FI57105B - Foerfarande foer framstaellning av nya s-triazolo(5,1-a)isoindoliner med befruktningsfoerhindrande verkan - Google Patents

Description

I5BF1 [B] {11)KUWLUTUSjULKAISU 57105

Ma 1 J ' V UTLÄGGNI NGSSKMPT

^ ^ (51) K».lk.3/1nt.CI.3 c 07 D ^87/0^ SUOMI —FINLAND (21) PM«i«lh»lumu.-P«t«*««»»eknlii| 1590/7^ (22) HtkwnilptM — An*eknlnpd»| 2^.05.7^

' (23) AlkupUvt—GiM«h«tad>| 2U.O5.TU

(41) Tullut ]ulk>Mktl — Bllvlt offwttllg 26.11.

rmnttl- r.l.l«Mrlh.llltu. NifctMMp»» k imUMrnm pm-

Patent· och regltterstyreleen v ' Anrtktn utlagd oeh «UkrMUn puMicand 29-02.80 (32)(33)(31) Pyrd«eejr «tuoikw*—Bagtril prlorttat 25.05.73

Englanti-England(GB) 25163/73 (71) Gruppo Lepetit S.p.A., via Durando, 38, 20158 Milano, Italia-Italien(IT) (72) Amedeo Qmodei Sale’, Voghera-Pavia, Pietro Consonni, Milano, Leonard J.

Lerner, Milano, Italia-Italien(lT) (7M S.A. Munsterhielm (5^) Menetelmä uusien, hedelmöittymistä estävän vaikutuksen omaavien s-triatsolo-β,l-s7isoindolien valmistamiseksi - Förfarande för framställning av nya s-triazolo/5jl-s7isoindoliner med befruktningsförhindrande verkan Tämä keksintö koskee menetelmää uusien s-triatsolo|j>,l-a^iso-indolien valmistamiseksi, joiden yleinen kaava on N-r-R1 I I|

Bl. /V /N

- CH2 1 jossa R on fenyyli, fenyyli, joka on substituoitu (C^^-alkyylillä, (C1>_1+)-alkoksilla, bentsyylioksilla, fluorilla, kloorilla, nitrolla, trifluorimetyylillä, dimetyyliaminolla tai mety-_ leenidioksilla, dimetyylifenyyli, dimetoksifenyyli tai trimetoksi-fenyyli, R^^ ja R2 tarkoittavat toisistaan riippumatta vetyä, (C^_^)-alkoksia tai halogeeniatomia.

Menetelmää keksinnön mukaisten uusien yhdisteiden valmistamiseksi havainnollistetaan seuraavalla kaaviolla: 2 57105

Q p 9 NH

ivV^ ^N-NHn NH N-NH-C-R

I I + R-C^ -> I I

R2'^^/J CH2 ^ 0R3 R2 CH2 II IV L m

I fR

I I

R2 -CH2 jossa R, R^ ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä, ja R^ on C^-C^-alkyyli.

On selvää, että molempia reagensseja voidaan käyttää vapaina yhdisteinä tai niiden vastaavina happamina tai emäksisinä suoloina.

Yhdistettä II voidaan käyttää esimerkiksi hydrokloridin muo-

NH

dossa, ja yhdistettä R-C voidaan myös käyttää hydrokloridinsa ^or3 muodossa.

Käytännössä suoritetaan reaktio kahdessa vaiheessa mutta välituotteen III eristys ei ole välttämättä tarpeen.

Ensimmäinen kondensaatiovaihe suoritetaan käsittelemällä 3-30 tuntia noin 60 - noin l60°C:sen lämpötilassa N-aminoftalimidiinia II .NH

kaavan R-C^ mukaisella yhdistellä. Vaikkakaan reagenssien määrä- or3 suhteet eivät ole aivan kriittisiä, käytetään yleensä viimeksimainitun reagenssin ylimäärää suurempien saantojen saamiseksi. Lisäksi voivat pienet määrät hapanta ainetta edesauttaa kondensaatioreaktiota. Hapan 57105 3

katalysaattori on yleensä halogeenivety, jota lisätään reaktioseokseen; mikäli mahdollista käytetään mainittua halogeenivetykatalysaattoria rea-NH

genssin R-C ^ halogeenivetysuolana. Käytännön esimerkissä suorite-°R3 taan reaktion ensimmäinen vaihe esimerkiksi kuumentamalla yhtä moleku-laarista määrää N-aminoftalimidiinia II noin 1,5 molekulaarisen määrän kanssa m-klooribentsimidihapon etyyliesteriä ja 0,1 molekulaarisen määrän kanssa mainitun esterin hydrokloridia. Kondensaatiossa muodostunut tuote on kaavan III mukainen N-(m-klooribentsimidoyyliamino)--ftalimidiini.

