DE2424670A1

DE2424670A1 - Triazolo-isoindol-derivate und verfahren zu deren herstellung

Info

Publication number: DE2424670A1
Application number: DE2424670A
Authority: DE
Inventors: Spaeter Genannt Werden Wird
Original assignee: Lepetit SpA
Current assignee: Gruppo Lepetit SpA
Priority date: 1973-05-25
Filing date: 1974-05-21
Publication date: 1974-12-12
Also published as: SE419542B; DD111076A5; IE42422B1; IL44892A0; ZA742956B; AT334370B; US4007276A; IE42422L; FR2262517B1; IL44892A; NO142477C; AR208091A1; PL88788B1; JPS5035193A; NL165462B; CS187436B2; BE815499A; NO142477B; FI159074A7; GB1477302A

Description

GRUPPO LEPETIT S.p.A.
Mailand / Italien

Triazolo-isoindol-Derivate und Verfahren zu deren Herstellung

Die vorliegende Erfindung betrifft neue s-Triazolo- £5_}l-aJ isoindol-Derivate der allgemeinen Formel I

N-

worin R ein Wasserstoffatom, einen Aminorest, einen niederen Alkylamino-Re'st, einen Di-nied.-^lkylamino-Rest, einen Acylamino-Rest, einen Diacylamino-Rest, einen Benzoylamino-Rest, einen Ureido-Rest, einen Thioureido-Rest, einen Carbäthoxythioureido-Rest, einen Benzoylthioureido-Rest, einen Sulfhydryl-Rest, einen niederen Alkylrest, einen Trifluormethyl-Rest, einen Phenylrest, einen substituierten Phenylrest, einen Pyridylrest, einen Methylpyridyl-Rest oder einen Dimethylpyridyl-Rest und R. und R jeweils unabhängig

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-a·

voneinander ein Wasserstoffatom, ein Chloratom oder einen niederen Alkoxy-Rest bedeuten, und ein Verfahren zu ihrer Herstellung.

Der hierin gebrauchte Ausdruck "Acylrest" bedeutet niedere aliphatisch^ Acylreste, die von einer aliphatischen Säure mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen abgeleitet' sind, zum Beispiel der Formylrest, der Acetylrest, der Propionylrest, der Butyrylrest, der Isobutyrylrest, der Pentanoylrest, der Pivaloylrest und der Hexanoylrest.

Der Ausdruck "substituierter Phenylrest" bedeutet Phenylreste, welche unabhängig voneinander ein bis drei Substituenten wie niedere Alkylreste, niedere Alkoxyreste, niedere Alkenyloxyreste, niedere Alki'nyloxyreste, Methylendioxy-reste, Halogenatome, Trifluormethylreste, Hydroxyreste, Cyclopropyloxyreste, Cyclobutyloxyreste, Cyclopentyloxyreste, Cyclohexylaxyreste, öenzyloxyreste, Carboxymethoxy-reste, Carbo-(nied.-alkoxy)methoxyreste, Aminoreste, niedere Alkylaminoreste, Di-nied.-alkylaminoreste, Acylaminoreste, Nitroreste.

.Ausdruck "niederer Alkylrest Der Ausdruck "niederer Alkylrest" und der^in dem Ausdruck "niederer Alkylaminoresf'bedeutet einen verzweigten oder einen linearen aliphatischen Rest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, wie einen Methylrest, Äthylrest, Propylrest, Butylrest, Isobutylrest, tert.-Butylrest, Pentylrest und Neopentylrest,

Der Ausdruck "niederer Alkoxyrest" bedeutet verzweigte oder lineare Alkoxyreste mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen,

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zum Beispiel den Methoxyrest, Äthoxyrest, Propoxyrest, Isopropoxyrest, Isobutoxyrest, tert.-Butoxyrest, Pentyloxyrest, Isoamyloxyrest, 2-Methylbutoxyrest und Neopentyloxyrest.

Der Ausdruck "niederer Alkenyloxyrest" bedeutet einen verzweigten oder linearen Alkenyloxyrest mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, zum Beispiel den Allyloxyrest,' 2-Butenyloxyrest, l-Methyl-2-propenyloxyrest, I₃I-Oimethyl-2-propenyloxyrest, 3-Methyl-2-butenyloxyrest, 2-Pentenyloxyrestj 3~Pentenyloxyrest, 4-Pentenyloxyrest.

Dei* Ausdruck "niederer Alkinyloxyrest" bedeutet einen verzweigten oder linearen Alkinyloxyrest mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, zum Beispiel den Propargyloxyrest, 2-Butinyloxyrest, 1-'iethyl-2-propinyloxyrest, 1,1-Dimethyl-2-propinyloxyrest, 3-.^r'1ethyl-2-butinyloxyrest, 2-Pentinyloxyrest, 3-Pentinyloxyrest, 4-?entinyloxyrest. Der Ausdruck "Halogenatom" bedeutet ein Chloratom, Bromatom und Fluoratom,

Das Verfahren zur Herstellung der neuen erfindungsgemäßen Verbindungen verläuft nach folgendem Reaktionsschema:

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+ R-Z

Tl

III

CiL

R,

worin R und R. die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen und Z einen der Reste:

-CT^SR3

und und

worin R^ einen Alkylrest mit 1 bis k Kohlenstoffatomen bedeutet j darstellt.

Beide Reaktionsteilnehmer können natürlich als freie Verbindungen oder in Form ihrer entsprechenden sauren oder basischen Salze verwendet werden.

Zum Beispiel kann die Verbindung der allgemeinen Formel II in Form ihres Hydrochlorides verwendet werden, während

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die Verbindung R-Z, wenn sie Thiοcyansäuren, d.h. HSCN repräsentiert, in der Form ihrer Salze mit einem Alkalimetall oder,wenn R-Z einen Imidoäther darstellt, in Form seines Hydroohlorides verwendet werden kann.

Die Reaktion kann in zwei Stufen durchgeführt werden, wobei die Isolierung des Zwischenproduktes der Formel III nicht streng notwendig ist. In einigen Fällen wird es jedoch bevorzugt, die offenkettigen Derivate der allgemeinen Formel III zu isolieren und zu charakterisieren, da einige dieser Verbindungen interessante Eigenschaften als entzündungshemmende Mittel, Analgetika und CNS-Depressantien zeigen. Eine besondere Gruppe von Verbindungen der allgemeinen Formel III, welche bemerkensvrerte pharmakologische Eigenschaften dieser Art zeigen, umfassen jene Derivate, worin R einen Phenylrest oder einen substituierten Phenylrest, wie vorstehend definiert, bedeutet.

Die erste Kondensationsstufe wird durchgeführt, indem man das N-Aminophfoalimidin der Formel II 3 - 30 Stunden bei einer Temperatur von etwa 60 bis etwa 16O°C mit einer Verbindung der allgemeinen Formel R-Z behandelt. Obgleich die Verhältnisse der Reaktionsteilnehmer nicht streng kritisch sind, wird in den meisten Fällen ein Überschuß des letzteren Reaktionsteilnehmers angewandt, um höhere Ausbeuten zu erzielen, überdies können geringe Mengen saure Substanzen die Kondensationsreaktion unterstützen.

Im allgemeinen besteht der saure Katalysator aus einem .Hydrohalogenid . ., welches dem Reaktionsgemisch

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zugesetzt wird, Palls möglich, wird der Hydrohalogenid — Katalysator als Hydrohalogenidsalz des Reaktionsteilnehmers der Formel RZ angewandt. Zum Beispiel wird die erste Stufe der Reaktion dadurch bewirkt, daß man eine molekulare Menge von N-Aminopfrßialimidin der allgemeinen Formel II mit etwa der I₄5. molaren Menge des Äthylesters von m-Chlorbenzimi4säure und der 0,1 molaren Menge des Hydrochlorides des Esters umsetzt.

Die aus der Kondensation resultierende Verbindung ist N-(m-Chlorbenzimidoylamino)-ph#jalimidin der allgemeinen Formel III.

Zur Vervollständigung der Reaktion gemäß dem Reaktionsschema 1 wird das erhaltene, das Zwischenprodukt der allgemeinen Formel III enthaltende Gemisch in einem Lösungsmittel wie einem niederen Alkanol gelöst und nach Zusatz eines basischen Katalysators, welcher z.B. die etwa 0,5 molekulare Menge einer starken Base> wie Natriumhydrid oder Alkalimetall-nied.-alkoxide darstellt, 3 bis 8 Stunden unter Rückfluß erhitzt.

