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DE2460689C3 - 13-disubstituierte Propanol-(2)-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel - Google Patents

13-disubstituierte Propanol-(2)-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel

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DE2460689C3
DE2460689C3 DE2460689A DE2460689A DE2460689C3 DE 2460689 C3 DE2460689 C3 DE 2460689C3 DE 2460689 A DE2460689 A DE 2460689A DE 2460689 A DE2460689 A DE 2460689A DE 2460689 C3 DE2460689 C3 DE 2460689C3
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Germany
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general formula
group
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cooch
propanol
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DE2460689A
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DE2460689B2 (de
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Helmut Dipl.-Chem. Dr. 8011 Vaterstetten Grill
Gernot Dr. 8011 Vaterstetten Hofrichter
P. Stefan Dipl.-Chem.-Ing. Dr. Basel Janiak (Schweiz)
Josef Dipl.- Chem. Dr. 8022 Gruenwald Wagner
Rainer Hans Dr. 8000 Muenchen Zschocke
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Klinge Pharma & Co 8000 Muenchen GmbH
Original Assignee
Klinge Pharma & Co 8000 Muenchen GmbH
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Description

OH
in denen R, X, Y und A die in Anspruch 1 beschriebene Bedeutung besitzen und R1 eine Methoxycarbonylgruppe darstellt, entweder mit einem schwerflüchtigen Alkohol, gegebenenfalls in Gegenwart eines sauren oder alkalischen Katalysators umestert oder durch Behandeln mit Hydroxylamin in alkoholischem Milieu zu den entsprechenden Hydroxamaten umsetzt oder daß man
g) Verbindungen der allgemeinen Formel
A—V
-CH2-CH-CH2-Y-^f ^> OR3
A—CO-Hai
(11)
in denen R1 und A die in Anspruch 1 beschriebene Bedeutung besitzen, R3 eine Acetyl- bzw. Benzylgruppe darstellt, X — O— bzw. —S— und Y —O— bedeutet und Hai Chlor oder Brom sein kann, mit den substituierten Alkoholen, 2-Dimethyl-aminoäthanol oder Pyridyl^-roeihanol umsetzt und die Schutzgruppe R3 selektiv abspaltet.
3. Verwendung der Verbindungen nach Anspruch 1 und deren therapeutisch wirksame Salze als Arzneimittel bei der Bekämpfung der Hyperlipämie.
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Es ist bereits bekannt, daß substituierte Diäther des Glycerins, insbesondere die Glycerinäther des Phenols, therapeutische Effekte aufweisen. So sind in der DE-PS 7 30 789 l-Oxyaryloxy-3-alkoxy-propanole-(2) als Sedativa und Hypnotica beschrieben, während in der US-PS 27 38 351 substituierte l,3-Bisphenoxy-propanole-(2) offenbart sind. Aus der DE-OS 21 20 396 ist außerdem bekannt, daß l-Phenoxy-3-alkoxy-propanole-(2) choleretische Eigenschaften besitzen, deren Aktivitäten durch Substitution am Phenyloxyrest variiert werden können, wie dies in der DE-OS 22 07 254 gezigt wird. Aus Journ. of Med. Chem. 1972, S. 286, ist bekannt, daß l-Phenoxy-3-arylpiperazinyl-propanol-(2)-Derivate auf das zentrale Nervensystem wirken und in der JP-PS 90 00 247 sind 1-Oxyzimtsäureäther-Derivate des 3-Alkylamino-propanols-(2) als /?-adrenergisch wirksame Verbindungen mit nervenblockierenden Eigenschaften beschrieben.
Es ist heute hinreichend bewiesen, daß erhöhte Serumlipide (Hypercholesterinämie und bzw. oder Hypertriglyceridämie) als sogenannte »Risikofaktoren erster Ordnung« die Entwicklung der Atherosklerose beschleunigen. Atherosklerose, insbesondere atheroskierotisch bedingte koronare Herzkrankheiten sind heute in den hoch industrialisierten Ländern des Westens zur häufigsten Todesursache aufgerückt.
Aus dieser Erkenntnis ergibt sich die Konsequenz für Prävention urd Therapie. Der erkannte Risikofaktor Hyperlipämie muß beseitigt werden, um eine Verbesserung der Prognose zu gewährleisten. Eingang in die Therapie der Hyperlipämien hat vor allem der 2-(4'-Chlor-phenoxy)-2-methylpropionsäure-äthylester (CLOFIBRAT) gefunden. Es hat sich jedoch gezeigt, daß in vielen Fällen Clofibrat einen nicht befriedigenden therapeutischen Effekt zeitigt
Es wurde nun überraschenderweise festgestellt, daß bestimmte 1,3-disubstituierte Propanol-(2)-Derivate der im Patentanspruch 1 angegebenen Formel (1) starke hypolipämische Eigenschaften besitzen. Diese Verbindungen verringern bei sehr guter Verträglichkeit insbesondere den Triglyceridspiegel und bzw. oder den Cholesterinspiegel des Blutes (vgl. Anspnich 3).
Die Herstellung dieser neuen hypolipämisch wirkenden Verbindungen kann in an sich bekannter Weise erfolgen, wobei man erfindungsgemäß die in Anspruch 2 angegebenen Verfahren anwendet.
Wenn die Herstellung der freien Säuren nach Formel (1) gewünscht wird, werden die entsprechenden Ester, vorzugsweise die Methylester nach Formel (1), in vorteilhafter Weise mittels wäßrig-alkoholischer Alkalilauge verseift. Aus den hierbei in alkalischer Lösung vorliegenden Alkalisalzen können dann die Säuren durch Zugabe von Mineralsäuren, z. B. Salzsäure oder Schwefelsäure in Freiheit gesetzt werden.
Die Herstellung der verschiedenen Salze nach Formel (1) kann in der Weise erfolgen, daß man die Säuren in wäßrig-alkoholischem Milieu mit Basen der Alkali- bzw. Erdalkalireihe, mit Aluminiumbasen, ferner mit Ammoniak oder anderen therapeutisch verwendbaren Aminen nach bekannten Verfahren reagieren läßt.
Die Esterverbindungen nach Formel (1) können, soweit deren Herstellung nicht gemäß dem in Anspruch 2 beschriebenen Verfahren erfolgt, nach Standardverfahren durch Veresterung der Carbonsäuren nach Formel (1) mit dem entsprechenden Alkohol unter Verwendung eines sauren Katalysators in an sich bekannter Weise oder durch übliche Umesterung aus dem Methylester mit einem anderen Alkohol in
Gegenwart eines sauren oder alkalischen Katalysators erhalten werden.
Für die therapeutische Verwendung als hypolipämische Arzneimittel werden die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (1) und ihre Sa>ze bevorzugt oral verabreicht Gewöhnlich beträgt die orale Tagesdosis bei Erwachsenen 0,1 bis 10 g, vorzugsweise 0,5 bis 3 g. Hierfür können diese Wirkstoffe in üblicher Form zur oralen Verabreichung konfektioniert werden z. B. in Kapseln, in flüssiger Form, als Tabletten oder als Pulver. Durch Vermischen mit festen, pulverförmigen Trägerstoffen, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit Kartoffel- oder Maisstärke, Cellulosederivaten oder Gelatine, gegebenenfalls unter Zusatz von Gleitmitteln, wie Magnesium- oder Calciumstearat, oder Polyäthylenglykolen können sie zu Tabletten oder zu Drageekernen verarbeitet werden.
Als weitere Verabreichungsformen eignen sich Steckkapseln, z. B. aus Hartgelatine sowie geschlossene Weichgelatinekapseln mit einem Weichmacher, wie Glycerin. Die Steckkapseln enthalten den Wirkstoff vorzugsweise als Granulat, z. B. in Mischung mit Füllstoffen, wie Lactose, Saccharose, Mannit, Stärken, z. B. Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopectin, Cellulosederivaten, Gelatine oder hochdispersen Kieseisäuren. In weichen Kapseln ist der Wirkstoff vorzugsweise in geeigneten Flüssigkeiten, z. B. in Pflanzenöl oder flüssigen Polyäthylenglycolen gelöst oder suspendiert.