Kaavion I mukaisen reaktion saattamiseksi loppuun välituotetta III sisältävä seos liuotetaan liuottimeen, kuten alempaan alkanoliin, ja sen jälkeen kun on lisätty emäksistä katalysaattoria, joka voi koostua esimerkiksi noin 0,5 molekulaarisesta määrästä vahvaa emästä, kuten natriumhydridiä tai alkalimetalli-alempialkoksidia, sitä keitetään palautusjäähdyttäen 3-8 tuntia.

Lopputuote I kerätään sitten tavallisten menetelmien mukaan, jollaisia ovat reaktioliuottimen poishaihduttaminen, raa'an kiinteän aineen liuottaminen veden kanssa sekoittumattomaan orgaaniseen liuottimeen, peseminen veden kanssa, orgaanisen faasin haihduttaminen ja tuotteen puhdistaminen kiteyttämällä tai pylväskromatografoimalla.

Jos halutaan eristää välituote III, ensimmäisestä vaiheesta saatu seos pestään vesipitoisella natriumbikarbonaatilla ja vedellä ja sen jälkeen raaka tuote puhdistetaan kiteyttämällä sopivasta liuot-timesta.

Kaavion I mukaisesti käytettävät kaavan II mukaiset reaktio-komponentit valmistetaan E. Bellasio et ai."in julkaisussa "Annali di Chimica" Voi. 52, **5l, 1969 kuvaaman menetelmän mukaan. Nämä menetelmät käsittävät tetrahydroftalatsin-l-onien tai niiden 3-asetyylijohdannaisten uudelleenryhmittämisen fosforipentakloridilla tai hydrat-siinilla. Tätä uudelleenryhmittyrnistä voidaan edesauttaa myös keittämällä yhdessä vahvojen happojen, kuten 20 #ssen kloorivetyhapon, tai emästen, kuten alkalihydroksidien kanssa. Tetrahydroftalatsin-l-onit saadaan pelkistämällä vastaavat 2-asetyyli-l(2H)-ftalatsinonit sinkillä 70 #:sessa etikkahapossa, tai katalyyttisesti hydraamalla. Vrt.

E. Bellasio et ai., "Annali di Chimica", Voi. 52» Mf3, 1969.

Tämän keksinnön mukaiset yhdisteet ovat aktiivisia hedelmöitystä estävinä aineina.

57105

Erityisesti niillä on erittäin mielenkiintoinen post-koitaali-nen-post-implantaatio-hedelmöittymistä estävä aktiviteetti annettuina subkutaanisesti laboratorioeläimille, esim. rotille, hamstereille, koirille ja apinoille. Uusien yhdisteiden keskenmenon aiheuttavaan aktiviteettiin ei myöskään liity muita sellaisia biologisia vaikutuksia, joita yleensä esiintyy yhdessä hormonaalisten aineiden kanssa.

Hedelmöitymistä voidaan yleensä säätää monella eri tavalla annostamalla hormonaalisia aineita. Näihin kuuluvat ovulaatioinhibiitio, munasolunkuljetus, hedelmöitys, hedelmöittyneen munasolun kiinnitys, sikiön resorptio tai abortti. Ainoastaan ovulaatioinhibiittiosta on kehittynyt onnistunut menetelmä, joka on kliinisesti käyttökelpoinen.

Keksinnönmukaiset yhdisteet tekevät mahdolliseksi aivan uuden ratkaisun tälle ongelmalle, jonka mukaan el-hormonaalista yhdistettä voidaan antaa parenteraalisesti tai oraalisesti kerran tai useita kertoja kuukaudessa tai tarvittaessa poisjääneen kuukautisen vuoksi tai pidemmälle kehittyneen raskauden keskeyttämiseksi.

