DE2409460A1

DE2409460A1 - Prostaglandinverbindungen und verfahren zu ihrer herstellung

Info

Publication number: DE2409460A1
Application number: DE2409460A
Authority: DE
Inventors: Hirofumi Endo; Masaki Hayashi; Seiji Kori; Isao Ohyama; Osaka Takatsuki
Original assignee: Ono Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Ono Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1973-02-28
Filing date: 1974-02-27
Publication date: 1974-08-29
Also published as: NL7402663A; GB1464916A; JPS5720305B2; ZA741286B; US3966792A; FR2218899A1; BE811665A; FR2218899B1; JPS49109353A; AU6608974A

Description

ONO PHARMACEUTICAL CO. LTD. Osaka / Japan

Prostaglandinverbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung

Die Erfindung betrifft neue Prostaglandinanaloge, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Mittel, in denen sie enthalten sind.

Prostaglandine sind Derivate der Prostancarbonsäure der folgenden Formel

19

Verschiedene Arten von Prostaglandinen sind bekannt, wobei die Arten inter alia durch die Struktur und die Substituenten am alicyclischen Ring bestimmt werden. Beispielsweise besitzen die alicyclischen Ringe von Prostaglandinen E(PGE), F(PGF) und A(PGA) die Strukturen

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bzw.

Ill

IV

Solche Verbindungen werden entsprechend der Lage der Doppelbindungen) in der Seitenkette (den Seitenketten), die an die 8- und 12-Stellungen des alicyclischen Rings gebunden sind, weiter unterteilt. So besitzen PG-1-Verbindungen eine trans-Doppelbindung zwischen C₁^-C₁A -(trans- έ± ~*) , PG-2-Verbindungen eine cis-Doppelbindung zwischen C^-Cr und eine trans-Doppelbindung zwischen C^-Cj^-(cis-£ ,trans-Δ ^D) und PG-3-Verbindungen haben cis-Doppelbindungen zwischen C^-Cg und C₁₇-C₁Q und eine trans-Doppelbindung zwischen CL_x-C,/-

- I (χ- IO A₁, y,.J I^IH-

(cis-^ ,trans-A »cis-^\ ).. Beispielsweise werden Prostaglandin F_1α (PGF_1α) und Prostaglandin E₁ (PGE₁) durch die folgendenden Formeln V und VI dargestellt

COOH

COOK

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VI

Die Strukturen von PGF_2q. und PGE₂, die Mitglieder der PG-2-Gruppe sind, entsprechen jenen der Formeln V und VI mit einer cis-Doppelbindung zwischen den Kohlenstoffatomen in den Stellungen 5 und 6_O Verbindungen, in denen die Doppelbindung zwischen den Kohlenstoffatomen in den Stellungen 13 und 14 von Verbindungen der PG-1-Gruppe durch Äthylen-(-CHpCHp-) ersetzt sind, sind als Dihydro-prostaglandine, beispielsweise Dihydro-prostaglandin-F^_α (Dihydro-PGF^_α) und Dihydro-prostaglandin-E^ (Dihydro-PGE₁),bekannte

Wenn eine oder mehrere Methylengruppen in der aliphatischen Gruppe, die an die 12-Stellung des alicyclischen Rings der Prostaglandine gebunden ist, eliminiert sind, so erhält man Verbindungen, die bekannt sind und die entsprechend den üblichen Regeln der organischen Nomenklatur als Ct2-Norprostaglandine bezeichnet werden, und wenn mehr als eine Methylengruppe fehlt, so wird die Anzahl durch die Vorsilben Di-, Tri- etc. vor der Vorsilbe "Nor" angegeben.

Es ist allgemein bekannt, daß Prostaglandine pharmakologische Eigenschaften besitzen, beispielsweise stimulieren sie die glatten Muskeln, sie besitzen blutdrucksenkende, diuretische, bronchidilatatorische und antilipolytische (antifettzersetzende) Aktivitäten und inhibieren ebenfalls die Blutplättchen-Aggregation und die Magensäuresekretion und sind dementsprechend nützlich bei der Behandlung von Hypertension, Thrombose, Asthma und gastro-intestinalen Ulcera, bei der Induktion von Wehen und bei der Unterbrechung der Schwangerschaft bei schwangeren weiblichen Säugetieren, bei der Verhinderung von Arteriosclerose und als diuretische Mittel_o Sie sind fettlösliche Verbindungen, die man in geringen Mengen aus verschiedenen Geweben von Tieren erhält, die im lebenden Körper Prostaglandine absondern.

Beispielsweise besitzen PGE und PGA eine inhibierende Wirkung auf die Magensäuresekretion und können dementsprechend bei der

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-f-

Behandlung von Magengeschwüren verwendet werden. Sie inhibieren ebenfalls die Freigabe von freier Fettsäure, die durch Epinephrin induziert wird, und als Folge davon reduzieren sie die Konzentration der freien Fettsäure im Blut und sind dementsprechend nützlich bei der Verhinderung von Arteriosclerose und Hyperlipämie_o PGE. inhibiert die Blutplättchen-Aggregation und entfernt ebenfalls Thrombus und verhindert Thrombose. PGE und PGF haben eine stimulierende Wirkung auf die glatten Muskeln und erhöhen die intestinale Peristalsis. Diese Wirkungen zeigen die therapeutische Verwendung beim post-operativen Heus und als Abführmittel an. Weiterhin können PGE und PGF als wehenanregende Mittel, als Abtreibungsmittel in den ersten und zweiten Trimestern, bei der Nachwehenabtreibung der Placenta und als orale konzeptionsverhindernde Mittel verwendet werden, da sie den Sexual-Zyklus der weiblichen Säugetiere regulieren. PGE und PGA besitzen vasodilatatorische und diuretische Aktivitäten. PGE ist nützlich, um Patienten, die an celebralen, vascularen Krankheiten leiden, zu heilen, da sie die celebrale Blutströmung erhöhen, und sie sind ebenfalls nützlich bei der Behandlung von asthmatischen Zuständen wegen ihrer bronchodilatatorischen Aktivität.

Während der letzten Dekade wurden viele Untersuchungen durchgeführt, um inter alia neue Produkte zu finden, die die pharmakologischen Eigenschaften der "natürlichen" Prostaglandine besitzen oder die eine oder mehrere solcher Eigenschaften in verstärktem Ausmaß aufweisen. Es wurde nun gefunden, daß man durch Eliminierung einer Vielzahl von Methylengruppen in der aliphatischen Gruppe, die an die 12-Stellung des alicyclischen Rings der Prostaglandine E, F und A gebunden ist, und indem man eine Cyclopentyl- oder Cyclohexylgruppe an der modifizierten aliphatischen Gruppe als Substuenten einführt, neue Analoge der Grund-Prostaglandine erhalten kann, die die pharmakologischen Eigenschaften der "natürlichen" Prostaglandine besitzen und die in gewissen Richtungen verbesserte Aktivitäten aufweisen, beispielsweise ist ihre Aktivität verstärkt

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oder ihre Aktivität hält langer an.

Gegenstand der Erfindung sind neue. Prostaglandinanaloge der allgemeinen Formel

COOH

VII

B eine Gruppe der Formel IV, wie sie oben angegeben wurde, oder eine Gruppe der Formel

OH

IIÄ oder

HIA

bedeutet,

X -CH₂CH₂- oder cis-CH=CH- bedeutet,

Y trans-CH=CH- bedeutet, oder wenn X -CH₂CH₂- bedeutet, kann Y zusätzlich -CH₂CH₂- bedeuten,

A eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen (bevorzugt -CH(CH,)- oder -CH₂CH₂-) bedeutet,

η 4 oder 5 bedeutet und

XVVi anzeigt, daß die Hydroxylgruppe an das Kohlenstoffatom in cc- oder ß-Konfiguration gebunden ist, und die Alkylester davon, die 1 bis 12 Kohlenstoffatome geradkettig oder verzweigt enthalten, und die Cyclodextrinclathrate solcher Säuren und Ester und die nichttoxischen (beispielsweise Natrium) Salze der Säuren der Formel VII.

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Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind alle Verbindungen der allgemeinen Formel VII in "natürlicher" Form oder in · enantiomerer Form oder Mischungen davon, insbesondere in racemischer Form, die aus äquimolaren Mischungen der natürlichen und seiner enantiomeren Form besteht.

Die in der allgemeinen Formel VII dargestellten Verbindungen besitzen mindestens drei ChiralitätsZentren, diese drei ChiralitätsZentren sind an dem alicyclischen Ringkohlenstoff atom in den Stellungen der Gruppe B, die als 8 und 12 bezeichnet werden, und an dem C-15-Kohlenstoffatom, an das eine Hydroxygruppe gebunden ist. Weitere Chiralitätszentren treten auf, wenn die alicyclische Gruppe B eine Hydroxygruppe am Kohlenstoffatom in der Stellung 11 enthält (d.h. wenn der Ring die Formel HA besitzt) oder wenn Hydroxygruppen in den Stellungen 9 und 11 vorhanden sind, d.h. wenn der Ring die Formel IHA besitzt. Die Anwesenheit von Chiralität führt, wie es gut bekannt ist, zu dem Auftreten von Isomeren. Die Verbindungen der allgemeinen Formel VII besitzen jedoch alle solche Konfiguration, daß die Seitenketten,die an die Ringkohlenstoffatome in den als 8 und 12 angegebenen Stellungen gebunden sind, zueinander in trans-Stellung stehen. Dementsprechend fallen alle Isomeren der allgemeinen Formel VII und deren Mischungen, die jene Seitenketten an den Ringkohlenstoff atomen in den Stellungen 8 und 12 in trans-Konfiguration gebunden haben und eine Hydroxygruppe in 15-Stellung besitzen, unter den Rahmen der allgemeinen Formel VII₀

Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung von Prostaglandinverbindungen der allgemeinen Formel VII, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein Bicyclo-octan-Derivat der allgemeinen Formel

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OH

R^ eine 2-Tetrahydropyranylgruppe, unsubstituiert oder substituiert durch mindestens eine Alkylgruppe, oder eine 2-Tetrahydrofuranyl- oder 1-Äthoxyäthylgruppe und bevorzugt eine 2-Tetrahydropyranylgruppe bedeutet,

A und η die zuvor gegebenen Definitionen besitzen und am anzeigt, daß die OPL,- und Hydroxygruppen an das Kohlenstoffatom in α- oder ß-Konfiguration gebunden sein
können,

mit 4-Carboxy-n-butyliden-triphenylphosphoran der Formel
(C₆H₅) JP=CH.CH₂CH₂CH₂COOH umsetzt, wobei man eine Verbindung der allgemeinen Formel

OH

Χβ 5/\/\cOOH

erhält, worin A, n, R^ und -vvt die zuvor gegebenen Bedeutungen besitzen, man gegebenenfalls die eis-Doppelbindung zwischen Cc-Cg und die trans-Doppelbindung zwischen C₁ ^₅-C,, λ von Verbindungen der allgemeinen Formel IX hydriert und/oder gegebenenfalls nach per se bekannten Verfahren die 9oc-Hydroxygruppe in Verbindungen der allgemeinen Formel IX oder deren hydrierten Derivaten in eine Oxogruppe überführt und die Tetra-

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hydropyranyloxy-, Tetrahydrofuranyloxy- oder Äthoxyäthoxygr'uppe in der entstehenden Prostaglandinverbindung, die alle der allgemeinen Formel

COOH

OH

entsprechen, worin Z C oder C=O bedeutet und X, Y, A, n, R₁ und /vv\ ^h

die zuvor gegebenen Definitionen besitzen, zu Hydroxygruppen hydrolysiert, wobei man eine PGF- oder PGE-Verbindung der allgemeinen Formel

COOH

erhält, worin die verschiedenen Symbole und xv^vdie zuvor gegegebenen Bedeutungen besitzen, und man gewünschtenfalls nach per se bekannten Verfahren den PGE-alicyclischen Ring (Z bedeutet C=O) in den einer PGA-Verbindung überführt. Der Ausdruck "nach per se bekannten Verfahren", wie er in der vorliegenden Anmeldung verwendet wird, bedeutet Verfahren, die zuvor in der chemischen Literatur verwendet wurden.

Die Zwischenprodukte der allgemeinen Formel X, die auch Verbindungen der Formel IX umfaßt, sind neue Verbindungen und Gegenstand der vorliegenden Erfindung. Die Zwischenprodukte der Formel IX können in die Prostaglandin-Analogen der allgemeinen Formel VII nach den im folgenden dargestellten Umsetzungen

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überführt werden.

:ooh

COOH

-CH"' (CII₂ )_n

Hydrolyse '¹^

IX

Hydrierung

Oxydation

COOH

Oxydation

OR₁ *

^X OR_n

<SVn

.X(A)

Hydrolyse X(B)

Hydrolyse

VII(B) (PGIT^: .') O

OH VII(D)(PGA )

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worin die verschiedenen Symbole und -"vv^ die zuvor beschriebenen Bedeutungen besitzen.

Die katalytische Hydrierung der Cyclopentanverbindungen der allgemeinen Formel IX kann folgendermaßen durchgeführt werden.

Der Hydrierungskatalysator, d.h. ein Katalysator, der üblicherweise für die Hydrierung von Doppelbindungen verwendet wird wie die verschiedenen Formen von Platin, Palladium oder Nickel wird in einer entsprechenden Menge eines Lösungsmittels, das als Reaktionsmedium wirkt, suspendiert, die Suspension wird in eine Vorrichtung gegeben, die für ein katalytisches Reduktionsverfahren geeignet ist. Die Luft im Inneren der Vorrichtung wird durch Viasserstoff ersetzt und eine Lösung der Cyclopentanverbindung in einem geeigneten inerten Lösungsmittel (beispielsweise Methanol·, Äthanol,. Wasser, Dioxan oder Essigsäure, oder eine Mischung aus zwei oder mehreren dieser Lösungsmittel) v/ird zu der Katalysatorsuspension zugefügt. Die Umsetzung findet bei ungefähr O⁰C bis 50°C statt, bis das 1- oder 2fache der molaren Menge an Wasserstoff verbraucht wurde, jenachdem, ob die trans-C. ,-C. ,-Doppelbindung in dem Ausgangsmaterial der Formel IX und auch die CiS-C₅-Cg-Doppelbindung reduziert werden soll oder nicht, beispielsweise während einer Zeit von 0,5 bis 8 Stunden. Nach Beendigung der Umsetzung wird der Katalysator mit einem Filter entfernt und das Filtrat wird konzentriert. Gewünschtenfalls kann der Rückstand durch Chromatographie unter Verwendung von Silikagel oder Silikagel, welches mit Silbernitrat imprägniert ist, gereinigt werden.

Es ist schwierig, die C₁,-C^^-Doppelbindung zu hydrieren, bedingt durch die sterische Hinderung durch die Tetrahydropyranyloxy-, Tetrahydrofuranyloxy- oder Äthoxyäthoxy-Gruppe OR₁. Jedoch ist die Verwendung von Platinoxyd als Katalysator für diesen Zweck zufriedenstellend. Die Hydrierung der C₅-Cg-Doppelbindung kann nur durch geeignete Auswahl des Katalysa-

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tors (5%iges Palladium-auf-Kohle ist zufriedenstellend), der Reaktionstemperatur und der Zeit erreicht v/erden _o

Der PGF-alicyclische Ring in den Verbindungen der allgemeinen FormelnIX und X [einschließlich X(A)] kann in einen PGE-Ring [vergl. Formel X(B)] nach per se bekannten Verfahren für die Umwandlung einer Hydroxygruppe in der 9-Stellung eines Prostaglandins in eine.Oxogruppe überführt werden, beispielsweise durch Chromsäurelösung (die man beispielsweise aus Chromtrioxyd, Mangansulfat, Schwefelsäure und Wasser erhält) oder durch Jones Reagens [vergl. J.Chem_oSoc., 39 (1946)].

Die Tetrahydropyranyloxy-, Tetrahydrofuranyloxy- und Äthoxyäthoxy-Gruppen ( /vw. OR^) in den Zwischenprodukten der allgemeinen Formel IX und X [einschließlich X(A) · und (B)] können in Hydroxygruppen durch milde Hydrolyse mit wäßriger Lösung einer organischen Säure, beispielsweise Essigsäure, oder mit einer verdünnten anorganischen Säure, beispielsweise verdünnter Chlorwasserstoffsäure, überführt werden. Vorteilhafterweise wird ein organisches Lösungsmittel, das mit Wasser mischbar ist, wie Tetrahydrofuran oder ein Alkohol, verwendet. Die Behandlung der Verbindungen der allgemeinen Formeln IX und X kann bei einer Temperatur im Bereich von Umgebungstemperatur bis 60 C (bevorzugt bei einer Temperatur unter 45⁰C) mit einer Säuremischung, wie mit einer Mischung aus Essigsäure, Wasser und Tetrahydrofuran, oder einer Mischung aus Chlorwasserstoffsäure mit Tetrahydrofuran oder Methanol erfolgen.

