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DE2502967A1 - Carbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel - Google Patents

Carbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

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Publication number
DE2502967A1
DE2502967A1 DE19752502967 DE2502967A DE2502967A1 DE 2502967 A1 DE2502967 A1 DE 2502967A1 DE 19752502967 DE19752502967 DE 19752502967 DE 2502967 A DE2502967 A DE 2502967A DE 2502967 A1 DE2502967 A1 DE 2502967A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
general formula
acid
group
chlorobenzoyl
esters
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE19752502967
Other languages
English (en)
Inventor
Andre Dr Allais
Francois Clemence
Roger Deraedt
Jean Dr Meier
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sanofi Aventis France
Original Assignee
Roussel Uclaf SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Roussel Uclaf SA filed Critical Roussel Uclaf SA
Publication of DE2502967A1 publication Critical patent/DE2502967A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/76—Unsaturated compounds containing keto groups
    • C07C59/90—Unsaturated compounds containing keto groups containing singly bound oxygen-containing groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/41—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by hydrogenolysis or reduction of carboxylic groups or functional derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/76—Unsaturated compounds containing keto groups
    • C07C59/84—Unsaturated compounds containing keto groups containing six membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/76—Unsaturated compounds containing keto groups
    • C07C59/88—Unsaturated compounds containing keto groups containing halogen

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Dr. F. Zumstein sen. - Dr E. Awsmann - Cr. H. Koenigsberger Dipl.-Phys. R. Holzbauer - Dcpl.-ng. F K'in.gss-tisen - Dr. F. Zumstein jun.
PATENTANWÄLTE
TELEFON: SAMMEL-NR. 225341
TELEX 529979 TELEGRAMME: ZUMPAT
POSTSCHECKKONTO: MÜNCHEN 91139-809. BLZ 70010080 BANKKONTO: BANKHAUS H. AUFHÄUSER
KTO.-NR. 397997. 3LZ 70030600
8 MÜNCHEN 2,
BRÄUHAUSSTRASSE 4
tM/N
Cas 1622 D
ROUSSEX-UCLAF, Paris/Frankreich
Carbonsäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
Die Erfindung betrifft Carbonsäuren, Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung und Arzneimittel bzw. pharmazeutische Zubereitungen, die diese Produkte als Wirkstoffe enthalten.
Die Erfindung betrifft insbesondere Carbonsäuren der folgenden allgemeinen Formel I
in der
Z eine aliphatische Kohlenwasserstoffkette der Formel -(CH2)n- oder der Formel -CH=CH-(CHp) _2~» wobei die Doppelbindung an irgendeiner Stelle der Kette stehen kann und wobei η eine ganze Zahl mit einem Wert von 4 bis 17 darstellt, und
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X^, X-, Χ-, und X., die gleichartig oder verschieden sein können,
Wasserstoffatome, Halogenatome, Alkylgruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Alkoxygruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Alkylthiogruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Trifluormethoxygruppen, Trifluormethylthiogruppen oder Trifluormehhylgruppen
bedeuten, sowie die anorganischen oder organischen Salze und die Ester dieser Säuren.
In der Formel I können die Substituenten X^, X2, X-, und X, an irgendeiner Stelle des Benzolkerns stehen.
Wenn X-., X2, X3 und X4 Halogenatome darstellen, handelt es sich vorzugsweise um Chloratome oder Fluoratome, während sie im Fall von Alkylgruppen, Alkylthiogruppen oder Alkoxygruppen vorzugsweise Methylgruppen, Äthylgruppen oder n-Propylgruppen, Methylthiogruppen, Äthylthiogruppen oder n-Propylthiogruppen, Meth— oxygruppen, Äthoxygruppen oder n-Propoxygruppen bedeuten.
Es versteht sich, daß, wenn die Kohlenwasserstoffkette Z eine Doppelbindung aufweist, die allgemeine Formel I sowohl das cis-Isomere als auch das trans-Isomere umfaßt. Als Beispiele für Salze der durch die allgemeine Formel I wiedergegebenen Säuren seien insbesondere die Salze der Alkalimetalle (Natrium,Kalium, Lithium), die Calciumsalze, die Ammoniumsalze und die Salze von Aminen genannt, wobei es sich bei den letzteren vorzugsweise um die Salze von Trialkylaminen (beispielsweise Triäthylamin), von Dialkylaminen (beispielsweise Dimethylamin, Dipropylamin oder Diisopropylamin) oder von Monoalkylaminen (beispielsweise Methylamin oder Äthylamin) handelt.
Von den Estern der durch die allgemeine Formel'I wiedergegebenen Säuren sind insbesondere die Alkylester mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe, die 2,3-Dihydroxypropylester, die 2,3-Dioxypropyl-isopropylidenester, die Pivaloyloxymethylester oder die Geranylester bevorzugt. Von den oben
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definierten Verbindungen, d.h. den Verbindungen der allgemeinen Formel I, deren Salzen und Estern, sind insbesondere jene zu nennen, bei denen Xp und X. Wasserstoffatome bedeuten und bei denen X-, ein Halogenatom und X. eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeuten> wobei von den letzteren insbesondere jene bevorzugt sind, bei denen die Gruppe X^ ein Chloratom und die Gruppe X1 eine Methylgruppe bedeuten.
Besonders interessant sind die Verbindungen der folgenden allgemeinen Formel Ia
Hal
in der
Hai ein Halogenatom und
Alk eine Alkylgruppe mit' 1 bis 5 Kohlenstoffatomen
bedeuten, wobei Z die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, sowie die Salze und die Ester dieser Verbindungen. Von diesen Produkten sind jene hervorzuheben, bei denen Hai ein Chloratom und Alk eine Methylgruppe bedeuten. Bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind die in den Beispielen beschriebenen, von denen die 6-[3'-(p-Chlorbenzoyl)-2'-methy1phenyl]-hexansMure, die 6-| 3'-(p-Chlorbenzoyl)-2'-methyrphenyl]-hex-4-ensäure, die 8-[3'-(p-Chlorbenzoyl)-2'-methylphenylj-octansäure und die 7-[3'-(p-Chlorbenzoyl)-2'-methylphenyl]-heptansäure besonders bevorzugt sind.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie die Salze und die Ester dieser Verbindungen besitzen interessante pharmakologische Eigenschaften. Sie besitzen keine ulcerogene Wirkung auf den Magen und entfalten insbesondere eine analgetische Wirkung, wobei gewisse Verbindungen auch anti-inflammatorische Eigenschaften besitzen. Sie können somit in der Therapie und insbesondere als analgetische Mittel, anti-inflammatorische Mittel verwendet werden und beispielsweise zur Behandlung von
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Muskel schmerz en, Gelenksehmerzen oder Nervenschmerzen, rheuma?- tißchen Erkrankungen, Zahnschmerzen, Herpes zoster und Migränen angewandt werden.
Somit können die therapeutisch aktiven Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie die entsprechenden anorganischen oder organischen Salze und Ester als Arzneimittel verwendet werden.
Die Erfindung betrifft somit auch pharmazeutische Zubereitungen eder Arzneimittel, die als Wirkstoff mindestens eines der oben definierten Produkte der allgemeinen Formel I oder ein Salz
oder einen Ester davon enthalten, Sie können auf parenteralem, buecalem, rektalem oder lokalem Wege durch topisches Auftragen auf die Haut oder die Schleimhaut verabreicht werden.
Hierzu können sie in Farm von injizierbaren Lösungen oder Suspensionen, in Form von Tabletten, Kapseln, Gelkügelchen, trinkbaren Lösungen oder Emulsionen,'Suppositorien, Salben, Cremes oder topischen Pudern vorliegen. Diese pharmazeutischen Zubereitungsformen werden mit Hilfe üblicher Herstellungsweisen
bereitet.
Die nützliche Dosierung der erfindungsgemSßen Arzneimittel
kann sich beispielsweise zwischen 100 mg und 1 g täglich für
Erwachsene in Abhängigkeit von dem Verabreichungsweg und dem
angestrebten therapeutischen Effekt erstrecken.
Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungender allgemeinen Formel I, in der X., X„, X^, X. und Z die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, sowie der Salze und der Ester dieser Verbindungen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der folgenden allgemeinen Formel II
(CH ) -C
2 'in
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in der X1, X~, X3 und X4 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und m eine ganze Zahl mit einem Wert von O bis 15 bedeutet, über eine Wittig-Reaktion mit einem Reagens der folgenden allgemeinen Formel III
(CJU .-P-CH-(CII ) -COOR IH
Ό 0 J d P ' - "
in der
R^ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe, ρ eine ganze Zahl mit einem Wert von 0 bis 15 bedeuten, und
m und ρ die Gleichung m + ρ = n-2 erfüllen, wobei η die oben angegebene Bedeutung besitzt,
umsetzt, und,wenn man eine Verbindung der allgemeinen Formel I herstellen will, in der Z eine Doppelbindung aufweist, das erhaltene Produkt der allgemeinen Formel IX
{0H2)m-OH=CH-(CH2)p-OOOR1
isoliert und gegebenenfalls das erhaltene Produkt durch Salzbildung in ein Salz überführt oder, wenn R. ein Wasserstoffatom bedeutet, durch Veresterung in einen Ester überführt oder, wenn R^ eine Alkylgruppe darstellt, durch Umesterung in einen anderen Ester oder durch Verseifen in die Säure umwandelt oder, wenn man eine Verbindung der allgemeinen Formel I herstellen will, in der Z keine Doppelbindung umfaßt, das erhaltene Produkt katalytisch hydriert und gegebenenfalls das hierbei erhaltene Produkt durch Salzbildung in ein Salz überführt, durch Verestern, wenn die Gruppe R ein Wasserstoffatom bedeutet, in einen Ester überführt oder, wenn die Gruppe R^ eine Alkylgruppe bedeutet, durch Umesterung in einen anderen Ester oder durch Verseifen in die Säure umwandelt.
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Die Wittig-Reaktion kann in einem Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Tetrahydrofuran oder Dimethylsulfoxyd erfolgen. Weiterhin bereitet man die Verbindung der allgemeinen Formel III vorteilhafterweise "in situ" in einer wasserfreien Mischung aus Tetrahydrofuran und Dimethylsulfoxyd und bewirkt anschließend die Reaktion der Verbindung der allgemeinen Formel II mit der Verbindung der allgemeinen Formel III in dem gleichen Lösungsmittel.
Für die zweite Stufe des Verfahrens arbeitet man vorzugsweise in der Weise, daß man als Katalysator für das Hydrieren der nach der Wittig-Reaktion erhaltenen Produkte entweder Raney-Nickel oder Platinoxyd und als Reaktionslösungsmittel entweder Methanol oder Äthanol anwendet.
Die bei dem obigen Verfahren als Ausgangsprodukte verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel II können wie folgt hergestellt werden:
1) Wenn man ein Produkt der allgemeinen Formel II bereiten will, in der m O bedeutet, chloriert man eine Verbindung der folgenden allgemeinen Formel V
in der X^, X„, X~ und X. die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, die man ihrerseits in analoger Weise zu dem in der FR-PS 2 085 638 beschriebenen Verfahren herstellen kann, mit Thionylchlorid und reduziert sie dann katalytisch in Gegenwart von mit Palladium behandeltem Bariumsulfat nach der Methode von Rosenmund (wie es beispielsweise für die Herstellung des Ausgangsmaterials des Beispiels 2 beschrieben ist) und erhält eine Verbindung der folgenden allgemeinen Formel Ha
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in der X.., Xp, X~ und X4 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen.
Z) Wenn man ein Produkt der allgemeinen Formel II herstellen will, in der m den Wert von 1 hat, behandelt man eine Verbindung der allgemeinen Formel V
in der X^, Xp, X^ und X4 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, die ihrerseits in analoger Weise zu dem in der FR-Arzneimittel-PS 8440 M beschriebenen Verfahren hergestellt werden kann, in der Weise, wie es oben für die Verbindung der .allgemeinen Formel V beschrieben ist, so daß man ein Produkt der allgemeinen Formel II erhält, in der m den Wert von 1 besitzt.
3) Wenn man ein Produkt der allgemeinen Formel II herstellen will, in der m eine ganze Zahl mit einem Wert von 2 bis bedeutet, setzt man zunächst eine Verbindung der allgemeinen Formel Ha mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III, in der ρ eine ganze Zahl mit einem Wert von O bis 13 und R^ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe bedeuten, um, wandelt das erhaltene Produkt gegebenenfalls, wenn die Gruppe R. eine Alkylgruppe bedeutet, durch Verseifen in die Säure um und behandelt die erhaltene Säure in der Weise, wie sie oben für die Verbindungen der allgemeinen Formel V angegeben ist, so daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II erhält, in der m eine ganze Zahl mit einem Wert
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von 2 bis 15 bedeutet. ■
Die Verbindungen der allgemeinen Formel III können, wenn sie nicht bekannt sind, dadurch hergestellt werden, daß man eine starke Base auf eine Verbindung der allgemeinen Formel IV
Hai"
+ . IV
fn υ \ τ> fnu \ -COOR1
einwirken läßt, in der ρ und R^ die oben für die Produkte der allgemeinen Formel III angegebenen Bedeutungen besitzen und Hai ein Halogenatom bedeutet. Beispiele für Herstellungsweisen dieser Art sind im experimentellen Teil angegeben. -
Die Verbindungen der allgemeinen Formel IV können, :wenn sie nicht bekannt sind, ihrerseits dadurch hergestellt werden, daß man eine Verbindung der folgenden allgemeinen Formel IV
HaI-CH -(CH J-COOR1 3^'
in der p, R. und Hai die für die Produkte der allgemeinen For- . mel IV angegebenen Bedeutungen besitzen, auf Triphenylphosphin in einem wasserfreien Lösungsmittel, wie Äther, Benzol, Toluol oder Xylol,oder ohne Anwendung eines Lösungsmittels einwirken läßt. Beispiele für diese Herstellungsweisen sind weiter unten in den Beispielen 7, 8, 9, 10 und 11 angegeben.
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der X., X2, X_ und X. die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und Z Gruppen der Formeln -CH2-CH=CH-CH2- oder -(CH2K- bedeutet, sowie der Salze und der Ester dieser Verbindungen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel VI
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_ 9 —
in der X., X2," X3 und X4 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem Nitrilierungsmittel umsetzt, so daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel VII-- . ■
erhält, die man hydrolysiert, wodurch man eine Säure der allgemeinen Formel I erhält, in der die Kette Z eine Gruppe der folgenden Formel -^CH2^CH=CH2- bedeutet, die man entweder isolieren und gewünschtenfalls durch Salzbildung in ein Salz oder durch Verestern in einen Ester überführen kann oder die man katalytisch hydrieren kann, wenn man eine Verbindung der allgemeinen Formel I herstellen will, in der Z eine Gruppe der Formel -(CH2)^- bedeutet, die man gewünsehtenfalls durch Salzbildung in ein Salz oder durch Verestern in einen Ester überführen kann.
Die Nitrilierung der Verbindungen der allgemeinen Formel VI erfolgt vorteilhafterweise dadurch, daß man diese Verbindungen mit Kaliumcyanid in Gegenwart von Kaliumiodid in wasserfreiem Aceton umsetzt. Die Hydrolyse des erhaltenen Nitrils erfolgt vorzugsweise iri einer Mischung aus Essigsäure, Schwefelsäure und Wasser, während das Hydrieren der Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der die Kette Z eine Gruppe der folgenden Formel -CH2-CH=CH-CH2 bedeutet, vorzugsweise in Methanol und in Gegenwart von Raney-Nickel bewirkt wird.
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel VI können nach dem in der BE-PS 788 316 beschriebenen Verfahren hergestellt werden. ,
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der X-., X2, X- und X. die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und die Kette Z eine Gruppe der folgenden Formeln
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AO
-CH2- pder -(CH2J5- bedeutet, sowie der Salze der Ester dieser Verbindungen, das dadurch gekennzeichnet daß man eine Verbindung der oben definierten allgemeinen Formel VI mit einem Essigsäureester der folgenden allgemeinen Forme! VIII
CH3COOR' VIII
in der R1 eine geradketfcige oder verzweigte Alkylgruppe mit % bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, in Gegenwart von Kupferjodid und Lithiumdiisopropylamid in wasserfreiem Tetrahydrofuran umsetzt, so daß man eine Verbindung der folgenden allgemeinen Formel X
COOft« X
erhält, die einem Alkylester eines Produkts der allgemeinen Formel I entspricht, in der die Gruppe Z die Gruppe der folgenden Formel -CH2-CH=CH-CH2-CHp-bedeutet, und die man gewünschtenfalls in üblicher Weise zu einem Produkt der allgemeinen Formel I verseifen kann, in der Z eine Gruppe der folgenden Formel -CH2-CH=CH-CH2-CHp bedeutet, das man gewünschtenfalIs durch Salzbildung in ein Salz oder durch Verestern in einen Egter überführen oder katalytisch hydrieren kann, wenn man einen Alkylester einer Verbindung der allgemeinen Formel I herstellen will, in der die Gruppe Z eine Gruppe der folgenden Formel ~(CHp)J-"- bedeutet, den man dann wiederum gewünsehtenfalls zu der entsprechenden Säure verseifen kann, die man dann gewünschtenfalls durch Salzbildung in ein Salz oder durch Verestern in einen Ester überführen kann.
