassing geschikte toedieningsvorm brengt, alsmede op een werkwijze voor de bereiding van de genoemde werkzame diazepi-nen. Meer in het bijzonder heeft de uitvinding betrekking op een nieuwe klasse van verbindingen, die worden weergegeven door 10 de formule 1, waarin R.j voorstelt broom, R2 voorstelt waterstof, fluor, chloor of broom en voorstelt broom, methoxy, cycloalkyl met 3-6 koolstof at omen of een heterocyclische ring met 5 of 6 atomen, die 15 een zuurstof-heteroatoom bevat, alsmede op de niet-toxische, farmacologisch aanvaardbare zuuraddi tie zouten daarvan.

De hierboven genoemde verbindingen met de formule 1 kunnen op de volgende wijze worden bereid:

20 Methode A

Ifcor de bereiding van een verbinding met de formule 1, waarin en R2 de bovengenoemde betekenis hebben en R^ de bovengenoemde betekenis heeft, met uitzondering van broom, door (a) een verbinding met de formule 2, waarin en Rg de 25 eerder genoemde betekenis hebben en X voorstelt SH-, NH^-, lager 8002268 2 alkoxy, lager alkylmercapto- of halogeen, te laten reageren met een verbinding met de formule 3, waarin R^' dezelfde betekenis heeft als R^» met uitzondering van broom, of (b) een verbinding met de formule U, waarin R1 en R2 de 5 eerder genoemde betekenis hebben, te laten reageren met een zuur met de formule 5» waarin R^' de eerder genoemde betekenis heeft, of met een functioneel derivaat van een dergelijk zuur.

Methode B

Voor de bereiding van een verbinding met de formule 1, 10 waarin R^ en R2 de eerder genoemde betekenis hebben en R^ voorstelt broom of methoxy, door bromeren van een verbinding met de formule 6, waarin R^ en R^ de eerder genoemde betekenis hebben en desgewenst vervolgens uitwisselen van de broomsubstituent op de 1-plaats tegen een methoxysubstituent.

15 De hierboven onder A(a) beschreven reactie kan worden uitge voerd bij temperaturen tussen 100 en 250°C en met of zonder oplosmiddel, zoals methanol, ethanol, dioxan, chloroform, tetrahydrofuran, benzeen, tolueen, xyleen of mengsels van twee of meer van deze oplosmiddelen en bij aan- of afwezigheid van 20 een zure katalysator, bijvoorbeeld zoutzuur, zwavelzuur, fosfor- zuur, polyfosforzuur, azijnzuur, propionzuur, benzeensulfonzuur of tolueensulfonzuur; men kan het eindprodukt in het algemeen bereiden zonder het tussenprodukt met de formule 73 waarin R^,

Bg en R^' de eerder genoemde betekenis hebben, af te scheiden, 25 maar onder gematigder reactieomstandigheden (bijvoorbeeld kamer temperatuur) is het mogelijk het tussenprodukt zonder moeilijkheden te isoleren.

De reactie onder A(b) verloopt met het vrije zuur met de formule 5 of met een geschikt functioneel derivaat van dit 30 zuur. Voorbeelden van geschikte functionele derivaten van het zuur met de formule 5 zijn orthoesters met de formule R^’-CKOR')^ iminoethers met de formule -C(=NH)-0R', amidines met de formule Rg'-C-(=NH)-NH2, amides met de formule R^'-CONHg, thio-amides met de formule R^'-CSRHg, esters met de formule R^'-COOR" 35 (bijvoorbeeld een methyl, ethyl of nitrofenylester), zuur- anhydrides met de formule (R^'-CO^O, zuurhalogenides met de 8002268 3 *- formule R^'-COHal, of nitriles met de formule in deze formules heeft R^' de eerder genoemde betekenis, R' stelt lager alkyl voor en RM is een alifatische, aralifatische of aromatische koolwaterstofrest. De iminoethers en amidines worden 5 gebruikt in de vorm van hun zouten met anorganische zuren, bij voorbeeld gewoonlijk in de vorm van hun chloorhydraten.

De reactieomstandigheden kunnen worden gekozen naar gelang van het gebruikte zuurder!vaat. In het algemeen kan de reactie worden uitgevoerd zonder oplosmiddel of met een oplos-10 middel, bijvoorbeeld de methanol, ethanol, chloroform, tetra- hydrofuran, benzeen, tolueen of mengsels van twee of meer van deze oplosmiddelen, met of zonder de aanwezigheid van een zure katalysator, bijvoorbeeld zoutzuur, zwavelzuur, fosforzuur, polyfosforzuur, azijnzuur, propionzuur, benzeensulfonzuur of 15 tolueensulfonzuur. De aanwezigheid van een base, bijvoorbeeld 2-methylimidazool, als katalysator is eveneens mogelijk. De reactietemperatuur ligt tussen 0 en 300°C en bij voorkeur tussen 20 en 180°C.