Die PGE-Verbindungen der allgemeinen Formel XI [Z bedeutet C=O, vergl. Formel VIl(C)] können in die entsprechenden PGA-Verbindungen nach per se bekannten Verfahren [vergl_o Proceedings of Nobel Symposium, Band ΙΙ_Ρ 162-3 (1967)] überführt werden, beispielsweise indem man die PGE-Verbindungen dehydratisiert, wobei man eine wäßrige Lösung einer organischen

oder anorganischen Säure: verwendet, die eine höhere Konzentration

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besitzt als man sie für die Hydrolyse von Verbindungen der allgemeinen Formeln IX und X (beispielsweise Essigsäure oder 1n ChIorwasserstoffsäure _t gegebenenfalls in Anwesenheit von Kupfer(II)-chlorid-dihydrat, wenn Chlorwasserstoffsäure verwendet wird) verwendet und auf eine Temperatur von 30 bis 60 C erwärmt.

Die Umsetzung zwischen den Bicyclo-octan-Derivaten der allgemeinen Formel VIII und dem 4-Carboxy-n-butyliden-triphenylphosphoran [welches man durch Umsetzung von Natriummethylsulfinyl-carbanid mit 4-Carboxy-n-butyl-triphenylphosphoniumbromid erhält] wird unter normalen Bedingungen durchgeführt, die man verwendet, um die Wittig-Reaktion durchzuführen, beispielsweise in einem inerten Lösungsmittel bei oder um Umgebungstemperatur. Die Umsetzung wird bevorzugt in Dimethylsulfoxyd durchgeführt, da die Phosphoranverbindung praktisch in anderen Lösungsmitteln, beispielsweise Tetrahydrofuran, unlöslich ist und da eine eis-Doppelbindung bei der Wittig-Reaktion stereospezifisch gebildet wirdo Für den besseren Ablauf der Wittig-Reaktion sind mehr als zwei molekulare Äquivalente der Phosphoranverbindung für jedes Mol an Bicyclooctan-Reaktionsmittel erforderlich. Die Umsetzung wird im allgemeinen bei einer Temperatur von 0 bis 40⁰C, bevorzugt bei 20 bis 30⁰C, durchgeführt und ist üblicherweise nach ungefähr 1 bis 5 Stunden bei Labortemperatur beendigte Das Säureprodukt der Formel IX kann aus der Reaktionsmischung nach bekannten Verfahren extrahiert werden und durch Saulenchromatographie an Silikagel weiter gereinigt werden.

Das Bicyclo-octan-Derivat der allgemeinen Formel VIII, welches man als Ausgangsmaterial bei dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendet, kann durch Umsetzungen, die im folgenden ashematisch dargestellt werden, erhalten werden.

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XVII

VIII

worin R₂ eine Acetyl—, p-Phenylbenzoyl- oder Benzoylgruppe bedeutet und A, R₁, η und /vV\ die zuvor gegebenen Bedeutungen be·

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sitzen.

Die Bicyclo-octan-Verbindung der Formel XII, worin Rp eine Acetylgruppe bedeutet, d.h. E-Oxa-^-oxo-o-syn-forrnyl-T-antiacetoxy-cis-bicyclo[3,3fO]octan, ist eine bekannte Verbindung [vergl. E.J.Corey et al, J.Amer.Chem.Soco 92, 397 (1970)]. Eine Verbindung der Formel XII, worin Rp eine p-Phenylbenzoylgruppe bedeutet, d.h. 2-0xa-3-oxo-6-syn-fcrmyl-7-anti-(pphenylbenzoyloxy)-cis-bicyclo[3,3»0]octan, ist eine bekannte Verbindung [vergl. M.M.Yfeinshenker et al, Tetrahedron Letters, 3285-3288 (1972)]_o Eine Verbindung der Formel XII, worin -ORp ß-Acetoxy bedeutet, kann nach dem in Tetrahedron Letters, 3265 bis 3268 (1972), beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Die anderen Verbindungen der Formel, d.h. Verbindungen, worin Rp eine Benzoylgruppe bedeutet, können aus bekannten Verbindungen durch Anwendung bekannter Verfahren hergestellt v/erden.

Die Phosphonate der Formel XIIiwerden zuerst in die entsprechenden Ylide durch Umsetzung mit Natriumhydrid oder Lithiumhydrid in Tetrahydrofuran überführt und dann wird die Bicyclooctan-Verbindung, gelöst in Tetrahydrofuran, zu der Ylidlösung zugegeben und die ablaufende Wittig-Reaktion wird bei ungefähr Umgebungstemperatur durchgeführt, wobei man stereospezifisch Verbindungen der Formel XIV mit einer trans-Doppelbindung erhält. Diese Verbindungen werden mit Zinkborhydrid in Dimethoxyäthan oder Natriumborhydrid in Methanol reduziert, wobei man Verbindungen der Formel XV erhält, wovon die α- und ß-Hydroxyisomeren gewünschtenfalls durch Säulenchromatographie abgetrennt werden können» Hydrolyse von Verbindungen der Formel XV mit beispielsweise einer äquimolaren Menge wasserfreiem Kaliumcarbonat in Methanol bei Umgebungstemperatur gibt die Diole der Formel XVI, die dann veräthert werden können, um die Gruppe R^ einzuführen (wobei R^ die zuvor gegebene Bedeutung besitzt), beispielsweise durch Umsetzung mit Dihydropyran (oder Vinyläthyläther oder Dihydrofuran) in Methylenchlorid bei Umgebungstemperatur, wobei man p-Toluolsulfonsäure

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als Katalysator verwendet. Die Reduktion von Äthern der Formel XVII wird dann mit Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol bei niedriger Temperatur, beispielsweise -6O°C, und während 15 bis 30 Minuten durchgeführt, wobei man die Ausgangsmaterialien der Formel VIII erhält.

Die Phosphonate der Formel XIII werden erhalten, indem man die Lithioderivate von Dimethyl-methylphosphonat

[(CH₇O)₂PCH-,] durch Behandlung der Verbindung in Lösung in Tetrahydrofuran mit Butyllithium bei niedriger.Temperatur (beispielsweise -15° bis -65⁰C) bildet und die Lithiumverbindung mit einem Alkyl-cycloalkyl-alkanoat der allgemeinen Formel

R_xOOC-A-CH (CH₀) _n XVIII

J ν ^ ⁿ

worin R^₅ eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und A und η die zuvor gegegebenen Bedeutungen besitzen, bei einer Temperatur bei oder nahe bei 0⁰C umsetzt.

Die Prostaglandine der allgemeinen Formel VII, die man bei dem erfindungsgemäßen Verfahren erhält, können in Salze oder Alkylester mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen im Alkylteil überführt werden.

Die Salze können aus den Verbindungen der allgemeinen Formel VII nach per se bekannten Verfahren, beispielsweise durch Umsetzung stöchiometrischer Mengen der Säuren der allgemeinen Formel VII und der geeigneten Base, beispielsweise eines Alkalimetallhydroxyds oder -carbonate, Ammoniumhydroxyd, Ammoniak oder einem Amin, in einem geeigneten Lösungsmittel hergestellt werden„ Die Salze können durch Konzentrierung der Lösung oder,wenn sie in dem Reaktionsmedium ausreichend unlöslich Sind, durch Filtration gegebenenfalls nach Entfernung eines Teils des Lösungsmittels isoliert werden,. Bevorzugt sind die Salze nichttoxische Salze, d.h. Salze, deren Kationen für den

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tierischen Organismus relativ unschädlich sind, wenn sie in therapeutischen Dosen verwendet werden, so daß die günstigen pharmakologischen Eigenschaften der Prostaglandine der allgemeinen Formel VII durch die Nebenwirkungen, die man diesen Kationen zuschreibt, nicht verschlechtert werden. Bevorzugt sind die Salze wasserlöslich. Geeignete Salze umfassen die Alkalimetall-, beispielsweise Natrium- und Kalium-, und Ammoniumsalze und pharmazeutisch annehmbare Salze (beispielsweise nichttoxische Aminsalze). Amine, die zur Bildung von solchen Salzen mit Carbonsäuren geeignet sind, sind gut bekannt und umfassen beispielsweise Amine, die sich theoretisch durch Ersatz von einem oder zwei der Wasserstoffatome des Ammoniaks durch Gruppen ableiten, die gleich oder unterschiedlich sein können, wenn mehr als ein Wasserstoffatom ersetzt ist, und die man beispielsweise auswählt unter Alkylgruppen, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten, und Hydroxyalkylgruppen, die 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthaltene

Alkylester von Prostaglandinen der allgemeinen Formel VII können durch Umsetzung der Säuren mit (i) Diazo alkaliverbindungen, beispielsweise Diazomethan, (ii) Alkoholen oder Thiolen in Anwesenheit von Dicyclohexyl-carbodiimid als Kondensationsmittel oder (iii) Alkoholen und anschließender Bildung eines gemischten Säureanhydrids durch Zugabe eines tertiären Amins und dann eines Pivaloylhalogenids oder eines Arylsulfonyl- oder Alkylsulfonyl-halogenids erhalten werden (vergl. die belgischen Patentschriften 775 106 und 776 294).

Die Prostaglandine der allgemeinen Formel VII können ebenfalls in Prostaglandinalkohole, d.h. Verbindungen, in denen die Carboxygruppe durch eine Hydroxymethylen(d.h. -CHpOH)-Gruppe der allgemeinen Formel

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XIX

ersetzt ist, worin die verschiedenen Symbole und ^'vv die zuvor angegebenen Bedeutungen besitzen, überführt werden.

Die Prostaglandinalkohole der allgemeinen Formel XIX können aus den Säuren der allgemeinen Formel VII hergestellt werden, indem man das von Pike, Lincoln und Schneider in J.Org.Chem. 34, 3552 bis 3557 (1969) beschriebene Verfahren verwendet, beispielsweise indem man die Säuren der allgemeinen Formel VII in deren Methylester überführt und dann die Ester in Oxime überführt und die Oxime mit Lithium-aluminiumhydrid reduziert, wobei man Oximalkohole erhält, und man diese dann mit beispielsweise Essigsäure hydrolysiert. PGF-Alkohole können ebenfalls direkt durch Reduktion der Methylester der PGF-Verbindungen der allgemeinen Formel VII mit Lithium-aluminiumhydrid erhalten werden. Die Alkoholderivate der Prostaglandine der allgemeinen Formel XIX besitzen pharmakologische Eigenschaften, die ähnlich sind wie die der Säuren der allgemeinen Formel VII, aus der sie sich ableiten.

Die Prostaglandine der allgemeinen Formel VII und deren Alkylester und die entsprechenden Alkohole der allgemeinen Formel XIX können gewünschtenfalls in Cyclodextrin-clathrate überführt werden. Die Clathrate können hergestellt werden, indem man das Cyclodextrin in Wasser und/oder einem organischen Lö sungsmittel, welches mit Wasser mischbar ist, löst und zu der Lösung die Prostaglandinverbindung in einemmit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel zufügt» Die Mischung wird dann erwärmt und das gewünschte Cyclodextrin-clathrat-Produkt wird isoliert, indem man die Mischung unter vermindertem Druck konzentriert oder indem man kühlt und das Produkt durch Filtration

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oder Abdekantieren abtrennt. Das Verhältnis von organischem Lösungsmittel zu V/asser kann entsprechend den Löslichkeiten der Ausgangsmaterialien und Produkte variiert werden. Bevorzugt überschreitet die Temperatur 7O°C nicht während der Herstellung der Cyclodextrin-clathrate. a-, ß- oder y-Cyclodextrin oder deren Mischungen können bei der Herstellung der Cyclodextrinclathrate verwendet werden. Die Umwandlung in die Cyclodextrinclathrate dient dazu, die Stabilität der Prostaglandinverbindungen zu erhöhen.

Die erfindungsgemäßen Prostaglandinverbindungen und deren Cyclodextrin-clathrate und die nichttoxischen Salze besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, die für Prostaglandine in ausgewählter Art typisch sind einschließlich insbesondere blutdrucksenkende Aktivität, Inhibitionsaktivität bei der Blutplättehen-Aggregation, Inhibitionsaktivität bei der Magensäuresekretion und bei der Magenulcerbildung, bronchodilatatorische Aktivität, luteolytische Aktivität und stimulierende Aktivität auf die Uteruskontraktion, und sie sind nützlich bei der Behandlung von Hypertension, bei der Behandlung von Krankheiten im peripheren Kreislaufsystem, bei der Verhinderung und Behandlung von cerebraler Thrombose und myocardialer Infarktbildung, bei der Behandlung von Magenulcerbildung, bei der Behandlung von Asthma, bei der Kontrolle von Oestrus in weiblichen Säugetieren, bei der Verhinderung von Schwangerschaft bei weiblichen Säugetieren und bei der Induktion von Wehen bei schwangeren weiblichen Säugetieren. Insbesondere sind 16-Cyclohexyl-'-^-trinor-PGEp, 16-Cyclohexyl-cütrinor-PGE,., 16-Cyclohexyl- οΛ-trinor-PGE^-methylester, 16-Cyclohexyl-£J-trinor-PGE.,-isobutylester und 16-CyclohexyliX^-trinor-PGE.j-decylester von Wert bei der Behandlung von Hypertension; 16-Cyclohexyl-αί-trinor-PGE..-decylester, 16-Cyclohexylcdtrinor-PGE.j , 1β-Cyclohexyl- o>trinor-PGE^-methylester und 16-Cyclohexyl-0>-trinor-PGE₁-isobutylester sind von Wert bei der Behandlung von Krankheiten des peripheren Kreislaufsystems und bei der Verhinderung und Behandlung von "cerebraler Thrombose und myocardialer Infarktbildung; 16-Cyclohexyl- co -

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trinor-PGEp und 16-Cyclohexyl- cOtrinor-PGE^ sind wertvoll bei der Behandlung von gastritischer Ulcerbildung; 16-Cyclohexyl-0%-trinor-PGEL -decylester, 16-Cyclohexyl- CtP-trinor-PGE^- methylester, 16-Cyclohexyl-^-trinor-PGE^-isobutylester, i6-Cyclopentyl-iA>-trinor-PGE2 und 16-Cyclopentyl-t<>trinor-15-epi-PGEp sind von Wert bei der Behandlung von Asthma; 16-Cyclohexyl- c^-trinor-PGFp_α und 16-Cyclopentyl-οΛ-trinor-PGFp₀. sind von Wert bei der Behandlung der Kontrolle des Oestrus und bei der Verhinderung von Schwangerschaft bei weiblichen Säugetieren und 16-Cyclohexyl-co-trinoT-PGFp₀. ist von Wert bei der Induktion von Wehen bei schwangeren weiblichen Säugetieren. Beispielsweise erhält man folgende Ergebnisse bei Laborscreeningversuchen:

(i) Verabreicht man intravenös dem mit Allobarbital anaesthesierten Hund 16-Cyclohexyl-ctf-trinor-PGEp, so erhält man eine Abnahme im Blutdruck von 38 mm Hg und 72 mm Hg, was 25 bzw. 36 Minuten dauert bei Dosen von 0,2 und 0,5/ug/kg Tierkörpergewicht; 16-Cyclohexyl- tV-trinor-PGE,. ergibt eine Abnahme im Blutdruck von 28 mm Hg, 34 mm Hg und 58 mm Hg, was 30 Minuten, 36 Minuten bzw. 60 Minuten dauert bei Dosen von 0,1, 0,2 und 0,5/ug/kg Tierkörpergewicht; 16-Cyclohexyl-a?- trinor-PGAp ergibt eine Abnahme im Blutdruck von 20 mm Hg und 30 mm Hg, was 19 Minuten bzw. 21 Minuten dauert, bei Dosen von 0,5 und 1 /Ug/kg Tierkörpergewicht; 16-Cyclohexyl-αλ-trinor-PGE^-methylester ergibt eine Abnahme im Blutdruck von 22 mm Hg und 38 mm Hg, was I3 Minuten bzw» 20 Minuten dauert, bei Dosen von 0,2 und 0,5/ug/kg Tierkörpergewicht; 16-Cyclohexyl-u-)-trinor-PGE^-isobutylester ergibt eine Abnahme im Blutdruck von 22 mm Hg und 42 mm Hg, was 10 bzw. 24 Minuten dauert, bei Dosen von 0,2 und 0,5/ug/kg Tierkörpergewicht; 16-Cyclohexyl- ^-trinor-PGE^-decylester ergibt eine Abnahme im Blutdruck von 40 mm Hg, was 100 Minuten dauert, bei einer Dosis von 50/ug/kg Tierkörpergewicht; i6-Cyclopentyl-c#-trinor-PGE2 ergibt eine Abnahme im Blutdruck von 10 mm Hg und 68 mm Hg, was 8 Minuten bzw. I3 Minuten dauert, bei Dosen von 2 und 5/ug/kg Tierkörpergewicht; lö-Cyclopentyl-cO-trinor-IS-epi-PGEg

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ergibt eine Abnahme im Blutdruck von 12 mm Hg, 18 mm Hg und 60 mm Hg, was 9 Minuten, 8 Minuten bzw_o 19 Minuten dauert, bei Dosen von 1,2 und 5/Ug/kg Tierkörpergewicht, und 16-Cyclopentyl-u;-trinor-PGAp ergibt eine Abnahme im Blutdruck von 16 mm Hg und 28 mm Hg, was 11 Minuten bzw. 18 Minuten dauert, bei Dosen von 1 und 2 /Ug/kg Tierkörpergewicht.

