Verfahren zur Herstellung neuer Anthranilsäurederivate
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Säuren der Formel
EMI1.1
worin R1 für eine durch aliphatische Kohlenwasserstoffreste, die auch durch Heteroatome wie Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatome unterbrochen und/oder durch funktionelle Gruppen wie Oxy-, Amino-, Mercaptogruppen oder Halogenatome substituiert sein können, disubstituierte Aminogruppe steht, ihrer Ester und Amide oder Salze dieser Verbindungen.
In den neuen Verbindungen ist der Rest R1 beispielsweise eine durch Alkyl-, Alkenyl- oder Alkylenreste, die auch durch Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatome unterbrochen und/oder durch funktionelle Gruppen, wie Hydroxygruppen, substituiert sein können, disubstituierte Aminogruppe. Als Substituenten dieser Aminogruppe seien beispielsweise genannt: niedere Alkylreste wie Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, gerades oder verzweigtes, in beliebiger Stellung gebundenes Butyl, Pentyl, Hexyl oder Heptyl, niedere Alkenylreste wie z. B. Allyl oder Methallyl, niedere Alkylenreste wie z. B. Butylen-(1,4), Pentylen-(1,5), Hexylen-(1,5) oder Hexylen-(1,6) oder entsprechende, durch die genannten Heteroatome unterbrochene Reste wie z. B.
Oxa-, Aza- oder Thia-alkylenreste wie 3-Oxa-, 3-Aza- oder 3 -Thiapentylen-( 1,5), 3-Methyl-, 3 -Äthyl-3-aza-hexylen- (1,6), 3 -Aza-hexylen-( 1,6), oder durch funktionelle Gruppen substituierte Reste dieser Art wie 3-Hydroxy äthyl-3-aza-pentylen-(1 5).
Ester der Säuren der eingangs gezeigten Formel I sind insbesondere Ester von aliphatischen, cycloaliphatischen oder araliphatischen Alkoholen. Als esterbildende Alkohole kommen insbesondere Ester von niederen Alkanolen, Cycloalkanolen oder Phenylalkanolen, die auch noch weitere Substituenten aufweisen können, z. B. von Methanol, Äthanol, Propanol, Butanolen, Hexanolen, Cyclopentanolen, Cyclohexanolen, oder von substituierten, z. B. durch niedere Alkylgruppen, wie z. B. die oben genannten, Hydroxygruppen, Acyloxygruppen, niedere Alkoxygruppen, wie z. B. Methoxy-, Sithoxy-, Propoxy-, Butoxy- oder Pentoxygruppen, Methylendioxygruppen, Nitrogruppen, freie mono- oder disubstituierte Aminogruppen wie Mono- oder Diniederalkylaminogruppen, Halogenatome wie z. B.
Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatome, oder das Pseudohalogen Trifluoromthyl substituierten, Benzylalkoholen in Frage.
In den Amiden der Säuren der eingangs gezeigten Formel I kann das Amidstickstoffatom unsubstituiert oder mono- oder disubstituiert sein, z. B. durch die bei der Aminogruppe R1 angegebenen Substituenten oder auch durch Phenylreste oder Phenylalkylreste wie z. B. Phenylniederalkylreste, z. B. Benzyl oder Phenyl. Dabei können die aromatischen Kerne, z. B. wie für die Benzylalkohole angegeben, substituiert sein.
Die neuen Verbindungen besitzen antiinflammatorische, antipyretische und antiallergische Wirkung und können dementsprechend pharmakologisch oder als Medikamente in der Human- und Veterinärmedizin, z. B. bei der Behandlung von entzündlichen und allergischen Prozessen bei Mensch und Tier, Verwendung finden.
Sie sind auch wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung weiterer, insbesondere als Pharmazeutika verwendbarer Verbindungen.