Thans worden enkele varianten van deze werkwijze be-20 schreven.

Variant 1

In dit geval is het functionele zuurderivaat met de formule 5 een orthoester met de formule R^’-CtOR’Jg» waarin R^' en R' de eerder genoemde betekenis hebben. De reactie ver-25 loopt gewoonlijk in aanwezigheid van een overmaat orthoester, die dan gelijktijdig als oplosmiddel dient, bij een temperatuur van 90 - 100°C, of in een van de eerder genoemde oplosmiddelen, desgewenst in aanwezigheid van een van de eerder genoemde katalysatoren, bij een temperatuur tussen kamertemperatuur en de terug-30 vloeitemperatuur van het reactiemengsel.

Variant 2

In dit geval is het functionele zuurderivaat met de formule 5 een iminoether met de formule R^'-C^NHj-OR', waarin R^’ en R' de eerder genoemde betekenis hebben. De reactie wordt 35 doelmatig uitgevoerd in een van de hiervoor genoemde oplosmiddelen bij een temperatuur tussen kamertemperatuur en de terug- 800 22 68 k vloei temperatuur van het reactiemengsel.

Variant 3

In dit geval is het functionele zuurderivaat met de formule 5 een amidine met de formule Rg'-C^NHj-NHg, waarin 5 R^' de eerder genoemde betekenis heeft. De reactie wordt doel matig uitgevoerd in tegenwoordigheid van een basische katalysator, bijvoorbeeld 2-methylimidazool, bij verhoogde temperatuur, bijvoorbeeld tussen 150 en 250°C. Als de temperatuur lager is en de reactie bijvoorbeeld bij kamertemperatuur wordt uitgevoerd, 10 wordt eerst een tussenprodukt gevormd met de formule 8, waarin R1, R2 en R^' de eerder genoemde betekenis hebben. Men kan dit tussenprodukt isoleren en.het. onderwerpen aan een aansluitende ring-sluitingsreactie door verwarmen op 150 - 250°C. Het isoleren is echter geenszins noodzakelijk.

15 Variant U

In dit geval is het functionele zuurderivaat met de formule 5 een amide of thioamide met de formule R^'-CONHg of R_'-CSNH_, waarin R_' de eerder genoemde betekenis heeft. De 5 d o reactie kan met of zonder oplosmiddel en met of zonder katalysa-20 tor bij een temperatuur tussen 0 en 300°C worden uitgevoerd.

Variant 5

Hier is het functionele zuurderivaat met formule 5 een ester met de formule R^'-COOR”, een anhydride met de formule (R^'CO^O, een zuurhalogenide met de formule R^'-COCl of een 25 nitril met de formule R^’-CH, waarbij R^’ en R" de eerder ge noemde betekenis hebben. Eerst wordt het tussenprodukt met formule 7 gevormd, dat zoals onder A(a) is beschreven tot een ring kan worden gesloten.

Voor de bereiding van eindprodukten met de formule 1, 30 waarin R^ broom of methoxy voorstelt volgens methode B wordt een verbinding met de formule 6 gebromeerd. De bromering wordt uitgevoerd door een oplosmiddel, bijvoorbeeld tetrachloorkoolstof, chloroform, methyleenchloride, dioxan, tetrahydrofuran, dimethyl-formamide of een geschikte koolwaterstof, desgewenst bij aanwezig-35 heid van een tertiaire organische base, bijvoorbeeld pyridine, of met behulp van een halogeenbarnsteenzuurimide. De temperatuur 800 22 68 s 5 * Λ van het reactiemengsel ligt, afhankelijk van het uitgangsmateriaal en de toegepaste werkwijze, tussen kamertemperatuur en de terugvloeitemperatuur van het reactiemengsel. Desgewenst kan een aldus op de 8-plaats met broom gesubstitueerde verbinding in 5 de overeenkomstige methoxyverbinding worden omgezet.

Als een methoxygroep wordt ingevoerd wordt de gebromeerde verbinding opgelost in een alkalimetaal-alcoholaat en de oplossing wordt aan een terugvloeikoeler verhit.

De eindprodukten met formule 1 vormen zuuradditiezouten TO met anorganische of organische zuren. Voorbeelden van niet- toxische, farmacologisch aanvaardbare zuuradditiezouten zijn die, welke worden gevormd met halogeenwaterstofzuren, zwavelzuur, fosforzuur, salpeterzuur, cyclohexylsulfaminezuur, citroenzuur, wijnsteenzuur, ascorbinezuur, maleinezuur, mierezuur, salicyl-T5 zuur, methaan- of tolueensulfonzuur, 8-chloortheofyiline of dergelijke.