Das Endprodukt der Formel I wird anschließend gemäß üblichen Verfahrensweisen., welche das Abdampfen des Reaktionslösungsmxttels, das Auflösen der rohen Feststoffe in einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel, das Waschen mit Wasser, das Einengen der organischen Phase und das Reinigen des Produktes durch Kristallisation oder Säulenchromatographie umfassen, gewonnen.

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Falls das Zwischenprodukt der Formel III isoliert werden soll, wird das aus der ersten Reaktionsstufe erhaltene Gemisch mit wässrigem Natriumcarbonat und Wasser gewaschen und anschließend_>wird das rohe Produkt durch Kristallisation aus einemvTLosungsmittel gereinigt .

Die Reaktionsteilnehmer der Formel II, welche gemäß dem Reaktionschema 1 angewandt werden können, itferden gemäß den von E.Bellasio et al., in "Annali di Chimica", Vol. 59, 451, 1969 beschriebenen Verfahren hergestellt. Diese Verfahren umfassen die Umlagerung von Tetrahydrophtnalazin-1-onen oder deren 3-Acetyl-Derivaten mittelsjPhosphorpentachlorid oder Hydrazin. Diese Umlagerung kann auch durch Sieden mit starken Säuren, wie 20 $-iger Salzsäure oder Basen,wie Alkali hydroxiden, beschleunigt werden.- Die Tetrahydropttbb.alazin-1-o-ne werden durch Reduktion der entsprechenden 2-Acetyl-l(2H)-phtialazinone mit Zink in 70 #~iger Essigsäure oder durch kätalytische 'Hydrierung erhalten (vergleiche E.Bellasio et al., in "Annali di Chimica", Vol. 59, 443, 1969).

Als Ausgangsverbindungen der Formel R-Z werden vorzugsweise Imidate, Cyanamide, Cyansäure- und Thiocyansäure-Derivate angewandt.

Einige Verbindungen der allgemeinen Formel I können ebenfalls durch chemische Modifikation anderer Verbindungen, die unter die allgemeine Formel I fallen, die gemäß dem vorstehend aufgeführten Reaktionschema hergestellt werden, erhalten werden. Zum Beispiel können die Verbindungen der Formel I, bei denen R der

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Formel einen Acylaminorest, einen Diacylaminorest oder Benzoylaminorest bedeutet, durch Acylierung der entsprechenden Derivate, bei denen R der Formel einen Aminorest bedeutet, hergestellt werden. Die Verbindungen der Formel I, bei denen R der Formel einen niederen Alkylaminorest bedeutet, werden durch Reduktion der entsprechenden Acylamino- oder Aldimino-Derivate mit Li tii um-Aluminium-Hydrid hergestellt. Die katalytische Hydrierung eines Gemisches mit einer Verbindung der Formel I, worin R einen Aminorest bedeutet, mit einem niederen aliphatischen Aldehyd im Überschuß führt zu Verbindungen der Formel II, bei denen R einen Di-nied.-alkylaminorest bedeutet. Die Verbindungen, bei denen R einen Thioureidorest bedeutet, werden durch hydrolytische Spaltung (z.B. durch Sieden in verdünntem Natriumhydroxid) der entsprechenden Carbäthoxy- oder Benzoyl-thioureido-Derivate, welche wiederum aus den 2-Aminoderivaten und Carbäthoxy- oder Benzoyl-i.sotiocyanaten erhalten werden, hergestellt. Die Desulfurisation des Thioureido-Derivates (z.B. mitiH-O und Alkali) führt zu dem entsprechenden üreido-Derivat.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei denen R ein Wasserstoffatom bedeutet, werden ebenfalls aus den entsprechenden Derivaten, bei denen R der Formel einen Aminorest bedeutet, durch Behandlung mit Naipiumnitrit in saurem Medium und anschließende Reduktion mit H-zPCX, erhalten. Die Verbindung, bei der R einen Hydroxyphenylrest bedeutet, kann ebenfalls durch Hydrogenolyse der entsprechenden Benzoyloxyphenyl-Derivate hergestellt werden. Entsprechend können die Verbindungen, worin R einen Phenylrest, der durch nied.-Alkoxy, nied.-Alkenyloxy, nied.-Alkinyloxy,

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Cyclopropyloxy, Cyclobutyloxy, Cyclopentyloxy, Cyclohexyloxy substituiert ist, ebenfalls durch Reaktion des Hydroxyphenyl-Derivates mit geeigneten Mitteln, wie niederen Alkyl-, niederen Alkenyl-,niederen Alkinyl-, Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-halogeniden oder den entsprechenden Tosylaten und Mesylaten hergestellt werden. Weiterhin können durch Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei denen R einen Hydroxyphenylrest bedeutet, mit einer «^-Halogenessigsäure oder deren niederen Alkylestern in Gegenwart eines Säureakzeptors die entsprechenden Verbindungen, bei denen R einen Carboxymethoxy-phenylrest und einen Carbo(nied.-alkyloxy)methoxy-phenylrest bedeutet, erhalten werden.

Die Verbindungen, bei denen R einen Aminophenyl-, nied.-Alkylamino-phenyl-, Di-nied.-alkylamino-phenyl- und Acylaininophenylrest bedeutet, können wiederum aus den entsprechenden Nitro-Derivaten durch katalytisch^ Hydrierung und anschließende übliche Alkylierungs- und Acylierungs-Verfahren erhalten werden.

Ein weiteres geeignetes Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, xvorin R einen Phenylrest oder einen substituierten Phenylrest und R. und R^ die •vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, besteht darin, daß man s-Triazol-Derivate der allgemeinen Formel "IV gemäß dem folgenden Reaktionschema

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-AO-

H CH₇Br

IV

>ase

vrorin R einen Phenylrest oder einen substituierten Phenylrest bedeutet, zyklisiert.

Die als Ausgangsverbindungen verwendeten Triazole der allgemeinen Formel IV werden gemäß dem gleichen Verfahren, wie es in der belgischen Patentschrift 78Ο 885 für das homologe l-Methyl-3~phenyl-5-(2-brommethylphenyl)-l_J2,²i-triazol beschrieben ist, hergestellt. Die Zyklisierungsreaktion wird durch Erhitzen der Verbindungen der Formel IV in einem niederen Alkanol in Gegenwart einer starken Base, wie z.B. Natriumamid, Natriumhydrid oder Natriunäthoxid, unter Rückfluß durchgeführt. Das Gemisch der beiden isomeren Verbindungen der Formeln V und I, welche sich

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gemäß dem'Reaktionschema bilden, enthält einen höheren Prozentsatz des Isomeren der Fonmel I, welcher durch Extraktion des festen Gemisches mit Lösungsmitteln von dem Isomeren der Formel V abgetrennt wird.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind wirksam als CNS-Depressantien, milde Anaigetika, entzündungshemmende Mittel und als Antifertilitätsmittel.

Obgleich in den meisten Fällen die pharmakologische Wirksamkeit der neuen Verbindungen spezifisch ist, d.h. jede Verbindung nur in einem biologischen Gebiet -besonders wirksam ist, besitzen einige erfindungsgemäße Verbindungen eine gute entzündungshemmende Wirksamkeit zusammen mit änsiolytischen Eigenschaften.

Die entzündungshemmende Eigenschaft einiger erfindungsgemäßer Verbindungen wurde mittels des Carrageenintests bei Ratten nachgewiesen. Dosen von etwa 20 bis etwa 100 mg/kg der repräsentativen Verbindungen der Beispiele h und 27 erwiesen sich bei der Inhibierung des Wachstums von fcarrageenininduziertem ödem (20 bis 35 %-ige Inhibierung) wirksam.

Die Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen als CNS-Depressantien wurden gemäß der von Irwin beschriebenen Methode untersucht und insbesondere wurde der Anti-Beklemmungs-Effekt auf der Basis der sekundär bedingten Reaktion ausgewertet. Durch Verabreichung von

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Dosen von 15 bis 60 mg/kg i.p. von repräsentiven* erfindungsgemäßen Verbindungen an konditionierte Ratten wurde ein spezifischer Anti-Beklemmungseffekt nachgewiesen.

Verbindung

Die nachfolgende Tabelle zeigt das Verhältnis der Ratten, welche nach Verabreichung vorbestimmter Mengen repräsentiver Verbindungen dekonditioniert wurden.