Im folgenden wird die Erfindung anhand von Ausführungsbeispielen näher erläutert.
Beispiel 1
3-(4'-Methoxycarbonylphenoxy)-1 -(4'-chlorphenoxy)-propanol-(2)
Zur Lösung von 1,12 g (0,02 Mol) Kaliumhydroxid in 150 ml absol. Methanol werden 18,30 g (0,12MoI) 4'-Hydroxybenzosäuremethylester gegeben und die Mischung langsam zum Sieden erwärmt. Im Verlaufe von 1 Std. gibt man 18,46 g (0,1 Mol) 3-(4'-Chlorphenoxy)-l,2-epoxypropan hinzu und erhitzt 21 Stdn. unter Rückfluß. Anschließend wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, der Rückstand in Äther aufgenommen und mit Wasser bis zur neutralen Reaktion gewaschen. Nach dem Einengen der über Natriumsulfat getrockneten organischen Phase im Vakuum verbleiben 25,05 g (74,4%) Rohprodukt, welches aus Tetrachlorkohlenstoff umkristallisiert wird. Farblose Kristalle vom Schmp. 88 bis 900C; Ausbeute: 59,9%.
C17H17ClOs (336,78)
Ber. C 60.63, H 5.09%,
gef. C 60.89, H 5.29%.
IR-Spektrum (KBr):
V(OH^SOOCm-',V(C = O): 1685 cm-!.
'H-NMR-Spektrum (n.<: ·}■):
2Jd(I)OH, 3.8 s (3) COOCH3,4.2 m (4) CH2,
4.3 m (1) CHOH, 6.7-8.1 m (8) Aromat.
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') Die chemischen Verschiebungen sind in ppm gegen TMS (0 = 0.0) angegeben, die relativen Intensitäten sind in Klammern beigefügt. Singulett = s, Dublett = d, Triplett = t, Multi-Dlett = m.
Beispiel 2
3-[4'-(2-Methoxycarbonylvinyl)-phenoxy]^
1 -(4'-chlorphenoxy)-propanoI-(2)
19,60 g (0.11 Mol) 4'-Hyriroxyzimtsäuremethylcster und 18.46 (0.1 Mol) 3-(4'-Chlorphenoxy)-12-epoxypiropan werden mit der Lösung von 0.8 g (0.02 MoI) Natriumhydroxid in 150 ml absolutem Methanol 18 Stdn. unter Rückfluß erhitzt- Nach dem Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum wird der Rückstand in Chloroform gelöst und mehrmals mit verdünnter Natriumhydroxid-Lösung und anschließend mit Wasser gewaschen. Die über Natriumsulfat getrocknete und im Vakuum eingeengte organische Phase liefert eii Öl, das langsam erstarrt. Nach dem Umkristallisieren verbleiben 28.5 g (78.5%) farbloser Kristalle vom Schmp. 83 bis 84° C (Äthanol/Wasser).
Ci9H19ClO5 (362.82)
Ber. C 62.90, H 5.28%,
gef. C 6326, H 5.60%.
IR-Spektrum (KBr):
V(OH):3460 cm-',v(C=O): 1715 cm-',
V(C = C): 1635 cm-·.
'H-NMR-Spektrum (CDCl3):
32 d (1) OH, 3.8 s (3) COOCH3,4.1 m (4)
CH2,4.2 m(1) CHOH,6.2 d (1) CH-CO,
7.6 d (1) CH - C6H4,6.6 - 7.5 m (8) Aromat
Beispiel 3
3-[4'-(2-Methoxycarbonylvinyl)-phenoxy]-l-(4'-chlorphenylmercapto)-propanol-(2)
In die Lösung von 0.56 g (0.01 Mol) Kaliumhydroxid in 150 ml absolutem Methanol werden bei Raumtemperatur 20.07 g (0.1 Mol) 3-(4'-ChIorphenylmercapto)-l,2-epoxypropan und 19.6 g (0.11 Mol) 4'-Hydroxyzimtsäuremethylester eingetragen. Nach 19 Stdn. Erhitzen unter Rückfluß wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, der Rückstand in Chloroform aufgenommen und mit verdünnter Kaliumhydroxid-Lösung mehrmals extrahiert. Nach dem Waschen und Trocknen über Natriumsulfat wird die organische Phase im Vakuum eingeengt, wobei 30.7 g (81.2%) Rohprodukt in Form eines gelben Öls erhalten werden, das allmählich kristallisiert. Schmp. 103° C (Benzol).
C19H19ClO4S (378.8)
Ber. C 60.25, H 5.05%,
gef. C 59.87, H 5.08%.
IR-Spektrum (KBr):
v(OH: 3450 cm-',V(C = O): 1700 cm-',
V(C = C): 1630 cm-'.
'H-NMR-Spektrum (d6-Aceton):
3.3 d (2) SCH2,3.8 s (3) COOCH3,4.2 m (3)
OCH2CH14.6 d (I)OH, 6.3 d (I)CH-CO,
7.5d(l)CH-C6H4,6.8-7.6 m(8) Aromat.
Beispiel 4
3-(4'-Methoxycarbonylphenoxy)-1 -(4'-chlorphenylamino)-propanol-(2)
22.01 g (0.1 Mol) nach bekanntem Verfahren (J. Amer. ehem. Soc. 72, [1950] 3710) hergestelltes 3-Chlor-l-(4'-chlorphenylamino)-propanol-(2) in 100 ml absolutem Methanol werden mit 6.17 g (0.11 Mol) Kaliumhydroxid
15
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Beispiel 5
3-[4'-(2-Methoxycarbonylvinyl)-phenoxy]-l-(4'-t-butylphenylamino)-propanol-(2)
In die Lösung von 22.4 g (0.15 Mol) 4'-tert Butylanilin in 100 ml Methanol werden in der Siedehitze 23,42 g
Tabelle
in 100 ml absolutem Methanol versetzt. Die Bildung des Epoxids läßt sich an der Entstehung eines Niederschlags verfolgen. Nach Zugabe von 15.21 g (0.1 Mol) 4,'-Hydroxybenzoesäuremethylester wird das Reaktionsgemisch 12 Stdn. unter Rückfluß erhitzt, das ausgeschiedene Kaliumchlorid abgetrennt und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird mehrmals mit Wasser digeriert und nach dem Trocknen über Phosphorpentoxid (26.4 g; 78.6%) zur weiteren Reinigung umkristallisiert. Farblose Kristalle vom Schmp. 126 bis 127° (Essigester).
C17H18ClNO4 (335.79)
Ber. C60.81, H 5.40, N 4.17%,
gef. C 60.35, H 5.29, N 4.26%.
IR-Spektrum(KBr):
V(OH, NH):3300 cm-',V(C = O): 1710 cm-'.
'H-NMR-Spektrum (CDCl3):
3.3 m (2) NCH2,3.8 s (3) COOCH3, 3.9-4.6 m (5) NH, CHOH, OCH2, 6.4—8.1 m(8)Aromat.
(0.1 Mol) 3-[4'-(2-MethoxycarbonylvinyI)-phenoxy]-l,2-epoxypropan in 100 ml Methanol getropft Anschließend wird 45 Min. unter Rückfluß gerührt, im Vakuum eingeengt und nicht umgesetztes Epoxid sowie im Überschuß vorhandenes Amin mittels Kurzwegdestillation (138°/4xlO-2mm) abgetrennt. Der ölige Rückstand kristallisiert beim Digerieren mit Petroläther; farblose Kristalle vom Schmp. 114 bis 115° (Essigester/ Petroläther), Ausbeute: 30.8 g(80.4%).
C23H29NO4 (383.49)
Ber. C 72.04, H 7.62, N 3.65%,
gef. C 71.89, H 7.58, N 3.53%.