Bei der Verbindung der allgemeinen Formel VIII, die für das Alkylieren der Verbindungen der allgemeinen Formel VI verwendet wird, handelt es sich vorzugsweise um Essigsäureäthylester. Das Hydrieren der Produkte der allgemeinen Formel I, in der die
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Gruppe Z eine Gruppe der folgenden Formel -CH2-CH=CH-CH2-CH2-bedeutet, erfolgt vorzugsweise in Methanol und in Gegenwart von Raney-Nickel.
Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung.
Beispiel 1 . .
5-[3'-(p-Chlorbenzoyl)-2'-methylphenyl]-pentansäure
Stufe A: l-Cyano-4-[3'-(p-chlorbenzoyl )-2.'-methylphenyLJ-but-2-en
Man löst 2,86 g l-Chlor-4-[3'-(p-chlorbenzoyl)-2'-methylphenyl]-but-2-en in Gegenwart von 0,75 g Kaliumcyanid und 1,5 g Kaliumjodid in 70 ml wasserfreiem Aceton, erhitzt die Lösung während 8 Stunden zum Sieden am Rückfluß, verdampft das Aceton, nimmt mit Äther auf, wäscht mit Wasser, trocknet die Ätherphase, behandelt mit Aktivkohle, filtriert und engt zur Trockne ein. Man chromatogräphiert den Rückstand über 75 g Siliciumdioxyd mit Hilfe von Methylenchlorid. Man vereinigt die Fraktionen mit einem Rf-Wert von 0,4 und erhält 1,3 g l-Cyano-4-[3'-(p— chlorbenzoyl)-2 '-methylphenyl]-but-2-en.
Analyse-: C1C?H1£C1NO = 309,79
Berechnet: C 73,66 H 5,21 Cl 11,44 N 4,52 % Gefunden: 73,4 5,2 11,3 · 4,6 %
Stufe B: 5-[3'-(p-Chlorbenzoyl)-2'-methylphenyl]-pent-3-ensäure
Man löst 3 g l-Cyano-4~[3 '-(p-chlorbenzoyD-2 ·-methylphenyl]-but-2-en in der Wärme in 30 ml Essigsäure, setzt 7,5 ml Wasser und dann 7,5 ml konzentrierte Schwefelsäure zu, erhitzt während 1 Stunde unter inerter Atmosphäre zum Sieden, gießt auf Eis, extrahiert mit Äther, wäscht mit Wasser, extrahiert die organische Phase mit 0,5n-Natriumhydroxydlösung, säuert die wäßrige Phase mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf einen p„-Wert von 3 an, extrahiert mit Äther, wäscht mit Wasser, trocknet, behandelt mit Aktivkohle, filtriert und engt im
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Vakuum zur Trockne ein. Man erhält 2,67 g der Säure in Form eines durchsichtigen Harzes, das man so, wie es ist, in der nächsten Stufe einsetzt.
Stufe C: 5-[3'-(p-Chlorbenzoyl)-2'-methylphenylJ-pentansäure
Man löst 4,32 g der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Säure in 45 ml Methanol und hydriert sie in Gegenwart von 5 g Raney-Nickel während 1 Stunde. Dann filtriert man, engt zur Trockne ein und kristallisiert aus Isopropyläther um. Man erhält 2,95 g Kristalle mit einem F = 94 bis 95°C.
Analyse: C19H19ClO = 330,8
Berechnet: C 68,98 H 5,79 Cl 10,72 % Gefunden: 69,3 5,8 10,7 %
Das als Ausgangsmaterial verwendete l-Chlor-4-[3'-(p-chlorbenzoyl)-2'-methylphenyl]-but-2-en kann nach dem in der BE-PS 788 316 beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Beispiel 2
6-[3 '-(p-Chlorbenzoyl)-2 f-methylphenyl]-hex-5-en-säure
Zu 3,52 g einer 60%-igen Natriumhydrid-Suspension in Öl in 20 ml einer auf -2°C abgekühlten Dimethylsulfoxyd/Tetrahydrofuran-Mischung (l/l) gibt man im Verlauf von 33 Minuten unter Rühren 10,34 g 2-Methyl-3-p-chlorbenzoylbenzaldehyd und 18,6 g *»i -Carboxybutyltriphenylphosphoniumbromid in Form einer Lösung in-100 ml Dimethylsulfoxyd, zu der man 100 ml Tetrahydrofuran zusetzt. Man rührt während 2 Stunden bei 0 bis -3°C, dann 15 Stunden bei Raumtemperatur, vertreibt das Lösungsmittel, setzt Wasser zu, filtriert l/2 Stunde später das gebildete Triphenylphosphinoxyd ab, setzt Aktivkohle zu, filtriert, säuert durch Zugabe von konzentrierter Chlorwasserstoffsäure an, extrahiert das ausgefällte Öl mit Äther, wäscht die Ätherphase mit Salzwasser, trocknet diese Ätherphase in Gegenwart von Aktivkohle, filtriert und engt zur Trockne ein. Man chromatographiert den öligen Rückstand zweimal über Siliciumdioxyd, wobei man im ersten Fall als Lösungsmittelmedium eine Methylen-
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chlorid/Methanol-Mischung (95/5) einsetzt und im zweiten Fall als Lösungsmittel system eine Cyclohexan/Äthylacetat/Essigsäure-Mischung (l/l/θ,Ι) einsetzt.
Schließlich erhält man 8,97 g amorphe 6-[3'-(p-Chlorbenzoyl)-2'-methylphenylj-hex-S-en-säure, die in dem letzteren Lösungsmittelsystem einen R^-Wert von O,39 besitzt.
Analyse: C20H19ClO3 = 342,807
Berechnet: C 70,07 H 5,59 Cl 10,34 % Gefunden: 70,1 5,7 10,6 %
Den als Ausgangsmaterial verwendeten 2-Methyl-3-(p-chlorbenzo— yl)-benzaldehyd bereitet man durch das nachstehend beschriebene Reduzieren von 2-Methyl-3-(p-chlorbenzoyl)-benzoesäurechlorid (das man seinerseits nach dem in der FR-PS 2 085 beschriebenen Verfahren erhalten kann):
Man rührt 43,92 g 2-Methyl-3-(p-chlorbenzoyl)-benzoesäurechlorid, 450 ml Xylol, 4,5 g 10 % Palladium-auf-Bariumsulfat und 0,4 ml einer Lösung, die man durch 5-stündiges Erhitzen von 6 g Chinolin mit 1 g Schwefel zum Sieden am Rückfluß und durch Verdünnen nach dem Abkühlen auf 70 ml mit Xylol erhalten hat, unter einem Wasserstoffstrom, wobei man die Temperatur im Verlauf von 45 Minuten auf 130 C steigert. Man rührt bei dieser Temperatur, bis die Freisetzung von Chlorwasserstoffsäure beendet ist, läßt dann unter dem Inertgas auf etwa 30 C abkühlen, filtriert den Katalysator ab, vertreibt das Lösungsmittel, löst das zurückbleibende Öl in Isopropyläther, gibt Natriumbisulfit zu und rührt während 18 Stunden. Die ausgefällte Bisulfitverbindung wird abgesaugt, gewaschen und dann zersetzt, indem man sie während 2 1/2 Stunden unter einem Inertgas in Gegenwart von verdünnter Schwefelsäure und Äther rührt. Man dekantiert den Äther ab, extrahiert die wäßrige Phase erneut mit Äther, vereinigt die Ätherphasen, wäscht sie mit Wasser, trocknet sie und vertreibt den Äther im Vakuum. Nach der Umkristallisation aus Isopropyläther erhält man 24,3 g 2-Methyl-3-(p-chlorbenzoyl)-benzaldehyd. F = 680C.