De uitgangsverbindingen met de formules 3 en 5 zijn in de literatuur beschreven en de bereiding van de verbindingen met de formules 6, 7 en 8 is hiervoor beschreven.

20 De hydrazinederivaten met de formule U kunnen worden be reid door een verbinding met de formule 2 met hydrazine te laten reageren. Deze reactie kan in een van de hierboven genoemde oplosmiddelen worden uitgevoerd en desgewenst bij aanwezigheid van een van de eerder genoemde zure katalysator, bij voorkeur bij 25 een temperatuur tussen kamertemperatuur en de terugvloeitemperatuur van het reactiemengsel.

De verbindingen met de formule 2, die men hetzij rechtstreeks kan laten reageren met verbindingen met de formule 3 om verbindingen met de formule 1 te vormen, of die men kan laten 30 reageren met hydrazine om verbindingen te bereiden met de formule U, worden bereid uit bekende verbindingen (zie het Duitse Offenlegungsschrift 2.217.157) met de formule 9, waarin R9 de eerder genoemde betekenis heeft en wel door deze op de gebruikelijke wijze te bromeren en de verkregen verbindingen met de 35 formule 10, waarin en Rg de eerder genoemde betekenis hebben (waarvan er enkele bekend zijn uit het Duitse Offenlegungsschrift 800 22 68 6 2.221.623) te laten reageren in een oplosmiddel, bijvoorbeeld pyridine, dimethylformamide of tetrahydrofuran of mengsels daarvan. De reactietemperatuur kan liggen tussen kamertemperatuur en de terugvloeitemperatuur van het reactiemengsel. Op deze wijze 5 worden verbindingen met de formule 2 verkregen waarin X een groep -SH voorstelt. Deze bestaan in tautomeer evenwicht met de overeenkomstige thionoverbindingen volgens het schema A, waarin en R2 de eerder genoemde betekenis hebben. Deze verbindingen kunnen, nadat zij in hun overeenkomstige zouten zijn omgezet door reactie 10 met een metalliseeraiddel, bijvoorbeeld natriummethylaat of natriumamide in een oplosmiddel, zonder voorafgaande isolering in reactie worden gebracht met alkyleringsmiddelen, bijvoorbeeld methyljodide of een ander lager alkyljodide om verbindingen met de formule 2 te vormen, waarin X een lagere alkylthiogroep voorstelt. 15 Verbindingen met de formules 9 en 10 kunnen volgens de

Duitse Offenlegungsschriften 2.107*356 en 2.1bk. 105 worden verkregen door verbindingen met de formule 11, waarin Rg de eerder genoemde betekenis heeft en R^' waterstof of broom voorstelt, aan intramoleculaire condensatie te onderwerpen. Een bijzonder 20 gunstige variant van deze reactie bestaat in het bewerkstelligen van de cyclisering door koken in tolueen in een reservoir, voorzien van een water-opvanginrichting, waarbij silicagel als dehydrateermiddel wordt gebruikt. Op deze wijze worden · belangrijk .hogere opbrengsten en zuiverder produkten verkregen.

25 Verbindingen met formule 2, waarin X een lagere alkoxy- groep voorstelt, kunnen worden verkregen door bekende amino-ketonen met de formule 12, waarin R^ en Rg de eerder genoemde betekenis hebben, te laten reageren met een halogeen-ortho-acetaat met de formule 13, waarin R' de eerder genoemde betekenis 30 heeft en Hal voorstelt chloor, broom of jodium, ten einde een verbinding te vormen met de formule 1U, waarin R, R^ Rg en Hal de eerder genoemde betekenis hebben. Als de groep Hal chloor voorstelt, is het doelmatig eerst het alifatisch gebonden chloor-atoom in de verbinding met de formule 1U tegen jodium uit te 35 wisselen door middel van de reactie volgens Finkelstein, bijvoorbeeld door reactie met natriumjodide in aceton. Daarna wordt 80022 68 > * * 7 de aldus verkregen, net jodium gesubstitueerde verbinding in reactie gebracht met ammonia in dioxan of tetrahydrofuran. Op deze wijze wordt als tussenprodukt een aminoverbinding verkregen met de formule 15, waarin R, en de eerder genoemde betekenis 5 hebben, welke verbinding echter spontaan cycliseert tot een verbinding met de formule 2c, waarin R, R^ en Rg de eerder genoemde betekenis hebben.

Verbindingen met de formule 2, waarin X een aminogroep voorstelt, kunnen worden bereid door verbindingen met de formule 10 10, die werden verkregen door halogenering van verbindingen met de formule 9, te laten reageren met ammonia. Deze reactie wordt bij voorkeur uitgevoerd in een oplosmiddel, bijvoorbeeld tetrahydrofuran, en bij aanwezigheid van een Lewis-zuur, bijvoorbeeld titaanchloride.