IR-Spektrum(KBr):
V (OH, N H): 3400 cm -1 (Schwerpunkt):
v(C = O):1710cm-';v(C = C '"""
iH-NMR-Spektrum (CDCl3):
1.3 s (9) qCH3)3,3.0-4.5 m (7)
NHCH2CH(OH)CH2,3.8 s (3) COOCH3,
6.2d(l)CH-CO,7.5d(l)CH-C6H4.
6.5—7.6 m (8) Aromat.
In analoger Weise zu den Beispielen 1 bis 5 wurden weitere Verbindungen der allgemeinen Formel (1) hergestellt und in nachfolgender Tabelle 1 mit physikalischen Kennzahlen aufgeführt. Aus Gründen der Vollständigkeit werden in den folgenden Tabellen die in den Beispielen beschriebenen Verbindungen nochmals angegeben.
A—R3
ru i-u «-υ ν /r
X-CH2-CH-CH2-Y
OH
Nr. R1 X Y A-R3 Schmp. ( C) *) bzw. S(Ip. ( C/mm/mm)**) i
1 Cl O O 4-COOCH3 88 bis 90 (Tetrachlorkohlenstoff) F
2 CI O O 4-COOCH2CH3 74 (Äthanol/Wasser) I
3 Cl O O 4-COOCH2CH=CH2 49 (M ethylcyclohexan) I
4 CI O O 4-COOCH2CH2CH3 57 (Essigester/Petroläther) 1
5 Cl O O 4-COOCH(CH3)2 72 bis 3 (Methylcyclohexan)
6 Cl O O 3-COOCH3 78 bis 9 (Cyclohexan) I
7 Cl O O 3-COOCH(CH3)2 192/6X10"2 i
S Cl O O 4-CH=CH-COOCH3 83 bis 4 (Äthanol/Wasser)
9 Cl O O 4-CH2CH2COOCH3 56 bis 7 (Essigester/Petroläther) I
10 Cl O O 4-CH=CHCOOCHjCH3 78 bis 9 (Petroläther) I
11 CI O 0 4-CH=CHCOOCHjCH=CH2 65 bis 6 (Diisopropyläther)
12 CI O O 4-CH=CHCOOCH2Ch2CH3 61 bis 2 (Diisopropyläther)
13 Cl O O 4-CH=CHCOOCH(CH3)2 73 bis 4 (Diisopropyläther)
14 Cl O O 3-CH=CH-COOCH3 77 (Tetrachlorkohlenstoff)
15 Cl O O 3-CH2CH2COOCH3 200/8 XlO'2
16 (CH3J3C O O 4-COOCH3 93 bis 4 (Methylcyclohexan)
17 (CH3)3C O O 4-COOCH2CH=CH2 49 bis 50 (Diisopropyläther)
18 (CH3)3C O O 4-COOCH2CH2CH3 72 bis 3 (Diisopropyläther)
19 (CH3)3C O O 4-COOCH(CH3J2 70 bis 2 (Diisopropyläther)
20 (CH3)3C O O 3-COOCH3 73 bis 4 (Cyclohexan)
21 (CHj)3C O O 4-CH=CHCOOCH3 114 (Essigester)
R1 9 X I Y 24 60 A-R3 689 10 (Essigester/Petroläther) die angegebenen Siedepunkte sind C2IH23CIO6 (406.87)
(CHj)3C O O 4-CH2CH2COOCH3 (Essigester/Petroläther)
(CH3)3C O O 4-CH=CHCOOCH2Ch Schmp. ( C)*) bzw. Sdp. ( C/mm/mm)**) (Essigester/Petroläther) Viskoses Öl, durch Säulenchromatographie gereinigt und durch Brechungsindex charakterisiert Ben C 62.00, H 5.70%,
(CHj)3C O O 3-CH=CHCOOCH3 232/1X10"' gef. C 61.67, H 5.48%.
Fortsetzung (CH3)3C O O 3-CH2CH2COOCH3 2CH3 71 bis 2 (Essigester)
Nr. CI NH O 4-COOCH3 56 (Essigester/Petroläther) Beispiel ι
22 CI NH O 3-COOCH3 160/2 XlO"2 (Essigester)
23 CI NH O 4-COOCH(CH3)2 126 bis 7 (Essigester)
24 Cl NH O 4-CH=CHCOOCH3 88 bis 9 (Methanol/Wasser) 5
25 Cl O NH 4-COOCH3 124 (Petroläther)
26 Cl O NH 4-COOCH2CH3 128 (Essigester/Petroläther) 3-[4'-(2-|2-Methoxyäthoxycarbonyl}-vinyl)-phenoxy]- 40
27 Cl O NH 3-COOCH2CH3 124 bis 5 (Essigester/Petroläther)
28 (CH3)3C O NH 4-COOCH3 110
29 (CH3J3C O NH 3-COOCH2CH3 66 bis 7 (Essigester/Petroläther)
30 (CHj)3C NH O 4-COOCH3 107 bis 8 (Essigester/Petroläther)
31 (CHj)3C NH O 3-COOCH3 170/1 XlO"2 (Essigester/Petroläther)
32 (CH3)3C NH O 4-CH=CH-COOCH3 83 bis 4 (Trichloräthylen/Petroläther)
33 Cl S O 4-COOCH3 102 (ng1·= 1597)
34 Cl S O 3-COOCHj 114 bis 5 (Benzol)
35 Cl S O 4-CH=CH-COOCH3 67 bis 8 (Essigester/Petroläther)
36 CI S O 4-CH2CH2-COOCH3 ***) (Essigester/Petroläther)
37 Cl S O 3-CH=CHCOOCHj 103 -2
38 (CHj)3C S O 4-COOCHj 60 bis I : einem Kofler-Heiztisch-Mikroskop ermittelt und sind nicht korrigiert
39 Die Schmelzpunkte wurden mil 79 bis 80 Flüssige Produkte wurden mitteis einer KurzwegdestiHations-Laboranlage gereinigt;
40 190/8-15X10 Heizmanteltemperaturen.
41
42
43
*)
**)
l-(4'-chIorphenoxy)-propanoI-(2)
Unter Erwärmen werden 056 g (0.01 Mol) Kaliumhydroxid in 60 ml 2-Methoxyäthanol gelöst und nach Zugabe von 36.28 g (0.1 Mol) 3-[4'-(2-MethoxycarbonyI-
vinyl)-phenoxy]-l-(4'-chIorphenoxy)-propanol-(2)
5 Stdn. unter Rückfluß erhitzt Nach Zusatz von 200 ml Wasser wird das Reaktionsgemisch wiederholt mit Chloroform extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt Das verbleibende öl liefert bei Behsndlun^ mit Ess^ssier/ Petroläther 213 g (52.8%) farblose" Kristalle vom Schmp. 76 bis 77° C.
IR-Spektrum (KBr):
v(OH):3450cm-',i'(C =
V(C=C): 1630 cm-'.