Besonders hervorzuheben sind Verbindungen der Formel
EMI2.1
worin R8 für eine Hydroxylgruppe, eine niedere Alkoxygruppe, die Aminogruppe oder für eine Mono- oder Diniederalkylaminogruppe, eine Pyrrolidino-, Piperidino-, Piperazinogruppe wie die N'-Methylpiperazinogruppe, eine Morpholino- oder Thiamorpholinogruppe, steht und R4 für eine Diniederalkylaminogruppe, eine Pyrrolidino-, Piperidino-, Piperazinogruppe wie die N Methylpiperazinogruppe, eine Morpholino- oder Thiamorpholinogruppe steht und gegebenenfalls ihre Salze.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Anthranilsäurederivate ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
EMI2.2
worin R1 die angegebene Bedeutung hat, Y für eine frei, veresterte oder amidierte Carboxylgruppe oder einen anderen, in eine solche Gruppe durch Umsetzung mit einer Verbindung der Formel HZ, worin Z eine freie oder verätherte Hydroxylgruppe oder eine Aminogruppe bedeutet, überführbaren Rest steht und X einen abspaltbaren Rest, wie ein Halogenatom, z. B. Chlor oder Brom, bedeutet, mit Anilin umsetzt und erhaltene Verbindungen, worin Y einen der oben genannten in eine freie, veresterte oder amidierte Carboxylgruppe überführbaren Rest bedeutet, mit einer Verbindung der Formel HZ umsetzt.
Der in eine freie, veresterte oder amidierte Carboxylgruppe überführbare Rest Y ist z. B. die Cyanogruppe, oder eine eine Oxogruppe aufweisende reaktionsfähige, funktionell abgewandelte Carboxylgruppe.
Solche sind beispielsweise entsprechende Gruppen von Säurehalogeniden wie Chloride oder Bromide, reinen oder gemischten Anhydriden, z. B. gemischten Anhydriden mit Kohlensäuremonoalkylestern wie Kohlensäuremono äthyl- oder -isobutylestern oder Aziden.
Die Überführung der Cyanogruppe in eine freie, veresterte oder amidierte Carboxylgruppe kann in üblicher Weise, z. B. durch Alkoholyse bzw. Hydrolyse, erfolgen.
Die Umwandlung einer eine Oxogruppe aufweisenden reaktionsfähigen, funktionell abgewandelten Carboxylgruppe in eine freie, veresterte oder amidierte Carboxylgruppe kann in an sich bekannter Weise, z. B. durch Umsetzung mit Wasser, Alkoholen, oder mit Ammoniak oder Aminen erfolgen.
Erhaltene Ester lassen sich in üblicher Weise durch Umsetzung mit Ammoniak oder einem Amin in die Amide überführen.
Die genannten Reaktionen können in üblicher Weise in An- oder Abwesenheit von Verdünnungs-, Kondensations- und/oder katalytischen Mitteln bei erniedrig ter, gewöhnlicher oder erhöhter Temperatur, gegebenenfalls im geschlossenen Gefäss und/oder unter einer Inertgasatomosphäre durchgeführt werden.
Die neuen Verbindungen werden je nach den Reaktionsbedingungen und Ausgangsstoffen und je nachdem, ob in den Endstoffen saure oder basische Gruppen vor handen sind, in freier Form ooder in Form iitLiitLiitLiitLiitLiitLi ihrer Salze er- halten. Erhaltene Salze können in an sich bekannter Weise in die freien Verbindungen übergeführt werden, z. B. Säureadditionssalze durch Reaktion mit einem basischen Mittel oder Metallsalze durch Umsetzen mit Säuren. Gegebenenfalls erhaltene freie Basen können mit anorganischen oder organischen Säuren in die Salze übergeführt werden. Zur Herstellung von Säureadditionssalzen werden insbesondere therapeutisch verwendbare Säuren verwendet, z. B.
Halogenwasserstoffsäuren, beispielsweise Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure, Perchlorsäure, Salpetersäure oder Thiocyansäure, Schwefel-oder Phosphorsäuren, oder organische Säuren wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Gly ölsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Apfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Ascorbinsäure, Hydroxymaleinsäure, Dihydroxymaleinsäure, Benzoesäure, Phenylessigsäure, 4-Aminobenzoes äure, 4-Hydroxybenzoesäure, Anthranilsäure, Zimtsäure, Mandelsäure, Salicylsäure, 4-Aminosalicylsäure, 2-Phenoxybenzoesäure, 2-Acetoxybenzoesäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, Hydroxyäthansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Halogenbenzolsulfonsäuren, p-Toluolsulfonsäure, Naphthalinsulfonsäure oder Sulfamylsäuren oder Methionin, Tryptophan,
Lysin oder Arginin. Gegebenenfalls erhaltene saure Verbindungen lassen sich nach bekannten Methoden, beispielsweise durch Reaktion mit basischen Mitteln, z. B. Metallhydroxyden, oder basischen Salzen, speziell Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxyden wie Natrium-, Kalium- oder Calciumhydroxyd, Alkalimetallcarbonaten wie Natrium- oder Kaliumcarbonat, Ammoniak oder organischen Aminen, in die entsprechenden Salze überführen.