(ii) Eine 50%ige Inhibition der durch Adenosindiphosphat induzierten Blutplättchen-Aggregation in plättchenreichem Plasma von Ratten wird erreicht durch 16-Cyclohexyl-Cti-trinor-PGE^-decylester bei einer Dosis von 1,7 x 10""/ug/ml, durch 16-Cyclohexyl- i^-trinor-PGE,, bei einer Dosis von 3,0 χ 10 /ug/ml, durch 16-Cyclohexyl- O^-trinor-PGE^-methylester bei einer Dosis von 7,2 χ 10 /Ug/ml und durch 16-Cyclohexyl-^-trinor-PGE^-isobutylester bei einer Dosis von

—?
7,8 χ 10" /ug/ml; zum Vergleich wird die entsprechende Dosis für PGE₁ angegeben, die 5,2 χ 10 /ug/ml beträgt.

(iii) Eine 50%ige Inhibition der durch Adenosindiphosphat induzierten Blutplättchen-Aggregation in plättchenreichem menschlichem Plasma wird erreicht durch 16-Cyclohexyl- £L?-trinor-PGE,j bei einer Dosis von 5,4 χ 10 /ug/ml; die entsprechende Vergleichsdosis für PGE₁ beträgt 1,1 χ 10 yug/ml.

(iv) Stress-Ulcerbildung bei Ratten wird durchgeführt entsprechend dem Verfahren von Takagi und Okabe [Jap.J...P harmac. 18 _t 9-18 (1968)]; i6-Cyclohexyl-u?-trinor-PGE₂ ergibt eine 62,0%ige Inhibierung der Stress-Ulcerbildung bei einer Dosis von 50 /Ug/kg Tierkörpergewicht bei oraler Verabreichung und 16-Cyclohexyl-6o-trinor-PGE₁ ergibt eine 26,2-, 60,3- und 58,4%ige Inhibierung der Stress-Ulcerbildung bei Dosen von 50, 100 bzw. 200/ug/kg Tierkörpergewicht bei oraler Verabreichung.

(v) Gegen die Erhöhung des Widerstands im Atmungstrakt von Meerschweinchen, induziert durch Verabreichung von Histamin, bestimmt gemäß dem Verfahren von Konzett und Rossler

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[Archoexp.Path.Pharmak. 1j?5, 71-74 (1940)]; 16-Cyclohexyltrinor-PGE^-decylester ergibt eine Inhibierung von 47,4% bei einer Dosis von 20 /ug/kg Tierkörpergewicht bei intravenöser Verabreichung; 16-Cyclöhexyl-ti^-trinor-PGE^ -methylester ergibt eine Inhibierung von 71,4%, 73,3% und 70,0% bei Dosen von 0,05, 0,1 bzw. 0,5 /ug/kg Tierkörpergewicht bei intravenöser Verabreichung; lö-Cyclohexyl-u^-trinor-PGE.-isobutylester ergibt eine Inhibierung von 80,5% und 75,5% bei Dosen von 0,05 bzw. 0,1 /Ug/kg Tierkörpergewicht bei intravenöser Verabreichung; lö-Cyclopentyl-o^-trinor-PGEp ergibt eine Inhibierung von 58,5% und 84,-1% bei Dosen von 0,05 bzw. 0,1/ug/kg Tierkörpergewicht bei intravenöser Verabreichung und i6-Cyclopentyl-cü-trinor-15-epi~PGEp ergibt eine Inhibierung von 68,3% und 82,4% bei Dosen von 0,5 bzw. 1,0/ug/kg Tierkörpergewicht bei intravenöser Verabreichung.

(vi) Bei zweimaliger subkutaner täglicher Verabreichung in einer Dosis von 5 /Ug/kg Tierkörpergewicht an weibliche Ratten des Wistar-Stamms, deren Uterus entfernt ist, zeigt 16-Cyclohexyl-ct?-trinor-PGF2_α eine luteolytische Aktivität und ergibt eine 60%ige Wirksamkeit in der Wiederherstellung des Oestrus, verglichen mit Vergleichsproben innerhalb einer Zeit von 5,2 + 0,4 Tagen nach der Uterusentfernung. Die entsprechende Zeit für die Vergleichsproben beträgt 10,7 + 0,7 Tage nach der Uterusentfernung, während i6-Cyclopentyl-a2-trinor-PGF2_Q;, wenn es ähnlich in einer Dosis von 25/ug/kg Tierkörpergewicht verabreicht wird, eine 42,9%ige Wirksamkeit bei der Wiederherstellung des Oestrus im Vergleich mit den Vergleichsproben innerhalb einer Zeit von 6,3 + 0,5 Tagen nach der Uterusentfernung zeigt.

(vii) 16-Cyclohexyl-cü-trinor-PGF_2a zeigt luteolytische Aktivität, wenn es zweimal täglich an mit HCG behandelte weibliche Kaninchen (30 IU/kg Tierkörpergewicht, intravenös verabreicht, pro Tier) vom 5ο bis 15· Tage nach der HCG-Verabreichung verabreicht wird, was durch Bestimmung des mittleren

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Ovariumgewichts und mittleren Corpus luteum-Volumens am 16· Tage nach der HCG-Verabreichung bestimmt wird. Das mittlere Ovariumgewicht beträgt 728,9 + 165,5 mg und 945,6 + 220,5 mg und das mittlere Corpus luteum-Volumen beträgt 158,5 + 82,9 mm-⁵ und 119,2 + 51,8 mnr bei Dosen von 10 .bzw. 50/Ug/kg Tierkörpergewicht; das mittlere Ovariumgewicht der ■Vergleichsproben beträgt 819,3 + 170,8 mg und das mittlere Corpus luteum-Volumen der Vergleichsproben beträgt 345,7 + 113,7 mm .

(viii) i6-Cyclohexyl-c«J>-trinor-PGF_2a besitzt bei der intravenösen Verabreichung gravider Ratten eine wirksame Dosis von 500,0 + O/ug/kg Tierkörpergewicht bei der Induzierung der Gebärmutterkontraktion, bestimmt durch die Wirkung des Intrauterindrucks, und

(ix) lö-Cyclohexyl-u^-trinor-PGFgQ. zeigt eine stimulierende ViTirkung in vitro auf den isolierten Uterus von Ratten, deren Eierstock entfernt ist, und ergibt eine 5O?oige Kontraktion bei einer Dosis von 3,2 χ 10" g/ml_o

Die erfindungsgemäßen Prostaglandinverbindungen und deren Cyclodextrin-clathrate und die nichttoxischen Salze besitzen relativ niedrige Potenzen bei der Induktion von Diarrhöe, verglichen mit den Potenzen der entsprechenden wertvollen, zuvor beschriebenen Eigenschaften. Beispielsweise betragen die Dosen von 16-Cyclohexyl-c^-trinor-PGE^, 16-Cyclohexyl-^- trinor-PGE₂, 16-Cyclopentyl-io^>-trinor-PGE₂ und 1ö-Cyclopentyl-GU-trinor-^-epi-PGE,}, die erforderlich sind, um eine Diarrhöe in 50% der Mäuse zu induzieren, die behandelt werden, 2300, 560, 2200bzw. 10 500/Ug/kg Tierkörpergewicht.

Die Klassen von Verbindungen der allgemeinen Formel VII, die besonders erwähnt werden sollen, sind solche, worin X -CH₂CH₂- oder CiS-CH=CH-, Y trans-CH=CH-, A eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen (bevorzugt -CH(CH,)- oder -CH₂CH₂-) und η 4 bedeuten, oder wenn A eine verzweigte Alkylgruppe, die 2 oder 3 Kohlenstoffatome enthält (bevorzugt -CH(CH,)-) bedeutet, bedeutet η 5 und

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zeigt an, daß die Hydroxygruppe an das Kohlenstoffatom in α- oder ß-Konfiguration gebunden ist; und Verbindungen, worin X und Y je -CH₂CH₂- bedeuten, A eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet (bevorzugt -CH(CH*)- oder -CH₂CH₂-), η 4 oder 5 bedeutet und sv* anzeigt, daß die Hydroxygruppe an das Kohlenstoffatom in α- oder ß-Konfiguration gebunden ist, und die. Alkylester davon mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen in einer geradkettigen oder verzweigten Kette und die Cyclodextrin-clathrate solcher Säuren und Ester und die nichttoxischen Salze solcher Säuren der allgemeinen Formel VII.

Die folgenden Bezugsbeispiele und Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren und die erfindungsgernäßen Produkte.

Bezugsbeispiel 1
Dimethyl-3-cyclohexyl-2-oxo-butylphosphonat

74,5 g Dimethyl-methylphosphonat werden in 514 ml Tetrahydrofuran gelöst und die Lösung wird auf -6O⁰C gekühlt. Zu dieser Lösung fügt man eine Lösung aus Butyllithium (hergestellt aus 40,5 g Butylbromid und 9,2 g Lithium) in 240 ml Diäthyläther tropfenweise. Eine Lösung aus 39,5 g Äthyl-2-cyclohexyl-propionat in 130 ml Tetrahydrofuran wird tropfenweise zugegeben und die Mischung wird bei der gleichen Temperatur während 2 Stunden und anschließend über Nacht bei O⁰C gerührt. Die Reaktionsmischung wird dann mit Essigsäure auf einen pH-Wert von 7 neutralisiert, bei vermindertem Druck konzentriert und nach der Zugabe von Wasser zum Rückstand mit Diäthyläther extrahiert. Nach dem Trocknen des Ätherextrakts wird das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand bei vermindertem Druck destilliert, wobei man 40 g (Ausbeute 30,2%) der Titelverbindung als farbloses Öl erhält, Kp. 14O°C/O,2 bis 0,3 mm Hg. Kernmagnetisches Resonanzspektrum (im folgenden als "NMR-Spektrum" abgekürzt) (Tetrachlormethan): δ = 3,82 (6H, Dublett), 3,18 (2H, Dublett), 2,80 bis 2,30 (1H, Multiplett), 2,1 bis 0,65 (14H, Multiplett).

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Bezugsbeispiel 2

Dimethyl-4-eyelohexyl-2-oxo-butylphosphonat

135 g Dimethyl-methylphosphonat werden in 800 ml Tetrahydrofuran gelöst und zu der Lösung, die auf -65°C gekühlt ist, wird eine Lösung aus Butyllithium (hergestellt aus 163 g Butylbromid und 16 g Lithium) in 610 ml Diäthylather tropfenweise gegeben. Zu der Reaktionsmischung fügt man tropfenweise eine Lösung aus 62,5 g Äthyl-3-cyclohexyl-propionat in 300 ml Tetrahydrofuran und die entstehende Mischung wird bei der gleichen Temperatur während 2 Stunden gerührt und anschließend über Nacht bei O⁰C gerührt. Die Reaktionsmischung wird dann mit Essigsäure neutralisiert, bei vermindertem Druck konzentriert und nach der Zugabe von ¥asser mit Diäthyläther extrahiert. Der Ätherextrakt wird getrocknet und das Lösungsmittel wird abdestilliert. Der Rückstand wird bei vermindertem Druck destilliert, wobei man 51 g (Ausbeute 52,3%) des Titelprodukts als farbloses Öl erhält, Kp. 143 bis 148°C/O,2 bis 0,4 mm Hgo

NMR-Spektrum (Tetrachlormethan):

S= 3,82 (6H, Dublett), 3,16 (2H, Dublett), 2,4 (2H, Triplett), 1,97 bis 1,08 (13H, Multiplett).

Bezugsbeispiel 3
Dimethyl-4-cyclopentyl-2-oxo-butylphosphonat

125 g Dimethyl-methylphosphonat werden in 720 ml Tetrahydrofuran gelöst und die Lösung wird auf -65°C gekühlt. Zu dieser Lösung fügt man tropfenweise eine Lösung aus Butyllithium (hergestellt aus 150 g Butylbromid und 14,5 g Lithium) in 550 ml Diäthylätherο Zu der Mischung wird tropfenweise eine Lösung aus 52,5 g Äthyl-3-cyclopentyl-propionat in 280 ml Tetrahydrofuran gegeben und die Reaktionsmischung wird bei der gleichen Temperatur während 2 Stunden und anschließend bei O⁰C über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wird dann mit Essigsäure neutralisiert, bei vermindertem Druck konzentriert und der entstehende Rückstand wird nach der Zugabe von

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Wasser mit Diäthyläther extrahierte Der Ätherextrakt wird über Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel wird abdestilliert und der Rückstand wird bei vermindertem Druck destilliert, wobei man 47 g (Ausbeute 61,2%) der Titelverbindung als farbloses Öl erhält, Kp. 142 bis 144°C/O,4 bis 0,5 mm Hg. NMR-Spektrum (Tetrachlormethan):

S = 3,84 (6H, Dublett), 3,19 (2H, Dublett), 2,42 (2H, Triplett), 2,0 bis 1,09 (11H, Multiplett).

Bezugsbeispiel 4

2-0xa-3-oxo-6-syn-(3-oxo-4-cyclohexylpent-trans-1-enyl)-7-antiacetoxy-cis-bicyclo[3,3,0 joetan

5,7 g Natriumhydrid (Gehalt 63,9?6) werden in 850 ml Tetrahydrofuran suspendiert und eine Lösung aus 40 g Dimethyl-3-eyclohexyl-2-oxo-butylphosphonat (hergestellt wie in Bezugsbeispiel 1 beschrieben) in 170 ml Tetrahydrofuran wird zugegeben. Es wird eine heftige Wasserstoffbildung beobachtet und die Lösung wird klar gelb. In die Lösung wird eine Lösung aus 32,4 g 2-0xa-3-oxo-6-syn-formyl-7-anti-acetoxy-cis-bicyclo-[3,3,0joetan in 80 ml Tetrahydrofuran eingeführt und die Reaktionsmischung wird bei Zimmertemperatur 1 Stunde gerührt. Sie wird dann mit Essigsäure neutralisiert und,der entstehende Niederschlag wird durch Filtration entfernt. Das Filtrat wird bei vermindertem Druck konzentriert und der Rückstand wird mit Silikagel-Säulenchromatographie unter Verwendung einer Mischung aus Äthylacetat und Benzol (1:6) als Eluierungsmittel gereinigt, wobei man die Titelverbindung als schwachgelbes Öl in einer Menge von 32 g (Ausbeute hQ%) erhält.

Dünnschichtchromatographie (im folgenden als "TLC" abgekürzt) (Benzol:Äthylacetat = 4:1): Rf = 0,55; NMR-Spektrum (CDCl₃): S= 6,78 (1H, Quartett), 6,25 (1H, Dublett) 5,54 bis 4,92 (2H, Multiplett), 1,99 (3H, Singlett); Infrarot(im folgenden als "IR" abgekürzt)-Absorptionsspektrum (flüssiger Film): 2900, 1760, 1735 und 1675 cm"¹.