15 Deze verbindingen bestaan eveneens in tautomeer evenwicht volgens het reactieschema B, waarin R^ en Rg de eerder genoemde betekenis hebben. De volgende voorbeelden lichten de uitvinding nader toe, maar zijn niet als beperking bedoeld.

Voorbeeld I

20 1,8-Dibroom-6-(o-chloor-fenyl)-l+H-s-triazolo-/,3jkc7-thieno- /.2,3e7-1 ,H-diazepine (a) 10g 8-broom-6-(o-chloorfenyl)-ta-s-triazolo-£3,^c7-thieno-£2,3e7-1,4-diazepine werd opgelost in een mengsel van 25 20 ml pyridine en 100 ml methyleenchloride en de oplossing werd 7 uur verhit. Daarna werd in 5 minuten een oplossing van 6,3g broom in 25 ml methyleenchloride toegevoegd en het mengsel werd nog 3 uur aan een terugvloeikoeler verhit. Daarna werd het reactiemengsel afgekoeld, verdund met 70 ml methyleenchloride en 30 tweemaal geëxtraheerd met 100 ml 1N zoutzuur en eenmaal met 100 ml water. Na drogen werd de methyleenchloridefase verdampt en het residu werd herkristailiseerd uit ethanol. Er werd 7>0g (6θ% van de theorie) verkregen van de in de aanhef genoemde verbinding, smeltpunt 210-211°C.

35 (b) De uitgangsverbinding werd op de volgende wijze verkregen: 800 22 68 8 2Tg 7-broom-5-(o-chloorfenyl)-2-hydrazino-8H-/2,3e7-thieno-1,^-diazepine, smeltpunt ongeveer 300°C (ontleding), werd aan een terugvloeikoeler verhit bij aanwezigheid van 23 ml orthoformiaat en 300 ml ethanol en wel gedurende 30 minuten. Het 5 oplosmiddel werd verdampt en het residu werd samengewreven met ether. Opbrengst 2Ög, smeltpunt 21U-216°C.

Voorbeeld II

8-Broom-6-(o-chloorfenyl)-1-methoxy-^H-s-triazolo-/3 ,^c7-thieno- Z2,3e7-1 ,^-diazepine.

10 -1- 12g 1,8-dibroom-6-(o-chloorfenyl )-UH-s-triazolo-/3 ,^7 -thieno-/2,3§7-1,^-diazepine werd aan een terugvloeikoeler verhit gedurende 2 uur in een oplossing van 0,6g natrium in 70 ml methanol. Vervolgens werd het reactiemengsel ingedampt en het 15 residu werd verdund met 50 ml water en herhaaldelijk geëxtraheerd met 50 ml methyleenchloride. De methyleenchloridefase werd gedroogd, het methyleenchloride werd verdampt en het residu werd herkristalliseerd uit ethanol, waarbij 7g {%% van de theorie) werd verkregen van de in de aanhef genoemde verbinding, 20 smeltpunt 198-200°C.

Voorbeeld III

8-Broom-6-(o-chloorfenyl)-1-cyclohexyl-UH-s-triazoio-/3,^c7-thieno-/2,3e7-1,^-diazepine (a) 3,7g 7-broom-5-(o-chloorfenyl)-3H-/2,3e7-thieno-1,h- · \ · diazepine-2-thion werd opgelost m 40 ml dxoxan en de oplossing werd 30 minuten aan een terugvloeikoeler verhit met Ug cyclo-hexaan-carbonzuurhydrazide. Na verdamping van het oplosmiddel werd het kristallijne residu behandeld met 100 ml ether; er werd 30 U,8g 7-broom-5-(o-chloorfenyl)-2-(cyclohexylcarbonylhydrazino)-3H- /2,3e7-thieno-1 ,U-diazepine met een smeltpunt van 1^0°C (ontleding) verkregen.

(b) Een mengsel van h,8g van de aldus verkregen hydrazine-verbinding en 150 ml tolueen en 25g Si02 werd op het kookpunt 3 35 uur verhit in een reservoir, voorzien van een water-opvanginrich- ting. Daarna werd het onoplosbare materiaal door afzuigen afgefiltreerd en het reactieprodukt werd geëlueerd met 150 ml 800 22 68 • * 9 methanol uit silicagel. Er werd 1,6g (35# van de theorie) verkregen van de in de aanhef genoemde verbinding, smeltpunt 1?9-180°C.

