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DE2442124A1 - Butyramid-derivate, verfahren zu deren herstellung und diese substanzen enthaltende arzneimittel - Google Patents

Butyramid-derivate, verfahren zu deren herstellung und diese substanzen enthaltende arzneimittel

Info

Publication number
DE2442124A1
DE2442124A1 DE2442124A DE2442124A DE2442124A1 DE 2442124 A1 DE2442124 A1 DE 2442124A1 DE 2442124 A DE2442124 A DE 2442124A DE 2442124 A DE2442124 A DE 2442124A DE 2442124 A1 DE2442124 A1 DE 2442124A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
group
groups
methyl
carbon atoms
phenyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE2442124A
Other languages
English (en)
Inventor
Anne Farthouat
Jean Meier
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sanofi Aventis France
Original Assignee
Roussel Uclaf SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Roussel Uclaf SA filed Critical Roussel Uclaf SA
Publication of DE2442124A1 publication Critical patent/DE2442124A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Dr. F. Zumstrtir· sen. - Dr. EL Äscmsnn Or. R. Koanigsberger - Dlpl.-Phys. R. Holzbauer - Dr. F. Zumsteln Jun.
PATENTANWÄLTE
TELEFON: SAMMELIMR. 225341
TELEX 529979
TELEGRAMME: ZUMPAT POSTSCHECKKONTO: MÜNCHEN 91139
BANKKONTO: BANKHAUS H. AUFHÄUSER
8MÜNCHEN2.
BRÄUHAUSSTRASSE 4/III
tf'i/N
Ca s 16 08 D
ROUSSEL-UCLAF, Paris/Frankreich
Butyramid-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung
und diese. Substanzen enthaltende Arzneimittel
Die Erfindung betrifft Butyrartiid-Derivate, ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen sowie Arzneimittel bzw. pharmazeutische Zubereitungen, in denen diese Verbindungen als Wirkstoffe enthalten sind.
Gegenstand der Erfindung sind insbesondere Butyramid-Derivate der folgenden allgemeinen Formel I
in der
X
, X11^i X'p und X"p Wasserstoffatome, Halogenatome, Alkylgruppen, Alkyloxygruppen oder Alkylthiogruppen mit- 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Trifluormethylgruppen, Trifluormeth-
5 0 9 8 10/1201
oxygruppen, Trifluormethylthiogruppen, Hydroxygruppen oder Dialkylaminogruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen,
X, Y und Z Wasserstoffatome oder Alkylgruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen,
R,. ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen ,
R~ eine Hydroxygruppe oder eine Alkyloxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen
bedeuten und
die gestrichelte Linie für eine gegebenenfalls vorhandene, entweder in aß- oder in ßv-Stellung zu der Carboxylgruppe stehende Doppelbindung steht.
Die Substituenten X'., X".,, X1 ρ und X"p der Verbindungen der allgemeinen Formel I können an irgendeiner Stellung der Benzolkerne gebunden sein. Wenn die Gruppe X' , x"i> x*2 ocier X11P ein Halogenatom darstellt, handelt es sich vorzugsweise um ein Fluor- oder Chlor-Atom. Wenn die Gruppe X' , X"., X1ρ oder X"p eine A^kylgruppe, eine Alkyloxygruppe oder eine Alkylhtiogruppe darstellt, so handelt es sich insbesondere um Methyl- oder Äthyl-Gruppen, Methoxy- oder Äthoxy-Gruppen, Methylthio- oder Äthylthio-Gruppen. Die Substituenten X, Y und Z stehen vorzugsweise für Wasserstoffatome oder Methylgruppen.
Besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen der allgemeinen Formel I sind jene, die der folgenden allgemeinen Formel I. entsprechen:
in der
509810/1201
X. ein Halogenatom und
X? eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen
bedeuten und
X, Y, Z, R^ und Rp die oben angegebenen Bedeutungen besitzen.
Der Substituent X^ ist vorzugsweise ein Fluor- oder Chlor-Atom,' während als Substituent X2 vorzugsweise eine Methyl-' gruppe vorhanden ist.
Besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen der allgemeinen Formeln I und I. sind jene, in denen X, Y und Z Wasserstoff atome bedeuten, sowie jene, deren Gruppe R^. ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und deren Gruppe Rp eine Hydroxy- oder eine Methoxy-Gruppe bedeuten.
Die in den folgenden Beispielen 1 bis 4 angegebenen Verbindungen der allgemeinen Formel I sind am meisten bevorzugt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen interessante pharmskologische Eigenschaften und entfalten insbesondere eine analgetische und anti-inflammatorische Wirkung.
Sie können in der Therapie eingesetzt werden, z.B. zur Behandlung von Muskel-, Gelenk- oder Nerven-Schmerzen, rheumatischen Erkrankungen, Zahnschmerzen, Herpes zcster und Migräne, sowie zur Behandlung von Arthrose, Lumbagos und auch zur ergänzenden Behandlung von Infektions- und Fieber-Zuständen.
Die therapeutisch wirksamen Verbindungen der allgemeinen Formel I können demzufolge als Arzneimittel Anwendung finden.
Die Erfindung erstreckt sich somit auch auf pharmazeutische Zubereitungen, die als Wirkstoff mindestens eine Verbindung der oben definierten allgemeinen Formel 1 enthalten.
Diese pharmazeutischen Zubereitungen oder ,Arzneimittel können auf parenteralem, buccalem oder rektalem Wege sowie durch
509810/120 1.
topisches Auftragen auf die Haut oder die Schleimhäute auf lokalem Wege verabreicht werden.
Hierzu können sie in Form von injizierbaren Lösungen oder Suspensionen, Tabletten, Kapseln, Gelkügelchen, trinkbaren Lösungen oder Emulsionen, Suppositorien, Salben, Cremes oder topischen Pudern vorliegen. Diese pharmazeutischen Präparate werden unter Anwendung üblicher Verfahren bereitet,
Die Dosierung variiert insbesondere in Abhängigkeit von dem Verabreichungsweg und von dem angestrebten therapeutischen Effekt. Z.B. kann sie beim Erwachsenen bei oraler Verabreichung zwischen 100 mg und 1 g des Wirkstoffs täglich variieren.
Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Säure der allgemeinen Formel II:
II
in der
X'.j, Χ'Ί» χΙ2> χ'*2» χ» γ und Z da e oben angegebenen Bedeutungen besitzen, oder ein funktionelles Derivat dieser Verbindung mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III:
III
in der R. und Rp die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, umsetzt.
509810/1201 .
Als funktioneile Derivate der Säuren der allgemeinen Formel II kann man das Anhydrid, das Säurechlorid, ein gemischtes Anhydrid oder einen niedrigmolekularen Alkylester einsetzen.
Wenn man die Säure der allgemeinen Formel II als solche einsetzt, bewerkstelligt man die Reaktion beispielsweise in Gegenwart eines Entwässerungsmxttels. Als Entwässerungsmittel kann man beispielsweise Dicyclohexylcarbodiimid einsetzen.
Wenn man einen niedrigmolekularen Alkylester der Säure der allgemeinen Formel II verwendet, kann die Reaktion durch einfaches Erhitzen dieser Verbindung zusammen mit der Verbindung der allgemeinen Formel III durchgeführt werden.
Wenn man das Säurechlorid, das Anhydrid oder ein gemischtes Anhydrid einsetzt, bewirkt man die Reaktion beispielsweise in einem organischen Lösungsmittel. Als organisches Lösungsmittel kann man beispielsweise Dimethylformamid, einen aromatischen Kohlenwasserstoff (Benzol·, Xylol oder Toluol) oder einen Äther, z.B. Äthyläther oder Tetrahydrofuran, einsetzen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel II können durch Anwendung der in der BE-PS 788 316 beschriebenen Verfahrensweisen hergestellt werden.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung weiter erlaubtem, ohne sie jedoch zu beschränken.