Mainittujen yhdisteiden post-koitaalinen-post-implantaatio--aktiviteetti rotassa tutkitaan seuraavien menetelmien mukaisestij Tässä kokeessa käytetään Sprague Dawley-naarasrottia, jotka painavat 200-230 g. Eläinten annetaan paritella ja siemennesteen läsnäoloa emättimessä pidetään todistuksena pariutumisesta. Päivää jolloin siemennestettä havaitaan pidetään raskauden ensimmäisenä päivänä. Seesami-öljyyn liuotettuja tai suspensoituja koeyhdisteitä annetaan subkutaanisesti ja/tai oraalisesti 25 mg/kgin annoksina päivittäin 5 päivän aikana alkaen raskauden kuudentena päivänä (päivät 6-10). Eläimet obdusoidaan raskauden 16. päivänä ja kohdut tutkitaan raskauden (kiinnityskohtien, sikiöresorptioiden tai elävien sikiöitten); verenvuotojen ja kohdussa, istukassa tai sikiössä esiintyvien epämuodostumien toteamiseksi. Yhdistettä pidetään aktiivisena jos eläviä sikiöitä puuttuu vähintään 60 #:ssa käsitellyistä eläimistä. Kaikki aktiiviset yhdisteet tutkitaan sitten annos-aktiviteetti-suhteisiin ja myrkyllisyyteen tai muihin biologisiin aktiviteetteihin nähden. Yhdisteitä, joilla on 100 #:nen tehokkuus ja minimaalisia sivuvaikutuksia tai myrkyllisyys, tutkitaan perusteellisesti.

Esimerkkinä esitetään seuraavassa taulukossa eräiden tyypillisten kokeiltujen yhdisteiden ED^Q-arvot. ED^-arvot ilmaisevat ne annosmäärät, jotka ovat 100 $ssesti tehokkaita 50 #:ssa käsitellyistä eläimistä.

5 57105 TAULUKKO 1

Yhdiste ED^q mg/kg s.c.

-5H-s-triatsoloj~5,l-ä] isoindoli 2-fenyyli- 2 2-(to-metoksifenyyli)- 1 2-(m-etoksifenyyli)- 1 2-(m-propoksifenyyli)- 1 2-(m-bentsyylioksifenyyli)- 2 2-(3A”metyieenidioksifenyyii)- 1,5 2-(p-kloorifenyyli)- 6 2-(p-metoksifenyyli)- 6 2-(m-tolyyli)- 6 2-(m-kloorifenyyli)- 5 2-(m-hydroksifenyyli)- 10 2-(m-dimetyyliaminofenyyli)- 10 8-kloori-2-fenyyli- 7 8-kloori-2-(m-metoksifenyyli)- 5 7-kloori-2-fenyyli- 6 7- kloori-2-(m-metoksifenyyli)- 5 8- metoksi-2-fenyyli- 6 8-metoksi-2-(m-metoksifenyyli)- 2,5

Kaavan I mukaisilla yhdisteillä ja välituotteilla III on erittäin alhainen myrkyllisyys koska niiden LD^0-arvot hiiressä ovat yleensä yli *+00 mg/kg i.p., ja niiden biologiset aktiiviset annokset ovat hyvin siedettävissä.

Keksinnönraukaisia yhdisteitä voidaan antaa eri tavalla, esimerkiksi oraalisesti, subkutaanisesti, suoneen tai lihakseen.

Oraalista annostamista varten aineista muodostetaan tabletteja, dispergoitavia jauheita, kapseleita, granulaatteja, siirappeja, eliksiirejä ja liuoksia.

Oraaliseen täyttöön tarkoitetut koostumukset voivat sisältää yhtä tai useampia tavallisia apuaineita, kuten esimerkiksi makeutta-misaineita, aromiaineita, väriaineita, päällyste- ja säilöntäaineita, elegantin ja maukkaan valmisteen aikaansaamiseksi. Tabletit voivat 6 57105 sisältää aktiivista aineosaa sekoitettuna tavanomaisen, farmaseuttisesti hyväksyttävän täyteaineen kanssa, esim. inerttien laimennusainei-den, kuten kalsiumkarbonaatin, natriumkarbonaatin, laktoosin ja talkin, granulointi- ja hajottamisaineiden, kuten esimerkiksi tärkkelyksen, algiinihapon ja natriumkarboksimetyyliselluloosan, sideaineiden, esim. tärkkelyksen, liivatteen ja polyvinyylipyrrolidinin ja voiteluaineiden, esim. magnesiumstearaatin, steariinihapon ja talkin kanssa. Tabletit voivat olla päällystämättömiä tai päällystettyjä tunnetuilla tavoilla niiden hajoamisen ja absorboitumisen hidastamiseksi ruuansu-latustiehyeisiin pitkävaikutteisten koostumusten valmistamiseksi. Siirapit, eliksiirit ja liuokset valmistetaan tunnettua tekniikkaa vastaavasti. Ne voivat yhdessä aktiivisen aineosan kanssa sisältää suspensoivia aineita, kuten esimerkiksi metyyliselluloosaa, hydroksi-etyyliselluloosaa, traganttia ja natriumalginaattia, kostutusaineita, esim. lesitiiniä, polyoksietyleenistearaatteja ja polyoksietyleeni--sorbitaanimono-oleaattia, ja tavanomaisia säilöntäaineita, makeutta-mis- ja puskuriaineita.