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Analyse^. C15H^1ClO2 = 258,70
Berechnet: C 69,63 H 4,29 Cl 13,71 %
Gefunden: 69,4 4,3 13,7 %
Beispiel 3
6-[3 '-(p-Chlorbenzoyl)-2'-methylphenyl]-hex-4-en-säure
Stufe A: Äthylester der 6-[3'-(p-Chlorbenzoyl)-2'-methylphenyl]-hex-4-en-säure
1) Herstellung einer Lösung von Lithiumdiisopropylamid;
In eine Mischung aus 5,62 ml Diisopropylamin und 50 ml Tetrahydrofuran trägt man unter einer inerten Atmosphäre im Verlauf von 15 Minuten bei 15°C 21,6 ml einer Lösung von Butyllithium in Hexan, die 1,85 Mol Butyllithium pro 1 enthält, ein und erhält eine Lösung von Lithiumdiisopropylamid.
2) Zu einer Mischung aus 3,9 ml Äthylacetat, 15,2 g Kupferjodid und 150 ml Tetrahydrofuran, die man unter einer inerten Atmosphäre auf -100°C abgekühlt hat, gibt man im Verlauf von 40 Minuten die in der obigen Weise gebildete Lithiumdiisopropylamid-Lösung und läßt die Temperatur im Verlauf von 20 Minuten auf -30 C ansteigen. Dann gibt man bei dieser Temperatur und im Verlauf von 40 Minuten 6,4 g l-Chlor-4-[3'-(p-chlorbenzoyl)-2'-methylphenyl]-but-2-en in Form einer Lösung in 50 ml Tetrahydrofuran zu, rührt während 2 Stunden bei -30°C, läßt dann die Temperatur auf +200C steigen, gibt 4 ml einer gesättigten Ammoniumchloridlösung zu, saugt den - gebildeten Niederschlag ab, verdampft das Tetrahydrofuran, nimmt den Rückstand mit Methylenchlorid auf, filtriert die unlöslichen Materialien ab, wäscht die Methylenchloridlösung mit einer Natriumthiosulfatlösung und dann mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat, behandelt mit Aktivkohle, filtriert und engt zur Trockne ein. Man erhält 7,36 g eines braunroten Öls mit einem Rf-Wert von 0,43 (Elutionsmittel = Methylenchlorid).
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Stufe B: Verseifung zu der 6-[3·-(p-Chlorbenzoyl)-2'-methylphenyl]-hex-4-en-säure
Man rührt 14,6 g des in der vorhergehenden Stufe erhaltenen rohen Esters bei 20° C unter einer inerten Atmosphäre in 100 ml Methanol und 10 ml Wasser in Gegenwart von 5,2 ml Natriumhydroxydlösung. Man vertreibt das Methanol, nimmt den Rückstand mit Wasser auf, .behandelt mit Aktivkohle, filtriert, säuert das Filtrat mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure an, extrahiert mit Äther, wäscht die Ätherphase mit Wasser,' trocknet über Magnesiumsulfat, behandelt mit Aktivkohle, filtriert und engt zur Trockne ein. Nach der Chromatographie des Rückstands über Siliciumdioxyd, wobei man mit einer Methylenchlorid/Methanol-Mischung (95/5) eluiert, erhält man 7,58 g 6-[3'-(p-Chlorbenzoyl)-2'-methyphenyl]-hex-4-en-säure. F = 73°C.
Analyse: C20H19ClO3 = 342,8
Berechnet: C 70,07 H 5,59 Cl 10,34 % Gefunden: 70,4 5,8 10,3 %
Beispiel 4
6-[3'-(p-Chlorbenzoyl)-2'-methylphenyl]-hexansäure
Man hydriert 16,27 g 6-[3'-(p-Chlorbenzoyl)-2'-methylphenyl]-hex—4-en—säure in Form einer Lösung in 80 ml Methanol in Gegenwart von 16,3 g Raney-Nickel. Man filtriert den Katalysator ab, vertreibt das Methanol, nimmt den Rückstand mit Methylenchiorid auf, trocknet die Methylenchloridlösung, behandelt sie mit Aktivkohle, filtriert sie und engt sie zur Trockne ein.
Nach der Umkristallisation aus einer Isopropyläther/Petroläther-Mischung (l/l) erhält man 11,15 g 6-[3'-(p-Chlorbenzoyl)-2'-methylphenyl]-hexansäure. F = 82°C.
Analy_sej_ C20H21ClO
Berechnet: C 69,66
Gefunden: 70,0
= 344, 14 84 Cl 10, 28 %
H 6-, 1 10, 3 %
6,
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Beispiel, 5
6-[3'- (p-Chlorbenzoyl )-2 ' -methylphenyl]—hexansäure
Die Herstellung dieses Produkts, die bereits in Beispiel 4 beschrieben wurde, kann in anderer Weise dadurch erreicht werden, daß man 5,425 g 6-[ 3 '-(p-Chlorbenzoyl )-2 '-rnethylphenyl]-hex-4-en-säure in einer Lösung von 100 ml Äthanol in Gegenwart von 110 mg Platinoxyd hydriert. Man filtriert den Katalysator ab, vertreibt das Lösungsmittel, reinigt den Rückstand in Gegenwart von Aktivkohle in Äther, filtriert, vertreibt den Äther, kristallisiert aus einer Isopropyläther/ Petroläther-Mischung (l/l) um und erhält 4,34 g 6-[3'-(p-Chlorbenzoyl)-2'methylphenylj-hexansäure. F = 82°C.
Analy_sej_ C20H21ClO3 = 344,822
Berechnet: C 69,66 H 6,14 Cl 10,28 % Gefunden: 69,7 6,2 10,1 %
Beispiel 6
6-[3'-(p-Chlorbenzoyl)-2'-methyphenyl]-hex-2-en-säure
Man rührt 4,50 g 4-[3'-(p-Chlorbenzoyl)-2'-methylphenyl]-butyraldehyd und 5,48 g Carbäthoxy-methylen-triphenyl-phosphoran in 100 ml Toluol und erhitzt die Mischung unter inerter Atmosphäre während 17 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Dann vertreibt man das Toluol und verseift den Rückstand in Gegenwart von 30 ml 2n-Natriumhydroxydlösung und 50 ml Methanol durch Erhitzen auf 75 bis 80°C. Dann vertreibt man das Methanol, setzt Wasser zu, wäscht mit Äther, der 20 % Methylenchlorid enthält, behandelt mit Aktivkohle, filtriert, säuert mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure an, extrahiert mit Äther, behandelt mit Aktivkohle, vertreibt den Äther, chromatographiert über Siliciumdioxyd, wozu man mit einer Methylenchlorid/Methanol-Mischung (95/5) eluiert, kristallisiert aus Isopropyläther um und erhält schließlich 2,015 g 6-[3'-(p-Chlorbenzoyl)-2'-methyphenyl]-hex-2-en-säure. F = 115°C.
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Analyse: C30H19CIO3 = 342,802
Berechnet: C 70,07 H 5,59 Cl 10,34 % Gefunden: 69,9 5,6 10,3 %
Der als Ausgangsmaterial verwendete 4-[3'-(p-Chlorbenzoyl)-2'-methylphenylj-butyraldehyd wird in analoger Weise zu dem Herstellungsverfahren des Ausgangsprodukts von Beispiel 2 erhalten, indem man 10 g 4-[3 '-.(p-Chlorbenzoyl )-2 '-methylphenyl J-buttersäurechlorid (das in der BE-PS 788 316 beschrieben ist) einsetzt. Man erhält 7,25 g 4-[3'-(p-Chlorbenzoyl)-2·-methylphenylj-butyraldehyd in Form eines Öls.