Dosis mg/kg dekonditioniert/ Toxizitat, i.p. behandelt ^ςη mg/kg

i.p. bei Mäusen

zolo/_5, l-ajisoindol

2-(p-Chlorphenyl)-5H-3-triazolo/j5,l-aJ 60

isoindol

2-Methyl-5H-s-triazolo- 30 £5,1-ajisoindol 15

7/10

7/10 6/10

2-(m-Methoxybenzi- midoylamino)- phthalimidin	60 30	7/10 5/10	>600
2-Benzimidoylami- no-phthalimidin	60 30	9/10 6/10	>600
2-Amino-TH-s-tria-	30	8/10	600

>600

Eine besondere Gruppe von erfindungsgemäßen Verbindungen umfaßt jene Derivate der allgemeinen Formel bei denen R einen Phenylrest oder einen substituierten Phenylrest darstellt, wobei die Substituenten Hydroxyreste, niedere Alkoxyreste, niedere Alkylreste, Dinied.- älkylaminoreste, niedere Alkenyloxyreste,

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niedere Alkinyloxyreste, Cyclopropyloxyrest, Cyclobutyloxyreste, Cyclopentyloxyreste, Cyclohexyloxyreste, öenzyloxyreste, Chloratome und Methylendioxyreste bedeutet und R₁ und R_? die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, wobei vorzugsweise beide Reste R- und Rp Wasserstoffatome bedeuten. Die Verbindungen dieser Gruppe zeigen bemerkenswerte antifertilitive Wirksamkeit. Insbesondere die Verbindungen, die die Substitution in der meta-Stellung des Phenylrestes besitzen, zeigen interessante antifertilitive postkoital-post-Implantations-Wirksamkeit, wenn sie subkutan an Laboratoriumstiere, wie z.B. Ratten, Hamster, Hunde und Affen verabreicht werden, überdies ist die abtreibende Wirksamkeit der neuen erfindungsgemäßen Verbindungen nicht von anderen biologischen Effekten, welche üblicherweise an hormonale Substanzen gebunden sind, begleidet.

Die Pertilitätsregulierung kann üblicherweise auf eine Anzahl von Wegen durch Verabreichung von hormonalen Substanzen erzielt werden. Diese können Inhibierung von Ovulation, Eitransport, Befruchtung, Implantation der Zygote, die Resorption des Fötus oder den Abort umfassen. Lediglich mit der Ovulations-Inhibierung wurde eine erfolgreiche Methode, die klinisch wertvoll ist, entwickelt.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen, welche zu der vorstehend identifizierten Gruppe gehören, erlauben eine völlig neue Lösung dieses Problemes, bei der eine nicht-hormonale Verbindung parenteral oder oral zu einer oder mehrerer Zeiten pro Monat oder falls nötig

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für eine Perlode (^!lmissed period") oder zur Einleitung der Beendigung einer fortgeschrxtteneren Schwangerschaft verabreicht werden kann.

Die post-koital-post-Implantations-Wirksamkeit der Verbindungen bei Ratten wird gemäß den folgenden Verfahren untersucht:

Weibliche Sprague Dawley Ratten, die 200 bis 23Og wogen, wurden in diesem Test angewandt. Die Tiere wurden begattet und das Vorhandensein von Spermien in der Vagina wurde als Nachweis der Begattung betrachtet. Der Tag, an dem Spermien entdeckt wurden, wird als Tag 1 der Schwangerschaft betrachtet. Die Testverbindungen wurden in Sesamöl gelöst oder suspendiert und subkutan und/oder oral in Dosen von 25 mg/kg täglich 5 Tage beginnend vom Tag 6 der Schwangerschaft (Tage 6 - 10) verabreicht. Die Tiere wurden am 16. Tag der Schwangerschaft autopsiert und die Uteri wurden auf den Beweis der Schwangerschaft (Implantationsstellen, fötale Resorptionen oder lebende Föten), Blutung und Nachweis -von Abnormalitaten des Uterus,der Placenta oder Föten untersucht. Eine Verbindung wurde als wirksam betrachtet, wenn in mindestens 60 % der behandelten Tiere keine lebenden Föten angetroffen wurden. Alle wirksamen Verbindungen wurden anschließend auf die Beziehung von Dosis und Wirksamkeit und Toxizität oder andere biologische Wirksamkeiten untersucht. Die Verbindungen, die 100 %-ige Wirksamkeit mit minimalen Nebeneffekten oder Toxizität zeigen, wurden genauer untersucht.

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In der folgenden Tabelle sind beispielsweise die q Iverte einiger getesteter repräsentativer Verbindungen zusammengestellt. Die ED^-Werte veranschaulichen die Dosen, welche 100 %-ige Wirksamkeit bei 50 % der behandelten Tiere zeigen.

TABELLE	Verbindung	1	^ED50
-5H-s-triazolo{,5,1-aj isoindol		mg/kg s.c.
2-Phenyl-		2 '
2-(m-Methoxypheny1)-		1
2-(m-Xthoxypheny1)-		1
2-(m-Propoxyphenyl)-		1
2-(m-Benzyloxyphenyl)-		2
2-(3,4-Methylendioxypheny1)-		1,5
2-(p-Chlorphenyl)-		6
2-(p-Methoxypheny1)-		6
2-(_m-Tolyl)-		6
2-(m-Chlorphenyl)-		5
2-(m-Hydroxypheny1)-		10
2-(m-Dimethylaminophenyl)-		10
8-Chlor-2-phenyl-		7
8-Chlor-2-(m-methoxyphenyl)-		5
7-Chlor-2-(m-methoxyphenyl)-		O 5
8-Methoxy-2-phenyl-		6
8-Methoxy-2-(m-methoxypheny1)-		2,5

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Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und die Zwischenprodukte der allgemeinen Formel III haben sehr geringe Toxizität, da im allgemeinen ihre LD^₀-'.^erte bei Mäusen höher als 400 mg/kg i.p. sind, und werden in biologisch wirksamen Dosen gut vertragen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können durch verschiedene Wege verabreicht werden, z.B. oral, subkutan intravenös oder intramuskulär.

Zur oralen Verabreichung werden die Substanzen in Formen wie Tabletten, dispersierbare Pulver, Kapseln, Granula, Syrups, Elixiere und Lösungen gebunden.

Zur oralen Verwendung können die Mittel einen oder mehrere konventionelle Adjuvantien, wie z.B. Süßstoffe, Geschmacksstoffe, Färbestoffe, überzugsmittel, Konservierungsmittel enthalten, um ein elegantes und schmackhaftes Präparat bereitzustellen. Tabletten können den Wirkstoff gemischt mit üblichen pharmazeutischen akzeptablen Exzipienten, wie z.B. inerten Verdünnungsmitteln, wie Calciumcarbonat, Natriumcarbonat, Lactose, Talk, Granulierungs- und Disintegrierungsmitteln, wie z.B. Stärke, Alginsäure und Natrium- -oarboxymethylcellulose, Bindemittel,wie Stärke, Gelatine, Gummiarabikum und Polyvinylpyrrolidon und Gleitmittel,wie Magnesiumstearat , Stearinsäure und Talk enthalten. Die Tabletten können unbeschichtet oder durch bekannte Techniken beschichtet sein, um die Disintegration und Absorption im Gastrointestinaltrakt zu verzögern, um lang wirkende Mittel bereitzustellen. Syrups, Elixiere und Lösungen werden nach bekannten Verfahren formuliert. Zusammen mit

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dem Wirkstoff können sie Suspendxerungsmittel, wie z.B. Methylcellulose, iiydroxyathylcellulose, Tragant und Natriumalginat, Metzmittel, z.B. Lecithin, Polyoxyäthylenstearate und Polyoxyethylen-« orbit an-monooleat und übliche Konservierungsstoffe, Süßstoffe und P uffer enthalten.

Eine Kapsel oder eine Tablette kann den Wirkstoff allein oder gemischt mit einem inerten festen Verdünnungsmittel, wie z.B. Calciumcarbonat, Calciumphosphat und Kaolin enthalten.

Neben dem oralen Weg der Verabreichung können andere nützliche Wege zur Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen,wie z.B. die intravenöse oder die intramuskuläre Verabreichung angewandt werden. Der Wirkstoff wird daher in injizierbare Dosierungsformen überführt. Solche Mittel werden gemäß der Technik formuliert und können geeignete Dispersions- oder Netzmittel und Suspendiermittel oder P^vuffer, die mit den vorstehenden identisch oder ihnen ähnlich sind,enthalten. Wenn die Verbindungen kaum in wässrigen Medien löslich sind, können Sesamöl, Benzylalkohol, Benzylbenzoat, Erdnußöl und deren Gemische geeigneterweise als Vehikel angewandt werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können ebenfalls in Form ihrer nicht-toxi&chen pharmazeutisch akzeptablen Säureadditions-Salze verabreicht werden.