Kapseli tai tabletti voi sisältää aktiiviainetta sellaisenaan tai sekoitettuna inertin kiinteän laimennusaineen, kuten esimerkiksi kalsiumkarbonaatin, kalsiumfosfaatin ja kaoliinin kanssa.

Paitsi oraalisesti voidaan keksinnön mukaisia yhdisteitä sopivasti annostaa muulla tavalla, kuten esimerkiksi suoneen tai lihakseen. Aktiivi aineosa saatetaan tällöin ruiskutettavaan annosmuotoon. Tällaiset koostumukset valmistetaan tunnettua tekniikkaa käyttäen ja ne voivat sisältää sopivia dispergointi- tai kostutusaineita ja suspen-sointi- tai puskuriaineita, jotka ovat identtisiä tai vastaavat edellä mainittuja. Kantaja-aineena voidaan sopivasti käyttää seesamiöljyä, bentsyyliälköholia, bentsyylibentsoaattia, maapähkinäöljyä ja niiden seoksia yhdisteiden ollessa huonoliukoisia vesipitoisiin väliaineisiin.

Keksinnönmukaisia yhdisteitä voidaan myös antaa niiden myrkyttömien farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojän muodossa.

Tällaisilla suoloilla on sama aktiviteettiaste kuin vapailla emäksillä, joista ne valmistetaan helposti antamalla emäksen reagoida sopivan hapon kanssa, ja ne kuuluvat näin ollen keksinnön puitteisiin. Tyypillisiä tällaisia suoloja ovat mineraalihapposuolat, kuten esimerkiksi hydrokloridi, hydrobromidi, sulfaatti, fosfaatti ja vastaavat ja orgaaniset happosuolat, kuten sukkinaatti, bentsoaatti, ase-taatti, p-tolueenisulfonaatti, bentseenisulfonaatti, maleaatti, tart-raatti, metaanisulfonaatti, sykloheksyylisulfonaatti ja vastaavat.

57105 7

Aktiiviaineen käytetty annos llsääntyvyyden estämiseksi, voi vaihdella riippuen käytetystä yhdisteestä ja käsiteltävän olotilan vakavuudesta. Yleensä saadaan hyviä tuloksia annostamalla edellämainittujen kaavojen I ja III mukaisia yhdisteitä noin 0,8 - noin 50 mg päivittäisinä annoksina eläimen kehonpainon kg:aa kohti.

Tähän tarkoitukseen sopivat annosmuodot sisältävät yleensä noin 10 - noin 600 mg aktiiviaineosaa yhdessä kiinteän tai nestemäisen farmaseuttisesti hyväskyttävän kantaja- tai laimennusaineen kanssa.

Seuraavat esimerkit havainnollistavat keksinnönmukaista menetelmää ja kuvaavat yksityiskohtaisesti eräitä yleisten kaavojen I ja III mukaisia yhdisteitä.

Esimerkki I

2- Cp-tolyyli )-5H-s-triatsolo jj>,l-a]isoindoli

Seosta, jossa on 8,83 g N-aminoftalimidiinia (0,06 moolia), 12,75 g p-toluimidihappo-etyyliesteriä (0,078 moolia) ja 2,*+ g p--toluimidihappo-etyyliesterin hydrokloridia (0,012 moolia), kuumennetaan tyhjössä (200 mmHg) viisi tuntia noin 90°C:sessa ja kaksi tuntia noin 125°C:sessa. Sen jälkeen lisätään 1,95 g p-toluimidihappo-etyyliesteriä (0,012 moolia) ja seosta kuumennetaan edelleen l6 tuntia noin 125-126°C:sessa tyhjössä. Kaikki haihtuvat aineosat poistetaan tislaamalla 125°C:sessa ja 5 mmHgjssa. Kiinteää jäännöstä voidaan käyttää sellaisenaan syklisointivaiheessa tai pesun jälkeen natriumbikarbonaat-tivesiliuoksella ja vedellä se voidaan puhdistaa kiteyttämällä etyyliasetaatista välituotteen III, 2-(p-toluimidoyyliamino)-ftalamidiinin (sul.p. 210-211°C) eristämiseksi.