AnaTs££_ C18H17ClO2 = 300,77
Berechnet: C 71,88 H 5,7 Cl 11,79 % Gefunden: 72,4 5,8 11,6 %
Beispiel 7
7-[3 f-(p-Chlorbenzoyl)-2'-methylphenyl]-heptansäure
Stufe A: 7-[3'-(p-Chlorbenzoyl)-2'-methylphenylJ-hept-6-ensäure
Zu 0,885 g einer 60%-igen Suspension von Natriumhydrid in Öl in 10 ml einer auf +1 C abgekühlten Dimethylsulfoxyd/Tetrahydrofuran-Mischung (l/l) gibt man im Verlauf von 5 Minuten unter Rühren 2,5 85 g 2-Methyl-3-(p-chlorbenzoyl)-benzaldehyd und 4,33 g cJ-Carboxypentyltriphenylphosphoniumchlorid, gelöst in 70 ml einer Dimethylsulfoxytl/Tetrahydrofuran-Mischung (l/l), zu und rührt während 2 Stunden bei 0 C und während 16 Stunden bei Raumtemperatur. Dann vertreibt man die Lösungsmittel, nimmt den Rückstand mit verdünnter Natriumhydroxydlösung auf, extrahiert mit Äther, der 20 % Methylenchlorid enthält, wäscht die Ätherextrakte mit einer 0,Sn-Natriumhydroxydlösung, vereinigt die wäßrigen alkalischen Phasen und säuert durch Zugabe, von konzentrierter Chlorwasserstoff-' säure an. Man extrahiert mit Äther, trocknet in Gegenwart von Aktivkohle, filtriert und engt zur Trockne ein. Man erhält 3,35 g des amorphen Produkts mit einem Rf-Wert von 0,7 [Me-
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thylenchlorid/Äthanol-Mischung (8/2)]. Dieses Produkt wird so, wie es ist, in der nächsten Stufe eingesetzt. '
Stufe B: 7-[3'-(p-Chlorbenzoyl)-2f-methylphenyl]-heptansäure
Man hydriert 3,35 g 7-[3'-(p-Chlorbenzoyl)-2'-methylphenyl]-hept-6-en-säure in Form einer Lösung in 25 ml Methanol in Gegenwart von 6 7 mg Platinoxyd. Man filtriert, engt zur Trockne ein, löst das erhaltene Produkt in einer 2n-Natriumhydroxydlösung, wäscht mit Äther, behandelt mit Aktivkohle, filtriert, säuert das Filtrat durch Zugabe von konzentrierter Chlorwasserstoffsäure an, extrahiert das ausgefällte Öl mit Äther, vertreibt den Äther, reinigt den Rückstand durch Chromatographie über Siliciumdioxyd, wobei man mit einer Methylenchlorid/Methanol-Mischung (9/l) eluiert, kristallisiert aus Isopropyläther um und erhält 1,305 g 7-[3'-(p-Chlorbenzoyl)-2l-methylphenyl]Uieptansäure. F = 84°C.
Analy_sej_ C21H23ClO3 = 358,8
Berechnet: C 70,28 H 6,46 Cl 9,88 %
Gefunden: 70,4 6,6 9,8 %
Das lo-Carboxypentyl-triphenyl-phosphonium-chlorid wird wie folgt hergestellt:
Man erhitzt eine Mischung aus 16 g 6-Chlorhexansäure, 27,8 g Triphenylphosphin und' 80 ml Xylol während 24 Stunden zum Sieden am Rückfluß, vertreibt dann das Xylol, nimmt den Rückstand mit Methylenchlorid auf, gibt unter Rühren Äther zu, trennt den Niederschlag ab und trocknet ihn. Man erhält 24,6 g des erwarteten Produkts. F = 165°C.
Beispiel 8
8-[3'-(p-Chlorbenzoyl)-2'-methylphenyl]-octansäure
Stufe A: 8-[3'-(p-Chlorbenzoyl)-2'-methylphenyl]-oct-7-en-säure
Zu 520 mg einer 60%-igen Suspension von Natriumhydrid in Öl in 15 ml einer auf +2 C abgekühlten Tetrahydrofuran/oimethylsulfoxyd-Mischung (l/l) gibt man unter Rühren im Verlauf von 3 Mi-
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nuten 2,585 g 2-Methyl-3-(p-chlorbenzoyl)-benzaldehyd und 5,49 g CJ-Carbäthoxyhexyl-triphenylphosphoniumbromid in Form einer Lösung in 25 ml einer Dimethylsulfoxy/Tetrahydrofuran-Mischung (l/l) zu. Man läßt die Temperatur ansteigen und rührt während 16 Stunden bei 24°C. Dann kühlt man auf +5 C ab, setzt 2 ml Essigsäure zu, vertreibt die Lösungsmittel, teigt den Rückstand mit Isopropyläther an, filtriert das unlösliche Triphenylphosphinoxyd ab, vertreibt das Lösungsmittel, verseift den Rückstand in einer Mischung aus 50 ml Methanol und 15 ml einer 2n-Natriumhydroxydlösung durch Erhitzen während 1 Stunde auf 80°C, vertreibt das Methanol, setzt Wasser zu und extrahiert mit Äther. Die wäßrige Phase wird dann mit Aktivkohle behandelt, filtriert und mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Das ausgefällte ölige Produkt wird mit Äther extrahiert, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert, wonach man den Äther vertreibt und 2,98 g 8-[3'-(p-ChlorbenzoyD-2'-methylphenyl]-oct-7-en-säure erhält. R^-Wert = 0,35 [Methylenchlorid/Aceton-Mischung (8/2)].
Stufe B: 8-[ 3 ' -(p-Chlorbenzoyl )-2 '-methylphenylj.-octansäure
Man hydriert eine Lösung von 2,98 g 8-[3'-(p-Chlorbenzoyl)-' 21-methylphenyl]-oct-7-ensäure in 40 ml Methanol in Gegenwart von 3 g Raney-Nickel. Man filtriert, verdampft das Lösungsmittel, löst das erhaltene amorphe Produkt in einer 5%-igen Natriumcarbonatlösung, behandelt mit Aktivkohle, filtriert, säuert mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure an und erhält Kristalle, die man in Hexan reinigt. Man gewinnt schließlich 2,275 g 8-[3'-(p-Chlorbenzoyl)-2'-methylphenylJ-octansäure. F = 70°C.
Analy_sej_ C22H25ClO3 = 372,877
Berechnet: C 70,86 H 6,76 Cl 9,51 % Gefunden: 71,2 6,8 9,3 %
Das als Ausgangsprodukt verwendete ω-Carbäthoxyhexyl-triphenylphosphoniumbromid wird dadurch hergestellt, daß man 10,21 g co -Bromheptansaureäthylester, 11,3 g Triphenylphosphin und
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10 ml wasserfreien Äther vermischt und 7 Tage bei 37 C beläßt. Nach dem Filtrieren und dem Waschen mit Äther trocknet man im Vakuum und erhält 21,8 g &>-Carbäthoxyhexyl-triphenylphosphoniumbromid in amorpher Form.
Analyse: C27H33BrO2P = 499,48
Berechnet: C 64,92 H 6,46 ■ Br 16,00 P 6,21 % Gefunden: 65,3 6,5 15,7 6,3 %
Beispiel 9
10-[3'-(p-Chlorbenzoyl)-2'-methylphenyl]-decansäure'
Stufe A: 10-[3'-(p-Chlorbenzoyl)-2'-methylphenyl]-dec-9-ensäure
Zu 0,960 g einer 60%-igen Suspension von Natriumhydrid in Öl in 20 ml einer auf 0 C abgekühlten Dimethylsulfoxyd/Tetrahydrofuran-Mischung (l/l) gibt man im Verlauf von 10 Minuten unter Rühren 16,44 g W-Carbäthoxyoctyl-triphenylphosphoniumjodid und 5,17 g 2-Methyl-3-p-chlorbenzoyl-benzaldehyd in Form einer Lösung in 150 ml einer Dimethylsulfoxyd/Tetrahydrofuran-Mischung (l/l). Dann rührt man während 3 Stunden bei 0 C, läßt dann die Temperatur auf 23 C ansteigen, rührt während etwa 16 Stunden bei 23°C, vertreibt die Lösungsmittel im Vakuum, nimmt den Rückstand mit siedendem Isopropyläther auf, kühlt auf etwa 0 C ab und filtriert die gebildeten Kristalle ab. Man engt das Filtrat zur Trockne ein und verseift den Rückstand in einer Mischung aus 30 ml 2n-Natriumhydroxydlösung und 100 ml Methanol bei 75°C unter Rühren im Verlauf von 1 l/2 Stunden. Dann vertreibt man das Lösungsmittel, gibt Wasser zu, behandelt mit Aktivkohle, filtriert, säuert das Filtrat mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure an und extrahiert mit Äther-. Man behandelt die Ätherphase mit Aktivkohle, filtriert, engt zur Trockne ein und chromatographiert den Rückstand über Siliciumdioxyd, wobei man mit einer Cyclohexan/Äthylacetat/Essigsäure-Mischung (l/l/θ,Ι) eluiert. Man erhält schließlich 6,9 g eines öligen Produktes, das man so, wie es ist, in der nächsten Stufe einsetzt.