Solche Salze besitzen den gleichen Grad an Wirksamkeit wie die freien Basen, von welchen sie durch Umsetzen der Base mit einer geeigneten Säure leicht hergestellt werden,

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Solche Salze werden entsprechend von der vorliegenden Erfindung umfaßt. Beispiele für solche Salze sind die mineralsauren Salze, wie z.B. die Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Phosphate und dergleichen und die Salze organischer Säuren wie die₍Succinate, Benzoate, Acetate, p-Toluolsulfate, öenzolsulfonate, Maleate, Tartrate, Methansulfonate, Cyclohexylsulfonate und dergleichen.

Die Dosis des Wirkstoffes, die zur Bekämpfung von Entzündungen oder Beklemmungszuständen bei Säugetieren ode^zur Hemmung der Vermehrung angewandt wird, kann abhängig von der angewandten Verbindung und der Schwere des zu behandelnden Zustandes variiert werden. Im allgemeinen werden gute Resultate erhalten, wenn die Verbindungen der allgemeinen Formeln! und III bei einer täglichen Dosis von etwa 0,8 bis etwa 50 mg/kg Körpergewicht des Lebewesens verabreicht werden.

Die Dosierungsformen, die für diesen Zweck nützlich sind, enthalten im allgemeinen von etwa 10 bis 600 mg des Wirkstoffes im Gemisch mit einem festen oder flüssigen pharmazeutisch akzeptablen Träger oder Verdünnungsmittel.

Die nachfolgenden Beispiele dienen der Erläuterung der vorliegenden Erfindung.

Beispiel 1

2- (p-Tolyl)-5H-s-triazoloQ5,l-a] isoindol

Ein Gemisch aus 8,83 g (0,06 Mol) N-Aminophthalimidin, 12,75 g (0,078 Mol) p-Toluimidsäure-äthylester und 2,4 g

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(0,012 Mol) des Hydrochloride von p-Toluimidsäure-äthylester wurde 5 Stunden bei etwa 90 C und 2 Stunden bei etwa 125°C unter Vakuum (200 mmHg) erhitzt. Anschließend wurden 1,95 g (0,012 Mol) p-Toluimidsäure-äthylester zugesetzt und das Gemisch wurde weitere 16 Stunden bei etwa 125 bis 126°C unter Vakuum erhitzt. Alle flüchtigen Materialien wurden durch Destillieren bei 125°C und 5 mmHg entfernt. Der feste Rückstand wurde als solcher zurZyklisationsstufe verwendet oder wurde nach Waschen mit wässrigem Natriumbicarbonat und Wasser durch Kristallisation aus Äthylacetat gereinigt, um das Zwischenprodukt der Formel III, 2-(p-Toluimidoyl-amino)-phthalimidin mit einem Schmelzpunkt von 210 bis 211°C zu isolieren.

Das rohe Reaktionsprodukt ward? durch 5 stündiges Erhitzen in 95 ml Äthanol, das 0,72 g (0,024 Mol) 80 g-iges Natriumhydrid enthielt, zyklisiert.

Das Reaktionsgemisch wurde anschließend im Vakuum zur Trockne eingeengt und dann in Dichlormethan gelöst. Die organische Lösung wurde nach Waschen mit Wasser eingedampft und der rohe Rückstand wurde aus 70 zögern Äthanol kristallisiert, wobei 10,2 g (69 %) der Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 207 bis 2O8°C erhalten wurde*

Die Zyklisierung des gereinigten Zwischenproduktes der allgemeinen Formel III wurde gemäß dem gleichen_?vorstehend beschriebenen Verfahren durchgeführt.

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Beispiele 2-25

Wurde im wesentlichen nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren gearbeitet, jedoch N-Aminophthalimidin mit den Imidsäure-äthylestern A in Gegenwart von deren Hydrochloriden umgesetzt, so wird das 5H-3-Triazolo jj5_}l-a]isoindol B erhalten.

Die Schmelzpunkte (oder Siedepunkte) der entsprechenden Imidoylaminophthalimidin-Zwischenprodukte wird, falls sie isoliert werden ,,ebenfalls angegeben.

Beispiel Nr.

Imidsäure-äthylester

B Schmelz Ges.- Schmelz- -5H-s-Triazolo- pünkt^ Aus- punkt der jj)_sl-a]isoindol ⁰C beute Zwischenoder % produkte Siedep,,
°C/mmHg

2	m-Toluimid-	2-(m-Tolyl)-	174-175	75	158-160
3	o-Toluimid-	2-Co-ToIyI)-	125-126	39
4	Benzimid-	2-Phenyl-	159-160	77	207-208
5	m-Methoxybenz - imid-	2-(m-Methoxy~ phenyl)-	132-133	63	157-158
6	o-Chlorbenzimid-	2-(o-Chlor- phenyl)-	167-168	43
7	m-Chlorbenzimid-	2-(m-Chlor- phenyl)-	221	76	211-212
8	p-Chlorbenzimid-	2-(p-Chlor- phenyl)-	247-248	82
9	Acetimid-	2-Methyl-	117-118	67
10	Nicotinimid-	2-(3-?yridyl)-	I62-I63	75
11	3,4,5-Trimethoxy- benzimid-	2-( 3, ^, 5-Trime-1174-175 thoxyphenyl)-	52
	A09	850/1 153

12	3,5-Dimethoxyberiz- imid-	2-(3,5-Dimethoxy- phenyl)-	145-146	151-152	58	218-220
13	m-Äthoxybenzimid-	2-(m-Äthoxyphenyl)-l66-l67	I6O-I6I	71
14	m-P rop ο xyb en ζ imi d-	2-(m-Propoxy- phenyl)-	194-195	89	229-231
15	m-Benzyloxybenz- \ imid-	2-(m-Benzyloxy- phenyl)-	205-207	73
16	3,4-Methylendioxy- benzimid-	dioxyphenyl)-	214-215	64
17	Isonicotinimid-	2-(4-Pyridyl)-	171-172	65	25I-253
18	m-Trifluormethyl- benzimid-	2-(m-Trifluor- methylpheny1)-	200-201	59
19	m-Pluorbenzimid-	2-(m-Fluorphenyl)-	273-274	73
20	3 j 4-Dimethylben- zimid-	2-(3,4-Dimethyl- phenyl)-	203-205	74
21	m-Nitrobenzimid-	2-(m-Nitrophenyl)-	I94-I95	80
22	p-Dimethylamino- benzimid-	2-(p-Dimethyl- aminophenyl)-	63- 65	53
23	p-Pluorbenzimid-	2-(p-Pluorphenyl)-	I57-I58	79
24	Valerimid-	2-n-Butyl-	59
25	p-Methoxybenzi- mid-	2-(p-Methoxy- phenyl)-	85

Beispiel 26 2-Amind-5H-s-triazoloL5il-a]isoindol

Ein Gemisch aus 26,2 g (0,142 Mol) N-Aminophthalimidin-Hydrochlorid und 6,25 g (0,149 Mol) Cyanamid in 270 ml wasserfreiem Toluol wurde 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt und anschließend nach Abkühlen wurde der ausgefallene Peststoff abfiltriert. Ausbeute; 31 g des Hydrochlorides von l-(2-phthalimidinyl)-guanidin mit einem Schmelzpunkt von 269-27O°C.

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7,6 g (0,033 Mol) der letzteren Verbindung wurdeneiner Lösung von 1,5 g (0,05 Mol) 80 #-igem Natriumhydrid in 90 ml Äthanol zugesetzt. Das Gemisch wurde 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abdestilliert und der feste Rückstand wurde mit Wasser aufgenommen und der pH-Wert des Gemisches wurde durch Zusatz von Essigsäure auf pH 7 gebracht. Die Extraktion mit Dichlormethan und das Eindampfen der organischen Phase ergab 4,5 g (78 %) der Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 193 - 194°C (aus Äthanol).

Beispiel 27

2-Benzoylamino-5H-s-triazolo 13,1~§? isoindol

3,45 g 2-Amino-5H-s-triazolo[5,l-ä) isoindol und 5,43 g Benzoesäureanhydrid in 45 ml Benzol wurden 16 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde der feste Niederschlag filtriert und anschließend mit wässrigem Natriumcarbonat und Wasser gewaschen. Die Kristallisation aus Äthanol ergab 3,05 g (55 %) der Titelverbindung, welche bei 22O-221°C schmolz.