Raaka reaktiotuote syklisoidaan kuumentamalla viisi tuntia 95 mljssa etanolia, joka sisältää 0,72 g 80 #:sta natriumhydridiä (0,02^ moolia).

Reaktioseos haihdutetaan sitten kuiviin tyhjössä ja liuotetaan sitten dikloorimetaaniin. Orgaaninen liuos haihdutetaan pesun jälkeen vedellä ja jäljelle jäävä raaka yhdiste kiteytetään 70 #:sta etanolista, jolMn saadaan 10,2 g (69 %) otsikossa mainittua yhdistettä, sul.p. 207-208°C.

Puhdistetun välituotteen III syklisointi voidaan suorittaa edellä selitetyn menetelmän mukaisesti.

Esimerkit 2-21

Antamalla N-aminoftalimidiinien reagoida imidihappo-etyyli-estereiden A kanssa sen hydrokloridin läsnäollessa pääasiassa esimerkin 8 571 05 I menetelmän mukaisesti, saadaan 5H-s-triatsolo^5,l-ä]isolndoliinia B.

Vastaavien imidoyyliaminoftalimidiini-välituotteiden sulamispisteet on ilmoitettu silloin kun nämä välituotteet on eristetty.

Esi- A B Kokonais- Välituot- merkki imidihappo-etyy- -5H-s-triatsolo- sul.p.°C saanto teiden No. liesteri g,1-¾lsoindoli % 3ul.p.°0 2 m-toluimidi 2-(m-tolyyli)- 17^-5 75 158-60 3 o-toluimidi 2-(o-tolyyli)- 125-6 39 bentsimidi 2-fenyyli- 159-60 77 207-8 5 m-metoksibents- 2-(m-metoksi- imidi fenyyli)- 132-3 63 157-8 6 o-klooribents- 2-(o-kloori- imidi fenyyli)- 167-8 *+3 7 m-klooribents- 2-(m-kloori- imidi fenyyli)- 221 76 211-2 8 p-klooribents- 2-(p-kloori- imidi fenyyli)- 2^7-8 82 9 3,^,5-trimetok- 2-(3,^,5-trime- sibentsimidi toksifenyyli)- 17^-5 52 10 3,5-dimetoksi- 2-(3,5-dimetok-" bentsimidi sifenyyli)- 1^5-6 58 II m-etoksibents- 2-(m-etoksi- imidi fenyyli)- 166-7 71 12 m-propoksibents- 2-(m-propoksi- imidi fenyyli)- 151-2 89 13 m-bentsyylioksi- 2-(m-bentsyyli- bentsimidi oksifenyyli)- 160-I 73 1^· 3,lf-metyleenidi- 2-(3,1+-metylee- oksibentsimidi nidi oksi fenyyli)- 19^-5 6·+ 218-20 15 m-trifiuorime- 2-(m-trifiuori- tyylibentsimidi metyylifenyyli)- 21^-5 59 229-31 16 m-fluoribents- 2-(m-fluorife- imidi nyyli)- 171-2 73 17 3,M~dimetyyli- 2-(3,lt-dimetyy- bentsimidi lifenyyli)- 200-1 7^ 18 m-nitrobentsimi- 2-(m-nitrofe- di riyyli)- 273-^ 80 251-3 57105 9

Esi- A B Kokonais- Valituot-

merkki imidihappo-etyy- -5H-s-triatsolo- sul.p.°C saanto teiden Ho. llesteri [5,1-ä] isoindoli f Sul.p.°C

19 p-dimetyyliami- 2-(p-dimetyyli- nobentsimidi aminofenyyli)- 203-5 53 20 p-fluoribents- 2-(p-fluorife- imidi nyyli)- 19^-5 79 21 p-metoksibents- 2-(p-metoksi- ________i mieli fenyyli)- 157-8 85

Esimerkki 22 7,8-dimetoksi-2-(m-metoksifenyyli)-5H-s-triatsolo^5,l-aj iso-indoli

Yhdiste valmistetaan esimerkin 1 rankaan N-amino-5,6-dimetoksi-ftalimidiinista (sul.p. l63-lf0C) ja m-metoksibentsimidihappo-etyylies teristä, sul.p. l86-7°C.