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Stufe B: 10-[3'-(p-Chlorbenzoyl)-2'-methylphenyl]-decansäure
Man hydriert eine Lösung von 6,89 g 10-[3'-(p-Chlorbenzoyl)-2'-methylphenyl]-dec-9-ensäure in 100 ml Äthanol und in Gegenwart von 140 mg Platinoxyd während 45 Minuten. Nach dem Filtrieren vertreibt man das Lösungsmittel, reinigt den Rückstand in Gegenwart von Aktivkohle in Äther und kristallisiert ihn dann aus einer Isopropyläther/Petroläther-Mischung (l/l) um. Man erhält 5,56 g 10-[3'-(p-Chlorbenzoyl)-2·-methylphenyl] decansäure. F = 74 C.
Analyse: C24H29ClO3 = 400,93
Berechnet: C 71,89 H 7,29 Cl 8,84 % Gefunden: 71,8 7,2 8,6 %
Das als Ausgangsmaterial verwendete U-Carbathoxyoctyl-triphenylphosphoniumjodid wird wie folgt hergestellt:
Zu 34,85 g w -Jodnonansäureäthylester gibt man 35,34 g Triphenylphosphin und 120 ml wasserfreies Benzol. Man erhitzt während 21 1/2 Stunden zum Sieden am Rückfluß, vertreibt das Benzol, wäscht den Rückstand mit Äther, trocknet ihn im Vakuum und erhält 63 g <j -Carbäthoxyoctyl-triphenylphosphoniumjodid, das man so, wie es ist, verwendet.
Beispiel 10
12—[3'—(p-Chlorbenzoyl)-2'-methylphenyl]—dodecansäure
Stufe A: 12-[3'-(p-Chlorbenzoyl)-2'-methylphenyl]-dodec-llensäure
Zu 1,07 g einer 60%-igen Suspension von Natriumhydrid in Öl in 10 ml einer auf 0°C abgekühlten Diine thylsu If oxy d/Tetr ahydrofuran-Mischung (l/l) gibt man im Verlauf von 5 Minuten unter Rühren 6,17 g μ-Carboxydecyl-triphenylphosphoniumbromid und 3,12 g 2-Methyl-3-(p-chlorbenzoyl)-benzaldehyd in Form einer Lösung in 6 8 ml einer Dimethylsulfoxyd/Tetrahydrofuran—Mischung (l/l).
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Man rührt während 2 Stunden bei O C, läßt die Temperatur auf Raumtemperatur ansteigen, rührt während etwa 16 Stunden, engt zur Trockne ein, nimmt den Rückstand mit Wasser auf, wäscht ihn mit Äther, säuert die wäßrige Phase mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure an, extrahiert mit Äther, trocknet, behandelt mit Aktivkohle, filtriert und engt zur Trockne ein. Nach der chromatographisch en Reinigung über Siliciumdioxyd durch Eluieren mit Hilfe einer Methylenchlorid/Aceton-Mischung (85/l5) und dem Unkristallisieren aus Pentan erhält man 2,6 8 g 12-[3'-(p—Chlorbenzoyl)-2'-methylphenyl]-dodec-11—ensäure. F = 49°C.
Analyse: C26H31ClO3 = 426,98
Berechnet: C 73,13 H 7,31 Cl 8,30 %
Gefunden: 73,3 7,4 8,6 %
Stufe B: 12-[3'-(p-Chlorbenzoyl)-2!-methylphenyl]-dodecansäure
Man hydriert 2,07 g 12-[3'-(p-Chlorbenzoyl)-2'-methylphenyl]-dodec-11—ensäure in einer Lösung in 60 ml Methanol in Gegenwart von 3 g Raney-Nickel während 2 Stunden. Dann filtriert man, engt das Filtrat zur Trockne ein, kristallisiert aus Isopropyläther um und erhält 1,328 g 12-[3'-(p-Chlorbenzoyl)-2'-methylphenylj-dodecansäure. F = 79°C.
Analyse: C26H33ClO3 = 429
Berechnet: C 72,79 H 7,75 Cl 8,26 %
Gefunden: 73,0 7,9 8,2 %
Das als Ausgangsmaterial verwendete w-Carboxydecyl-triphenylphosphoniumbromid wird wie folgt hergestellt:
Man gibt zu 5,3 g 11-Bromundecansäure 5,24 g Triphenylphosphin, rührt die Mischung, erhitzt sie während 1 Stunde auf 90°C, kühlt ab, nimmt mit 10 ml einer Chloroform/Äthanol-Mischung (2o/l) auf, setzt 5 ml Äther zu, dekantiert die organische Phase ab und trocknet den Rückstand bis zur Gewichtskonstanz im Vakuum. Man erhält 6,6 g des erwarteten Produktes, das man so, wie es ist, verwendet.
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Analyse; C29H36BrO3P = 527,44
Berechnet: C 66,03 H 6,88 Br 15,15 P 5,87 %
Gefunden: 66,5 7,1 15,5 5,5 %
Beispiel 11
9-[3'-(p-Chlorbenzoyl)-2'-methylphenyl]—nonansäure
Stufe A: 9-Γ3·-(p-Chlorbenzoyl)-2'-methyphenyll-non-8-ensäure
Zu 0,92 g einer 60%-igen Suspension von Natriumhydrid in Öl in 20 ecm einer auf 0°C abgekühlten bimethylsulfoxyd/Tetrahydrofuran-Mischung (l/l) gibt man im Verlauf von 15 Minuten unter Rühren 5,17 g 2-Methyl-3-(p-chlorbenzoyl)-benzaldehyd und 10,27 g tfo-Carbäthoxyheptyl-triphenylphosphoniumbromid in Form einer Lösung in 150 ecm einer Dimethylsulfoxyd/letrahydrofuran-Mischung (l/l).
Man rührt während 15 Minuten bei +30C und dann 18 Stunden bei Raumtemperatur. Dann vertreibt man die Lösungsmittel im Vakuum, nimmt das zurückbleibende Harz mit heißem Isopropylather auf, vertreibt das Lösungsmittel, nimmt den Rückstand mit 20 ecm 2n-Natriumhydroxydlösung und 60 ecm Methanol auf. Man vertreibt das Methanol, setzt 100 ecm Wasser und 500 mg Aktivkohle zu, filtriert, wäscht mit einer 0,5m-Natriumhydroxydlösung und dann mit Wasser. Man säuert das Filtrat durch Zugabe von konzentrierter Chlorwasserstoffsäure an, extrahiert mit Äther, wäscht mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat in Gegenwart von Aktivkohle, filtriert und engt zur Trockne' ~" ein. Man erhält 6,59 g 9-[3·-(p-Chlorbenzoyl)-2·-methyIphenyl]-non-8-ensäure in Form eines hellgelben amorphen Produktes, das man so, wie es ist, in der folgenden Stufe einsetzt.
Stufe B: 9-[3'-(p-Chlorbenzoyl)~2'-methylphenyl]-nonansäure
Man hydriert eine Lösung von 6,3 g 9-[3'-(p-Chlorbenzoyl)-2'- · methylphenyl]-non-8-ensäure in 100 ecm Äthanol in Gegenwart von 120 mg Platinoxyd. Nach der Absorption von 3 86 ecm Wasserstoff filtriert man, engt zur .Trockne ein und erhält 6,3 g
eines rohen Produktes, das man in der Wärme in 10 ecm Iso-
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propyläther löst und dann mit 10 ecm Petroläther versetzt. Man läßt bei Raumtemperatur stehen, kühlt mit Eis, saugt ab, wäscht mit einer Isopropyläther/Petroläther-Mischung (l/l) und trocknet im Vakuum. Man erhält 5,535 g 9-[3'-(p-Chlorbenzoyl )-2 '-methylphenyl J-nonansäure. F = 64 C.