Voorbeeld IV

5 8-Broom-6-(o-chloorfenyl)-1-tetrahydrofuranyl-(2)-tó-s-triazolo- Z.3 ,^c,7-thieno-/2,3e7 -1 ,lt-diazepine (a) 3,Jg (0,01 mol) 7-broom-5-(o-chloorfenyl)-3H-/2,3eJ-thieno-1,^-diazepine-2-thion, smeltpunt 21U°C (ontleding), werd 1q met 50 ml dioxan en 1,3g tetrahydrofuran-2-carbonzuur-hydrazide 2 uur aan een terugvloeikoeler verhit. Door dunne-laag chromatografie van een monster bleek dat na dit tijdsverloop het als tussenprodukt onder de aangegeven reactieomstandigheden gevormde 7-Β2*οοιιι-5-( o-chloorfenyl )-2-tetrahydrofuranyl-( 2)-15 carbonylhydrazino-3H-/2,3e7~thieno-t,U-diazepine reeds was gecycliseerd tot de in de aanhef genoemde verbinding. Het oplosmiddel werd verdampt en het residu werd gechromatografeerd over SiOg, waarbij methyleenchloride met 2% methanol als elueermiddel werd gebruikt. Ha herkristallisatie uit 30 ml ethanol werd 3,1g 20 (66,2I van de theorie) van de verlangde verbinding verkregen smeltpunt 138-1U0°C.

(8) 3,7g (0,01 mol) 7-broom-5-(o-chloorfenyl)-3H-/2,3e7~ thieno-1,U-diazepine-2-thion werd in 50 ml tetrahydrofuran 3 uur aan een terugvloeikoeler verhit met 1,3g tetrahydrofuran-2-25 carbonzuur-hydrazide. Er werd een donkerrode oplossing verkregen.

Na verdamping van het oplosmiddel liet men het residu met een weinig ethanol kristalliseren en de kristallen werden door filtreren afgezogen en gewassen met 50 ml ether. Op deze wijze werd 2,8g (59,T% van de theorie) 7-broom-5-(o-chloorfenyl)-30 2-tetrahydrofuranyl- (2 )-carbonylhydrazino-3H-/2,3e7-thieno-1 diazepine met een smeltpunt van 199-200°C verkregen. Deze verbinding werd in o0 ml xyleen 2 uur met 20g silicagel verhit in een reservoir, voorzien van een water-opvanginrichting. Het xyleen werd afgegoten en de gewenste verbinding werd zesmaal 35 uit silicagel geëxtraheerd met 50 ml kokende methanol. Het eluaat werd verdampt en het residu werd herkristalliseerd uit 800 2 2 68 10 30 ral ethanol, waarbij 2,0g (7^,7# van de theorie) verkregen werd van de in de aanhef genoemde verbinding, smeltpunt 1U0-1^2°C.

Het als uitgangsprodukt gebruikte 7-broom-5“(o-chloor-fenyl)-3H-Z2,3e/-thieno-l ,ii-diazepine-2-thion werd verkregen door 5 de bekende verbinding 7-broom-5-(o-chloorfenyl)-3H-/2,3e7-thieno-1 ,U-diazepine-2-on te verhitten met fosforpentasulfide in pyridine.

Voorbeeld V

8-Broom-6- (o-chloorfenyl) -1 -tetrahydropyranyl- (2)-i+H-s-tri azolo-/3,kg7-thieno-/2,3e7-1 ,U-diazepine 3»7g (0,01 mol) 7-broom-5-(o-chloorfenyl)-3H-/2,3e7~ thieno-1 ,li-diazepine-2-thion werden aan een terugvloeikoeler verhit met 80 ml ethanol, 8 ml pyridine en 1,5g tetrahydro-15 pyran-2-carbonzuurhydrazide en wel gedurende 3 uur. Daarna werd het oplosmiddel verdampt en het residu werd samengewreven met koude ethanol. Er werd 3,5g 7-broom-5-(o-chloorfenyl)-2-tetrahydropyranyl- (2)-carbonylhydrazino-3H-/2,3eJ thieno-1,U-di azepine met een smeltpunt van 185°C verkregen. Deze verbinding werd 2 uur 20 verhit in 60 ml xyleen met 20g silicagel in een reservoir, voor zien van een water-opvanginrichting. Het xyleen werd daarna afgegoten en de gewenste verbinding werd geëlueerd uit silicagel met kokende methanol. Het eluaat werd ingedampt en het residu werd herkristalliseerd uit 90 ml ethanol, waarbij 1,9g van de in de 25 aanhef genoemde verbinding werd verkregen, smeltpunt 211-212°C.

Voorbeeld VI

8-Broom-6-(o-chloorfenyl)-1-/tetrahydropyranyl-(U XJ-tó-s-triazolo-/3 ,^q7-thieno-/2,3e7-1,^-diazepine 3,7g (0,01 mol) 7-broom-5-(o-chloorfenyl)-3H-/j§,3e7-thieno-1 .^-diazepine^-thion werd gesuspendeerd in 50 ml tetra-hydrofuran en de suspensie werd in kleine porties gemengd met 0,5g van een 50%'s dispersie van natriumhydride. De temperatuur werd op 20-25°C gehouden door koelen op ijs. Na 15 minuten werd 35 1 ml methyljodide toegevoegd en het mengsel werd 30 minuten bij lt0°C geroerd. Het oplosmiddel werd daarna verdampt en het residu werd opgenomen in 38 ml methyleenchloride. De anorganische zouten 800 2 2 68 11 werden uitgewassen met 100 ml water. Na verdamping van het oplosmiddel werd de ruwe methylmercaptoverbinding verkregen.