iH-NMR-Spektrum (CDCl3):
3.4 s(3)OCH3,35-4.7 m (10) CH2CH(OH)CH2 CH2CH2,6.2d(l)CH-CO, 7.6 d(l)CH-C6H4, 6.6—7.6 m (8) Aromat
Unter Anwendung des am Beispiel 6 aufgezeigten Verfahrens wurden weitere Carbonsäureester nach Formel (1) hergestellt und in Tabelle 2 aufgeführt
Tabelle 2
R1 —<f Λ—Χ—CH2-CH-CH2-
OH
A-I
A-Rj
Schmp. ( O bzw. Sdp. ( C/mm)
44 CI
45 Cl
46 Cl
O 0 4-COOCH2CH2OH 92 2 (Benzol)
O 0 4-COOCH2CH2OCH3 71 bis 8 (Methylcyclohexan)
O 0 4-CH=CHCOOCH2Ch2OH 97 bis (Essigester/Petroläther)
Fortsetzung
11
R1
A-RJ Schmp. ( C) bzw. Sdp. ( C/mm)
Cl (CHj)3C (CHj)3C (CH3)3C (CHj)3C Cl
O O 4-CH=CHCOOCH2CH2OCHj 76 bis 77
O O 4-COOCH2CH2OH 75
O O 4-COOCH2CH2OCHj 230/2 XlO"3
O 0 4-CH=CH-COOCIi2CH2OH 240/7 X10~2
O O 4-CH=CH-COOCH2CH2OCh3 200/4 XIO"2
NH O 4-COOCH2CH2OH 124 bis 5
(Essigesler/Petroläther) (Äther/Petroläther)
(Chloroform/Methanol)
Beispiel
3-[4'-(2-Carboxyvinyl)-phenoxy]-l-(4'-chlorphenoxy)-propano!-(2)
Die Suspension aus 36.28 g (0.1 Mol) 3-[4'-(2-MethoxycarbonylvinylJ-phenoxyJ-l-^'-chlorphenoxyJ-propanol-(2), 22.44 g (0.4MoI) Kaliumhydroxid, 60 ml Äthanol und 30 ml Wasser wird 4 Stdn. unter Rückfluß erwärmt, wobei eine klare Lösung entsteht. Das Reaktionsgemisch wird anschließend im Vakuum eingeengt, der Rückstand in Wasser gelöst und mit 5 η-Schwefelsäure auf pH = 1 gestellt Der Niederschlag wird mit Wasser neutral gewaschen, über Phosphorpentoxid im Vakuum getrocknet und zur Reinigung umkristallisiert. Farblose Kristalle vom Schmp. 161 bis 162°C (Methanol); Ausbeute 3133 g (89.7%).
C18H17CIO5 (348.79)
Ben C 61.98, H 4.91%,
gef. C 61.82, H 4.83%.
IR-Spektrum(KBr):
ν(OH):3600 cm-' und3080-2500 cm-', V(C=O): 1680 cm-'.r (C=C): 1630 cm-'.
Ή-NMR-Spektrum (d6-Aceton): 4.2 m (5) CH2CHCH2,53 (Schwerpunkt) s(2)OH,COOH,6.3d(l)CH-CO, 7.6d(1)CH-C6H4,6.8-7.7 m(8) Aromat.
Unter Anwendung des am Beispiel 7 aufgezeigten Verfahrens wurden weitere Carbonsäuren nach Formel (1) hergestellt und in Tabelle 3 aufgeführt.
Tabelle
A-R3
R1
A-R3 Schmp. ( C)
53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67 68 69 70 71 72 73 74
Cl Cl Cl Cl Cl Cl (CH3J3C (CHj)3C (CHj)3C (CH3)3C (CH3)jC (CHj)3C CI C! Cl Cl Cl (CH3J3C (CHj)3C (CHj)3C (CHj)3C (CH3J3C
0 0 4-COOH 181 5 (Essigester)
0 O 3-COOH 174 bis 62 (Essigester)
0 O 4-CH=CH-COOH 161 bis 2 (Methanol)
O 0 4-CH2CH2COOH 111 bis (Essigester/Petroläther)
O O 3-CH=CHCOOH 153 (Essigester)
O O 3-CH2CH2COOH 96 5 (Essigester/Petroläther)
O O 4-COOH 154 bis 70 (Petroläther)
O O 3-COOH 68 bis (Tetrachlorkohlenstoff)
O O 4-CH=CHCOOH 163 T
J 		(Essigester)
O O 4-CH2CH2COOH im u:-
L\J£. U13 		40 (Essigcitcr/Pctrolsthcr)
O O 3-CH=CHCOOH 138 bis 6 (Essigester/Petroläther)
O O 3-CH2CH2COOH 84 bis (Benzol/Petroläther)
NH O 4-COOH 168 2 (Essigester)
NH O 3-C00H 151 bis 6 (Aceton/W asser)
NH O 4-CH=CHCOOH 184 bis (Essigester/Methanol)
0 NH 4-C00H 164 8 (Methanol/Wasser)
O NH 3-C00H 217 bis 2 (Methanol)
O NH 4-C00H 150 bis 1 (Essigester/Petroläther)
O NH 3-COOH 130 bis 9 (Essigester/Petroläther)
NH O 4-C00H 188 bis 6 (Chloroform/Äthanol)
NH O 3-C00H 155 bis 2 (Essigester/Petroläther)
NH 0 4-CH=CHCOOH 171 bis (Methanol)
Fortsctzuim
Y . Λ-R3
Schmp. ( C)
75 Cl S O 4-C00H 111 bis 2 (Essigester/Petroläther)
76 Cl S O 3-C00H 101 bis 3 (Aceton/Wasser)
77 Cl S O 4-CH=CHCOOH 146 (Essigester)
78 Cl S O 4-CH2CH2COOH 90 bis 1 (Essigester/Petroläther)
79 Cl S O 3-CH=CHCOOH 129 bis 31 (Äthanol)
80 (CHj)3C S O 4-C00H 106 bis 8 (Essigester/Petroläther)
81 (CH,)3C S O 4-CH=CHCOOH 132 bis 5 (Äthanol/Wasser)
Beispiel 8
3-[4'-Pyridy!-(3)-methoxycarbony!phenoxy]-l-(4'-chlorphenoxy)-propanol-(2)
a) 3-(4'-Carboxyphenoxy)-1 -(4'-chlorphenoxy)-
propanol-(2)-acetat
Die Mischung aus 32,28 g (0,1 Mol) 3-(4'-Carboxyphenoxy)-l-(4'-chlorphenoxy)-propanol-(2), 10,21 g (0.1 Mol) Acetanhydrid und 9.16 g (0.12 Mol) wasserfreiem Pyridin wird 6 Stdn. unter Rückfluß gerührt und dann im Vakuum eingeengt Nach Umkristallisation des Rückstandes aus Isopropanol erhält man 35.6 g (97.6%) farbloser Kristalle vom Schmp. 159 bis 61 ° C,
IR-Spektrum (KBr):
■»(OH):3100-2540cm '.V(C = O): 1735 cm-'.
1675 cm '.
Ή-NMR-Spektrum (CDCIi):
2.1 s (3) CH3CO, 4.2 m (4) CH2,5.4 m
(1) CH -OCO, 6.7-8.1 m (9) Aromat, COOH.
bp-^'-Chlorcarbonylphenoxy^l-^'-chlorphenoxy)-propanol-(2)-acetat
Die Suspension von 36.48 g (0.1 Mol) 3-(4'-Carboxyphenoxy)-l-(4'-chIorphenoxy)-propanol-(2)-acetat in 200 ml wasserfreiem Chloroform wird unter Rühren zum Sieden erwärmt Anschließend entfernt man die Heizung und gibt 17.85 g (0.15MoI) Thionylchlorid in einer Weise zu, daß der Rückfluß erhalten bleibt Nach dem Abklingen der exothermen Reaktion wird weiter zum Sieden erwärmt, bis die Gasentwicklung beendet ist (ca. 4 Stdn.), Chloroform und überschüssiges Thionylchlorid im Vakuum entfernt und der Rückstand aus Tetrachlorkohlenstoff umkristallisiert. Schmp. 81 bis 2° C, Ausbeute: 37.0 g (96.5%).
IR-Spektrum (CHCl 3):
V(C = O): 1770-', 1735 cm-'.
Tabelle 4
iH-NMR-Spektrum(CDCl3):
2.1 s (3) CH3 CO, 43 m (4) CH2,
5.4 m(l)CHOCO,6.7-8.1 m (8) Aromat
20 c)3-[4'-Pyridyl-(3)-methoxycarbonylphenoxy]-1 -(4'-chlorphenoxy)-propanol-(2)
Zur Lösung von 3832 g (0.1 Mol) 3-(4'-Chlorcarbonylphenoxy)-l-(4'-chlorphenoxy)-propanol-(2)-acetat in 5OmI absolutem Benzol werden 13,21 g (0.12 Mol) Pyridyl-(3)-methanol zugetropft und die Mischung 5 Stdn. unter Rückfluß gerührt. Nach Zugabe von 50 ml Benzol wird mehrfach mit Wasser extrahiert die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt.