Beispiel 1 · '
A- (3'-p-Chlorbenzoyl-2'-methyl)-phenyl-N-methoxybutyramid
Man vermischt 10 g 4-(3'-p-Chlorbenzoyl-2'-methyl)-phenylbuttersäure mit 30 ecm Thionylchlorid. Dann erwärmt man langsam auf 80 C und hält bei dieser Temperatur bis zur Beendigung der Gasentwicklung und beseitigt das überschüssige Thionylchlorid durch Verdampfen und durch Abdestillation in Gegenwart von Benzol. Man löst den Rückstand in 50 ecm Benzol
509810/1201
2U2124
und gibt die erhaltene Lösung nach und nach zu einer Mischung aus 8,5 ecm O-Methylhydroxylamin und 50 ecm Benzol, wobei man eine Temperatur von etwa 10° C einhält. Man läßt während l/2 "Stunde stehen, filtriert den gebildeten Niederschlag ab und verdampft das Benzol. Den Rückstand reinigt man durch Auflösen in Toluol, Zugeben von heißem Petroläther (Siedepunkt 40 bis 75°C) und Abkühlen. Hierdurch wird das 4-(3'-p-Chlorbenzoyl-2'-methyl)-phenyl-N~methoxybutyramid abgetrennt, das dann auskristallisiert. F = 104 bis 105°C.
Beispiel 2
4—(3'-p-Chlorbenzoyl-2'-methyl)-phenyl-N-methyl-N-methοxybutyramid
Analog zu der in Beispiel 1 beschriebenen Weise erhält man durch Umsetzen von 4-(3'-p-Chlorbenzoyl-2'-methyl).-phenylbuttersäurechlorid und N,0-Dxmethylhydroxylamin in Tetrahydrofuran 4-(3'-p-Chlorbenzoyl-2'-methyl)-phenyl-N-methyl-N-methoxybutyramid, das man durch Chromatographie über Kieselgel reinigt, indem man mit einer Methylenchlorid/Aceton-Mischung (4/l) eluiert. Das Produkt wird in diesem System durch einen Rf-Wert von 0,5 charakterisiert.
Beispiel 3
4-(3'-p-Chlorbenzoyl-2'-methyl)-phenyl-N-hydroxybutyramid
Man verfährt analog zu der in Beispiel 1 beschriebenen Weise, wobei man jedoch das Säurechlorid mit Hydroxylamin in Dimethylformamid umsetzt, wobei man 4-(3'-p-Chlorbenzoyl—2'—methyl )-phenyl-N-hydroxybutyramid erhält.
Das Produkt wird durch Einengen einer Lösung in Benzol umkristallisiert. F = 125°C.
Beispiel 4
4-(3 t-p-Chlorbenzoyl-2'-methyl)-phenyl-N-hydroxy-N-methyl butyramid
Man arbeitet analog zu der in Beispiel 1 beschriebenen Weise, wobei man jedoch das (in Benzol gelöste) Säurechlorid mit
509810/121)1
" 7" 2A42124
N-Methy!hydroxylamin [in einer Benzol/Dimethylformamid-Mischung (5/l)] umsetzt. Hierbei erhält man 4-(3'-p-Chlorbenzoyl-2'-methyl)-phenyl-N-hydroxy-N-methylbutyramid, das man durch Waschen mit Hexan und Umkristallisieren aus einer Iso— propyläther/Methylenchlorid-Mischung (7/3) reinigt. Das Produkt schmilzt bei 116°C.
Herstellung von Tabletten
Nach der folgenden Rezeptur stellt man Tabletten her:
Verbindung von Beispiel 1............. 50 mg. Trägermaterial ad 1 Tablette mit einem Gewicht von 350 mg
(Als Trägermaterial verwendet man Lactose, Stärke, Talkum, Magnesiumstearat.0
Untersuchung der analqetischen Wirkung: Essigsäure-Test
Der Test beruht auf der von R. Koster et coil. ("Fed.Proc.", 1959, 18^ 412) festgestellten Tatsache, daß die intraperitoneale Injektion von Essigsäure bei Mäusen wiederholte Streckurid Verkrampfungs-Bewegungen verursacht, die während mehr als 6 Stunden anhalten können. Die analgetischen Mittel verhindern oder vermindern dieses Syndrom, das somit als eine Manifestation eines diffusen Bauchschmerzes angesehen werden kann.