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Bezugsbeispiel 5

2-Oxa-3-oxo-6-syn-(3-OXo-S-CyClOhBXyIPe^-trans-1-enyl)-7-anti-acetoxy-cis-bicyclo[3,3,0Joctan

7.3 g Natriumhydrid (Gehalt 63,9%) werden in 1 1 Tetrahydrofuran suspendiert und eine Lösung aus 51 g Dimethyl-4-cyclohexyl-2-oxo-butylphosphonat (hergestellt wie in Bezugsbeispiel 2 beschrieben) in 210 ml Tetrahydrofuran wird zugegeben und die Mischung wird 20 Minuten gerührt. Eine Lösung aus 41,3 g 2-0xa-3-oxo-6-syn-formyl-7-anti-acetoxy-cis-bicyclo-[3,3,0Joctan in 100 ml Tetrahydrofuran wird dann zugegeben und die Reaktionsmischung wird bei Zimmertemperatur während 1,5 Stunden gerührt. Anschließend wird die Reaktionsmischung wie in Bezugsbeispiel 4 beschrieben behandelt, wobei man das Titelprodukt als schwachgelbes Öl in einer Menge von 38,1 g (Ausbeute 55,8%) erhält.

TLC (Benzol:Methanol:Diäthyläther = 5:1:1): Rf = 0,72; NMR-Spektrum (CDCl₃):^= 6,76 (1H, Quartett), 6,23 (1H,Dublett),

5.4 bis 4,91 (2H, Multiplett), 2,02 (3H, Singlett).

Bezugsbeispiel 6

2-0xa-3-oxo-6-syn-(3-oxo-5-cyclopentyl-pent-trans-1-enyl)-7-anti-acetoxy-cis-(bicyclo[3,3,0 Joctan

Man arbeitet wie in den Bezugsbeispielen 4 und 5 beschrieben, verwendet aber 40 g 2-0xa-3-oxo-6~syn--formyl-7~anti-acetoxycis-bicyclo[3,3,0Joctan und 47 g Dimethyl^-cyclopentyl^-oxobutylphosphonat (hergestellt wie in Bezugsbeispiel 3 beschrieben) ; dabei erhält man die Titelverbindung als schwachgelbes Öl in einer Menge von 34 g (Ausbeute 53,5%). TLC (Benzol:Methanol:Diäthyläther = 5:1:1): Rf = 0,68; IR-Absorptionsspektrum (flüssiger Film): 2950 bis 2850, 1770, 1740 und 1675 cm"?

MMR-Spektrum (CDCl₃) ι S- 6,78 (1H, Quartett), 6,25 (1H, Dublett), 5,43 bis 4,92 (2H, Multiplett), 2,02 (3H, Singlett)„

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Bezugsbeispiel 7

2-Oxa-3-oxo-6-syn- ^-hydroxy^-cyclohexylpent-trans-i -enyl) -7-anti-acetoxy-cis-bicyclo[3,3,0 Joctan

32 g 2-0xa-3-oxo-6-syn-(3-oxo-4-cyclohexyl-pent-trans-1-enyl)-7-anti-acetoxy-cis-bicyclo[3,3,0Joctan, hergestellt wie in Bezugsbeispiel 4 beschrieben, werden in 310 ml Methanol gelöst und 10,5 g Natriumborhydrid werden zugegeben, während man die Innentemperatur bei -40⁰C hält. Nach 10 Minuten wird die Mischung mit Essigsäure neutralisiert und bei vermindertem Druck konzentriert. Der entstehende Rückstand wird in Äthylacetat gelöst und die Lösung wird nacheinander mit gesättigter wäßriger Lösung aus Natriumbicarbonat und Salzlösung gewaschen und dann getrocknet. Das Lösungsmittel wird abdestilliert und der entstehende Rückstand wird der Säulenchromatographie unterworfen, um die Fraktion, mit einer oc-Hydroxygruppe in das Produkt von der mit einer ß-Hydroxygruppe abzutrennen. Als Eluierungsmittel wird eine Mischung aus Diäthyläther, Äthylacetat und Cyclohexan (2:1:1) verwendet, wobei man 9 g oc-Hydroxyverbindung und 12 g ß-Hydroxyverbindung und eine Mischung aus beiden in einer Menge von 6 g erhält. TLC (zweimal mit Diäthyläther entwickelt): oc-Hydroxyverbindung; Rf = 0,75; ß-Hydroxyverbindung; Rf = 0,67; die oc-Hydroxyverbindung ist eine farblose, kristalline Substanz, die bei 128 bis 130°C schmilzt; NMR-Spektrum (CDCl₃)Zo = 5,60 bis 5,30 (2H, Multiplett), 5,14 bis 4,63 (2H, Multiplett), 4,2 bis 3,85 (1H, Multiplett), 2,0 (3H, Singlett).
Elementaranalyse: 0ρ₀Η^₀0(-

berechnet: C 68,54% H 8,63%
gefunden : 68,48 8,61.

Bezugsbeispiel 8

2-0xa-3-oxo-6-syn-(3-hydroxy-5-cyclohexylpent-trans-1-enyl)-7-anti-acetoxy-cis-bicyclo[3,3,0 Joctan

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Man verwendet das in Bezugsbeispiel 7 beschriebene Verfahren und verwendet 38 g 2-Oxa-3-oxo-6-syn-(3-oxo-5-cyclohexylpenttrans-1-enyl)-7-anti-acetoxy-cis-bicyclo[3,3,0 Joctan, hergestellt wie in Bezugsbeispiel 5 beschrieben, und 12 g Natriumborhydrid. Man erhält 10,3 g der Titelverbindung. TLC (Chloroform:Methanol = 20:1): Rf = 0,64 (zweimal mit Diäthyläther entwickelt): Rf = 0,73

NMR-Spektrum (CDCl₃): <£*= 5,55 bis 5,28 (2H, Multiplett), 5,10 bis 4,65 (3H, Multiplett), 4,15 bis 3,75 (1H, Multiplett), 2,0 (3H, Singlett).

Bezugsbeispiel 9

2-0xa-3-oxo-6-syn-(3-hydroxy-5-cyclopentyl-pent-trans-1-enyl)-7-anti-acetoxy-cis-bicyclo[3,3,0 Joctan

Man arbeitet wie in Bezugsbeispiel 7 beschrieben und verwendet 34 g 2-0xa-3-oxo-6-syn-(3-oxo-5-cyclopentyl-pent-trans-1-enyl)-7-anti-acetoxy-cis-bicyclo[3,3,0Joctan, hergestellt wie in Bezugsbeispiel 6 beschrieben, als Ausgangsmaterial, wobei man 9,8 g der Titelverbindung erhält.

TLC (zweimal mit Diäthyläther entwickelt): Rf = 0,71; NMR-Spektrum (CDCl₃): 6 = 5,56 bis 5,31 (2H, Multiplett), 5,12 bis 4,60 (2H, Multiplett), 4,33 bis 3,72 (2H, Multiplett), 2,02 (3H, Singlett);

IR-Absorptionsspektrum (flüssiger Film): 3400, 2950 bis 2850, 1760, 1735, 1420, 1360, 1240 und 1160 cm"¹.

Bezugsbeispiel 10

2-0xa-3-hydroxy-6-syn-[3-(2-tetrahydropyranyloxy)-4-cyclohexylpent-trans-1-enyl]-7-anti-(2-tetrahydropyranyloxy)-cisbicyclo[3,3,0joctan

9 g 2-0xa-3-oxo-6-syn-(3-hydroxy-4-cyclohexylpent-trans-1-enyl)-7-anti-acetoxy-cis-bicyclo[3,3,0]octan, hergestellt wie in Bezugsbeispiel 7 beschrieben, werden mit einer Lösung aus 4 g Kaliumcarbonat in 95 ml Methanol bei 25°C während 30 Minuten gerührt, wobei man 2-0xa-3-oxo-6-syn-(3-hydroxy-4-cyclo-

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hexylpent-trans-1-enyl)^-anti-hydroxy-cis-bicyclo[3,3,O]-octan als farblosen, kristallinen Feststoff in einer Menge von 6,5 g (Ausbeute 82,2%) erhält. Dieses Diol wird in 72 ml Methylenchlorid gelöst, dazu gibt man 66 mg p-Toluolsulfonsäure und 5,6g Dihydropyran und dann wird die Reaktionsmischung bei Zimmertemperatur 15 Minuten gerührt, wobei man 10,5 g Bistetrahydropyranyläther in Form eines gelben Öls erhält.

Der Bis-tetrahydropyranyläther wird in 100 ml Toluol gelöst und nach dem Kühlen der Lösung aus -60°C v/erden 2 äquimolare Mengen Diisobutyl-äluminiumhydrid·unter Rühren zugegebene Nachdem man den Äther 30 Minuten reduziert hat, wird die Titelverbindung in einer Ausbeute von 10 g und als schwachgelbes Öl erhalten.

TLC (Methylenchlorid:Methanol = 20:1): Rf = 0,38; NMR-Spektrum (CDCl₃): S= 5,7 bis 5,32 (3H, Multiplett), 4,85 bis 4,30 (3H, Multiplett), 4,2 bis 3,2 (7H, Multiplett).

Bezugsbeispiel 11

2-0xa-3-hydroxy-6-syn-[3-(2-tetrahydropyranyloxy)-5-cyclohexylpent-trans-1-enyl]-7-anti-(2-tetrahydropyranyloxy)-cis-bicyclo-[3,3,0]octan

Man arbeitet wie in Bezugsbeispiel 10 beschrieben und verwendet 12 g 2-0xa-3-oxo-6-syn-(3-hydroxy-5-rcyclohexyl-pent-trans-1-enyl)-7-anti-acetoxy-cis-bicyclo[3,3,0]octan, hergestellt wie in Bezugsbeispiel 8 beschrieben, als Ausgangsmaterial. Die Titelverbindung wird in einer Ausbeute von 12,4 g als gelbes Öl erhaltene

TLC (Methylenchlorid:Methanol = 20:1): Rf = 0,41; NMR-Spektrum (CDCl₃): 6*= 5,72 bis 5,25 (3H, Multiplett), 4,84 bis 4,58 (2H, Multiplett), 4,58 bis 4,34 (1H, Multiplett), 4,26 bis 3,3 (7H, MultiplettX
Elementaranalyse:

berechnet: C 70,26% H 9,69%
gefunden : 70,1 9,61.

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Bezugsbeispiel 12

2~0xa-3-hydroxy-6-syn-[3-(2-tetrahydropyranyloxy)-5-cyclopentyl-pent-trans-1-enyl]-7-anti-(2-tetrahydropyranyloxy)-cisbicyclo [3 f 3,0 Joctan

Man arbeitet wie in Bezugsbeispiel 10 beschrieben und verwendet 9,5 g 2-0xa-3-oxo-6-syn-(3-hydroxy-5-cyclopentyl-pent-trans-1-enyl)~7-anti~acetoxy-cis-bicyclo[3,3»0]octan, hergestellt wie in Bezugsbeispiel 9 beschrieben, als Ausgangsmaterial. Die Titelverbindung wird in einer Ausbeute von 12,6 g als schwachgelbes Öl erhalten.

TLC (Methylenchlorid:Methanol = 20:1): Rf = 0,39; NMR-Spektrum (CDCl₃): cf =5,7 bis 5,33 (3H, Multiplett), 4,80 bis 4,30 (3H, Multiplett), 4,22 bis 3,3 (7H, Multipiett). Element ar analyse: CpJ

berechnet: C 69,79% H 9,55%
gefunden : 69,91 9,57.

Beispiel 1

9a-Hydroxy-11 α, 15 oc-di- (2-tetrahydropyranyloxy) -16-cyclohexyl- CO -trinor-prosta-cis-5,trans-13-dien-carbonsäure

3,74 g Natriumhydrid (Gehalt 63,9%) werden in 41,4 ml Dimethylsul'foxyd suspendiert und die Suspension wird auf 72 bis 75°C erwärmt unter Rühren, wobei man Natriummethylsulfinylcarbanid erhält, Die Reaktionsmischung wird auf Zimmertemperatur gekühlt.

Zu einer Lösung aus 24,3 g 4-Carboxy-n-butyltriphenylphosphonium-bromid in 54,6 ml Dirnethylsulfoxyd wird die erhaltene Natriummethylsulfinylcarbanid-Lösung tropfenweise zugegeben, während man die Temperatur bei 20 bis 30°C hälto Nachdem man 5 Minuten gerührt hat, wird eine Lösung aus 10 g 3-0xa-3-hydroxy-6-syn-[3-(2-tetrahydropyranyloxy)-4-cyclohexylpenttrans-1-enyl]-7-anti-(2-tetrahydropyranyloxy)-cis-bicyclo-

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[3,3,0]octan, hergestellt wie in Bezugsbeispiel 10 beschrieben, in 20 ml Dimethylsulfoxyd auf ein Mal zugegeben und die Reaktionsmischung wird- heftig während 2 Stunden gerührt. .

Die Reaktionsmischung wird dann in Eis-¥asser gegossen und mit einer Mischung aus Diäthyläther und Äthylacetat (1:1) extrahiert, um neutrale Verbindungen zu entfernen. Die wäßrige Schicht wird mit Oxalsäure neutralisiert und die saure Schicht wird mit einer Mischung aus Diäthyläther und Pentan (1:1) extrahiert. Die organische Schicht wird nach der Trennung gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel wird entfernt. Der entstehende Rückstand wird mit Silikagel-Säulenchromatographie unter Verwendung einer Benzol-Äthanolmischung (100:5) als Eluierungsmittel gereinigt. Die Titelverbindung wird als schwachgelbes Öl in einer Menge von 5 g (Ausbeute 44,6%) erhalten. TLC (Methylenchlorid:Methanol = 20:1): Rf = 0,32; IR-Absorptionsspektrum (flüssiger Film): 3400, 2950 bis 2860, 2400, 1705 und 1440 cm"¹;

NMR-Spektrum (CDCl,): S= 6,2 bis 5,1 (6H, Multiplett), 4,80 bis 4,40 (2H, Multiplett), 4,20 bis 3,10 (7H, Multiplett).

Beispiel 2

9oc-Hydroxy-11 cc, 15cc-di- (2-tetrahydropyranyloxy) -17-cyclohexyl- cO -trinor-prosta-cis-5,trans-13-dien-carbonsäure

Man verwendet die gleiche Umsetzung und das gleiche Aufarbeitungsverfahren wie es in Beispiel 1 beschrieben ist und setzt 12 g 2-0xa-3-hydroxy-6-syn-[3-(2-tetrahydropyranyloxy)-5-cyclohexylpent-trans-1-enyl]-7-anti-(2-tetrahydropyranyloxy)-cis-bicyclo[3,3,0]octan, hergestellt wie in Bezugsbeispiel 11 beschrieben, als Ausgangsmaterial ein. 8,7 g (Ausbeute 61,6%) der Titelverbindung werden erhalten.
TLC (Methylenehlorid:Methanol = 20:1): Rf = 0,31; NMR-Spektrum (CDCl₅): S = 6,7 bis 5,9 (2H, breites Singlett), 5,67 bis 5,15 (4H, Multiplett), 4,9 bis 4,55 (2H, Multiplett), 4,25 bis 3,20 (7H, Multiplett).

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Beispiel 5

9<x~Hydroxy-11 α, 15 α-di- (2-tetrahydropyranyloxy) -17-cyclopentyl -trinor-prosta-cis^^trans-IS-dien-carbonsäure

Man verwendet die gleiche Umsetzung und das gleiche Aufarbeitungsverfahren wie in Beispiel 1 beschrieben und setzt 9,2 g .2-Oxa-3-hydroxy-6-syn-[3-(2-tetrahydropyranyloxy)-5-cyclopentyl-pent-trans-1-enyl]-7-anti-(2-tetrahydropyranyloxy)-cis-bicyclo[3,3,0]octan, hergestellt wie in Bezugsbeispiel 12 beschrieben, als Ausgangsmaterial ein. 6,5 g (Ausbeute 55,7%) der Titelverbindung werden erhalten.
TLC (Methylenchlorid:Methanol = 20:1): Rf = 0,34; NMR-Spektrum (CDCl₃): (T= 6,4 bis 5,7 (2H, breites Singlett), 5,6 bis 5,12 (4H, Multiplett), 4,8 bis 4,45 (2H, Multiplett), 4,21 bis 3,18 (7H, Multiplett).