Zur Entfernung der Schutzgruppe wird der Rückstand in 70 ml Methanol gelöst mit 20 ml konz. Ammoniak versetzt und die Mischung mehrere Stunden bei Raumtemperatur digeriert Dann wird im Vakuum eingeengt der Rückstand in Chloroform aufgenommen und mit verdünnter Natriumhydrogencarbonatiösung sowie mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wird das Chloroform im Vakuum entfernt und das Rohprodukt umkristallisiert Farblose Kristalle vom Schmp. 107 bis 9CC (Methanol). Ausbeute: 11.7 g (283%).
C22H2oClN05(413.87)
Ber. C 63.85, H 4.87, N 3.38%,
gef. C 63.74. H 4.65, N 3.29%.
IR-Spektrum(KBr):
T(OH):3210 cm-',K(C = O): 1715 cm '.
1H -NM R-Spektrum (de-Aceton):
42 m (5) CH2CHCH2,4.7 s (1) OH,
5.3 s (2) COOCH2,6.8-8.8 m (12) Aromat
Unter Anwendung der am Beispiel 8 aufgezeigtem Verfahren wurden weitere Carbonsäureester nach Formel (1) hergestellt und in Tabelle 4 aufgeführt
50
A-R3
—CH2- CH- CH2-
OH
A-R3
Cl
Cl
O O 4-COOCH2CH2N(CH3I2
O O 4-COOCH,
(D
Schmp. ( C) bzw. Sdp. ( C/mm)
72 bis 3 (Methylcyclohexan)
107 bis 9 (Methanol)
Fortsetzung R1
N-. CI
84 Cl
85
?: Y Α—Rä
Schmp. ( C) bzw. Sdp. ( C/mm)
0 O 4-CH=CHCOOCH2Ch2N(CH3J2 104 bis 6 (Methylcyclohexan) 0 O 4-CH=CHCOOCH2^f > 125 bis 6 (Essigester)
(CH3J3C O O 4-COOCH2CH2N(CH3J2
(CH3J3C O O 4-COOCH2
=Ν
Beispiel 9
3-[4'-(2-{N-Hydroxycarbamoyl}-vinyl)-phenoxy]-l-(4'-chlorphenoxy)-propanol-(2)
13.9 g (0.2 Mol) Hydroxylaminhydrochlorid und 13.33 g (0.3MoI) Natriumhydroxid werden in 200 ml wäßrigem Äthanol (1 :1) gelöst Dazu tropft man 36.28 g (0.1 Mol) 3-[4'-(2-Methoxycarbonylvinyl)-phenoxy]-l -(4'-chlorphenoxy)-propanol-(2) in 200 ml Äthanol und rührt 5 Stdn. unter Rückfluß. Nach dem Einengen zur Trockne im Vakuum wird der Rückstand in 250 ml Wasser aufgenommen, die Lösung mit verdünnter Salzsäure angesäuert, der Niederschlag abgetrennt und über Phosphorpentoxid getrocknet. Farblose Kristalle vom Schmp. 108 bis 100C (Aceton/ Wasser); Ausbeute: 28.4 g(78.2%).
Tabelle 5
65 bis 6 (Essigester/Petroläther) 87 bis 9 (Äther)
20 Ci8H18ClNO5 (363.81)
Ber. C 59.43, H 4.98%,
gef. C 5936, H 5.06%.
IR-Spektrum (KBr):
i>(OH,NH):3580-2700cm-i,v(C=O):1655cm-i V(C=C): 1625 cn-'.
'H-NMR-Spektrum(d6-DMSO):
3,5 (Schwerpunkt) s (2) und 5.4 (Schwerpunkt) s (I)CHOH, NHOH, 4.1 m (5) CH2CHCH2, 6.3 d (I)CHCO, 7.5 d (I)CH-C5H4, 6.7—7.6m(8)Aromat.
30 Unter Anwendung des am Beispiel 9 aufgezeigten Verfahrens wurden weitere Carbonsäurehydroxamate nach Formel (1) hergestellt und in Tabelle 5 aufgeführt.
A-R3
'—CH2-CH-CH2-Y^^
OH
(1)
A-R3 Schmp. ( C)
88 Cl 0 O 4-CONHOH 10
89 Cl 0 O 4-CH=CH-CONHOH
90 Cl 0 0 4-CH2CH2CONHOH
91 (CH3J3C 0 0 4-CONHOH
92 Cl S 0 4-CH2CH2CONHOH
Bei spiel
3-[4'-(1.3-Dioxolan-2-yl)-phenoxy]-l-(4'-chlorphenoxy)-propanol-(2)
55
Die Lösung von 20.82 g (0.1 Mol) 2-(4'-Acetoxyphenyl)-1.3-dioxolan (hergestellt in Analogie zu dem im Bull. Soc. Chim. France 1972 (6), 2287 aufgeführten Verfahren) und 6.74 g (0.12 Mol) Kaliumhydroxid in 100 ml Isopropanol wird im Verlauf von 1 Std. mit 1.8 ml (0.1 Mol) Wasser versetzt und 3 Stdn. bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend werden 16.56 g (0.09 Mol) 3-(4'-ChIorphenoxy)-l,2-epoxypropan zugefügt und das Reaktionsgemisch weitere 6 Stdn. bei 600C gehalten. Nach dem Einengen des Lösungsmittels im Vakuum wird der Rückstand in Äther aufgenommen, die Ätherphase mit 2%iger Kaliumcarbonatlösung mehrfach extrahiert, mit Wasser neutral gewaschen und über
158 bis 60 (Methanol/Wasser)
108 bis 10 (Aceton/Wasser)
120 bis 1 (Essigester)
133 bis 35 (Methanol/Wasser)
98 bis 9 (Essigester/Petroläther)
Natriumsulfat getrocknet. Der Äther wird im Vakuum entfernt und der Rückstand (20.9 g, 66.4%) bei 190°C/l χ 10-' mm destilliert.
Farblose Kristalle vom Schmp. 58 bis 6O0C (Petroläther).
C18H19ClO5 (350.78)
Ber. C 61.63, H 5.46%,
gef. C 61.56, H 5.48%.
IR-Spektrum (KBr):
ν (OH): 3465cm-', ν (C-O-C-O-C): 1030-1170 cm-1
Ή-NMR-Spektrum (CCl4):
3.5-4.5 m (10)CH2CH(OH)CH2, CH2CH2, 5.6 S(I)CH-C6H4,6.5-7.4 m(8)Aromat.
030 226/238
Unter Anwendung des am Beispiel 10 aufgezeigten Verfahrens wurden weitere Acetale nach Formel (1) hergestellt und in Tabelle 6 aufgeführt
Tabelle 6
V V. -v/ /-in /~ΊΙ /"1U ^t Λ'
X-CK2-CH-CH2-Y
OH
Nr. R1
93 Cl
94 Cl
X Y A—R3
Schmp. (°C) bzw. Sd p. (°C/mm)
O O 4-CH(OCH2CH3J2 175/4 χ ΙΟ"3 O
0 0 4-CH 58 bis 60 (Petroläther)
95 Cl O 11 O 3-CH J 178/4 χ 10"3
96 (CH3J3C O O 4-CH(OCH3J2 185/3 χ 10"2
O
97 (CH3J3C O O 4-CH J 200/3 χ 10"3
O
98 (CH3J3C O O 3-CH J
^o 		170/3 χ 10"3
99 Cl S O 4-CH(OCH3J2 165/4 χ I0"3 '
0
00 Cl S O 4-CH J 180/4 χ 10"3
O
01 Cl S O 3-CH Λ 175/3 χ 10"3
Beispiel 50 Beispiel 12
3-(4'-Methoxycarbonylphenoxy)-1 -(4'-chlorphenoxy)-propanol-(2) enthaltendes Arzneimittel
100 g 3-(4'-Methoxycarbonylphenoxy)-l-(4'-chlorphenoxy)-propanol-(2) werden mit 16 g Maisstärke und 6 g hochdispersem Siliciumdioxyd gut vermischt, anschließend mit einer Lösung von 2 g Stearinsäure, 6 g Acetylcellulose und 6 g Stearin in 70 ml Isopropanol befeuchtet und granuliert. Das getrocknete Granulat wird durch ein Sieb geschlagen und nach Vermischen mit 16 g Maisstärke 16 g Talk und 2 g Magnesiumstearat zu 1000 Drageekernen verpreßt. Nach Überziehen mit einem Sirup von 2 g Lacca, 7,5 g Gummiafabicum, 0,15 g Farbstoff, 2 g kolloidalem Siliciumdioxyd, 25 g Talk und 53,35 g Saccharose werden nach dem Trocknen tausend 260 mg schwere Dragees mit je 100 mg Wirkstoff erhalten.