3,2g van deze methylmercaptoverbindingen werden 3 uur met 1,2g tetrahydropyranyl-^-carbonzuurhydrazide aan een terugvloei-5 koeler verhit in 50 ml methanol, waarbij stikstof door de oplos sing werd geleid. Daarna werd het oplosmiddel verdampt en het residu werd gemengd met 100 ml xyleen en 30g silicagel. Om de cycliseringsreactie te voltooien werd het mengsel 3 uur verhit in een reservoir, voorzien van een water-opvanginrichting. Daarna 10 werd het reactiemengsel opgewerkt als beschreven in voorbeeld l(b).

Na herkristallisatie uit dioxan werd 3,½ (73% van de theorie) verkregen van de kleurloze kristallijne verbinding, die in de aanhef is genoemd, smeltpunt 257-25S°C.

Voorbeeld VII

15 8-Chloor-6- (o-chloorfenyl) -1 -Zjtetrahydrofuranyl-( 2 )J-i*H-s-triazolo- /3 ,lj-c7-thieno-/2,3e7-diazepine 3,25g (0,01 mol) 7-chloor-5-(o-chloorfenyl)-2-hydrazino-3H-/2,3e7-thieno-1,^-diazepine, smeltpunt 236° C (ontleding), 20 bereid door het overeenkomstige thienodiazepinethion te laten reageren met hydrazine, werd gesuspendeerd in 100 ml tetrahydro-furan en de suspensie werd gemengd met 1,0 ml tetrahydrofuran-2-carbonzuurchloride. Het mengsel werd 5 uur aan een terugvloei-koeler verhit, daarna werd het oplosmiddel verdampt en het residu 25 werd opgewerkt als beschreven in voorbeeld l(a), waarbij 1,3g (32$ van de theorie) werd verkregen van de kleurloze kristallijne verbinding, die in de aanhef is genoemd. Smeltpunt 191°C.

Met de hierboven beschreven methode kunnen nog de volgende verbindingen met formule 1 worden bereid: 800 2 2 68 12

Voorbeeld R R R Smeltpunt °C Smeltpunt van J overeenkomstig

hydrazide met de formule 7S

_(fcj_ 5 VIII Br Cl _/J 212 - 213 236 (ontleding) IX Br Cl Cl 161 - 162 X Br Cl 190 - 191 110 (ontleding) XI Br C1—/N 192 - 193 olie 10 XII Br Cl 190-191 212 (ontleding) XIII Br Cl_^^> 187 " 188 200 (°ntleding) XIV Br Br_/ 3 2h2 15 '—' XV Br Br—190 - 191 220 (ontleding) XVI Br Er_/j lUo - 1U1 172 (ontleding) 20 -:-

De verbindingen volgens de uitvinding, dat wil zeggen verbindingen met de formule 1 en de niet-toxische, farmacologisch aanvaardbare zuuradditiezouten, hebben goede farmacodynamische eigenschappen. Meer in het bijzonder vertonen zij anxiolytische, 25 ontspannende, spierontspannende en zeer doeltreffende anti- convulsieve activiteiten bij warmbloedige dieren, zoals muizen en ratten. Ze verhogen ook de voedselopname bij zoogdieren. De verbindingen volgens de uitvinding worden bovendien gekenmerkt door een buitengewoon geringe toxiciteit.

30 Bij de zogenaamde pentetrazool-antagonismeproef voor anticonvulsieve werkzaamheid blijken de verbindingen volgens de uitvinding veel beter dan de thieno-1,U~diazepinen, beschreven in de Duitse Offenlegungsschriften 2.155.^03 en 2.221.623; terwijl de verbindingen volgens de uitvinding een werkingsbeeld vertonen, 35 dat overeenkomt met de 8-alkyl-6-aryl-thieno-/2,3eJ-UH-s- 800 2 2 68 13 triazolo-/3,^c7-1,2+-diazepinen, die zijn beschreven in het Duitse Offenlegungsschrift 2.229-82+5, is de intensiteit van de eerstgenoemde verbindingen meer dan tienmaal sterker dan die van de laatstgenoemden. Bijzonder doelmatig zijn verbindingen met formule 5 1, waarin voorstelt broom, voorstelt chloor of broom en voorstelt cycloalkyl of tetrahydropyranyl of niet-toxische zuuradditiezouten daarvan.