Analyse: C23H27ClO3 = 386,907
Berechnet: C 71,39 H 7,04 Cl 9,16 % Gefunden: 71,6 7,0 9,2 %
Das als Ausgangsmaterial verwendete ί^-Carbäthoxyheptyltriphenylphosphoniumbromid stellt man dadurch her, daß man 20 g tO-Bromoctansäureäthylester und 22,9 g Triphenylphosphin unter einer Stickstoffatmosphäre während 18 Stunden in 200 ecm wasserfreiem Xylol zum Sieden am Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur dekantiert man das Lösungsmittel ab, teigt mit wasserfreiem Äther an und trocknet im Vakuum. Man erhält 30,95 g (J-Carbäthoxyheptyl-triphenylphosphoniumbromid in Form eines harten farblosen Harzes.
Analy_sej_ C28H34BrO2P = 513,50
Berechnet: C 6 5,49 H 6,67 Br 15,5 7 P 6,04 % Gefunden: 65,4 6,8 15,7 6,0%
Herstellung von Tabletten:
Man bereitet Tabletten aus den folgenden Bestandteilen:
6-[3'-(p-Chlorbenzoyl)-2'-methylphenyl]-hexansäure 100 mg
Bindemittel ad 1 Tablette mit einem Endgewicht von 250 mg
(Als Bindemittel verwendet man Lactose, Stärke, Talkum, Magnesiumstearat.)
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Pharmakologische Untersuchung der erfindungsgemäßen Verbindungen A) Anti-inflammatorische Wirkung
Test Nr. 1: Chronische, durch ein Adjuvans hervorgerufene Arthritis (Präventivbehandlunq)
Die Injektion des Freund'sehen Adjuvans in eine Hinterpfote ruft bei der Ratte in dieser Pfote das schnelle Auftreten eines primären Entzündungszustands hervor, der nach einer.Latenzzeit von 13 bis 15 Tagen eine Sekundärarthritis auslöst, die die andere Hinterpfote sowie die Vorderpfoten, den Schwanz und die Ohren befällt. Die Untersuchung erfolgt mit Hilfe von männlichen Ratten mit einem Alter von 42 bis 50 Tagen, denen man 0,1 ml des Freund'sehen Adjuvans (eine Suspension in Vaselineöl, die pro ml 6 mg abgetötete Mycobacterium butyricum enthält) in das Gewebe injiziert.
Man verabreicht den Tieren das zu untersuchende Produkt auf oralem WegevomTage 0 (dem Tag, an dem die Injektion des Adjuvans erfolgt) bis zum .Vortag der Tötung der Tiere j die am 17. Tag erfolgt. Die arthritischen Vergleichstiere und die normalen Vergleichstiere werden lediglich mit dem Trägermaterial behandelt. Die Kriterien der Beurteilung der Aktivität der untersuchten Substanzen sind die VoIumenzunähme der Hinterpfoten, in die das Material injiziert worden ist, und der Hinterpfoten, die nicht mit einer Injektion behandelt worden sind, verglichen mit dem mittleren Volumen der entsprechenden Pfoten der Vergleichstiere, die Entzündung der Vorderpfoten, der Ohren und des Schwanzes sowie der Serumgehalt an a?—Makroglobulin.
Alle diese Ergebnisse werden zu einem Gesamtentzündungs-Index vereinigt. Die Verabreichung verschiedener Dosierungen des gleichen Produktes ermöglicht es, eine DA40 zu berechnen, d.h. die Dosis, die den Entzündungsindex der behandelten Tiere, verglichen mit den arthritischen Vergleichstieren, um 40 % vermindert.
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Test 2: Karragheenin-Ödem
Man verabreicht Ratten mit einem Gewicht von etwa 150 g mit einer einzigen Injektion 0,5 mg Karragheenin unter den Sehnenfächer einer Hinterpfotensohle derart, daß ein Entzündungsödem hervorgerufen wird. Die Verabreichung der zu untersuchenden Produkte erfolgt auf buccalem Wege gleichzeitig mit der Injektion des reizenden Mittels. Das Volumen der Pfote wird vor und 5 Stunden nach der reizenden Injektion gemessen. Die Steigerung des Volumens stellt ein Maß für den Entzündungszustand dar. Man bestimmt die DA.Q, d.h. die Dosis, die den Entzündungszustand, verglichen mit den Vergleichstieren, um 40 % vermindert.
B)- Analgetische Wirkung
Test mit Hilfe von Krampfzuständen, die durch Essigsäure hervorgerufen werden
Dieser Test beruht auf der Beobachtung von Koster und KoIl., nach der eine intraperitoneale Injektion von Essigsäure bei der Maus wiederholte Streck— und Torsionsbewegungen hervorruft, die mehr als 6 Stunden anhalten können. Die analgetischen Mittel verhindern oder vermindern dieses Syndrom. Die Essigsäure wird mit einer Konzentration von 1 % in Wasser verwendet, wobei die das Syndrom auslösende Dosis 100 mg/kg beträgt.
Die zu untersuchenden Produkte werden auf oralem Wege l/2 Stunde vor der Injektion der Essigsäure verabreicht, wobei die Mäuse seit dem Vortage nüchtern gehalten werden. Es werden die Streckbewegungen einer jeden Maus während einer Beobachtungszeit von 15 Minuten, die unmittelbar nach der Injektion der Essigsäure beginnt, gezählt. Die-analgetische Wirkung einer jeden Dosis des untersuchten Produkts wird als Prozentsatz der Schutzwirkung gegenüber den Vergleich stieren angegeben, und es wird die DA5 bestimmt, d.h. die Dosis, die notwendig und ausreichend ist, um die Anzahl der Streckbewegungen um 50 % zu vermindern.
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C) Nebeneffekte: Ulcerogene Wirkung auf den Magen
Die Untersuchungen erfolgen an Ratten mit einem Gewicht von etwa 130 g, die im Augenblick der oralen Verabreichung der zu untersuchenden Produkte während 24 Stunden nüchtern gehalten worden sind. 7 Stunden später beobachtet man die Ulcus-Bildung in den Mägen, wobei die Bewertung mit Hilfe eines Maßstabs von Ö bis 3 erfolgt, wobei die Bewertungsziffer 1 (DA1) der mittleren ulcerogenen Dosis entspricht.
Die Ergebnisse der pharmakologischen Untersuchung sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt,
Tabelle
Verbin
dung ν.
Bei
spiel		 Pharmakologxsche Wirkung Karragheenin-
Ödem
. DA40
(mg/kg)		 Anaiqetische
Wirkunq		 Nebeneffekte
1 Anti-inflammatorische
Wxrkuna		 >100 Essigsäure-Test
DA50
(mg/kg)		 Ulcerogene Wir
kung auf den
Magen
(mg/kg)
2 Adjuvans-
Entzündung
DA40
(mg/kg)		 27 17 > 500
3 >20 H 3 > 500 -
VJl < 10 9 7 > 500.
6 2,5 60 2 > 500
7 1,5 > 200 3 >500
8 <10 13 8 > 500
9 >20 100 10 400
10 3 >100 15 > 500
1,5 10 > 500
1,5
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen eine sehr inter- · essante analgetische Wirkung und sind nicht ulcerogen. Einige dieser Verbindungen besitzen eine bemerkenswerte anti-inflammatorische Wirkung.
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Claims (26)

  1. Patentansprüche / 1.J Carbonsäuren der allgemeinen Formel I
    (D
    in der
    Z eine aliphatische Kohlenwasserstoffkette der Formel -(CHp) - oder der Formel -CH=CH-(CH2) 2~, worin die Doppelbindung an irgendeiner Stelle der Kette stehen kann und η eine ganze Zahl mit einem Wert von 4 bis 17 darstellt, und
    Xl' X2' X3 und X4' ^e glei-chartig oder verschieden sein können, Wasserstoffatome, Halogenatome, Alkylgruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Alkoxygruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Alkylthiogruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Trifluormethoxygruppen, Trifluormethylthiogruppen oder Trifluormethylgruppen
    bedeuten, sowie die anorganischen oder organischen Salze dieser Verbindungen und die Ester dieser Verbindungen.
  2. 2. Carbonsäuren der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1 sowie deren Salze und Ester, dadurch gekennzeichnet, daß die Gruppen Xp und X. Wasserstoffatome bedeuten.
  3. 3. Carbonsäuren nach Anspruch 2 und deren Salze und Ester, dadurch gekennzeichnet, daß die Gruppe X^ ein Halogenatom und die Gruppe X. eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeuten.