Esimerkki 23 8-metoksi-2-(m-metoksifenyyli)-5H-s-triatsolo^5,l-a] isoindoli Yhdiste valmistetaan esimerkin 1 mukaan N-amino-6-metoksi--ftalimidiinista (sul.p. 177-9°C) ja m-metoksibentsimidihappo-etyyli-esteristä, sul.p. 136-8°C.

Esimerkki 2k 7-metoksi-2-(m-metoksifenyyli)-5H-s — triatsolo^5,l-ä^ insoindoli Otsikossa mainittu yhdiste valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti N-amino-5-metoksi-ftalimidiinista (sul.p. l6^-6°C) ja m-metoksibents-imidihappo-etyyliesteristä, sul.p. l66-7°C.

Esimerkki 25 7- kloori-2-(m-metoksifenyyli )-5H-s-triatsolojji , 1-a] isoindoli Otsikossa mainittu yhdiste valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti N-amino-5-kloori-ftalimidiinista (sul.p. 199-201°C) ja m-metoksibents-imidihappo-etyyliesteristä, sul.p. 229-30°C.

Esimerkki 26 8- kloori-2-(m-metoksifenyyli)-5H-s-triatsolo^5,1-ajisoindoli Otsikossa mainittu yhdiste valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti N-amino-6-kloori-ftalimidiinista (sul.p. 170-2°C) ja m-metoksibents-imidihappo-etyyliesteristä, sul.p. 213-^°C.

Claims (3)

1. 57105 10 Esimerkit 27-31 Seuraavat yhdisteet valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti antamalla aromaattisessa renkaassa substituoidun N-aminoftalimidiinin reagoida bentsimidihappo-etyyliesterin kanssa 27) 7,8-dimetoksi-2-fenyyli-5H-s-triatsolo^5,l-aj isoindoli, sul.p. 208-209°C 28) 8-metoksi-2-fenyyli-5H-s-triatsolo^5,l-äj isoindoli, sul.p. 171-173°C 29) 7-metoksi-2-f enyyli-5H-s-triatsolojj>,1-aJ isoindoli, sul.p. 182-18*+°C 30) 7-kloori-2-fenyyli-5H-s-triatsolo^5,l-a]isoindoli, sul.p. 225-226°C 31) 8-kloori-2-fenyyli-5H-s-triatsoloj5,l-aJisoindoli, sul.p. 23^-6^. Patenttivaatimus: Menetelmä uusien, hedelmöittymistä estävän aktiviteetin omaa-vien s-triatsolo^5,l-äJisoindolien valmistamiseksi, joiden yleinen kaava I on N-r R I >[ Bl I 1 1 r2 --ch2 jossa R on fenyyli, fenyyli, joka on substituoitu (C^_^)-alkyylillä, (0-^_^)-alkoksilla, bentsyylioksilla, fluorilla, kloorilla, nitrolla, trifluorimetyylillä, dimetyyliaminolla tai mety-leenidioksilla, dimetyylifenyyli, dimetoksifenyyli tai trimetoksi-fenyyli, R-^ ja R2 tarkoittavat toisistaan riippumatta vetyä, (C^_l+)-alkoksia tai halogeeniatomia, tunnettu siitä, että yhdiste, jonka kaava on 0 IL Jk
2. 1. N-NH0 I il 1 R2 -S/- CH2 11
3. 571 OS jossa R-^ ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on NH R-C ^ IV ^0R3 jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä ja R^ on (C^_^)-alkyyli, noin 60 - noin l60°C:sen lämpötilassa, mahdollisesti happamen katalysaattorin läsnäollessa yhdisteen muodostamiseksi, jonka kaava on 'Y N-NH-O-R I I III R2 - 0H2 jossa R, R^ ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä, joka puolestaan syk-lisoidaan keittämällä palautus jäähdyttäen orgaanisessa liuottimessa vahvan emäskatalysaattorin läsnäollessa. Förfarande för framställning av nya s-triazolo ^5,1-¾isoin-doler med befruktningsförhindrande verkan och med den allmänna formeln I N-r R l[ 1 I -CH2 1 vilken R är fenyl, fenyl substituerad med — -alkyl, (C^^J-alkoxi, bensyloxi, fluor, klor, nitro, trifluormetyl, dimetylamino eller metylendioxi, dimetylfenyl, dimetoxifenyl eller trimetoxifenyl, och R2 oberoende av varandra betecknar väte, (C^_j+)-alkoxi eller en halogenatom, kännetecknat därav, att man omsätter en förening med formeln