Voor farmaceutische doeleinden worden verbindingen volgens de uitvinding peroraal, parenteraal of rectaal aan warmbloedige 10 dieren toegediend in de vorm van werkzame bestanddelen in de gebruikelijke eenheidsdoseringen, die in principe bestaan uit een inerte farmaceutische drager en een effectieve doserings-eenheid van het werkzame bestanddeel, bijvoorbeeld tabletten, dragees, capsules, oublies, poeders, oplossingen, suspensies, 15 emulsies, siropen, zetpillen en dergelijke. Een effectieve dosering bedraagt 0,0083 - 0,81+ mg/kg lichaamsgewicht, bij voorkeur 0,016 - 0,2+2 mg/kg lichaamsgewicht (oraal). De dagelijkse dosering bedraagt 0,083 - 2,5 mg/kg lichaamsgewicht.

De volgende voorbeelden lichten enkele farmaceutische 20 doseringseenheden, die een verbinding volgens de uitvinding als werkzaam bestanddeel bevatten, nader toe en geven enkele voorbeelden van de praktische toepassing van deze verbindingen. De delen zijn gewichtsdelen, tenzij anders is vermeld.

Voorbeeld XVII 25 Tabletten

De tablet wordt samengesteld uit de volgende bestanddelen: 8-Broom-6- (o-chloorfenyl) -1 -cyclohexyl-2+ïï-s- triazolo-/3,2+c7-thieno-/2,3e7-1,2+-diazepine 0,5 delen

Melksuiker 50,0 ’’ 30 Maïszetmeel 2*3» 5 "

Oplosbare zetmeel 5>0 "

Magnesiumstearaat 1,0 "

Totaal 100,0 delen 800 2 2 68

1U

Bereiding:

De triazolo-thieno-diazepineverbinding en het magnesium-stearaat worden gemengd, het mengsel wordt bevochtigd met een waterige oplossing van het oplosbare zetmeel, de vochtige massa 5 wordt gegranuleerd door een zeef met een maaswijdte van 1 mm, het granulaat wordt gedroogd en opnieuw door de zeef geleid en het droge granulaat wordt innig gemengd met de melksuiker en het maïszetmeel. Het verkregen geheel wordt gecomprimeerd tot tabletten van 100 mg, die elk 0,5 mg van de triazolo-thieno-10 diazepineverbinding bevatten en dit is een orale doseringseenheid met doeltreffende anxiolytische, ontspannende, spierontspannende en anti-convulsieve werking.

Voorbeeld XVIII Dragees 15 De kern van de dragee wordt samengesteld uit de volgende bestanddelen: 8-Broom-6-(o-chloorfenyl)-1-tetrahydropyranyl- (U) -l*H-s-triazolo-Z.3 , 7-thieno-/5, 3 ej - 1,^-diazepine 1,0 delen

Melksuiker 28,5 " ^ Maïszetmeel 19»0 "

Gelatine 1,0 "

Magnesiumstearaat 0,5 "

Totaal 50,0 delen

Bereiding:

De triazolo-thieno-diazepineverbinding, de melksuiker en het maïszetmeel worden innig gemengd, het mengsel wordt gegranuleerd door een zeef met een maaswijdte van 1 mm met behulp van een 10#’s waterige oplossing van de gelatine, het granulaat 30 wordt gedroogd en opnieuw door de zeef geleid, waarna het droge granulaat wordt gemengd met het magnesiumstearaat. Het verkregen mengsel wordt gecomprimeerd tot drageekernen van 50 mg, die vervolgens worden bekleed met een dunne mantel, in principe bestaande uit een mengsel van suiker, titaandioxyde, talk en 35 arabische gom en tenslotte gepolijst met bijenwas. Elke dragee bevat 1 mg van de triazolo-thieno-diazepineverbinding en is een 800 22 68 15 orale doseringseenheid met doeltreffende anxiolytische, spierontspannende, ontspannende en anti-convulsieve werking#

Voorbeeld XIX

Zetpillen 5 Het zetpilmengsel wordt samengesteld uit de volgende bestanddelen: 8-Broom-6-(o-chloorfenyl)-1-cyclopropyl -tó-s-triazolo-/5,^c7-thieno-/2,3^7- 1,U-diazepine 5 >0 delen 10 Zetpilbasis (bijvoorbeeld cacaoboter) 1695,0 "

Totaal 1700,0 delen

Bereiding:

De zetpilbasis wordt gesmolten en afgekoeld tot 4o°C, de fijnverdeelde, gepoederde triazolo-thieno-diazepineverbinding 15 wordt met behulp van een dompel-homogenisator in de zetpilbasis geroerd en porties van 1700 mg van het mengsel worden bij 35°C gegoten in gekoelde zetpilvormen en men laat ze daarin verharden. Iedere zetpil bevat 5 mg van de thiazolo-thieno-diazepineverbinding en is een rectale doseringseenheid met doeltreffende 20 anxiolytische, ontspannende, spierontspannende en anti-convulsieve werking.