3-(4'-Carboxyphenoxy)-l-(4'-t.-butylphenoxy)-propanol-(2) enthaltendes Arzneimittel
250 g pulverisiertes 3-(4'-Carboxyphenoxy)-l-(4'-t.-butylphenoxy)-propanol-(2) werden mit 250 g Lactose und 75 g Stärke vermischt, anschließend mit 16,5 g Talkum und 6.5 g Calciumstearat versetzt und nach sorgfältiger Durchmischung in tausend Hartgelatinekapseln geeigneter Größe eingekapselt, so daß jede Kapsel 250 mg Wirkstoff enthält.
60
65
Beispiel 13
3-[4'-(2-Methoxycarbonyläthyl)-phenoxy]-
l-(4'-t.-butylphenoxy)-propanoI-(2)
enthaltendes Arzneimittel
500 g 3-[4'-(2-Methoxycarbonyläthyl)-phenoxy]-l-(4'-t.-butylphenoxy)-propanol-(2) werden mit 500 g Poly-
I
ί
24 60		 ä 5 689 20 TC 37,4 ± 13,6 Auswahl der erfindungsgemäßen Ver- therapeutischen Dosis, der effektiven
I is \ Pharmakologische Testung x±sx des als Vergleichssubstanz gewählten Tabelle 8 und der Index sind in der
I äthylenglykol vermischt und nach dem Schererverfah 1. Orale Verträglichkeit % Senkung Vergleichssubstanz: Chlofibrat 55,8+ 7,1 Clofibrats hinsichtlich der letalen Neigungsfaktor der
ren in zweitausend ovale Kapseln zu 500 mg Inhalt 5 Nach oraler Applikation der Testverbindungen an Verbindungs- TG 50,4 ± 20,0 34,4 ± 6,9 Dosds und des Dosis-Wirkungskurve in der Tabelle 9 gezeigt.
abgefüllt Mäusen vom Stamm NMR-I, mit einem Gewicht von 15 10 nummer X+Sx 44,9 ± 8,0 nachfolgenden
bis 20 g wurde die akute Toxizität bestimmt Die 83,4 ± 8,8 46,9 ±11,4
I LD5o-Werte wurden nach Litchfield-Wilcoxon (J. 68,3 ± 23,1 40,9 ± 9,3
S Pharmak. exp. Therap. 96, 99 [1949]) berechnet und 72,9 ± 6,1 25,8 ± 23,7
■ beziehen sich auf den achten Tag nach der Behandlung. 79,0 ± 10,7 30,8+ 9,7
i Die LD50 für Clofibrat betrug 1900 mg/kg. Die 15 17 77,9 ± 5,5 12,7 ± 12,5
i erfindungsgemäßen Substanzen waren durchweg ver 18 81,0 ± 5,2 12,1+ 8,6
33,3 + 17,6
träglicher und dem Clofibrat überlegen. 19 64,6 + 16,9 51,9 ± 9,3
I 2. üpidsenkende Wirkung 22 62,3 ± 10,7 32,8 ± 13,7
I Die lipidsenkende Wirkung wurde an Gruppen von 20 23 69,3 ± 15,9
63,6 ± 18,5		 12,3 ± 14,6
j jeweils 10 normal gefütterten (»ssniff«-Alleinfutter), 26 79,2 ± 9,0 9,6 ± 9,1
1 normolipämischen, männlichen, 200 bis 220 g schweren 28 71,9 ± 13,5 37,2 ± 13,8
1 Wistar-Ratten (Ivanovas-Kisslegg) geprüft. 29 53,0 ± 17,6 51,7 ± 12,2
I Die Testverbindungen wurden in einer wäßrigen 30
31		 59,4 ± 14,7 32,3 ± 19,7
I Lösung von 0,25% Agar und 0,85% NaCl aufgenommen 25 35 71,0 ± 12,5 44,4 ± 18,0
I und oral verabreicht Nach Applikation von 37 75,8 ± 17,1 60,4 ± 6,7
1 4 χ 100 mg/kg über einen Zeitraum von 3 Tagen wurden 38 69,5 ± 8,9 33,1 ± 16,7
I die Tiere im Anschluß an einen vierstündigen Futterent- 40 57,8 ± 10,7 49,3 ± 11,7
I zug durch Herzpunktion geblutet. 43 85,5 ± 15,6 47,8 ± 10,4
I Die Bestimmung der Serumiipide wurde mit einem 30 45 76,1 ± 14,6 50,0 ± 10,0
I Technicon Autoanalyzer durchgeführt. Das Gesamtcho- 46 84,2 ± 5,4 40,5 ± 13,5
I lesterin (TC) wurde mit der Liebermann-Burchard-Re- 47 77,0 ± 7,4 28,7 ± 10,2
I aktion erfaßt Die quantitative Analyse der Triglyceride 48 53,9 ± 13,3 45,4 ± 9,2
I (TG) erfolgte enzymatisch nach Eggstein und Kreutz 49 83,6 ± 15,5 48,0 ± 12,9
1 (Klin. Wschr. 44, 262 [1966]), modifiziert Tür den 35 50 80,0 + 11,4 28,4 ±11,1
I Autoanalyzer. 51 49,9 ± 23,7 42,2 ± 5,6
j Die lipidsenkende Wirkung ist ausgedrückt als die 52 76,7 ± 7,7 45,7 ± 14,3
{ prozentuale Senkung des Gesamtcholesterins und der 53 61,8 ± 10,9 44,9 ± 13,8
& Triglyceride gegenüber der Kontrolle. Sämtliche gete- 54 71,3 ± 7,6 38,7 ± 15,0
I steten Verbindungen waren in mindestens einem Wert 40 55 66,7 ± 8,1 20,9 ± 13,7
I dem Clofibrat überlegen. 56 81,2 ± 17,1 15,2 ± 10,0
S 57 91,9 ± 5,0 33,3 ± 12,2
28,9 ± 9,5
I Tabelle 7 58 72,9 ±11,3 53,7 ± 10,4
! Prozentuale Senkung der Triglycerid(TG)- und 45 59 54,1 ± 17,0 50/7 ± ό',4
j Gesamtcholesterin(TC)-Spiegel im Rattenserum 61 78,1 ± 10,4
58 4 + 15 5		 32,2 ± 8,7
I nach oraler Applikation der Testsubstanzen 62 75,1 +99 55,5 ± 12,7
i Verbindungs- % Senkung 65 69J± 9^6 48,2 ±11,6
j nummer ^q ^q 68 55,8 ± 14,2 27,5 ± 12,7
I x±sx x±sx 50 70
71		 77,8 ± 12,0 46,2 ± 15,4
52,0+ 8,6
29,8 ± 14,3
L Vergleichssubstanz: Chlofibrat
I 50,4 + 20,0 37,4 ± 13,6		 / 1
72		 71,6 ± 18,6 43,9 ± 19,4
I 74 58,7 ± 14,8 49,6 ± 13,3
M 1 63,8 ± 17,2 47,9 ± 10,2 55 75 72,5 ±11,1
81,4 ± 5,9
53,2 ±11,2		 51,1 ± 8,3
I 2 60,2 ± 8,4 40,4 ±24,3 77 64,2 ± 17,1 32,1 ± 15,8
I 3 68,6 ±11,0 35,9 ±18,1 80 84,8 ± 4,1 44,4 ±11,2
f 4 74,2 ±13,4 53,0 ± 7,5 81 77,8 ± 3,3 67,9 ± 6,6
ΐ 5 54,6 ±28,3 15,5 ± 14,7 82
83
88		 68,0 ± 6,5 43,2 ± 9,8
! 6 78,1 + 11,2 28,5 ±10,0 60 89 84,0 ± 8,8
ί 7 73,2 ± 8,3 32,1 ± 18,1 90 91,6 ± 4,8 Die Ergebnisse dieser Untersuchungen mit einer
8 52,1 ± 7,7 17,3 ±26,0 91 74,0 ± 9,8 repräsentativen
I 9 87,9 ±11,9 44,5 ±17,5 93 bindungen und
I 10 77,4+ 8,5 38,4 ± 5,6 96
ί 11 40,2 ±10,5 76,1 ± 3,7 65 97
12 67,0 ±15,7 40,3 ±10,8 99
I 13 79,7 ±10,4 50,4 ± 7,3
ί 14 64,8 ±17,7 22,9 ± 5,2
%■
%
I 		Tabelle 8 21 24 60 689 22 sowie therapeutische Indices der Testsubstanzen 95 ED40./.3)
TC		 zu einer mittleren TG ED60./.