Beispiel 4

9oc-Hydroxy-11 α, 15 α-di- (2-tetrahydropyranyloxy) -16-cyclohexyl- -trinor-prost-trans-13-en-carbonsäure

0,3 g 5%iges Palladium-auf-Kohle werden in 3 ml Methanol suspendiert und nachdem die Luft im Inneren des Gefäßes durch Wasserstoff ersetzt wird, wird eine Lösung aus· 1 g 9a-Hydroxy-11 α,15«-di-(2-tetrahydropyranyloxy)-16-cyclohexyl-cJ-trinorprosta-cis-5,trans-13-dien-carbonsäure (hergestellt wie in Beispiel 1 beschrieben) in 5 ml Methanol zu der Suspension zugegeben. Die katalytische Reduktion des Ausgangsmaterials wird bei Zimmertemperatur und Atmosphärendruck durchgeführt. Nachdem die theoretische erforderliche Menge an Wasserstoff absorbiert ist, wird die Umsetzung beendigt und der Katalysator durch Filtration entfernt. Das Filtrat wird bei vermindertem Druck konzentriert. Ein Teil des entstehenden Konzentrats wird mit 0,1η Chlorwasserstoffsäure bei 75°C während 5 Minuten hydrolysiert. Das Hydrolyseprodukt wird mit einem organischen Lösungsmittel extrahiert. Der Extrakt wird an einer Silikagel-Platte, die man mit Silbernitrat vorbehandelt hatte, entwickelt

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und als Entwicklungslösungsmittel verwendet man die obere Schicht einer Mischung aus Äthylacetat, Isooctan, Essigsäure und Wasser (110:30:20:100). Zu diesem Zeitpunkt beträgt der TLC-Rf-Wert 0,38.

Nachdem das Ausgangsmaterial auf ähnliche Weise wie oben beschrieben hydrolysiert war, beträgt der Rf-Wert 0,24. Die Ausbeute an Titelverbindung beträgt 740 mg₀ NMR-Spektrum (CDCl₃):S= 6,33 bis 5,75 (2H, breites Singlett), 5,50 bis 5,07 (2H, Multiplett), 4,75 bis 4,40 (2H, Multiplett), 4,20 bis 3,08 (7H, Multiplett). '

Nach dem gleichen Verfahren, wie es in Beispiel 4 beschrieben ist, wurden die folgenden-Verbindungen hergestellt. .

(A) 9oc-Hydroxy-11 a,15a-di-(2-tetrahydropyranyloxy)-17-cyclohexyl-_Cc?-trinor-prost-trans-13-en-carbonsäure

1,03 g der Titelverbindung werden erhalten, wenn man 1,2 g des Produktes von Beispiel 2 als Ausgangsmaterial verwendet.

Werden das Hydrolyseprodukt des entstehenden Produkts und des Ausgangsmaterials (unter Vervrendung von verdünnter Chlorwasser stoff säure als Hydrolysemittel)dünnschichtchromatographisch unter Verwendung einer Silikagel-Platte, die mit Silbernitrat vorbehandelt war, untersucht, so betragen die Rf-Werte 0,39 bzw» 0,27.

(B) 9«-Hydroxy-11a,15a-di-(2-tetrahydropyranyloxy)-17-cyclopentyl-c^-trinor-prost-trans-13-en-carbonsäure

Verwendet man als Ausgangsmaterial 1,41 g· des Produktes von Beispiel 3» so erhält man 1,2 g der Titelverbindung.

V/erden das Hydrolyseprodukt des entstehenden Produkts und das Ausgangsmaterial (unter Verwendung von verdünnter Chlorwasserstoff säure als Hydroylsemittel) dünnschichtchromatographisch

409835/1062

an einer Silikagel-Platte, die mit Silbernitrat vorbehandelt war, untersucht, so erhält man folgende Rf-Wert: 0,41 bzw. 0,29.

Beispiel 5

9<x-Hydroxy-11 α, 15cc-di- (2-tetrahydropyranyloxy) -16-cyclohexyliStp-trinor-prostan-carbonsäure

940 rag 9<x-Hydroxy-11 cc, 15a-di-(2-tetrahydropyranyloxy) -16-cyclohexylii^-trinor-prosta-cis-5, trans-13-dien-carbonsäure (hergestellt wie in Beispiel 1 beschrieben) in 10 ml Äthanol werden katalytisch in Anwesenheit von 85 mg Platinoxyd hydriert, bis die Wasserstoffabsorption aufhört.

Nach der Umsetzung wird der Katalysator abfiltriert und das entstehende Filtrat zur Trockene bei vermindertem Druck eingedampft. Ein Teil des Rückstands wird mit 0,1η Chlorwasserstoffsäure bei 75°C während 5 Minuten hydrolysiert und das Hydrolyseprodukt wird mit einem organischen Lösungsmittel extrahiertο Der Extrakt wird dünnschichtchromatographisch unter Verwendung einer Silikagel-Platte, die mit Silbernitrat vorbehandelt war, untersucht. Als Entwicklungslösungsmittel verwendete man die obere Schicht einer Mischung aus-Äthylacetat, Isooctan, Essigsäure und Wasser (110:30:20:100). Die Rf-Werte des Hydrolyseproduktes des entstehenden Produkts und des Hydrolyseproduktes des Ausgangsmaterials betragen 0,42 bzw. 0,24. Entsprechend dem NMR-Spektrum verschwindet das Signal von dem Wasserstoffatom an einer Doppelbindung nahe bei ζ = 5,5. Die Ausbeute an Titelverbindung beträgt 835 mg.

Gemäß dem gleichen Verfahren wie es in Beispiel 5 beschrieben ist werden die folgenden Verbindungen aus den entsprechenden Prosta-cis-Sftrans-^-dien-carbonsäuren, d.h. den Produkten der Beispiele 2 und 3, erhalten.

(A) 9a-Hydroxy-11 cc, 15<x-di- (2-tetrahydropyranyloxy)-17-cyclohexyl-co-trinor-prostan-carbonsäure

40S835/ 1062

(B) 9a-Hydroxy-11α,15a-di-(2-tetrahydropyranyloxy)-17-cyclopentyl-oc^trinor-prostan-carbonsäure

Die Produkte (A) und (B) werden durch ihre DünnschichtChromatographie und ihre NMR-Spektr en identifiziert.

Beispiel 6

16-Cyclohexyl- o?-trinor-PGF_2a.

250 mg 9a-Hydroxy-11a,15a-di-(2-tetrahydropyranyloxy)-16-cyclohexyl-t'A?-trinor-prosta-cis-5 ,trans-13-dien-carbonsäure (hergestellt wie in Beispiel 1 beschrieben) werden in einer Mischung aus 0,23 ml 12n Chlorwasserstoffsäure, 1,7 ml Wasser und 1,9 ml Tetrahydrofuran gelöst und 3 Stunden bei 25⁰C gerührt. 156 mg " Natriumbicarbonat und eine kleine Menge Wasser werden zugefügt. Die Reaktionsmischung wird dann mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Schicht wird mit gesättigter Salzlösung gewaschen, getrocknet, bei vermindertem Druck zur Trockene eingedampft und der Rückstand wird durch Silkagel-Säulenchromatographie gereinigt. Als Eluierungsmittel verwendet man eine Mischung aus Äthylacetat und Cyclohexan (3:2). Man erhält 62 mg der Titelverbindung in reiner Form als farbloses Öl.

TLC (Chloroform:Tetrahydrofuran:Essigsäure = 10:2:1): Rf = 0,20; NMR-Spektrum (CDCl₃): S= 5,65 bis 5,26 (4H, Multiplett), 5,05 bis 4,56 (4H, breites Singlett), 4,31 bis 3,80 (3H, Multiplett), 1,0 bis 0,7 (3H, Multiplett).
Elementaranalyse: ^C23^H38°5
berechnet: C 70,01% H 9,7V/o
gefunden : 79,94 9,68

Beispiel 7

17-Cyclohexyl- 4>-trinor-PGF_2a

302 mg 9oc-Hydroxy-11a, 15a-di-(2-tetrahydropyranyloxy)-17-cyclohexyla>trinor-prosta-cis-5,trans-13-dien-carbonsäure (hergestellt wie in Beispiel 2 beschrieben) werden in 8 ml einer Mi-

A09835/1Ü62

schung aus Essigsäure, V/asser und Tetrahydrofuran (65:35:10) gelöst und 3 Stunden bei 46⁰C gerührt. Das Lösungsmittel wird bei vermindertem Druck abdestilliert, der entstehende Rückstand wird in Äthylacetat· gelöst und die Lösung wird mit Wasser gewaschen. Die Lösung wird zur Trockene eingedampft und durch Chromatographie wie in Beispiel 6 beschrieben gereinigt, wobei .man 86 mg der Titelverbindung erhält.

TLC (Chloroform'.TetrahydrofuranEssigsäure = 10:2:1) :Rf = 0,21; NMR-Spektrum (CDCl₃) :<$"= 5,70 bis 5,25 (4H, Multiplett), 4,98 bis 4,55 (4H, breites Singlett), 4,28 bis 3,81 (3H, Multiplett), 1,95 bis 0,95 (Multiplett)„
Elementaranalyse: Cp^H-z^p,-

berechnet: C 70,01% H 9,71%
gefunden : 69,89 9,67.

Die folgenden Verbindungen (A) bis (G) werden auf ähnliche Weise wie es in den Beispielen 6 und 7 beschrieben ist hergestellte (Bei der TLC verwendete man als Entwicklungslösungsmittel, sofern nicht anders angegeben, das gleiche wie bei den vorherigen Beispielen.)

(A) 16-Cyclohexyl- O?-tr InOr-PGF_{1 α}

TLC: Rf = 0,20

NMR-Spektrum (CDCl₃): ei= 5,65 bis 5,40 (2H, Multiplett), 5,1 bis 4,60 (4H, breites Singlett), 4,30 bis 3,75 (3H, Multiplett), 1,02 bis 0,7 (3H, Multiplett). Elementaranalyse: Cp₃H/qO,-

berechnet: C 69,66% H 10,17%
gefunden : 69,64 10,20

(B) 16-Cyclohexyl-o;-trinor-13,14-dihydro-PGP

1a

TLC (ÄthylacetatAmeisensäure = 400:5): Rf = 0,32} NMR-Spektrum (CDCl₃): J = 4,98 bis 4,56 (4H, breites Singlett), 4,29 bis 3,85 (2H, Multiplett), 3,63 bis 3,35 (1H, Multiplett), 2,33 (2H, Triplett), 1,0 bis 0,7 (3H, Multiplett)»

£09835/ 1062

Elementaranalyse:

berechnet: C 69,31% H 10,62% gefunden : 69,22 10,56

(C) ^-Cyclohexyl-cu>-trinor-PGF_{1 α}

TLC: Rf = 0,20

NMR-Spektrum (CDCl₃):S= 5,62 bis 5,39 (2H, Multiplett), 5,05 bis 4,53 (4H, breites Singlett), 4,27 bis 3,75 (3H, Multiplett), 1,93 bis 1,03 (Multiplett)ο Elementaranalyse:

berechnet: C 69,66% H 10,17% gefunden : 69,57 10,12

(D) 17-Cyclohexyl- a>-trinor-13,14-dihydro-PGF^

TLC (ÄthylacetatAmeisensäure = 400:5): Rf = 0,31; NMR-Spektrum (CDCl₃):S = 5,0 bis 4,56 (4H, breites Singlett), 4,25 bis 3,87 (2H, Multiplett), 3,64 bis 3,36 (1H, Multiplett), 2,31 (2H, Triplett), 1,93 bis 1,03 (Multiplett). Elementaranalyse: C₂₃ berechnet: C 69,31% H 10,62% gefunden : 69,18 10,54

(E) 17-Cyclopentyl-6o-trinor-PGF

2a

TLC: Rf = 0,22;.

NMR-Spektrum (CDCl₃): 6 = 5,67 bis 5,23 (4H, Multiplett), 5,05 bis 4,60 (4H, breites Singlett), 4,27 bis 3,83 (3H, Multiplett). Elementaranalyse: ^C22 berechnet: C 69,44% H 9,54% gefunden : 69,49 9,52

(F) 17-Cyclopentyl-i^-trinor-PGF_1a TLC: Rf = 0,21;

409835/1062

NMR-Spektrum (CDCl₃): O= 5,63 bis 5,36 (2H, Multiplett), 4,98 Ms 4,46 (4H, breites Singlett), 4,26 bis 3,76 (3H, Multiplett) .
Elementaranalyse: CppEUgCv

berechnet: C 69,07% Η 10,01%
gefunden : 68,93 9,94

(G) 17-Cyclopentyl-£j> -trinor-13,14-dihydro-PGF^ _α

TLC (ÄthylacetatAmeisensäure = 400:5): Rf = 0,28; NMR-Spektrum (CDCl₃): £ = 4,85 bis 4,47 (4H, breites Singlett), 4,26 bis 4,07 (1H, Multiplett), 4,07 bis 3,88 (1H, Multiplett), 3,63 bis 3,38 (111, Multiplett), 2,31 (2H, Multiplett). Elernentaranalyse: ^cp2^40°5

berechnet: C 68,71% H 10,49%
gefunden : 68,82 10,51

Zur Herstellung der Ausgangsmat-erialien für die zuvor erwähnten Produkte vergl. die Beispiele 3, 4 und 5.

Beispiel 8

16-Cyclohexyl- οΛ-trinor-PGEp

500 mg 9«-Hydroxy-11a,15a-di-(2~tetrahydropyranyloxy)-16-cyclohexyl-0-trinor-prosta-cis-5,trans-13--dien-carbonsäure (hergestellt wie in Beispiel 1 beschrieben) v/erden in 18 ml Diäthyläther gelöst. Dann werden 15 ml einer Chromsäurelösung (hergestellt durch Auflösen von 65Ο mg Chromtrioxyd, 3,1 g Mangansulfat und 0,72 ml Schwefelsäure in V/asser auf ein Gesamtvolumen von 15 ml) zugefügt und die Reaktionsmischung' wird 3 Stunden heftig gerührt, während man mit einem Eisbad kühlt.

Die wäßrige Schicht der Reaktionsmischung wird dann abgetrennt und mit Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden gut mit V/asser gewaschen und getrocknet,, Nach dem Konzentrieren bei vermindertem Druck wird der Rückstand in 8 ml

409835/1062

einer Mischung aus Essigsäure, Wasser und Tetrahydrofuran (65:35:10) gelöst und 3 Stunden bei 38 Ms 40°C gerührt. Die Reaktionsmischung wird nach der Zugabe einer geringen Menge Wasser bei vermindertem Druck konzentriert. Das entstehende Konzentrat wird mit Äthylacetat extrahiert, mit Wasser gewaschen und getrocknet und das Lösungsmittel wird abdestilliert·

Der entstehende Rückstand wird durch Silikagel-Säulenchromatographie unter Verwendung einer Mischung aus Cyclohexan und Äthylacetat (1:1) als Eluierungsmittel chromatographierto Man erhält 179 mg reine Titelverbindung.

TLC (Chloroform:TetrahydrofuranEssigsäure = 10:2:1): Rf = 0,31; IR-Absorptionsspektrum (flüssiger E¹Um): 3400, 2950 bis 2860, 1740, 1720 und 1450 cm"¹; _%

NMR-Spektrum (CDCl₃):<f= 5,72 bis 5,52 (2H, Multiplett), 5,5 bis 5,32 (2H, Multiplett), 5,28 bis 4,95 (3H, breites Singlett), 4,26 bis 3,90 (2H, Multiplett), 2,93 bis 2,57 (1H, Multiplett), 1,0 bis 0,7 (3H, Multiplett).
Elementaranalyse: ^C23^H36°5

berechnet: C 70,37?ί Η 9,24%
gefunden : 70,36 9,19

Beispiel 9

17-Cyclopentyl- c^-trinor-PGE₂

653 mg 9a-Hydroxy-11a,15a-di-(2-tetrahydropyranyloxy)-17-cyclopentyl-tO-trinor-prosta-cis-5,trans-13-dien-carbonsäure (hergestellt wie in Beispiel 3 beschrieben) werden in 22 ml Diäthyläther gelöst. Dann werden 24 ml einer Chromsäurelösung (hergestellt durch Auflösen von 950 mg Chromtrioxyd, 6,9 g Mangansulfat und 1,9 g konz.Schwefelsäure in V/asser, bis zu einem Gesamtvolumen von 24 ml) zugefügt und die Reaktionsmischung wird heftig auf einem Eisbad während 1 Stunde und 50 Minuten gerührt.

Anschließend wird das gleiche Verfahren wie in Beispiel 8 be-

409835/1U6 2

schrieben durchgeführt, wobei man 125 mg Titelverbindung erhält.

TLC (Chloroform:Tetrahydrofuran:Essigsäure = 10:2:1): Rf= 0,32; NMR-Spektrum (CDCl,.): € = 5,74 bis 5,53 (2H, Multiplett) , 5,5 bis 5,3 (2H, Multiplett), 5,15 bis 4,79 (3H, breites Singlett), 4,24 bis 3,90 (2H, Multiplett), 1,90 bis 1,6 (1H, Multiplett), 2,55 bis 0,95 (Multiplett). Elementaranalyse: C22*%4^5 berechnet: C 69,81% H 9,05% gefunden : 69,68 8,98

Die folgenden Verbindungen (A) bis (G) werden auf ähnliche Weise wie -es in den Beispielen 8 und 9 beschrieben ist hergestellt. (Das Entwicklungslösungsmittel für TLC ist das gleiche wie oben in den Beispielen beschrieben).