Beispiel 28

5H-s-Triazolo /j, 1-äJ isoindol

Eine Lösung von 2 ml 10 %-igev Schwefelsäure in 12 ml Wasser wurde"einerLösung von 0,69 g (0,004 Mol) 2-Amino-5H-3-triaaolo|_5,l-a]isoindol in 20 ml Wasser, das 4 :ml 10 55-ige Schwefelsäure enthielt, versetzt. Unter Kühlen bei 0 - 3°C wurden 8 ml 0,5 η NaNO der Lösung zugetropft und

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sukzessive 7,8 ml 50 #-ige Η,ΡΟ« zugesetzt. Nach 30 minütigem Erhitzen bei etwa 40°C wurde das Gemisch filtriert und das Piltrat mit Natriumcarbonat auf pH 8 gebracht.

Die wässrige Phase wurde mehrmals mit Äthyläther extrahiert und der organische Extrakt wurde zur Trockne eingedampft, Das verbleibende rohe Produkt wurde durch Kristallisation aus Isopropyläther gereinigt. Ausbeute 0,32 g (50 %); Schmelzpunkt 116-117°C.

Die gleiche Verbindung wurde erhalten, indem man N-Aminophthalimidin mit einem Überschuß von Formamid in Gegenwart einer katalytischen Menge Piperidinacetat 16 Stunden bei l40°C erhitzte. Ausbeute 63 %.

Beispiel 29

2-Diacetylamino-5H-s-triazolo/3,1-äjisoindol

12 g 2-Amino-5H-s-triazolo/5,l-aJisoindol wurden.4 Stunden in 120 ml Essigsäureanhydrid zum Sieden erhitzt. Nach Destillation des überschüssigen Anhydrides wurde der Rückstand aus. Äthanol kristallisiert. Ausbeute 16,35 g (90 %); .Schmelzpunkt ⁰

Beispiel 30

2-Acetamido-5H-s-triazolof5,l-ä] isoindol

12,08 g 2-Amino-5H-s-triazolof5,l-a]isoindol und 8 ml

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2424S70

Essigsäureanhydrid wurden 1 Stunde in 150 ml Benzol zum Sieden erhitzt. Nach Abkühlen wurde der ausgefallene Peststoff abfiltriert und anschließend aus Äthylacetat kristallisiert. Ausbeute 14,35 g (97 %.) l Schmelzpunkt 258-259°C.

Beispiel 31 2-Äthylamino-5H-s-triazolo/5»-L-ai isoindol

2-Äcetamido-5H-s-triazolo/5,l-a/isoindol wurde bei 0 bis 10°C mit Lithium-Aluminium-Hydrid in Dimethoxyäthan reduziert. Ausbeute 60 %; Schmelzpunkt 15O-152°C (Isopropyläther).

Beispiel 32 2-Thioureido-5H-s-triazolo/5_?l-a7isoindol

Eine Lösung von 8,6 g (0,05 Mol) 2-Amino-5H-s-triazolo/5,l- §7isoindol in 200 ml Acetonitril wurde bei etwa 50⁰C mit einer Lösung von 6,6 g (0,05 Mol) Carbäthoxyisothiocyanat in ¹JO ml Acetonitril versetzt. Das Gemisch wurde etwa 2 Stunden bei Raumtemperatur abgestellt und anschließend nach 1 stündigem

etwa_o
Sieden auf»5 C abgekühlt. Der ausgefällte Peststoff wurde abfiltriert, wobei 11,85 g (78,3 %) 2-Carbäf»xythioureido-5H-s-triazolo/5_%l-a7isoindol mit einem Schmelzpunkt von l88-190^oC (aus Äthanol) erhalten wurde.

7,85 g 2-Carbäthoxythioureido-5H-s-triazolo/5,l-a/isoindol wurden eine halbe Stunde bei 90°C in 2¹IO ml 5 &-iger Natronlauge erhitzt. Das Gemisch wurde abgeschreckt und mit

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verdünnter HCl neutralisiert. Das rohe 2-Thioureido-5H-s-triazolo/5,1-a/isoindol wurde abfiltriert und aus Dimethylformamid kristallisiert. Ausbeute 5,^5 g (91 %); Schmelzpunkt 283-285⁰C ("Zers.)

Beispiel 33 2-Mercapto-5H-s-triazolo/5*l-a7isoindol

22,1 g (0,12 Mol) N-Aminophthalimidin-Hydrochlorid wurden bei Raumtemperatur mit 11,65 g (0,12 Mol)K aliumthiocyanat in 50 ml Wasser versetzt und nach 2 Stunden wurde das Gemisch zur Trockne eingedampft. Der feste Rückstand wurde in einem offenen Gefäß graduell bei etwa l40°C erhitzt. Nach 20 minütigem Erhitzen bei 14O°C wurde das Reaktionsgemisch gekühlt und das rohe Produkt wurde aus 70 %-igern Äthanol kristallisiert, wobei 22 g N-Thioureidophthalimidin mit einem Schmelzpunkt von 226-228, C erhalten wurden. 19 g (0,0916 Mol) N-Thioureidophthalimidin wurden 40 Stunden mit 5,5 g (0,183 Hol) 80 #-igem Natriumhydrid in 350 ml Isopropanol unter Rückfluß erhitzt.

Das Abdampfen des Lösungsmittels ergab einen Feststoff, der in Wasser aufgenommen wurde. Anschließend wurde die Lösung mit Essigsäure auf pH 5 angesäuert. Der ausgefallene Feststoff wurde abfiltriert und aus 80 ί-igem Äthanol umkristallisiert. Ausbeute 9,5 g (55 %)', Schmelzpunkt 259-26l°C.

Beispiel 3*1

2-(m-Aminophenyl)-5H-s-triazolo/5,l-a/isoindol

T>7 g 2-(m-Nitrophenyl)-5H-s-triazolo/5,l-a7isoindol wurden

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bei Atmosphärendruck und Raumtemperatur in Gegenwart von

2 g/PaUadium auf Holzkohle und 8 ml 15 #-igem äthanolischem Chlorwasserstoff hydriert, Das erhaltene Produkt wurde durch Kristallisation aus Äthanol gereinigt. Ausbeute 6,1 g (89 %); Schmelzpunkt 163-164°C.

Beispiel 35

2-(m-Acetamidophenyl)-5H-s-triazolo/5,l-a7isoindol

Ij75 g 2-(m-Aminophenyl)-5H-s-triazolo/5₃l-a7isoindol wurden

3 Stunden mit 0,8 ml Essigsäureanhydrid in 50 ml Benzol unter Rückfluß erhitzt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde das Produkt aus Äthanol kristallisiert. Ausbeute 1,65 g (81 %); Schmelzpunkt 254-255°C

Beispiel 36 2-(m-DimethylaminQphenyl)-5H-s-triazolo/5_>l~a7isoindol

4 g 2-(m-Aminophenyl)-5H-s-triazolo/5_al-a7isoindol wurden 3 Stunden bei Raumtemperatur gerüfafct und anschließend 10 Stunden mit 4 ml Methyljodid in 45 ml Methanol in Gegenwart von 1O₃12 g Kaliumcarbonat unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum abgedampft und der Rückstand wurde mit "Wasser gewaschen und aus Äthylacetat kristallisiert, wobei 3,5 g (79 %) des Produktes mit einem Schmelzpunkt von 233-237°C erhalten wurden.

Beispiel 37 2-(3-Hydroxyphenyl)-5H-s~triazolo/5,l-a7isoindol

17 g 2-(3-ßenzyloxyphenyl)-5H-s-triazolo/5,l-a/isoindol wurden in 500 ml Äthanol suspendiert und bei Atmosphärendruck und Raumtemperatur in Gegenwart von 3 g 10 /S-igem 409850/1153

Palladium auf Holzkohle hydriert. Nach Zusatz von 500 ml

Methylenchlorid wurde der Katalysator abfiltriert und die Lösung zur Trockne konzentriert. Das Produkt wurde durch Kristallisation aus Dioxan gereinigt. Ausbeute 10,68 g (85,7 %)', Schmelzpunkt 251-252°C.

Beispiel 38 2-(3~Äthoxyphenyl)-5H-s-triazolo/5_>l-a7isoindol

H.

20 ml Äthanol, das eine äquivalente Menge Natriumethoxid enthielt, wurden mit 1,25 g (0,05 Mol) 2-(3-Hydroxyphenyl)-5H-s-triazolö/5,l-a7isoindol versetzt. Diesem Gemisch wurden 0,49 ml (0,06 Mol) Äthyljodid in 5 ml Äthanol zugesetzt. Nach 1 stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurden weitere 0,^9 ml Äthyljodid zugesetzt und das Gemisch wurde 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand wurde mit V/asser gewaschen und anschließend mit Dichlormethan extrahiert. Nach Verdampfen des Lösungsmittels und Kristallisation des Rückstandes aus, Äthanol wurden 4 g (73 %) der Titelvei»*» bindung mit einem Schmelzpunkt von I66-I67 C erhalten.