Man verwendet eine 1%-ige Lösung von Essigsäure in Wasser, das mit 10 % Gummi arabicum versetzt ist. Die das Syndrom unter diesen Bedingungen auslösende Dosis beträgt 0,01 ccm/g, d.h. 100 mg Essigsäure pro kg.
Die zu untersuchende Produkte werden l/2 Stunde vor der Injektion der Essigsäure auf buccalem Wege an Mäuse verabreicht, die seit dem Vortag der Untersuchung nüchtern gehalten wurden.
Man beobachtet und zählt während der Beobachtungsdauer von 15 Minuten, die unmittelbar mit der Injektion der Essigsäure beginnt, die Streckbewegungen einer jeden Maus.
509810/1201 *
Die Verabreichung der Verbindungen der Beispiele 1 bis 3 in einer Dosierung von 10 mg/kg führt zu einer Verminderung der Streckbewegungen, verglichen mit den Vergleichstieren, von etwa 50 %.
Untersuchung der anti-inf laminator i sch en Wirkung: Arthritis-Test mit Hilfe des Adjuvans (Präventivbehandlunq)
Die Injektion des Freud'sehen Adjuvans in eine Hinterpfote verursacht bei der Ratte das Auftreten eines primären Entzündung szustands in dieser Pfote und nach einer Latenzzeit von etwa 15 Tagen eine Sekundärarthritis, die die andere Hinterpfote sowie die Vorderpfoten, den Schwanz und die Ohren befällt.
Am Tag Null der Untersuchung injiziert man männlichen Ratten mit einem Gewicht von etwa 150 g in eine Hinterpfote 0,1 ecm des Adjuvans (eine Suspension in Mineralöl, die 6 mg des abgetöteten Mycobacterium butyricum pro ecm enthält).
Den Tieren verabreicht man das zu untersuchende Produkt auf oralem Wege am Tage Null und am Tage 17. Die "arthritischen" Vergleichstiere werden nur mit dem Adjuvans behandelt, während die "normalen" Vergleichstiere überhaupt nicht behandelt werden.
Am 17. Tag
mißt man die Vergrößerung des Volumens der Hinterpfoten im Vergleich zu dem der "normalen" Vergleichstiere;
bestimmt man das α 2 M-Glycoprotein, das bei der normalen Ratte nicht vorhanden ist, jedoch insbesondere bei Entzündungszuständen auftritt;
beobachtet man die Anwesenheit oder die Abwesenheit von Entzündung szuständ en an den Ohren und die Intensität des arthritischen Zustandes der Vorderpfoten und des Schwanzes.
Alle diese Merkmale werden mit Hilfe einer üblichen Bezeichnung ausgedrückt, wobei die Addition der erhaltenen Bewertungsziffern einen "Arthritis-Index" ergibt.
509810/120 1'
Die Untersuchungsergebnisse werden schließlich mit Hilfe der DA40 angegeben, d.h. der Dosis, die eine Verminderung des Arthritis-Index um 40 %, verglichen mit den "arthritischen1· Vergleichstieren, ergibt.
Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengefaßt:
Verbindung von Beispiel DA40
mg/kg
1
2		 1
3,5
Untersuchung der anti-inflammatorischen Wirkung: Karraqheenin-Test
Man verabreicht Ratten mit einem Gewicht von etwa 150 g mit einer einzigen Injektion in eine Hinterpfote 0,5 mg Karragheenin, um hierdurch ein Entzündungsödem hervorzurufen.
Die zu untersuchenden Verbindungen werden gleichzeitig auf buccalem Weg verabreicht.
Das Volumen der Pfote wird unmittelbar vor und 5 Stunden nach der reizenden Injektion bestimmt. Die Volumenzunahme der Pfote stellt ein Maß für den Entzündungszustand dar.