(A) i6-Cyclohexyl-o^-trinor-PGE₁

TLC: Rf = 0,34;

NMR-Spektrum (CDCl^): ,S= 6,05 bis 5,25 (breites Singlett), 5,60 bis 5,50 (Multiplett) (die beiden werden zu 5H vereinigt), 4,26 bis 3,84 (2H, Multiplett), 2,9 bis 2,58 (1H, Multiplett), 1,03 bis 0,7 (3H, Multiplett).

Elementaranalyse: Cp-zH^gO,-berechnet: C 70,01% H 9,71% gefunden : 69,89 9,63

(B) 16-Cyclohexyl- cc?-trinor-13,14-dihydro-PGE₁

TLC: Rf = 0,43;

NMR-Spektrum (CDCl₃): 6 = 4,93 bis 4,52 (3H, breites Singlett), 4,28 bis 4,01 (1H, Multiplett), 3,67 bis 3,42 (1H, Multiplett), 2,88 bis 2,57 (1H, Multiplett), 1,0 bis 0,73 (3H, Multiplett), Elementaranalyse: Cp3^40^5 berechnet: C 69,66% H 10,17% gefunden : 69,62 10,15

40983b/ 1Ü62

(C) 17-Cyclopentyl- «;-trinor-PGE₁

TLC: Rf = 0,32; NMR-Spektrura (CDCl₃):<f=? 5,87 bis 5,12 (5H, Multiplett), 4,27

Ms 3,86 (2H, Multiplett), 2,9 Ms 2,55 (1H, Multiplett).

Elementaranalyse:

berechnet: C 69,4490 H 9,54% gefunden : 69,52 9,53

(D) 17-Cyclopentyl- oVtrinor-13,14-dihydro-PGE.j

TLC: Rf = 0,46; NMR-Spektrum (CDCl₃): ^= 5,69 Ms 5,08 (3H, breites Singlett), 4,30 Ms 3,97 (1H, Multiplett), 3,68 bis 3,40 (1H, Multiplett), 2,86 Ms 2,50 (1H, Multiplett).

Elementaranalyse: 022H₃QOc berechnet: C 69,07% H 10,01% gefunden : 69,02 9,97

(E) 17-Cyclohexyl-co-trinor-PGE₂

TLC: Rf = 0,29 NMR-Spektrum (CDCl₃): «5= 5,74 Ms 5,54 (2H, Multiplett), 5,52 Ms 5,34 (2H, Multiplett), 5,15 Ms 4,82 (3H, breites Singlett), 4,25 Ms 3,88 (2H, Multiplett), 1,87 bis 1,58 (1H, Multiplett). Elementaranalyse: C₂₃ berechnet: C 70,37% H 9,24% gefunden : 70,33 9,20

(F) ^-Cyclohexyl-äj-trinor-PGE,,

TLC: Rf = 0,30; NMR-Spektrum (CDCl₃) :<£ = 5,65 bis 5,49 (2H, Multiplett), 5,43 bis 5,0 (3H, breites Singlett), 2,92 bis 2,57 (1H, Multiplett).

Elementaranalyse:

berechnet: C 70,01% ' H 9,71% gefunden : 69,88 9,65

Λ09835/ 1062

(G) ly-Cyclohexyl- o?-trinor-13,i4-dihydro-PGE₁

TLC: Rf = 0,43;

NMR-Spektrum (CDCl₃):S= 5,75 bis 5,13 (3H, breites Singlett), 4,28 bis 3,96 (1H, Multiplett), 3,66bis 3,43 (1H, Multiplett), .2,85 bis 2,54 (1H, Multiplett).
Elementaranalyse: Cp^H^O,-

berechnet: C 69,66% H 10,17%
gefunden : 69,73 10,19

Zur Herstellung der Ausgangsmaterialien für die zuvor erwähnten Produkte vergl. Beispiele 2, 4 und 5.

Beispiel 10

16-Cyclohexyl-^-

42,5 mg i6-Cyclohexyl-o?-trinor-PGE₂, hergestellt wie in Beispiel 8 beschrieben werden in 3 ml einer 90%igen wäßrigen Lösung aus Essigsäure gelöst und die Lösung wird bei einer Temperatur von 55 bis 60⁰C während 17 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wird dann unter vermindertem Druck konzentriert und der Rückstand wird in Diäthyläther gelöst. Die Lösung wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und dann bei vermindertem Druck konzentriert.

Der entstehende Rückstand wird durch Silikagel-Säulenchromatographie gereinigt. Als Eluierungsmittel wird eine Mischung aus Cyclohexan und Äthylacetat (3:1) verwendet. Die Titelverbindung wird in reiner Form (als schwachgelbes öl) in einer Menge von 34 mg erhalten.

TLC (Chloroform:Tetrahydrofuran:Essigsäure = 10:2:1):Rf = 0,81; NMR-Spektrum (CDCl₃): S = 7,52 (1H, Quartett), 6,2 (1H, Quartett), 5,68 bis 5,25 (4H, Multiplett), 5,12 Ms 4,50 (2H, breites Singlett), 4,30 bis 3,92 (1H, Multiplett), 3,38 bis 3,17 (1H, Multiplett), 1,0 bis 0,65 (3H, Multiplett).

409835/ 1062

Elementaranalyse:

berechnet: C 73,76% H
gefunden : 73,63 9,11.

Die folgenden Verbindungen (A) bis (H) werden nach ähnlichen Verfahren wie es in Beispiel 10 beschrieben ist hergestellt. (Das Entwicklungslösungsmittel für TLC war das gleiche wie in dem Beispiel beschrieben.)

(A) le

TLC: Rf = 0,82;

NMR-Spektrum (CDCl₃): £= 7,58 bis 7,47 (1H, Quartett), 6,28 .

bis 5,92 (3H, Multiplett), 5,71 bis 5,57 (2H, Multiplett), 4,28 bis 3,98 (1H, Multiplett), 3,40 bis 3,18 (1H, Multiplett), 1,02 bis 0,65 (3H, Multiplett).

Elementaranalyse: 023^36^4

berechnet: C 73,36% H 9,64%

gefunden : 73,27 9,58

(B) 16-Cyclohexyl- a>trinor-13,14-dihydro-PGA₁

TLC: Rf = 0,87;

NMR-Spektrum (CDCl₃) :£ = 7,71 bis 7,56 (1H, Quartett), 6,20 bis 6,08 (1H, Quartett), 4,92 bis 4,3 (2H, breites Singlett), 3,69 bis 3,38 (1H, Multiplett), 1,02 bis 0,67 (3H, Multiplett). Elementaranalyse: C₂₃

berechnet: C 72,97% H 10,12%
gefunden : -73,04 10,09

(C) 17-Cyclohexyl-o>-trinor-PGA₂

TLC: Rf = 0,78;

NMR-Spektrum (CDCl₃): $ = 7,59 bis 7,48 (1H, Quartett), 6,30 bis 5,94 (3H, Multiplett), 5,70 bis 5,54 (2H, Multiplett), 5,54 bis 5,34 (2H, Multiplett), 4,21 bis 3,97 (1H, Multiplett), 3,32 bis 3,14 (1H, Multiplett).

409835/1062

IR-Absorptionsspektrum (flüssiger Film): 3900, 2950 Ms 2860, 1740, 1720, 1590 und 1450 cm"¹.

(D) 17-Cyclohexyl-co-trinor-PGA₁

TLC: Rf = 0,78;

NMR-Spektrum (CDCl₃): S= 7,55 bis 7,45 (1H, Quartett), 6,31 bis 6,18 (1H, Quartett), 6,08 bis 5,84 (2H, breites Singlett), 5,74 bis 5,52 (2H, Multiplett), 4,27 bis 4,0 (1H, Multiplett), 3,28 bis 3,15 (1H, Multiplett).

Elementaranalyse: Cp^

berechnet: C 73,36% H 9,64% gefunden : 73,34 9,66

(E) 17-Cyclohexyl-cO-trinor-i 3,14-dihydro-PGA

TLC: Rf = 0,85;

NMR-Spektrum (CDCl₃): £ = 7,67 bis 7,54 (1H, Quartett), 6,24 bis 6,11 (1H, Quartett), 5,42 bis 4,95 (2H, breites Singlett), 3,65 bis 3,39 (1H, Multiplett).

Elementaranalyse: ^C23^H38°4

berechnet: C 72,97% H 10,12% gefunden : 72,86 10,07

(F ) 17- Cy clopentyl-^Lj-trinor-PGA₂

TLC: Rf = 0,78;

NMR-Spektrum (CDCl₃): S - 7,60 bis 7,48 (1H, Quartett), 6,31 bis 6,14 (1H, Quartett), 5,89 bis 5,54 (4H, Quartett), 5,53 bis 5,33 (2H, Multiplett), 4,27 bis 3,99 (1H, Multiplett), 3,37 bis 3,19 (1H, Multiplett).

Elementaranalyse: C?2*%2°4

berechnet: C 73,30% H 8,95% gefunden : 73,27% 8,87

(G) 17-Cyclopentyl-6t>trinor-PGA₁

409835/1Ü62

TLC: Rf = 0,79;

NMR-Spektrum (CDCl₃): f= 7,56 Ms 7,45 (1H, Quartett), 6,29

bis 6,15 (1H, Quartett),. 5,95 Ws 5,48 (4H, Multiplett), 4,27 bis 3,99 (1H, Multiplett), 3,33 bis 3,16 (1H, Multiplett).

Elementaranalyse: ^C22**34^4

berechnet: C 72,89% H 9,45%

gefunden : 72,85 9,44

(H) 17-Cyclopentyl- o2-trinor-13,14-dihydro-PGA,, TLC: Rf = 0,87;

NMR-Spektrum (CDCl₅): S = 7,70 bis 7,54 (1H, Quartett), 6,21

bis 6,08 (1H, Quartett), 4,95 bis 4,4 (2H, breites Singlett), 3,66 bis 3,39 (1H, Multiplett).

Elementaranalyse: ^C22^H36°4

berechnet: C 72,49% H 9,96%
gefunden : 72,54 9,98

Für die Herstellung der Ausgangsmaterialien für die zuvor erwähnten Produkte vergl. Beispiel 9·

Bezugsbeispiel 13
Dimethyl-3-cyclopentyl-2-oxo-butylphosphonat

75 g Dimethyl-methylphosphonat werden in 430 ml Tetrahydrofuran gelöst und die Lösung wird auf -15⁰C gekühlt. Zu dieser Lösung fügt man tropfenweise eine Lösung aus Butyllithium (hergestellt aus 90 g Butylbromid und 8,7 g Lithium) in 330 ml Diäthyläther. Zu der Reaktionsmischung wird tropfenweise eine Lösung aus 31,6 g Äthyl-2-cyclopentylpropionat in 170 ml Tetrahydrofuran zugefügt und die Mischung wird 2 Stunden bei der. gleichen Temperatur und anschließend bei 0°C über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit Essigsäure neutralisiert, bei vermindertem Druck konzentriert und der Rückstand wird mit V/asser verdünnt und mit Diäthyläther extrahiert. Die Ätherschicht wird mit Natriumsulfat getrocknet, bei vermindertem Druck konzentriert und im Vakuum destilliert, wobei man 28,5 g der Titel-

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Verbindung als farbloses Öl, Kp. 141 bis 143°C/O,4 mm Hg, erhält.

NMR-Spektrum (CCl₄-Lösung): (T= 3,83 (6H, Dublett), 3,18 (2H, Dublett) und 1,12 (3H, Dublett).

Bezugsbeispiel 14

2-0xa-3-oxo-6-syn-(3-oxo-4-cyclopentyl-pent-trans-1-enyl)-7-anti-acetoxy-cis-bicyclo[3,3,0]octan

6,9 g Natriumhydrid (Gehalt 64,3%) werden in 1,2 1 trockenem Tetrahydrofuran suspendiert und 46 g Dimethyl-3-cyclopentyl-2-oxo-butylphosphonat (hergestellt wie in Bezugsbeispiel 13 beschrieben) in 200 ml Tetrahydrofuran werden zugegeben. Die Reaktionsmischung wird 30 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt, danach bildet sich kein weiterer Wasserstoff mehr. 49,4 g 2-0xa-3-oxo-6-syn-formyl-7-anti-aceΐoxy-cis-bicyclo-[3,3,0]octan [hergestellt wie in J.Amer.Chem.Soc. 5)2, 397 (1970) beschrieben] in 300 ml Tetrahydrofuran werden zu der Reaktionsmischung zugefügt, die 2 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt und dann mit Essigsäure neutralisiert wird. Nach dem Konzentrieren bei vermindertem Druck wird der Rückstand an Silikagel unter Verwendung einer Mischung aus Äthylacetat und Benzol (10:90) als Eluierungsmittel Chromatograph!ert, wobei man 30,6 g der Titelverbindung als farblose Kristalle erhält, Fp. 90 bis 93°C.

NMR-Spektrum (CDCl^-Lösung): S' = 6,75 bis 6,62 (1H, Dublett), 6,48 (1H, Singlett), 5,13 (2H, Dublett), 2,04 (3H, Singlett), 1,09 (3H, Dublett).

IR-AbsorptionsSpektrum (KBr-Tablette): 1780, 1740, 1680, 1620 cm"¹
TLC (Benzol:Äthylacetat =4:1): Rf = 0,56.

Bezugsbeispiel 15

2-0xa-3-oxo-6-syn- (3-hydroxy-4-cyclopentyl^pent-trans-1 -enyl)-7-anti-acetoxy-cis-bicyclo[3,3,0]octan

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. - 47 -

30,6 g. 2-0Xa-S-OXO-O-SyIi- (3-oxo-4-cyclopentyl-pent-trans-1 enyl)-7-anti-acetoxy-cis-bicyclo[3,3»0]octan (hergestellt wie in Bezugsbeispiel 14 beschrieben) werden in einer Mischung aus 400 ml Methanol und 400 ml Tetrahydrofuran.gelöst, die Lösung wird auf -40 bis -50°C gekühlt und 10,5 g Natriumborhydrid werden in kleinen Teilen zugegeben. Nachdem man 1 Stunde gerührt hat, wird die Reaktionsmischung mit Oxalsäure bei -30°C neutralisiert, dann kann sie sich auf Zimmertemperatur erwärmen und wird konzentriert. Der Rückstand wird mit Wasser und Äthylacetat vermischt, mit Wasser und gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wird der Silikagel-Säulenchromatographie unter Verwendung einer Mischung aus Diäthyläther, η-Hexan und Äthylacetat (5ϊ3ϊ2) als Eluierungsmittel unterworfen und 26,8 g Titelverbindung werden als farbloses Öl erhalten. NMR-Spektrum (CDCl₃-Losung): <f = 5,7 bis 5,5 (2H, Multiplett), 5,2 bis 4,8 (2H, Multiplett), 4,2 (1H, Singlett) und 1,0 bis 0,7 (3H, Dublett).

IR-Absorptionsspektrum (flüssiger Film): 3500, 2950, 2910, 2860, 1770, 1740 und 975 cm"¹
TLC (Benzol:Äthylacetat = 2:3): Rf =0,58.

Bezugsbeispiel 16

2-0xa-3-hydroxy-6-syn-[3-(2-tetrahydropyranyloxy)-4-cyclopentylpent-trans-1-enyl]-7-anti-(2-tetrahydropyranyloxy)-cis-bicyclo-[3,3,0]octan

Eine methanolische Lösung aus 6,5 g 2-0xa-3-oxo-6-syn-(3-hydroxy-4-cyclopentyl-pent-trans-i-enyl)-7-anti-acetoxy-cisbicyclo[3,3,0]oetan (hergestellt wie in Bezugsbeispiel 15 beschrieben) wird mit einer äquimolaren Menge an Kaliumcarbonat bei 25°C hydrolysiert, wobei man 5,5 g 2-0xa-3-oxo-6-syn-(3-hydroxy-4-cyclopentyl-pent-trans-1-enyl)-7-anti-hydroxy-cisbicyclo[3,3,0]octan erhält.