Beispiele 39-^2

Wurde gemäß dem in Beispiel 38 beschriebenen Verfahren 2-(3-Hydroxyphenyl)-5H-s-triazolo/5,l-a7isoindol mit Reaktionsteilnehmern A alkyliert, so wurden die Verbindungen B erhalten:

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Beispiel

B Schmelz-

-5H-s-triazolo/5,l-a7 punkt, ⁰C isoindol

39	Me thy Ij odid	2-(m-Methoxyphenyl)-
Ho	Propylbromid	2-(m-?ropoxyphenyl)-
Hl	Chloressigsäure	2-(m-Carboxymethoxy- phenyl)-
H2	Äthylchloracetat	2-(m-Carbäthoxymethoxy phenyl)-

132-133 151-152 311-313

- 125-126

Beispiel Hj>
2-Ureido-5H-s-triazolo/5jl-a7isoindol

1,15 g (0,005 Mol) 2-Thioureido-5H-s-triazolo/5_il-a7isoindol wurden in 20 ml 2 5S-igem wässrigem Natriumhydroxid suspendiert und mit 2,3 ml (0,024 Mol) 36 £-igem H₃O₂ bei HO bis ^5⁰C versetzt. Nach 15 Minuten wurde das Reaktionsgemisch 5 Minuten bei 80 C erhitzt und anschließend nach Abkühlen und Neutralisation mit verdünnter Salzsäure wurde der ausgefallene Peststoff abfiltriert und durch Kristallisation aus 60 %-±gem Äthanol gereinigt. Ausbeute 0,83 g; Schmelzpunkt 26l-263°C.

Beispiel HH

2-Dimethylamino-5H-s-triazolo/5»l-a/isoindol

i(_}3 g (0,025 Mol) 2-Amino~5H-s-triazolo/5,l-a7isoindol

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wurden in 100 ml Äthanol gelöst. Nach Zusatz von 8 ml 40 $-igem Formaldehyd und 30 ml Essigsäure wurde das Gemisch bei Raumtemperatur und einem Druck von 5 Atmosphären in Gegenwart von einem Gramm 10 /S-igem Palladium auf Holzkohle hydriert. Nach Abfiltrieren des Katalysators wurde das Lösungsmittel abgedampft und der feste Rückstand wurde aus 200 ml Isopropylather kristallisiert. Ausbeute 4,18 g (83 %); Schmelzpunkt 164-166°C.

Beispiel 45 7_>8-Dimethoxy-2-(m-methoxyphenyl)-5H-s--triazolo/5_Jl~a7isoindol

7,8-Dimethoxy-2-(m-methoxyphenyl)-5H-s-triazolo/5_sl-a7isoindol wurde gemäß dem Verfahren von Beispiel 1 aus N-Amino-5_S6-dimethoocyphthalimidin (Schmelzpunkt 163-164°C) und m-Methoxybenzimidsäure-äthylester hergestellt. Schmelzpunkt 186-187°C.

Beispiel 46 8-Methoxy-2-(m-methoxyphenyl)-^H-s-triazolo/5_>l-a7isoindol

8-Methoxy-2-(m-methoxyphenyl)-5H-s-triazolo/5,l-a7isoindol wurde gemäß dem Verfahren von Beispiel 1 aus N-Amino-6-methoxyphthalimidin (Schmelzpunkt 177-179°C) und m-Methoxybenzimidsäure-äthylester hergestellt. Schmelzpunkt 136-138°C.

Beispiel 47

7-Methoxy-2-(m-roethoxyphenyl)-5H-5-triazolo/5,1-a7isoindol

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7~Methoxy-2-(m-methoxyphenyl)-5H-s-triazolo/5,l-a7isoindol wurde aus N-Amino-5-Kiethoxyphthalimidin (Schmelzpunkt 164-166 C) und m-Methoxybenzimidsäure-äthy.lester hergestellt. Schmelzpunkt 166-167°C

Beispiel 48

7-Chlor-2- (m-methoxyphenyl) -SH-s-triazolo/S /l-a7isoindol

7-Chlor-2-(ni-niethoxyphenyl)-5H-s-triazolo/5,l-a7isoindol wurde aus N-Amino-5-chlorphthalimidin (Schmelzpunkt 199-201 C) und m-Methoxybenzimidsäure-äthy!ester hergestellt. Schmelzpunkt 229-23O°C.

Beispiel 49

8-Chlor-2-(m-methoxyphenyl)-5H-s-triazolo/5_?l-a/isoindol

8-Chlor-2-(m-methoxyphenyl)-5H-s-triazolo/|₅l-a7iso£ndol wurde aus N-Amino-6-chlorphthalimidin (Schmelzpunkt 170-172⁰C) und m-Methoxybenzimidsäure-äthylester hergestellt. Schmelzpunkt 213-21¹I⁰C.

Beispiele 50-54

Die folgenden Verbindungen wurden durch Umsetzen von N-Aminophthalimidin, das im aromatischen Ring substituiert ist, mit Benzimidsäure-äthylester hergestellt.

50) 7₃8-Dimethoxy-2-phenyl-5H-s-triazolo/5_sl-§7isoindol, Schmelzpunkt 208- 2O9°C

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-ZA-

Schmelzpunkt 17i-173°C

52) 7-Methoxy-2-phenyl-5H-s-triazolo/5_Jl-a7isoindol_i Schmelzpunkt 182-184°C

53) 7-Chlor-2-phenyl-5H-s-triazolo/5,l-a7iäoindol Schmelzpunkt 225-226°C

54) 8-Chlor-2-phenyl-5H-s-triazolo/5,l-a7isoindol_s Schmelzpunkt 234-236°C

Wurde gemäß den in den vorangehenden Beispielen beschriebenen Verfahren gearbeitet, so wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:

2-Diäthylaraino-5H-s-triazolo/5>l-a7isoindol 2-Propylamino-5H-s-triazolo/5,l-a7isoindol 2-Butylamino-5H-s-triazolo/5,l-a7isoindol 2-Dibrtitylamino-5H-s-triazblo/5 *l-§7isoindol 2-Benzoylthioureido-5H-s-triazolo/5 >l~a/isoindol 2-(2-Pyridyl)-5H-s-triazolo/5,l-a7isoindol 2-(2,6-Dimethy1-4-pyridyl)~5H-s-triazolo/5,l-a7isoindol 2-(2-Methyl-4-pyridyl)-5H-s-triazolo/5_sl-a7isoindol 2-(m-Äthylphenyl)-5H-s-triazolo/5>l-a7isoindol 2-(m-Isobutylphenyl)-5H-s-triazolo/5,l-a7isoindol 2-(m~Allyloxyphenyl)-5H-s-triazolo/5„l-a7isoindol 2-(m~Propargylp!«yphenyl)-5H-s-triazolo/5»l-a7isoändol 2-(m-Cyclopropoxyphenyl)-5H-s-triazolo/5,l-a7isoindol 2-(m-Isopropoxyphenyl)-5H-s-triazolo/5*l-§7isoindol 2-(m-Cyclobutoxyphenyl)-5H-s-triazolo/5,l-a7isoindol 2-(m-Cyclopentyloxyphenyl)-5H-s-triazolo/5 ₁ l-a7isoindol 2-(m-Butoxyphenyl)-5H-s-triazolo/5,l-a7isoindol 2-/m-(tert.-Butoxyphenyl )y-5H-s-triazolo/5 _> l-a7isoindol 2-(m-Pentyloxyphenyl)-5H-s-triazolo/5,l-a7isoindol 2-(m-Cyclohexyloxyphenyl)-5H-s-triazolo/5 jl-a7isoindol 2-(m-Isoamyloxyphenyl)-5H-s-triazolo/5,l-a7isoindol

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Beispiel 55

2-Phenyl-5H-s-triazolo/5 » l-a7isoindol

Eine Lösung von 6,55 g 80 $-igem Natriumhydrid in 525 ml Äthanol wurde bei etwa 20⁰C mit 41 g 3-Phenyl-5-(o-branniebhylphenyl)-s-triazol'^c<Hydrobroinid versetzt. Das so erhaltene Gemisch wurde etwa 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt und anschließend wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Der rohe Rückstand wurde mit 620 ml Benzol extrahiert und die organische Phase wurde eingedampft, wobei 18,6 g 2-Phenyl-5HHs-triazolo/5,l-a7isoindol erhalten wurden, welches durch Kristallisation aus Methanol gereinigt wurde. Schmelzpunkt I56-I58 C.