TG		 ED10./.
TC		 LD5O/ED4O,4
TC		 führt.
■ί
JB 		Letale und Substanz
LD50 1) ED60./,2)
TG		 24 zu einer mittleren 2,7
2,8
1,7
4,4		 2,7
2,4
2,3
4,1		 ursprünglichen Serum
SK
I 		effektive Dosen Clofibrat 75 150 20,0 ') Ber. nach Lichtfield-Wilcoxon (J-Pharmac.
99 [1949]).		 exp.Therap. 96, 12,7 ursprünglichen Serum-
I
P 		1900 75 45 > 125,0 >66,7
I >3000 13 150 >40,0 >20,0
1 >3fXX) 80 270 >40,0 >11,1
I
i
t 		5 >3000 30 80 > 166,7 >37,5
7 >3000 65 240 32,6 10,9
i 8 2160 35 150 > 100,0 >20,0
I 9 >3000 60 140 >46,2 >21,4
I 10 >3000 68 70 >85,7 >42,9
1 11 >3000 60 145 >50,0 >20,7
I 12 >3000 40 95 >44,1 >31,6
I 14 >3000 50 160 >50,0 >18,8
S 17 >3000 73 150 >75,0 >20,0
I 19 >3000 52 100 >60,0 >30,0
I 46 >3000 52 330 >41,1 >9,1
i 48 >3000 20 95 >57,7 >31,6
49 >3000 45 90 >57,7 >33,3
I 50 >3000 22 36 134,5 74,7
I 51 2690 35 110 >66,7 >27,3
I 53 >3000 60 55 > 136,4 >54,6
«i 54 >3000 73 93 60,0 22,6
V 55 2100 150 115 >50,0 >26,1
ι 59 >3000 50 200 >41,1 >15,0
61 >3000 200 160 14,3 13,4
65 2142 35 270 >60,0 >11,1
75 >3000 70 120 >15,0 >25,0
83 >3000 57 180 59,4 11,6
V
ί.		 88 2080 60 190 >42,9 >15,8
90 >3000 105 >52,6 >28,6
91 >3000 90 >50,0 >33,3
96 >3000 i 50% der Tiere bis nach dem achten Tag der behandlung zum Tode
97 Orale Dosis, die be Orale Dosis, die beim behandelten Kollektiv
Triglyceridspiegels führt.		 Senkung von 60% des
') LD50 = Orale Dosis, die beim behandelten Kollektiv
Gesamtcholesterinspiegels führt.		 Senkung von 40% des
2) ED60V. =
TG
3) ED40./. =
TC		 Neigungsfaktoren der Dosis-Wirkungskurven von
Testsubstanzen1)
Substanz LD50
Clofibrat 1,4
9 1,3
59 1,3
75 1,2
Tabelle 9
's.

Claims (2)

  1. Patentansprüche; 1. ί-3-ifisubstituierte PropanoI-(2)-Derivate der allgemeinen Formel
    A-R3
    X-CH2-CH-CHn-Y-
    OH
    und «lernen Aerapeutisdh verträgliche Salze, in der dieB'indegEederXnnd Y —O— ibedenten ©der eines davon —M3— darstellt und X auch —S— sein kann, ■wennY —Ο— ϋκζκνοΓΪη
    A eine im m- oder jp-Stdiurtg stehende einiaciie Bindimg oder eine Vünyfen- oder AAjfcngrjippe istundderSabsütueait
    Rn —GOOH oder
    —COOK, wobd K Natrium, Kalium, Magnesium oder <eine therapeutisch verträgliche Anunoniumgruppe darstellt oder
    —COOR2, wobei R2 ein gerader oder verzweigter, gesättigter oder ungesättigter Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist, der gegebenenfalls endständig eine Hydroxy- oder Methoxygruppe oder eine Dimethylaminogruppe trägt oder R2 einen Pyridyl-(3)-methylrest darstellt oder
    —CONHOH, wenn X und Y —O- bedeuten und —X— auch —S— sein kann oder
    0—R"
    Q-CH2
    -CH
    Q-CH2
    wenn A einen Bindestrich darstellt, X und Y — 0— bedeuten und X auch —S— sein kann,
    sein kann.
  2. 2. Verfahren zur Herstellung der 1,3-disubstituierten Propanol-(2)-Derivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise
    a) Verbindungen der allgemeinen Formel
    V-Y-
    X-H
    (2)
    20
    30
    /
    -CH
    Ο—R"
    wobei R" eine Methyl- oder Äthylgruppe ist, wenn A einen Bindestrich darstellt, X und Y —0— bedeuten und X auch —S— sein kann oder
    35
    45
    50
    55
    60
    b5
    in der R ein Chloratom oder eine tertiäre Butylgruppe und XH eine Hydroxy-, Amino- oder Mercaptogruppe ibedetrtet, unit .einem Gäycidäther der allgemeinen Formel
    A—3*1
    in der A die iß Ansprach 1 Ibesdaiebene Bedeutung besitzt und R3 eine A9coKycait»nylgrappe darstellt, deren Alfcylrest ί bis 3 Kohlenstoifaionie enthält,umsetzt oder
    b) Verbindungen der allgemeinen Formd
    A-R1
    (4)
    in der A die in Anspruch 1 beschriebene Bedeutung besitzt, R1 eine Alkoxycarbonylgruppe darstellt, deren Alkylrest 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthält und HY eine Hydroxy- oder Aminogruppe bedeutet, mit einem Glycidäther der allgemeinen Formel
    :—CH2-CH-
    -CH2 (5)
    in der R ein Chloratom oder eine tertiäre Butylgruppe und X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet, urrfsetzt oder
    c) Verbindungen der allgemeinen Formel
    A-R1
    HO-
    in der A einen Bindestrich bedeutet und R1 eine Dimethoxymethyl-, Diäthoxymethyl- oder eine l,3-Dioxolan-(2)-yl-gruppe darstellt, mit einem Glycidäther der allgemeinen Formel (5) umsetzt, wobei man bevorzugt die Phenole nach Formel (6) erst während der Reaktion aus den entsprechenden Acetaten erzeugt oder
    d) Verbindungen der allgemeinen Formel
    A-R1
    (7)
    OH
    in der R, R1 die in Anspruch 1 beschriebene Bedeutung besitzen, X und Y — O— bedeuten und A eine Vinylengruppe ist, hydriert, Vorzugs-
    weise in Gegenwart von Raney-Nickel oder
    e) Verbindungen der allgemeinen Formel
    in der R, X, Y und A die in Anspruch 1 beschriebene Bedeutung besitzen und R1 eine Alkoxycarbonylgruppe darstellt, deren Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen gerade, verzweigt, gesättigt oder ungesättigt sein kann, mit wäßrig-alkoholischer Alkalilauge verseift durch Zugabe von Mineralsäuren die in Wasser schwerlöslichen Carboxylverbindungen in Freiheit setzt und entweder umkristallisiert oder gegebenenfalls in wäßrig-alkoholischem Milieu mit Basen zu den entsprechenden Salzen umsetzt oder
    f) Verbindungen der allgemeinen Formel
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Priority Applications (24)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE2460689A DE2460689C3 (de) 1974-12-20 1974-12-20 13-disubstituierte Propanol-(2)-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
CA241,890A CA1065870A (en) 1974-12-20 1975-12-11 Production of therapeutically-active substituted isopropanol derivatives
CH1630375A CH622487A5 (de) 1974-12-20 1975-12-16
DD190187A DD123597A5 (de) 1974-12-20 1975-12-16
AU87623/75A AU498719B2 (en) 1974-12-20 1975-12-17 1, 3 disubstituted propanol-(2)derivatives & pharmaceuticals
NLAANVRAGE7514696,A NL171356C (nl) 1974-12-20 1975-12-17 Werkwijze voor het bereiden van 1,3-digesubstitueerde propaan-2-ol derivaten en werkwijze voor het bereiden van farmaceutische preparaten.