Eine Methylenchloridlösung aus 5,6 g der so erhaltenen Dihydroxy verbindung wird mit 10 äquimolaren Mengen Dihydropyran

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und einer geringen Menge an p-Toluolsulfonsäure als Katalysator bei 25⁰C während 15 Minuten umgesetzt, wobei man 8,9 g 2-0xa-3-oxo-6-syn-[3-(2-tetrahydropyranyloxy)-4-cyclopentylpent-trans-1-enyl]-7-anti-(2-tetrahydropyranyloxy)-cis-bicyclo[3,3,0]octan erhält.

8,6 g der Bis-tetrahydropyranylverbindung in Toluol werden mit 2 äquimolaren Mengen Diisobutyl-aluminiumhydrid bei -60⁰C während 30 Minuten reduziert, wobei man 8,6 g der Titelverbindung erhält.

Beispiel 11

9a-Hydroxy-11 α,15 -di-(2-tetrahydropyranyloxy)-16-cyclopentyl- OJ -trinor-prosta-cis-Sjtrans-IS-dien-carbonsäure

Eine Lösung aus 31 g (O,14 Mol) 4-Carboxy-n-butyltriphenylphosphonium-bromid in 50 ml Dimethylsulfoxyd wird mit 70 ml Dimethylsulfoxyd, welches 2 molekulare Äquiv. von Natriummethylsulf inylcarbanid (0,14 Mol als Natriummethylsulfinylcarbanid) enthält, vermischt, während man die Temperatur bei 25°C hält. Zu der entstehenden roten Mischung fügt man eine Lösung, die 13 g 2-0xa-3-hydroxy-6-syn-[3-(2-tetrahydropyranyloxy) -4-cyclopentyl-pent-trans-1-enyl]-7-anti-(2-tetrahydropyranyloxy)-cis-bicyclo[3»3,0]octan (hergestellt wie in Bezugsbeispiel 16 beschrieben) in 50 ml Dimethylsulfoxyd enthält. Die Reaktionsmischung wird 1 Stunde bei 25°C gerührt, in 850 ml Eis-Wasser, welches eine geringe Menge an Kaliumcarbonat enthält, gegossen und dann mit einer Mischung aus Diäthyläther und Äthylacetat (1:1) extrahiert, um neutrale Verbindungen zu entfernen. Der pH-Wert der wäßrigen Schicht wird dann mit Oxalsäure auf 2 eingestellt und dann extrahiert man 4 Mal mit einer Mischung aus Diäthyläther und n-Pentan (1:1). Die organische Schicht wird nach der Trennung mit Wasser gewaschen, getrocknet und bei vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird durch Silikagel-Säulenchromatographie unter Verwendung einer Äthanol-Benzol-Mischung (1:20)

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als Eluierungsmittel gereinigt, wobei man 8,4 g der Titelverbindung als farbloses Öl erhält.

NMR-Spektrum (CDCl^-Lösung): S = 6,5 (2H, breites Singlett), 5,2 bis 5,7 (4H, Multiplett) und 4,80 (2H, Multiplett). IR-Absorptionsspektrum (flüssiger Film): 3450, 2930, 2860, 2800 bis 2400, 1725, 1710, 1120, 1080, 1035, 1025 und 980 cm"*¹.
TLC (Benzol:Äthylacetat = 1:1): Rf = 0,27.

Beispiel 12

9oc-Hydroxy-11α,15· -di-(2-tetrahydropyranyloxy)-16-cyclopentyl- co -trinor-prost-trans-13-en-carbonsäure

700 mg 5?6iges Palladium-auf-Kohle werden in 20 ml Methanol suspendiert. Die Luft in der Vorrichtung wird durch Wasserstoff ersetzt und eine Lösung aus 2,1 g 9a-Hydroxy-11cc,15-di-(2-tetrahydropyranyloxy)-1ö-cyclopentyl-CJ -trinor-prostacis-5,trans-13-dien-carbonsäure (hergestellt wie in Beispiel 11 beschrieben) in 40 ml Methanol werden zugegeben. Die katalytische Reduktion der Verbindung wird bei Zimmertemperatur bei Umgebungsdruck während ungefähr 30 Minuten durchgeführt. Nach Beendigung der Umsetzung wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat wird zur Trockene bei vermindertem Druck kondensiert. Die Ausbeute der Titelverbindung beträgt 1,4 g. IR-Absorptionsspektrum (flüssiger Film): 3430, 2940, 2860, 2700 bis 2350, 1710, 1445, 1380, 1260, 1200 und 1025 cm"¹.

Beispiel 13

9<x-Hydroxy-11 α, 15-di- (2-tetrahydropyranyloxy)-16-cyclopentyl- cd -trinor-prostancarbonsäure

1,05 g 9«-Hydroxy-11a,15-di-(2-tetrahydropyranyloxy)-16-cyclopentyl-c«-?-trinor-prosta-cis-5,trans-13-dien-carbonsäure (hergestellt wie in Beispiel 11 beschrieben) in 12 ml Äthanol werden katalytisch in Anwesenheit von 100 mg Platinoxyd bei Umgebungstemperatur unter Atmosphärendruck hydriert. Nach Beendigung der

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Umsetzung wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat wird bei vermindertem Druck zur Trockene eingedampft, wobei man 860 mg Titelverbindung erhält.

Beispiel 14

i6-Cyclopentyl-£^-trinor-PGF_2a und 16-Cyclopentyl-Cui-trinor-15-epi-PGF_2a

1,0 g 9a-Hydroxy-11a,15-di-(2-tetrahydropyranyloxy)-i6-cyclopentyl-^-trinor-prosta-cis-5»trans-13-dien-carbonsäure (hergestellt wie in Beispiel 11 beschrieben) wird in einer Mischung aus 7,85 ml Tetrahydrofuran, 0,915 ml Chlorwasserstoffsäure und 6,95 ml Wasser gelöst und die Lösung wird heftig bei 35°C während 1,5 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wird in 150 ml Eis-Wasser gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Schicht wird mit Wasser gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird der Silikagel-Säulenchromatographie unter Verwendung einer Cyclohexan-Äthylacetat-Mischung (1:1) als Eluierungsmittel unterworfen, wobei man 226 mg i6-Cyclohexyl-Cc?-trinor-PGF_2cc und 192 mg 16-Cyclohexyl- CU-trinor-15-epi-PGF_2a erhält.

NMR-Spektrum (CDCl^-Lösung): S = 5,64 bis 5,30 (4H, Multiplett), 4,3 bis 3,5 (7H, Multiplett und breites Singlett) und 1,0 bis 0,8 (3H, Dublett).

IR-Absorptionsspektrum (flüssiger Film): 3400, 2950, 2910, 2850, 2800bis 2300, 1720 und 980 cm"¹. TLC (Chloroform:Tetrahydrofuran:Essigsäure = 10:2:1): 16-Cyclopentyl-Cc?-trinor-PGF_2a: Rf = 0,12 16-Cyclopentyl-co-trinor-15-epi-PGF_2cc: Rf = 0,33

Beispiel 15

16-Cyclopentyl- Cu -trinor-PGF^ und 16-Cyclopentyl-O^-trinor-15-CpJ-PGF_1g

630 mg 9cc-Hydroxy-11a,15-di-(2-tetrahydropyranyloxy)-i6-cyclopentyl-cü-trinor-prost-trans-13-en-carbonsäure (hergestellt wie

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in Beispiel 12 beschrieben) werden in einer Mischung aus 5 ml Tetrahydrofuran, 4,4 ml Wasser und 0,8 ml 12n Chlorwasserstoffsäure gelöst und die Mischung wird 1 Stunde bei Zimmertemperatur gerührt. Die Art der Nachbehandlung der Reaktionsmischung und die Reinigung des Produktes erfolgen wie in Beispiel 14 beschrieben. Die Ausbeuten an 1ö-Cyclopentyl- oP-trinor-PGF^ _α und lö-Cyclopentyl-CJ'-trinor-IS-epi-PGF.. betragen 144 mg bzw. 130 mg.

NMR-Spektrum (CDCl^-Lösung): <f= 5,76 bis 5,52 (2H, Multiplett), 5,30 bis 4,75 (4H, breites Singlett), 4,24 bis 3,80 (3H, Multiplett) und 1,03 bis 0,75 (3H, Dublett).

IR-Absorptionsspektrum (flüssiger Film): 3350, 2950, 2860, 2800 bis 2300, 1705, 1460 und 1020 cm"¹.

TLC (Chloroform:Tetrahydrofuran:Essigsäure = 10:2:1): Rf = 0,13 für i6-Cyclopentyl-aP-trinor-PGF_iQ. und Rf = 0,29 für 16-Cyclopentyl-Cü-trinor-15-

Beispiel 16

16-Cyclopentyl- ct?-trinor-13,14-dihydro-PGF.. _α

405 mg 9a-Hydroxy-11 α,15-di-(2-tetrahydropyranyloxy)-16-cyclopentyl-&>-trinor-prostancarbonsäure (hergestellt wie in Beispiel 13 beschrieben) werden in einer Mischung aus 3 ml Tetrahydrofuran, 2,7 ml Wasser und 0,5 ml 12n Chlorwasserstoffsäure gelöst und die Lösung wird 1 Stunde bei Zimmertemperatur gerührt. Die Art der Nachbehandlung der Reaktionsmischung und die Reinigung des Produktes sind die gleichen wie in Beispiel 14 beschrieben, aber lö-Cyclopentyl-tO-trinor-IS-epi-13,14-dihydro-PGF^konnte nicht von 16-Cyclopentyl-aJ-trinor-13,i4-dihydro-PGF_VJa getrennt werden. Das Produkt war somit eine Mischung aus 15a- und 15ß-Hydioxyverbindungen. Die Ausbeute beträgt 160 mg.

NMR-Spektrum (CDCl₅-Lösung): 0 = 4,85 bis 4,46 (4H, breites Singlett), 4,26 bis 4,05 (1H, Multiplett), 4,05 bis 3,84 (1H, Multiplett), 3,65 bis 3,37 (1H, Multiplett) und 1,0 bis 0,75 (3H, Dublett).

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Beispiel 17

i6-Cyclopentyl-CO-trinor-PGE₂ und 16 Cyclopentyl- O-^-trinor-15-epi-PGE₂

2,0 g 9a~Hydroxy-11a,15-di-(2-tetrahydropyranyloxy)-i6-cyclopentyl- <v-trinor-prosta-cis-5-»trans-13-dien-carbonsäure (hergestellt wie in Beispiel 11 beschrieben) werden in 68 ml Diäthyläther gelöst und die Lösung wird auf 0 bis 5°C gekühlt. Dann gibt man 63 ml einer Chromsäurelösung (hergestellt durch Auflösen von 3,2 g Chromtrioxyd, 10,8 g Mangansulfat und 3,56 ml Schwefelsäure in Wasser bis zum Gesamtvolumen von 80 ml) zu der Lösung. Die Reaktionsmischung wird heftig bei 0 bis 5°C während 1 Stunde gerührt und dann mit Diäthyläther verdünnt, um sie in zwei Schichten zu trennen. Die wäßrige Schicht wird nach der Trennung mit Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit ausreichend Wasser gewaschen, bis das Waschwasser nicht länger gelbgefärbt war, über Natriumsulfat getrocknet und dann bei vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird der Silikagel-Säulenchromatographie unter Verwendung von Benzol-rÄthylacetat-Mischung (3:2) als Eluierungsmittel unterworfen, wobei man 1,9 g 9-0xo-11a,15-di-(2-tetrahydropyranyloxy)-16-cyclopentyloJ-trinor-prostacis-5,trans-13-dien-carbonsäure als Öl erhält. IR-Absorptionsspektrum (flüssiger Film): 3400 bis 3100, 2950, 2860, 2800 bis 2400, 1740, 1710, 1120, 1080, 1035, 1025 und 980 cm"¹.
TLC (Benzol:Äthylacetat =1:1): Rf = 0,38.

1,9 g." der Oxoverbindung werden in einer Mischung aus 2,58 ml Tetrahydrofuran, 16,7 ml Essigsäure und 9,1 ml Wasser gelöst und die Lösung wird bei 38 bis 42°C während 4,5 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wird in 250 ml Eis-Wasser gegossen, mit Äthylacetat extrahiert, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird der Silikagel-Chromatographie unter Verwendung von Cyclohexan-Äthylacetat-Mischung (1:1) als Eluierungsmittel unterworfen, wobei man 494 mg lö-Cyclopentyl-cy-trinor-PGEp und

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400 mg lö-Cyclopentyl-ci^trinor-IS-epi-PGEg erhält.

NMR-Spektrum (CDCIU-Lösung): 6= 5,74 bis 5,5 (2H, Multiplett), 5,5 bis 5,1 (5H, Multiplett und breites Singlett), 4,23 bis 3,9 (2H, Multiplett), 2,9 bis 2,6 (1H, Dublett-Düblett) und 1,0 bis 0,8 (3H, Dublett).

IR-Absorptionsspektrum (flüssiger Film): 3370, 2930, 2850,

2800 bis 2300, 1730, 1710 und 980 cm"¹.

TLC (Chloroform:Tetrahydrofuran:Essigsäure = 10:2:1):

lö-Cyclopentyl-ttZ-trinor-PGE^: Rf = 0,19 i6-Cyclopentyl-<St>-trinor-15--epi-PGE₁: Rf = 0,33.

Beispiel 18

i6-Cyclopentyl-cc*-trinor-PGE<] und 16-Cyclopentyl- 0J-trinor-

2,0 g 9a-Hydroxy-11a,15-di-(2-tetrahydropyranyloxy)-i6-cyclopentyl-Cü-trinor-prost-trans-13-en-carbonsäure (hergestellt wie in Beispiel 12 beschrieben) werden in 70 ml Diäthyläther gelöst und die Lösung wird heftig zusammen mit 63 ml einer Chromsäurelösung (die die gleiche Zusammensetzung wie in Beispiel 17 hat) bei 0 bis 5°C während 2 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wird der gleichen Nachbehandlung wie in Beispiel 17 beschrieben unterworfen, wobei man 9-Oxo-11a,15-di-(2-tetrahydropyranyloxy)-1ö-cyclopentyl-cci-trinor-prosttrans-13-en-carbonsäure erhält.

Die Oxoverbindung wird in 21 ml einer Mischung aus Essigsäure, Wasser und Tetrahydrofuran (65:35:10) gelöst und die Lösung wird bei 38°C gerührt. Das Hydrolysat wird auf ähnliche Weise wie in Beispiel 17 beschrieben nachbehandelt und durch Säulenchromatographie gereinigt, wobei man 336 mg 16-Cyclopentyl-<u-trinor-PGE₁ und 344 mg lö-Cyclopentyl-ctJ-trinor-IS-epi-PGE_n erhält.

NMR-Spektrum (CDCl^-Lösung): <£"- 5,7 bis 5,5 (2H, Multiplett), 5,5 bis 5,0 (3H, breites Singlett), 4,3 bis 3,9 (2H, Multiplett), 2,9 bis 2,6 (1H, Dublett-Dublett) und 0,9 bis 0,8 (3H, Dublett).

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IR-Absorptionsspektrum (flüssiger Film): 3400, 2950, 2850, 27C0 bis 2300, 1735, 1710 und 975 cm"¹. TLC (Chloroform:Tetrahydrofuran:Essigsäure = 10:2:1): 16-Cyclopentyl- a>trinor-PGE^: Rf = 0,15

: Rf = 0,29.

Beispiel 19
lö-Cyclopentyl-cci-trinor-^j^-dihydro-PGE,.

820 mg 9a-Hydroxy-11a,15-di-(2-tetrahydropyrariyloxy)-i6-cyclopentyl-ccJ-trinor-prostan-carbonsäure (hergestellt wie in Beispiel 13 beschrieben) werden in 30 ml Diäthyläther gelöst und die Lösung wird heftig zusammen mit 25 ml einer Chromsäurelösung (mit der gleichen Zusammensetzung wie in Beispiel 17) bei 0 bis 5⁰C während 1,5 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wird der gleichen Nachbehandlung wie in Beispiel 17 beschrieben unterworfen, wobei man 9-0xo-11a,15-di-(2-tetrahydropyranyloxy)-16-cyclopentyl- ^J-trinor-prostan-carbonsäure erhält.