Die Ausgangsverbindung 3-Phenyl-5-(o-brcnmethylphenyl)-striazol-Hydrobromid wurde durch Eindampfen einer Lösung von 3-Phenyl-5-(o-hydroxymethylphenyl)-s-triazol in Essigsäure, die mit Bromwasserstoff gesättigt war, erhalten. Schmelzpunkt 193-195°C.

Beispiel 56 2-(m-Chlorphenyl)-5H-s-triazolo/5,l-a7isoindol

2-(m-Chlorphenyl)-5H-s-triazolo/5,l-a7isoindol wurde gemäß dem Verfahren von Beispiel 30, ausgehend von 3-(m-Chlorphenyl)-5-(o-brommethylphenyl)-s-triazol-Hydrochlorid (Schmelzpunkt 121°C) hergestellt.

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Beispiel 57

Eine zur Injektion geeignete Ampulle wurde aus 2-(m-Methoxyphenyl)-5H-3-triazolo/5al-a7~

isoindol 30 mg

Benzylbenzoat 300 mg

Sesamöl aufgefüllt auf 2 ml hergestellt.

Beispiel 58

Eine zur Injektion geeignete Ampulle wurde aus 2-(m-Propoxyphenyl)-5H-s-triazolo/5,l-a7-isoindol 35 mg

Benzylalkohol 100 mg

Erdnußöl aufgefüllt auf 2 ml hergestellt.

Beispiel 59

Eine zur Injektion geeignete Ampulle wurde aus 2-(m-äthoxyphenyl)-5H-s-triazolo/5,l-a7-.

isaindol 35 mg

Benzylalkohol _t 100 mg Rizinusöl aufgefüllt auf 2 ml hergestellt.

Beispiel 60

Eine Kapsel wurde aus 3-Phenyl-5H-s-triazolo/f,l-a7-isoindol 50 mg

Talkum 5 rag

Natriumcarboxymethylcellulosep mg Stärke auf I50 mg

hergestellt. 409850/1153

Beispiel 61

100 ml einer Lösung für die orale Verwendung wurdeüaus 2-(p-Chlorphenyl)-5H-s-triazolo/5,l-a7-

isoindol 800 mg

Hydroxyäthylcellulose 0,5 mg

Saccharin 17 mg

Wasser aufgefüllt auf 100 ml hergestellt.

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Claims

PATENTANSPRÜCHE

worin H ein Wasserstoffatom, einen Aminorest, einen niederen Alkylaminorest, einen Di-nied.-alkylaminorest, einen Acylaminorest, einen Diacylaminorest,ν einen Ureidorest, einen Thioureidorest_s einen Carbäthoxythioureidorest, einen BerEoylthioureidorest, einen Sulfhydrylrest, einen niederen Alkylrest, einen Tri fluorine thy !rest, einen Phenylrest, einen Pyridylrest, einen Methylpyridylrest,einen Dxmethylpyridylrest oder einen Phenylrest, der ein bis drei Substituenten wie einen niederen Alkylrest , einen niederen Alkoxyrest, einen niederen Alkenyloxyrest, einen niederen Alkinyloxyrest, einenMethylendioxyrest, ein Halogenatom, einen Trifluormethylrest, einen Hydroxyrest, einen Cyclopropyloxyrest, einen Cyclobutyloxyrest, einen Cyclopent_;yloxyrest, einen Cyclohexyloxy.rest, einen Benzyloxyrest, einen Carboxymethoxyrest, einen Carbo(nied.-alkoxy)methoxyrest, einen Aminorest, einen niederen Alkylaminorest, einen Di-nied.-alkylaminorest, einen Acylaminorest, einen Nitrorest trägt, und R. und.R₂ unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Chloratom oder einen niederen Alkoxyrest bedeuten.

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2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R der Formel einen Phenylrest oder einen substituierten Phenylrest, wobei der Substituent einen Hydroxyrest, einen niederen Alkylrest, einen Di-nied.-alkylaminorest, einen niederen Alkoxyrest, einen niederen Alkenyloxyrest, einen niederen Alkinyloxyrest, einen Cyclopropyloxyrest, einen Cyclobutyloxyrest, einen Cyclopentyloxyrest, einen Cyclohexyloxyrest, einen Benzyloxyrest, ein Chloratom oder einen Methylendioxyrest bedeutet, und R. und R„ jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Chloratom oder einen niederen Alkoxyrest bedeuten.
3. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R einen Phenylrest oder einen substituierten Phenylrest, wobei der Substituent in .meta-Stellung angeordnet ist und einen niederen Alkylrest, einen Di-nied.-alkylaminorest, einen Hydroxyrest, einen niederen Alkoxyrest, einen niederen Alkinyloxyrest, einen niederen Alkenyloxyrest, einen Cyclopropyloxyrest, einen Cyclobutyloxyrest, einen Cyclopentyloxyrest, einen Cyclohexyloxyrest, einen Benzyloxyrest, ein Chloratom oder einen Methylendioxyrest darstellt, und R₁ und R jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Chloratom oder einen Methoxyrest bedeuten.
H. 2-(m-Methoxyphenyl)-5H-s-triazolo/5>l-a7isoindol als Verbindung nach Anspruch 1.
5. 2-Phenyl-5H-s-triazolo/5,l-a7isoindol als Verbindung nach Anspruch 1.
6. 2-(m-Äthoxyphenyl)-5H-s-triazolo/5,l-a7isoindol als Verbindung nach Anspruch 1.

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7. 2- (m-Propoxyphenyl) ^H-s-triazolq/?)., l-a7isoindol als Verbindung nach Anspruch 1.
8. Verbindung der "allgemeinen Formel

NH
N-NH-C-

CH,

III

worin R einen Aminorest, einen SuIfhydryirest, einen niederen Alkylrest, einen Trifluormethylrest, einen Phenylrest, einen Pyridylrest, einen Phenylrest, der ein bis drei Substituenten trägt, die unabhängig voneinander einen nieder Alkylrest, einen niederen Alkoxyrest, e.inen niederen Alkenyloxyrest, einen niederen Alkinyloxyrest, einen Methylendioxyrest, ein Halogenatom, einen Trifluormethylrest, einen Cyclopropyloxyrest, einen Cyclobutyloxyrest, einen Cyclopsntyloxyrest, einen Cyclohexyloxyrest, einen Be^yloxyrest, einen niederen Alkylaminorest, einen Di-'riied.-alkylaminorest oder einen Nitrorest darstellen, und R₁ und R_ jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Chloratom oder einen niederen Alkoxyrest bedeuten.
9. 2-(m-Methoxybenzimidoylamino)phthalimidin als Verbindung' nach Anspruch 8.
10. 2-Benzimidoylamino-phthalimidin als Verbindung nach Anspruch 8.

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11. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II

IN-NFL

II

CH,

worin R₁ und Rp die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen,bei einer Temperatur von etwa 60 bis etwa l60°C, gegebenenfalls in Gegenwart eines sauren Katalysators mit einer Verbindung der allgemeinen Formel R-Z, worin R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt und Z einen Rest der Formeln

Ό NH
// //
-CN, -C , -C

\ \
NH^ OR

NH /

NH,

-C

oder -

SR

NH

worin R, einen Alkylrest mit eins bis Vier Kohlenstoffatomen bedeutet, darstellt, umsetzt und die dabei erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel III

NII M N-NH-C-R

III

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worin R, R₁ und R₂ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, durch Erhitzen in einem organischen Lösungsmittel in Gegenwart einer starken Base als Katalysator unter Rückfluß zyklisiert, und gegebenenfalls,

a) die dabei erhaltene Verbindung der Formel I, wenn

R einen Aminorest bedeutet, durch übliche Acylierung, Alkylierung, Thiocarbamylierung und Carbamylierung, welche die Umsetzung mit Acy!halogeniden und Anhydriden, Reduktion der Acylaminoderivate mit Alkali— •sietall-Aluminium-Hydriden, katalytische Hydrierung eines Gemisches aus der Aminoverbindung und eines niederen aliphatischen Aldehydes, Reaktion der Aminoverbindung mit Caiathoxy- oder Benzoyl-i'sothiocyanat, hydrolytische Spaltung des erhaltenen Carbäthoxy- oder Benzoyl-thioureido-Derivates, Desulfurisierung der Thioureidoverbindung mit Wasserstoffperoxid in ver-. dünntem Alkali umfassen, weiter in eine andere Verbindung der Formel I₅ bei der R einen Acylaminorest, einen Diacylaminorest /einen niederen Alkylaminorest_s einen Di-nied.-alkylaminorest, einen Carbäthoxythioureidorest, einen Be^oylthioureidorest, einen ThioüreidQ- oder einen Ureidorest bedeutet, überführt,

b) die dabei erhaltene Verbindung der Formel I, wenn

R einen durch einen Nitrorest substituierten Phenylrest bedeutet, durch katalytische Hydrierung der Nitrogruppe und anschließende Alkylierung mit niederen Alkylhalogeniden oder -sulfaten oder Acylierung mit Acy!halogeniden oder Anhydriden weiter in Verbindungen der Formel I, bei denen der Substituent am Phenylring einen niederen Alkylaminorest, einen Di-nied.-alkylaminorest oder einen Acylaminorest bedeutet, überführt oder