Man ermittelt die DA40, d.h. die Dosis, die das Ausmaß der Entzündung, verglichen mit den Vergleichstieren, um 40 % vermindert. ■
Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt:
509810/1201 '
- 10 - DA40
mg/kg		 2442124
Verbindung V.Beispiel 25
, ι 6
2 50
3 20 •
4
509810/1201 '

Claims (13)

  1. Patentansprüche
    in der
    X' , Χ"-,, Χ'ρ unci x'*2 Wasserstoff atome, Ha4IOg en atome, Alkyl-, Alkyloxy- oder Alkylthio-Gruppen. mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Trifluormethylgruppen, Trifluormeth-• oxygruppen oder Trifluormethylthiogruppen, Hydroxygruppen oder Dialkylaminogruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen,
    X, Y und Z Wasserstoffatome oder Alkylgruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen,
    R, ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen,
    Rp eine Hydroxygruppe oder eine Alkyloxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen
    bedeuten und
    die gestrichelte Linie für eine gegebenenfalls in ocß-Stellung oder in ßj*-Stellung zu der Carboxylgruppe stehende Doppelbindung steht.
  2. 2. Butyramid-Derivate der allgemeinen Formel I.:
    509810/1201 '
    - 1? - 2U2124
    in der
    X. ein Haiogenatom und
    Xp cine Alkyl cjruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen
    bedeuten und
    X, Y, Z, R^ und Rp die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen.
  3. 3. Verbindungen gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Gruppe X1 ein Fluor- oder Chlor-Atom bedeutet.
  4. 4. Verbindungen gemäß Anspruch 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Gruppe X? für eine Methyl gruppe stellt.
  5. 5. Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Gruppen X, Y und Z Wasserstoffatome bedeuten.
  6. 6. Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß di«.1 Gruppe R^ ein Wasserstoff atom oder eine Methylgruppe und die Gruppe Rp eine Hydroxy- oder Ilethoxygruppe bedeuten.
  7. 7. 4— ( 3 '-p-Ch3orbenzoyl-2 '-methyl )-phenyl-N-methoxybutyrarnid.
  8. 8. 4— ( 3 ' -p-Chlorbenzoyl-2 '-methyl )-phenyl-N-methyl -IJ-rnethoxybut yrärnid.
  9. 9. 4-(3 '-■p-Chlorberu-;oyl-2 '-methyl )-phenyl-IJ--hydroxybutyrami d.
  10. 10. 4-(3 (-p~Ch]O'rbonz;oyl-2 '-rnrthyl )-phenyl-N-hydroxy~lJ-niethylbutyrarnid.
  11. 11. Verfahren zui Herstellung dor Verl>i ndungon gemäß /-.nnpruch 1, dadnrcli cjekfimzeiclniet, daß man eine .Säure der all gr nici nr.n Formel 11 :
    509810/1Ü01·
    y-OH ' (ii) ο
    in der X^, X"^, X'2, X"?, X, Y und Z die in Anspruch 1 anqoqobenen Bedeutungen besitzen, oder ein funktionell es Derivat dieser Verbindung mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III:
    /1
    v (HD
    K2
    in der R- und R,, die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutung en b esi tz en, um setzt.
  12. 12. E'harmazeutische Zubereitungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie mindestens eine der Verbindungen gemäß den An-. Sprüchen 1 bis 10 als Wirkstoff enthalten.
  13. 13. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß nie aus einem Derivat der Formel I gemäß Anspruch 1"bestehen.
    1Λο Verwendung eines Derivats der Formel I gemäß Anspruch 1 in Form von phari.uizeuti sehen Zusammensetzungen oder als Arzneimittel.
    BAD ORDINAL 5098 10/120 1"
DE2442124A 1973-09-03 1974-09-03 Butyramid-derivate, verfahren zu deren herstellung und diese substanzen enthaltende arzneimittel Withdrawn DE2442124A1 (de)

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