SE7514271A SE7514271L (sv) 1974-12-20 1975-12-17 Sett att framstella nya 1,3-disubstituerade propanol-(2)-derivat
FR7538741A FR2294691A1 (fr) 1974-12-20 1975-12-17 Nouveaux derives substitues de propanol-(2) et esters d'acide nicotinique de ceux-ci, ainsi que leur procede de fabrication
DK573275A DK573275A (da) 1974-12-20 1975-12-17 Substituerede propanol (2)-derivater og nikotinsyreestere deraf samt fremgangsmade til fremstilling af disse forbindelser
ES443616A ES443616A1 (es) 1974-12-20 1975-12-18 Procedimiento para la fabricacion de nuevos derivados 1,3- disustituidos del propanol-(2) y sus esteres de acido nico- tinico.
ZA00757912A ZA757912B (en) 1974-12-20 1975-12-18 Improvements relating to propanol-(2) derivatives and their nicotinic acid esters
AT964375A AT352699B (de) 1974-12-20 1975-12-18 Verfahren zur herstellung von neuen sub- stituierten 3-phenoxy-propan-2-olen und deren therapeutisch vertraeglichen salzen
LU74050A LU74050A1 (de) 1974-12-20 1975-12-18
US05/641,982 US4073935A (en) 1974-12-20 1975-12-18 Substituted propanol-(2)-derivatives and their nicotinic acid esters, and process for their preparation, and the use thereof as hypolipemic drugs
AR261700A AR213397A1 (es) 1974-12-20 1975-12-19 Procedimiento para preparar derivados de 1-(p-cloro o p-t-butil-fenoxi o feniltio)-3-(carboxi,etilcarboxi o vinilcarboxi-fenoxi)propanol-2 y sus esteres del acido nicotinico
GB52228/75A GB1516747A (en) 1974-12-20 1975-12-19 Substituted propanol-(2)derivatives and their nicotinic acid esters and process for their preparation and their use
IT30564/75A IT1051847B (it) 1974-12-20 1975-12-19 Propanol 2 derivati sostituiti e loro esteri dell acido nicotinico e anche procedimento per la loro preparazione e loro impiego come prodotti medicinali
BE162937A BE836870A (fr) 1974-12-20 1975-12-19 Nouveaux derives substitues de propanol-(2) et esters d'acide nicotinique de ceux-ci ainsi que leur procede de fabrication
HU75KI732A HU173345B (hu) 1974-12-20 1975-12-19 Sposob poluchenija zamehhennykh proizvodnykh propan-2-ola, ikh slozhmykh efirov s nikotinovojj kislotojj i farmacevticheskikh kompozicijj soderzhahhikh ikh aktivnymi agentami
JP50152705A JPS51125238A (en) 1974-12-20 1975-12-20 Process for preparing novel substituted propanol*2**derivative and its nicotic acid ester
PL1975185748A PL97422B1 (pl) 1974-12-20 1975-12-20 Sposob wytwarzania nowych pochodnych 1,3-dwu podstawionego propanolu-2 i jego estrow z kwasem nikotynowym
US05/849,766 US4109013A (en) 1974-12-20 1977-11-09 Substituted propanol-(2) derivatives of hydroxamic acids and the use thereof as hypolipemic drugs
US05/849,765 US4144351A (en) 1974-12-20 1977-11-09 Substituted propanol-(2) derivatives and their preparation and use as hypolipemic drugs
AT264178A AT352700B (de) 1974-12-20 1978-04-14 Verfahren zur herstellung von neuen 1,3- disubstituierten propan-2-olen und deren therapeutisch vertraeglichen salzen

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ZA (1) ZA757912B (de)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4260816A (en) * 1975-12-09 1981-04-07 American Cyanamid Company Naphthyloxyalkylaminobenzoic acids, salts and esters thereof
EP0025331B1 (de) * 1979-09-06 1983-03-02 Beecham Group Plc Zimtsäurederivate, ihre Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
EP0056172B1 (de) * 1981-01-09 1985-04-03 FISONS plc Phenoxy- und Thiophenoxyverbindungen, Verfahren zu deren Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
US4567201A (en) * 1981-11-25 1986-01-28 Takeda Chemical Industries, Ltd. Diphenoxypropane derivatives and compositions of antiasthmatic and antiinflammatory agents thereof
US4661505A (en) * 1982-11-03 1987-04-28 Eli Lilly And Company Leukotriene antagonists
US5105017A (en) * 1983-07-18 1992-04-14 Eli Lilly And Company Leukotriene antagonist intermediates
DE3326164A1 (de) * 1983-07-20 1985-01-31 Klinge Pharma GmbH, 8000 München Neue p-oxibenzoesaeure-derivate, sowie verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
CH671402A5 (de) * 1985-10-02 1989-08-31 Sandoz Ag
US4778925A (en) * 1985-12-30 1988-10-18 Klinge Pharma Gmbh New benzoic acid derivatives, as well as processes for their production and their use as pharmaceuticals
ES2087097T3 (es) * 1989-04-19 1996-07-16 Otsuka Pharma Co Ltd Derivados de acidos fenilcarboxilicos que contienen un heterociclo.
DE4032037A1 (de) * 1990-10-09 1992-04-16 Klinge Co Chem Pharm Fab Neue p-oxibenzoesaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
DE4119055A1 (de) * 1991-06-10 1992-12-17 Klinge Co Chem Pharm Fab Verfahren zur herstellung der reinen enantiomere des lifibrol und seiner alkylester
DE4127800A1 (de) * 1991-08-22 1993-02-25 Klinge Co Chem Pharm Fab Neue p-oxibenzoesaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
RU2394022C2 (ru) * 2002-03-04 2010-07-10 МЕРК ЭйчДиЭйСи Рисерч, ЛЛС Способы индукции конечной дифференцировки
PT1667964E (pt) 2003-09-19 2009-09-02 Janssen Pharmaceutica Nv Ácidos 4-((fenoxialquil)tio)-fenoxiacéticos e análogos
JO3006B1 (ar) * 2005-09-14 2016-09-05 Janssen Pharmaceutica Nv املاح ليسين مبتكرة من مشتقات حامض 4-((فينوكسي الكيل)ثيو) فينوكسي الخليك
PE20080188A1 (es) * 2006-04-18 2008-03-10 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados del acido benzoazepin-oxi-acetico como agonistas de ppar-delta usados para aumentar hdl-c, reducir ldl-c y reducir colesterol

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2738351A (en) * 1952-08-02 1956-03-13 Bristol Lab Inc Substituted glycerol ethers

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