Die Salze der neuen Verbindungen können auch zur Reinigung der erhaltenen freien Verbindungen dienen, indem man die freien Verbindungen in die Salze überführt, diese abtrennt und aus den Salzen wiederum die freien Verbindungen freisetzt.
Die Ausgangs stoffe sind bekannt oder, falls sie neu sind, lassen sie sich nach an sich bekannten Methoden herstellen.
Ein Ausgangsstoff kann auch unter den Reaktion bedingungen gebildet oder in Form eines Salzes verwendet werden.
Die neuen Verbindungen können als Heilmittel, z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale, parenterale oder topicale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten.
In den folgenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel
52,6 g 5 5-Dimethylsulfamyl-2-chlor-benzoesäure, 148 g Anilin, 30 g wasserfreies Kaliumcarbonat und 1 g Kupferoxyd werden zusammen in einem Ölbade von 180-2000 während zwei Stunden erhitzt. Das überschüssige Anilin wird dann mittels heissem Wasserdampf abdestilliert. Den Rückstand kocht man mit 20 g Norit während 15 Minuten, filtriert von Norit ab, versetzt das klare Filtrat langsam mit einer Lösung von 30 cm3 konzentrierter Salzsäure in 150 cm3 Wasser und filtriert den ausgefallenen grauen Niederschlag ab. Nach Umkristallisation aus Alkohol erhält man 5-Dimethylsulfamyl-2-anilino-benzoesäure der Formel
EMI3.1
in weissen Kristallen vom F. 200-2010.
Beispiel 2
In eine Lösung von 20 g 100 % iger Schwefelsäure in 100 cm3 Methanol werden 32 g 5-Dimethylsulfamyl2-anilino-benzoesäure eingetragen. Das Gemisch erhitzt man während 15 Stunden zum Sieden, bringt die Reaktionslösung nach dem Erkalten durch Zusatz von Wasser und Eis unter Rühren auf ein Volumen von 1 Liter und filtriert den ausgefallenen Niederschlag ab. Nach Umkristallisation aus wenig Alkoholen erhält man 5 Dimethylsulfamyl-2-anilino-benzoes äure-methylester der Formel
EMI3.2
in weissen Kristallen vom F. 118-1190.
Beispiel 3
47 g 5 -Dimethylsulfamyl-2-chlor-benzoes äureamid, 130 g Anilin, 27 g wasserfreies Kaliumcarbonat und 1 g Kupferoxyd werden zusammen in einem Ölbade von 180-2000 während 2 Stunden erhitzt. Man arbeitet, wie in Beispiel 1 beschrieben, auf und erhält so 5-Dimethylsulfamyl-2-anilino-benzoes äureamid der Formel
EMI3.3
in weissen Kristallen vom F. 215-2170.
Auf analoge Weise erhält man das
N- (n-Hexyl)-5-(dimethylsulfamyl)-2-anilino-benzoe säureamid vom F. 126-1270, das
5-Dimethylsulfamyl)-2-anilino-benzoes äure-(N'-me thylpiperazid) vom F. 154-1550 und das N-;thyl-2-anilino-5-(dimethylsulfamyl)
F. 160-1610.
Beispiel 4
30,5 g 5-(Morpholinosulfonyl)-2-chlor-benzoesäure, 74 g Anilin, 15 g wasserfreies Kaliumcarbonat und 0,5 g Kupferoxyd werden zusammen in einem Ölbade von 180-2000 während 4 Stunden erhitzt. Das überschüssige Anilin wird dann mittels heissem Wasserdampf abdestilliert. Den Rückstand kocht man mit 20 g No rit während 15 Minuten, filtriert vom Norit ab, versetzt das klare Filtrat langsam mit einer Lösung von 20 cm3 konzentrierter Salzsäure in 200 cm8 Wasser und filtriert den ausgefallenen Niederschlag ab. Nach Umkristallisation aus Alkohol erhält man die 5-(Mor pholinsulfonyl)-2-anilino-benzoes äure der Formel
EMI3.4
in Kristallen vom F. 221-2220.