  4. 4. Carbonsäuren nach Anspruch 3 und deren Salze und Ester, dadurch gekennzeichnet, daß die Gruppe X, ein Chloratom und die Gruppe X1 eine Methylgruppe bedeuten.
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    5, Carbonsäuren der allgemeinen Formel Ia
    Alk
    Hal
    OE . (Ia)
    in der
    Hai ein Halogenatom und
    Alk eine Alkylgruppe mit 1 bis
  5. 5 Kohlenstoffatomen
    bedeuten und
    7, die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt,
    sowie die Salze und die Ester dieser Verbindungen.
  6. 6, Carbonsäuren nach Anspruch 5 sowie die Salze und die Ester dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, daß Hai ein Chloratom und Alk eine Methylgruppe bedeuten.
  7. 7, 5-[3'-(p-Chlorbenzoyl)—2'-methylphenyl]-pentansäure.
  8. 8, 6—[ 3 '-(p-Chlorbenzoyl )-2'-imethylphenylJ-hex-S^ensäure.
  9. 9, 6~[ 3 '.-(p*-Chlorbenzoyl)-2 '-methylphenylj-hexansäure.
  10. 10. 6«-[3 '-(p-Chlorbenzoyl)—2 '-methyl phenyl]— hex-4r-en säure.
  11. 11. 6^[ 3 '»- (p^-Chlorbenzoyl) —2 ' -methylphenyl J-hex—2-ensäure.
  12. 12. 7-[3'-(p-Chlorbenzoyl)-2'-methylphenyl]-heptansäure.
  13. 13. 8-[3'-(p-Chlorbenzoyl)-2'-methylphenylj-octansäure.
  14. 14. 10-[ 3'»-(p-Chlorbenzoyl )-2'-methylphenyl]-deeansäure.
  15. 15. 12-[3'-(p-Chlorbenzoyl)-2'-methylphenyl]-dodecansäure.
  16. 16. 9-[3'-(p-Chlorbenzoyl)-2'-methylphenylj-nonansäure*
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  17. 17. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I der in Anspruch 1 definierten Art und der Salze und der Ester dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, daß man nach einer Wittig-Reaktion eine Verbindung der allgemeinen Formel II
    (II).
    in der X^, X?, X3 und X- die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen und m eine ganze Zahl mit einem Wert von O bis 15 bedeutet, mit einem Reagens der folgenden allgemeinen Formel III
    (C6H5) -B=CH-(CH2)P-COQR1 (*ΙΙ>
    in der
    R^ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe und ρ eine ganze Zahl mit einem Wert von 0 bis 15
    bedeuten, wobei m und ρ die Gleichung m + ρ = η — 2 erfüllen, in der η die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt, kondensiert und
    entweder, wenn man eine Verbindung der allgemeinen Formel I herstellen will, in der Z eine Doppelbindung aufweist, das erhaltene Produkt der allgemeinen Formel IX
    isoliert und gegebenenfalls, wenn die Gruppe R. ein Wasserstoffatom bedeutet, durch Salzbildung in ein Salz oder durch Verestern in einen Ester überführt oder, wenn die Gruppe R1
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    -Jl-
    eine Alkylgruppe darstellt, durch Umestern in einen anderen Ester oder durch Verseifen in die Säure überführt,
    oder, wenn man eine Verbindung der allgemeinen Formel I herstellen will, in der Z keine Doppelbindung aufweist, das gebildete Produkt katalytisch hydriert und gegebenenfalls das erhaltene Produkt, wenn die Gruppe R. ein Wasserstoffatom bedeutet, durch Salzbildung in ein Salz oder durch Verestern in einen Ester überführt oder, wenn die Gruppe R^ eine Alkylgruppe darstellt, durch Umestern in einen anderen Ester oder durch Verseifen.in die Säure überführt.
  18. 18. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I der in Anspruch 1 definierten Art, in der die Kette Z eine Gruppe der folgenden Formel -CH2-CH=CH-CH2 oder -(CHp)4 darstellt, sowie der Salze und der Ester dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, daß man auf eine Verbindung der folgenden allgemeinen Formel VI
    in der X., X2, X~ und X. die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, ein Nitrilxerungsreagens einwirken läßt, so daß man eine Verbindung der folgenden allgemeinen Formel VII
    erhält, die man unter Bildung einer Säure der allgemeinen Formel I, in der die Kette Z eine Gruppe der'folgenden 'Formel -CH2-CH=CH-CH2 bedeutet, hydrolysiert und
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    entweder das erhaltene Produkt isoliert und gewunschtenfalls durch Salzbildung in ein Salz oder durch Verestern in einen Ester überführt oder das erhaltene Produkt katalytisch hydriert, wenn man eine Verbindung der allgemeinen Formel I herstellen will, in der Z eine Gruppe der folgenden Formel -(CHp)4- bedeutet und gewunschtenfalls das erhaltene Produkt durch Salzbildung in ein Salz oder durch Verestern in einen Ester überführt.
  19. 19. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I der in Anspruch 1 definierten Art, in der die Kette Z Gruppen der Formeln -CH2-CH=CH-CH2-CH2- oder -(CHp)5- bedeutet, sowie der Salze und der Ester dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der in Anspruch 18 definierten allgemeinen Formel VI in Gegenwart von Kupferiodid und Lithiumdiisopropylamid in wasserfreiem Tetrahydrofuran mit einem Essigsäureester der folgenden allgemeinen Formel VIII
    CH3COOR' (VIII)
    in der R1 eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, umsetzt, so daß man eine Verbindung der folgenden allgemeinen Formel X
    erhält, die einem Alkylester eines Produktes der allgemeinen Formel I entspricht, in der Z eine Gruppe der folgenden Formel -CH2-CH=CH-CH2-CH2- bedeutet, die man
    entweder gewunschtenfalls in üblicher Weise zu einem Produkt der allgemeinen Formel I verseift, in der Z eine Gruppe der folgenden Formel -CH2-CH=CH-CH2-CH2 bedeutet, das man gewunschtenfalls durch Salzbildung in ein Salz oder durch Verestern in einen Ester überführt,
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    oder die man katalytisch hydriert, wenn man einen Alkylester einer Verbindung der allgemeinen Formel I herstellen will, in der Z eine Gruppe der folgenden Formel -(CH„)j-darstellt, den man gewünschtenfalls zu der entsprechenden Säure verseift, die man gewünschtenfalls durch Salzbildung in ein Salz überführt oder durch Verestern in einen Ester umwandelt.
  20. 20. Pharmazeutische Zubereitung, dadurch gekennzeichnet, daß sie aus mindestens einer Carbonsäure der allgemeinen Formel I der in Anspruch 1 definierten Art oder mindestens einem der therapeutisch verträglichen Salze oder Ester als Wirkstoff und üblichen Bindemitteln oder Trägermaterialien besteht.
  21. 21. Pharmazeutische Zubereitung, dadurch gekennzeichnet, daß sie aus mindestens einerCarbonsäure der in den Ansprüchen 2, 3 oder 4 definierten Art oder einem ihrer therapeutisch verträglichen Salze oder Ester als Wirkstoff und üblichen Bindemitteln oder Trägermaterialien besteht.
  22. 22. Pharmazeutische Zubereitung, dadurch gekennzeichnet, daß. sie aus mindestens einer Carbonsäure der Ansprüche 5 oder 6 oder mindestens einem therapeutisch verträglichen Salz oder Ester davon als Wirkstoff und üblichen Bindemitteln oder Trägermaterialien besteht.
  23. 23. Pharmazeutische Zubereitung, dadurch gekennzeichnet, daß sie aus mindestens einer Carbonsäure der Ansprüche 7 bis 16 oder mindestens einem ihrer therapeutisch verträglichen Salze oder Ester als Wirkstoff und üblichen Bindemitteln oder Trägermaterialien besteht.
  24. 24. Verbindungen der folgenden allgemeinen Formel Ha
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    in der X-, X-, X, und X4 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen.
  25. 25. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß sie aus einer Carbonsäure der allgemeinen Formel I der in Anspruch 1 definierten Art oder einem therapeutisch verträglichen Salz oder Ester davon und üblichen Bindemitteln oder
    Trägermaterialien bestehen.
  26. 26. Verwendung der Carbonsäuren der allgemeinen Formel I der in Anspruch 1 definierten Art und deren pharmazeutisch verträglichen Additionssalze und Ester zur Herstellung .von pharmazeutischen Zubereitungen oder Arzneimitteln.
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