J '

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c) die erhaltene Verbindung der Formel I, wenn R einen mit einen Benz0yloxyrest substituierten Phenylrest

vgeno

bedeutet., durch katalytisch^ Hydrolyse des Benzoyloxyrestes und anschließende Reaktion mit einem Alkylierungsmittel, wie niederen Alky!halogeniden, niederen Alkeny!halogeniden, niederen Alkiny!halogeniden, Cyclopropylhalogeniden, Cyclobutylhalogeniden, Cyclopentylhalogeniden, Cyclohexylhalogenxden, Tosylaten oder Mesylaten, einer pci-Halogenessigsäure und deren niederen Alkylestero, weiter in die entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel I, wobei der Substituent am Phenylrest einen Hydroxyrest, einen niederen Alkoxyrest, einen niederen Alkenyloxyrest, einen niederen Alkinyloxyrest, einen Cyclopropyloxyrest, einen Cyclobutyloxyrest, einen Cyclopentyloxyrest, einen Cyclohexyloxyrest, einen Carboxymethyloxyrest, einen Carbo(nied.-alkoxy)methyloxyrest bedeutet, überführt.
12. Verfahren nach Anspruch 11 zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R ein Wasserstoffatom, einen Aminorest, einen niederen Alkylaminorest, einen Di-nied.-alkylaminorest, einen Sulfhydrylrest, einen niederen Alkylrest, einen Trifluormethylrest, einen Phenylrest, einen Pyridylrest, einen Dimethylpyridylrest, einen Phenylrest, der ein bis drei Substituenten trägt, wobei die Substituenten unabhängig voneinander einen niederen Alkylrest, einen niederen Alkoxyrest, einen niederen Alkenyloxyrest, einen niederen Alkinyloxyrest, einen Methylendioxyrest, ein Halogenatom, einen Trifluormethylrest, einen Cyclopropyloxyrest, einen Cyclobutyloxyrest, einen Cyclopentyloxyrest, einen CyclohexyDxyrest, einen Benzyloxyrest, einen niederen Alkylaminorest, einen Di-nied.-alkylarainorest, einen Nitrorest darstellen, und R. und R₂ jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Chloratom

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-ti.

oder einen niederen Alkoxyrest bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II

N-MH.

II

R-,

worin R₁ und-Rp die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, bei einer Temperatur von etwa 60°C bis etwa 16O C, gegenbeneηfalls in Gegenwart eines sauren Katalysators, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel R-Z, worin R die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt und Z einen Rest der Formeln

β" NH NH S

-CN,

-C

NH,

-C

OR.

NH,

-C

/ 3

.und -C

^XNH

darstellt, wobei R3 einen Alkylrest mit eins bis vier Kohlenstoffatomen bedeutet, umsetzt und die dabei erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel III

NH Il Kf-NH-C-R

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III

■k-

worin R, R₁ und R, die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, durch Erhitzen in einem organischen Lösungsmittel in Gegenwart einer starken Base als Katalysator unter Rückfluß zyklisiert.
13. Verfahren nach Anspruch 11 zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R₁ und R₂ die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen undt R einen substituierten Phenylrest darstellt, wobei die Substituenten einen Aminorest, einen niederen Alkylaminorest, einen Di-nied.-älkylaminorest oder einen Acylaminorest bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man die entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R einen durch Nitro substituierten Phenylrest bedeutet, katalytisch hydriert und die dabei erhaltene Verbindung mit niederen Alky!halogeniden oder -sulfaten alkyliert oder mit Acylhalogeniden oder Anhydriden acyliert.
lh. Verfahren nach Anspruch 11 zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R₁ und R₂ die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen und R einen durch Hydroxy substituierten Phenylrest bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man die entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R einen durch Benzyloxy substituierten Phenylrest-bedeutet, der katalytischen Hydrogenolyse unterwirft.
15. Verfahren nach Anspruch 11 zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel 1, worin R und R₃ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen und R einen Acylaminorest, einen Diacylaminorest,» einen niederen Meylaminorest, einen Di-nied.-alkylaminorest, einen Carbäthoxythioureidorest, einen Benzoylthioureidorest, einen Thioureidorest oder einen üreidorest bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung der allgemeinen Forme J, worin R

/^/'(.(V, /3(Vt^-O u I «.«*/'*£> resf \

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einen Aminorest bedeutet , den allgemeinen Verfahren der Acylierung, Alkylierung, Thiocarbamylierung und Carbamylierung, welche die Reaktion mit Acy!halogeniden und -Anhydriden, die Reduktion der Acylamino-Derivate mit Alkalimjätall-Alüminium-Hydriden, die katalytische Hydrierung eines Gemisches der Aminoverbindung und eines niederen aliphatischen Aldehydes, die Reaktion der Aminoverbindung mit Carbäthoxy- oder Benzoyl-isothiocyanat, die hydrolytische Spaltung des erhaltenen Carbäthoxy- oder Benzoyl-^hioureido-Derivates, die Desulfürisierung der Thioureido-Verbindung mit Wasserstoffperoxid in verdünntem Alkali umfassen, unterwirft.
16. Verfahren nach Anspruch 11 zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R. und R_ die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen und R einen substituierten Phenylrest bedeutet, wobei die Substituenten einen niederen Alkoxyrest, einen niederen Alkenyloxyrest, einen niederen Alkenyloxyrest, einen Cyclopropyloxyrest, einen Cyclobutyloxyrest, einen Cyclopentyloxyrest, einen Cyclohexyloxyrest, einen Carboxymethoxyrest, einen Carbo(nied, alkoxy)methcxyrest darstellen, dadurch gekennzeichnet, daß man die entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R einen durch Hydroxy substituierten Phenylrest bedeutet, mit einem Alkylierungsmittel^wie niederen Alkyl-

" halogeniden, niederen Alkiny!halogeniden, niederen. Alkenylhalogeniden, Cyclopropylhalogeniden, Cyclobutylhalogeniden, Cyclopentylhalogeniden, Cyclohexy!halogeniden₄ Tosylaten oder Mesylaten, einer 06-Halogenessigsäure und deren niederen Alkylestern umsetzt.
17. Verfahren nach Anspruch 11 zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß man

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eine Verbindung der allgemeinen Formel Ii

N-NH.

II I

worin R^ und R„ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, bei einer Temperatur von etwa 60 bis l6O C, gegebenenfalls in Gegenwart eines sauren Katalysators^ mit einer Verbindung der allgemeinen Formel R-Z, worin R die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt und Z einen Rest der Formeln

,0 NH NH S SR,

oder -C

^VNH

-CN, -C ,-C₃-C , -C

OR NH „

darstellt, wobei R, einen Alkylrest mit eins bis vier Kohlenstoffatomen bedeutet, umsetzt.
18. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I

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worin R einen Phenylrest oder einen ein bis drei Substituenten tragenden Phenylrest, wobei die Substituenten unabhängig voneinander einen niederen Alkylrest, einen niederen Alkoxyrest, einen niederen Alkenyloxyrest, einen niederen Alkinyloxyrest, einen Methylendioxyrest, ein Halogenatom, einen Trifluormethylrest, einen Cyclopropyloxyrest, einen Cyclobutyloxyrest, einen Cyclopentyloxyrest, einen CyclohexyloxyrestV einen Benzyloxyrest, einen niederen Alkylaminorest, einen Di-nied.-alkylaminorest oder einen Nitrorest bedeuten, und FL und Rp unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Chloratom oder einen niederen Alkoxyrest bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel IV

IV

worin R, R., und R_? die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen, durch Erhitzen in einem niederen Alkanol in Gegenwart einer starken Base unter Rückfluß zyklisiert und die dabei erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I von ihren Isomeren durch Extraktion des Gemisches mit Lösungsmitteln trennt.

Für:

Gruppo Lepetit S.p.A. Mailand/Italien

Dr. H.'Chr. Beil Rechtsanwalt

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