Overeenkomstige resultaten worden verkregen als een van de andere triazolo-benzodiazepinen, die worden omvat door formule 1, of een niet-toxisch-farmacologisch aanvaardbaar zuur-25 additiezout daarvan wordt gebruikt in plaats van de in de voorbeelden XVII - XIX gebruikte triazolo-thieno-diazepinen. De hoeveelheid werkzaam bestanddeel in deze voorbeelden kan worden gevarieerd om dit aan te passen aan de gewenste doseringseenheid en de hoeveelheid en de aard van de inerte farmaceutische drager-30 bestanddelen kan aan speciale behoeften worden aangepast.

800 2 2 68

Claims (3)

1. Werkwijze voor het bereiden van een farmaceutisch preparaat, waarbij men een gesubstitueerd 6-aryl-l+H-s-triazolo-/3,Ug7-thieno-/2,3e/-1diazepine of een fysiologisch aanvaard-5 baar zuuradditiezout daarvan met gebruikelijke galenische hulp en dragerstoffen in een voor de beoogde toepassing geschikte toedieningsvorm brengt, met het kenmerk, dat men in het preparaat een werkzame verbinding opneemt met de formule 1, waarin voorstelt broom, Rg voorstelt waterstof, fluor, chloor of broom 10 en R3 voorstelt broom, methoxy, cycloalkyl met 3-6 koolstof- atomen of een heterocyclische ring met 5 of 6 atomen, die een zuurstof-heteroatoom bevat, dan wel een niet-toxisch, farmacologisch aanvaardbaar zuuradditiezout van een dergelijke verbinding.

2. Werkwijze voor het bereiden van een gesubstitueerd 6-aryl-4H-s-triazolo-/.3,^c7-thieno-/^,3e7-1 ,^-<iiazepine of een fysiologisch aanvaardbaar zuuradditiezout daarvan, zoals gedefinieerd in conclusie 1, met het kenmerk, dat men een verbinding ' met de formule 1, waarin en Rg de eerder genoemde betekenis 20 hebben en R^ de eerder genoemde betekenis heeft, met uitzondering van broom, bereidt door (a) een verbinding met de formule 2, waarin en R^ de eerder genoemde betekenis hebben en X voorstelt SH-, NHg-, lager alkoxy, lager alkylmercapto- of halogeen, te laten reageren met een verbinding met de formule 3, waarin R^' 25 dezelfde betekenis heeft als R^, met uitzondering van broom, of (b) een verbinding met de formule U, waarin en Rg de eerder genoemde betekenis hebben, te laten reageren met een zuur met de formule 5, waarin R^' de eerder genoemde betekenis heeft, of met een functioneel derivaat van een dergelijk zuur en dat men een 30 verbinding met de formule 1, waarin R^ en R^ de eerder genoemde betekenis hebben en R^ voorstelt broom of methoxy, bereidt door bromeren van een verbinding met de formule 6, waarin R^ en de eerder genoemde betekenis hebben, waarna desgewenst debroom-substituent op de 1-plaats wordt uitgewisseld door een methoxy-35 substituent en dat men een op de hierboven beschreven wijze berei de verbinding met de formule 1 desgewenst in een fysiologisch aanvaardbaar zuuradditiezout omzet. 800 22 68 N X OR > -ór^> "ιχ’^5 Ri-ci?Y r^N ί=Ν Y CT 2 ir%c 1 (Ar^ L J| R, —CO—NH—ΝΗ»

4 Ri — COOH 3 5 NH-NHg, / Nv _^SV/N \ H—N I -......R R'ΟΓ \ 6 (A—R, 4 \=-N ^ , Λ-κ* NH—MH—CORi L JJ ' s /N=K / * Rl“f / NH-N=(/ ^V=N R1_[mT > yfRz 7 * 8 — Ra Ϊ S N-\ °w^ "tv-^ Λ-r, 9 ^N=~ ” nrR2 Ri-^-Sv^NH-COCH^NHi ^ LjT R1^S NHj Sf° Ίχ frRl 11 Γ 12 800 22 68 kj MPRi «. _ ("'”)·'-c;*"·1 Υχ-S,», κ J o« ^CO OR I B, wN'c> 0- \ NHZ oo (JjTRl 15 -A- H SH "'1Y^S_"W'S (j~Ri 2a gr*4 2b "’W“O _- wv‘-<" in — lT > Y=-N X=N tr*2i 0-. 2d 2e 800 22 68 C. H. Boehringer Sohn, Firma volgens Duits recht ΤμλλTUa*! m —nτν» 1 -i —.i_ TN--j j_— n — n