Die entstehende Oxoverbindung wird in 10 ml einer Mischung aus Essigsäure, Wasser und Tetrahydrofuran (65:35:10) gelöst und die Lösung wird bei 38°C gerührt. Das Hydrolysat wird auf ähnliche Weise wie in Beispiel 17 beschrieben nachbehandelt und durch Säulenchromatographie gereinigt, wobei man 265 mg i6-Cyclopentyl-tt?-trinor-13,i4-dihydro-PGE₁ erhält. Das Produkt ist eine Mischung aus 15a- und 150-Hydroxyverbindungen. NMR-Spektrum (CDCl₃-Losung): S = 5,60 bis 5,10 (3H, breites Singlett), 4,30 bis 3,99 (1H, Multiplett), 3,66 bis 3,40 (1H, Multiplett), 2,86 bis 2,56 (1H, Dublett-Dublett) und 0,95 bis 0,77 (3H, Dublett).
Beispiel 20

16-Cyclopentyl-6J-trinor-PGA2

177 mg i6-Cyclopentyl-a>-trinor-PGE₂ (hergestellt wie in Beispiel 17 beschrieben) werden .in 34 ml einer Mischung aus Tetrahydrofuran und 1n Chlorwasserstoffsäure (1:1) gelöst.

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80 mg Kupfer(Il)-chlorid-dihydrat werden zugegeben und die Mischung wird bei 6O⁰C während 2 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wird dann mit Äthylacetat verdünnt, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird der Silikagel-Säulenchromatographie unter Verwendung von Cyclohexan-Äthylacetat (3:1) als Eluierungsmittel unterworfen, wobei man 113 mg der Titelverbindung als Öl erhält.

NMR-Spektrum (CDCl₃-Lösung): S - 7,55 bis 7,45 (1H, Dublett-Dublett), 6,23 bis 6,13 (1H, Dublett-Dublett), 5,75 (2H, breites Singlett), 5,7 bis 5,55 (2H, Multiplett), 5,5 bis 5,35 (2H, Multiplett), 4,28 bis 4,00 (1H, Multiplett), 3,39 bis 3,16 (1H, Multiplett) und 0,95 bis 0,8 (3H, Dublett). IR-Absorptionsspektrum (flüssiger Film): 3350, 2950, 2860, 2800 bis 2200, 1710, 1585 und 980 cm"¹.
TLC (Chloroform-:Tetrahydrofuran:Essigsäure = 10:2:1): Rf = 0,64.

Beispiel 21

16-Cyclopentyl-c-cJ-trinor-PGA.,

100 mg lö-Cyclopentyl-cO-trinor-i-PGE^ (hergestellt wie in Beispiel 18 beschrieben) werden in 20 ml einer Mischung aus Tetrahydrofuran und 1n Chlorwasserstoffsäure (1:1) gelöst. 48 mg Kupfer(ll)-chlorid-dihydrat werden zugegeben und die Mischung wird bei 57 bis 6O⁰C während 2 Stunden gerührt. Das Reaktionsprodukt wird auf gleiche Weise wie in Beispiel 20 beschrieben nachbehandelt und durch Säulenchromatographie gereinigt, wobei man 69 mg 16-Cyclopentyl-a^-trinor-PGA^ als farbloses Öl erhält. NMR-Spektrum (CDCl^-Lösung):δ - 7,56 bis 7,45 (1H, Dublett-Dublett), 6,23 bis 6,13 (1H, Dublett-Dublett), 5,73 bis 5,23 (4H, Multiplett und breites Singlett), 4,30 bis 3,93 (1H, Multiplett), 3,39 bis 3,18 (1H, Multiplett) und 0,98 bis 0,8 (3H, Dublett).

IR-Absorptionsspektrum (flüssiger Film): 3360, 2950, 2860, 2800 bis 2300, 1705 und 1585 cm"¹.
TLC(ChloroformtetrahydrofuranEssigsäure = 10:2:1): Rf = 0,65.

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Beispiel 22

16-Cyclopentyl- Cc7-trinor-13,14-dihydro-PGA,,

138 mg 16-Cyclopentyl- k^?-trinor-13,i4-dihydro-PGE₁ (hergestellt wie in Beispiel 19 beschrieben) werden in 27 ml einer Mischung aus Tetrahydrofuran und 1n Chlorwasserstoffsäure (1:1) gelöst. 57 mg Kupfer(II)-chlorid-dihydrat werden zugegeben und die Mischung wird bei 60⁰C während 2,5 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wird auf ähnliche Weise wie in Beispiel 20 beschrieben nachbehandelt und durch Säulenchromatographie gereinigt, wobei man 85 mg lö-Cyclopentyl-cJ-trinor-^j^-dihydro-PGA^ als farbloses Öl erhält.

NMR-Spektrum (CDCl^Lösung): S= 7,71 bis 7,56 (1H, Dublett-Dublett), 6,22 bis 6,10 (1H, Dublett-Dublett), 5,2 bis 4,7 (2H, breites Singlett), 3,73 bis 3,38 (1H, Multiplett) und 0,97 bis 0,78 (3H, Dublett).

Beispiel 23

16-Cyclohexyl- ccXtrinor-PGE-j -methylester

Eine frischhergestellte Ätherlösung aus Diazomethan wird zu 27 mg lo-Cyclohexyl-cJ-trinor-PGE^j (hergestellt wie in Beispiel 9 beschrieben) zugegeben, bis eine hellgelbe Farbe nicht mehr verschwindet. Nach dem Rühren bei O⁰C während 10 Minuten wird überschüssiges Diazomethan mit verdünnter Ätherlösung von Essigsäure zersetzt, die Reaktionsmischung wird bei vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Silikagel unter Verwendung einer Äthylacetat-Cyclohexan-Mischung (1:1) als Eluierungsmittel gereinigt, wobei man 18 mg reinen lö-Cyclohexyl-ccJ-trinor-PGE,.-methylester als farbloses Öl erhält.

NMR-Spektrum (CDCl^-Lösung): S = 5,8 bis 5,4 (2H, Multiplett), 4,3 bis 3,8 (2H, Multiplett), 3,68 (3H, Singlett), 2,95 bis 2,55 (1H, Dublett-Dublett) und 0,9 bis 0,65 (3H, Dublett). IR-Absorptionsspektrum (CHCl^-Lösung): 3430, 2980, 2950, 2880, 2870, 1735 und 975 cm"¹.
TLC(Chloroform:Tetrahydrofuran:Essigsäure = 10:2:1): Rf = 0,53.

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Beispiel 24

16-Cyclohexyl-io -trin-or-PGE^ -isobutylester

Aus 27 mg 16-Cyclohexyl-co-trinor-PGE^ und einer frischhergestellten Ätherlösung aus Diazoisobutan erhält man 20 mg des entsprechenden Isobutylesters als öl.

NMR-Spektrum (CDCl^-Lösung):S= 5,7 bis 5,5 (2H, Multiplett), 4,3 bis 3,8 (2H, Multiplett), 3,93 bis 3,78 (2H, Dublett), 2,95 bis 2,55 (1H, Dublett-Dublett) und 0,9 bis 0,65 (3H, Dublett).

IR-Absorptionsspektrum (CHCl^-Lösung): 3450, 2980, 2945, 2880, 2870, 1735 und 980 cm"¹.
TLC (Chloroform:Tetrahydrofuran:Essigsäure = 10:2:1): Rf = 0,54.

Beispiel 25

16-Cyclohexyl- CO-trinor-PGE.] -decylester

Aus 50 mg 16-Cyclohexyl-CO-trinor-PGE^ und einer frischhergestellten Ätherlösung von Diazodecan erhält man 44 mg des entsprechenden Decylesters als Öl.

NMR-Spektrum (CDCl₃-Lösung):S= 5,75 bis 5,4 (2H, Multiplett), 4,3 bis 3,8 (2H, Multiplett), 2,95 bis 2,55 (1H, Dublett-Dublett) und 1,0 bis 0,85 (6H, Multiplett). IR-Absorptionsspektrum (CHCl^-Lösung): 3450, 2980, 2950, 2880, 2870, 1735 und 980 cm"¹.
TLC (Chloroform: TetrahydrofuranEssigsäure = 10:2:1):Rf = 0,60..

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind ebenfalls pharmazeutische Mittel, die mindestens eine erfindungsgemäße neue, therapeutisch wertvolle Prostaglandinverbindung zusammen mit einem pharmazeutischen Träger oder Überzug enthalten. In der klinischen Praxis werden die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen üblicherweise oral, rektal oder parenteral verabreicht.

Feste Zusammensetzungen für die orale Verabreichung umfassen komprimierte Tabletten, Pillen, dispergierbare Pulver und

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Granulate. In solchen festen Mitteln wird oder werden eine oder mehrere aktive Verbindungen mit mindestens einem inerten Verdünnungsmittel wie Calciumcarbonat, Kartoffel-, stärke, Alginsäure oder Lactose vermischt. Die Zusammensetzungen können ebenfalls, wie es übliche Praxis ist, weitere Zusatzstoffe, ausgenommen die inerten Verdünnungsmittel, beispielsweise Schmiermittel wie Magnesiumstearat, enthalten. Flüssige Zusammensetzungen für die orale Verabreichung umfassen pharmazeutisch annehmbare Emulsionen, Lösungen, Suspensionen, Sirupe und Elixiere, die inerte Verdünnungsmittel enthalten, die man üblicherweise auf diesem Gebiet verwendet wie Wasser und flüssiges Paraffin. Außer inerten Verdünnungsmitteln können solche Mittel ebenfalls Hilfsstoffe wie Benetzung- und Suspensionsmittel, Süßstoffe, Geschmacksstoffe, Parfüms und Konservierungsmittel enthalten. Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen für die orale Verabreichung umfassen ebenfalls Kapseln aus absorbierbarem Material wie Gelatine, die eine oder mehrere aktive Substanzen mit oder ohne Zugabe von Verdünnungsmitteln oder Arzneimittelträgerstoffen enthalten.

Feste Zusammensetzungen für die vaginale Verabreichung umfassen Pessarien, die in per se bekannter Weise formuliert werden und die eine oder mehrere der aktiven Verbindungen enthalten.

Feste Zusammensetzungen für die rektale Verabreichung umfassen Suppositorien, die in per se bekannter Weise formuliert werden und eine oder mehrere aktive Verbindungen enthalten.

Erfindungsgemäße Präparationen für die parenterale Verabreichung umfassen sterile wäßrige oder nicht-wäßrige Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen. Beispiele von nicht-wäßrigen Lösungsmitteln oder Suspensionsmedien sind Propylehglykol, Polyäthylenglykol, pflanzliche Öle wie Olivenöl und injizierbare organische Ester wie Äthyloleat. Diese Mittel können ebenfalls Adjuvantien wie Konservierungsmittel, Benetzungsmittel, Emulgier- und Dispersionsmittel enthalten. Sie können sterilisiert werden,

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beispielsweise indem man durch ein Filter, das die Bakterien zurückhält, filtriert oder indem man den Mitteln Sterilisationsmittel einverleibt oder durch Bestrahlung. Sie können ebenfalls in Form steriler fester Zusammensetzungen hergestellt werden oder sie können in sterilem Wasser oder anderen sterilen, injizierbaren Medien unmittelbar vor der Verwendung gelöst werden..

Der Prozentgehalt an aktivem Bestandteil in den erfindungsgemäßen Mitteln kann variieren, wobei es erforderlich ist, daß eine solche Menge verwendet wird, daß eine geeignete Dosis für die gewünschte therapeutische Wirkung zur Verfügung steht. Man kann selbstverständlich mehrere Dosiseinheitsformen ungefähr zur gleichen Zeit verabreichen. Im allgemeinen sollten die Präparationen üblicherweise mindestens 0,025 Gew.% an aktiver Verbindung enthalten, wenn sie durch Injektion verabreicht werden, für die orale Verabreichung sollten die Präparationen üblicherweise mindestens 0,1 Gew.% an aktiver Substanz enthalten. Die verwendete Dosis hängt von der gewünschten therapeutischen Wirkung, der Art der Verabreichung und der Dauer der Behandlung ab.

Bei Erwachsenen liegen die Dosen im allgera&nen zwischen 0,01 und 5 mg/kg Körpergewicht bei der oralen Verabreichung bei der Behandlung von Hypertension, zwischen 0,5 und 100 /ug/kg Körpergewicht bei der oralen Verabreichung bei der Behandlung von gastritischer Ulcerbildung, zwischen 0,1 und 50/Ug/kg Körpergewicht bei Aerosolverabreichung bei der Behandlung von Asthma, zwischen 0,01 und 5 mg/kg Körpergewicht bei der oralen Verabreichung bei der Behandlung von Krankheiten des peripheren Kreislaufsystems, . zwischen 0,01 und 5 mg/kg Körpergewicht bei der oralen Verabreichung bei der Verhütung und Behandlung von cerebraler Thombosis und myocardialer Infarktbildung j zwischen 0,1 und 10 mg/kg Körpergewicht bei intrauteriner Verabreichung bei der Kontrolle des Oestrus und bei der Schwangerschaftsverhütung, und zwischen 0,1 und 10 mg/kg bei intravenöser Infusion bei der Weheneinleitung.

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Die erfindungsgemäßen Prostaglandinverbindungen können oral als Bronchodilatatoren verabreicht werden, wobei man irgendein per se bekanntes Verfahren für die Verabreichung durch Inhalation von Arzneimitteln, die selbst bei normalen Verabreichungsbedingungen nicht gasförmig sind, verwenden kann. Man kann so eine Lösung aus aktiven Bestandteilen in einem geeigneten, pharmazeutisch annehmbaren Lösungsmittel, beispielsweise Wasser, versprühen, wobei man eine mechanische Versprühvorrichtung verwendet, beispielsweise einen "Wright Nebulizer", d.h. eine Wright Versprühvorrichtung, um ein Aerosol von feinverteilten flüssigen Teilchen, das für die Inhalation geeignet ist, zu erzeugen. Vorteilhafterweise wird die Lösung, die versprüht werden soll, verdünnt, und wäßrige Lösungen, die von 0,001 bis 5 mg und bevorzugt von 0,01 bis 0,5 mg an aktivem Bestandteil/ml Lösung enthalten, sind besonders geeignet. Die Lösung kann Stabilisationsmittel wie Natriumbisulfit und Puffermittel enthalten, um ihr einen isotonischen Charakter zu verleihen, beispielsweise kann sie Natriumchlorid, Natriumeitrat und Citronensäure enthalten.

Die aktiven Bestandteile können ebenfalls oral durch Inhalation in Form von Aerosolen verabreicht werden, die aus selbsttreibenden pharmazeutischen Zusammensetzungen gebildet werden. Zusammensetzungen, die für diesen Zweck geeignet sind, können hergestellt werden, indem man in feinverteilter Form, bevorzugt mikronisiert,auf eine durchschnittliche Teilchengröße von weniger als 5 Mikron, den aktiven Bestandteil in pharmazeutisch annehmbaren Lösungsmitteln, beispielsweise Äthanol, die Co-Lösungsmittel sind und beim Lösen des aktiven Bestandteils in den flüchtigen, flüssigen Treibmitteln, welche im folgenden beschrieben werden, assistieren, oder in pharmazeutisch annehmbaren Suspensions- oder Dispersionsmitteln, beispielsweise aliphatischen Alkoholen wie Oleylalkohol, löst und zu den Lösungen oder Suspensionen, die man erhält, pharmazeutisch annehmbare, flüchtige, flüssige Treibmittel in üblichen, unter Druck stehenden Packungen gibt, die aus irgendeinem geeigneten Material, beispielsweise Metall, Kunststoff oder Glas, hergestellt sind und die den Druck, der durch das flüchtige Treibmittel in der Packung erzeugt wird, aushalten können.

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Unter Druck stehende, pharmazeutisch annehmbare Gase wie Stickstoff können ebenfalls als Treibmittel verwendet werden. Die unter Druck stehende Packung wird bevorzugt mit einem Meßventil versehen, welches eine kontrollierte Menge der selbsttreibenden Aerosolzusammensetzung als Einzeldosis abgibt.

Geeignete flüchtige, flüssige Treibmittel sind bekannt und umfassen fluorchlorierte Alkane, die von 1 bis 4 und bevorzugt 1 oder 2 Kohlenstoffatome enthalten, beispielsweise Dichlordifluormethan, Dichlortetrafluoräthan, Trichlormonofluormethan, Dichlormonofluormethan oder/und Monochlortrifluormethan. Bevorzugt beträgt der Dampfdruck des flüchtigen, flüssigen Treibmittels zwischen ungefähr 1,76 und 4,57 atü (25 und 65 psig) und mehr bevorzugt zwischen ungefähr 2,11 und 3,87 atü (30 und 55 psig) bei 21⁰C. Wie es dem Fachmann geläufig ist, kann man flüchtige, flüssige Treibmittel mit unterschiedlichen Dampfdrucken in unterschiedlichen Mengen vermischen, wobei man ein Treibmittel erhält, welches einen Dampfdruck besitzt, der für die Bildung des geeigneten Aerosols und den gewählten Behälter passend ist. Beispielsweise kann man Dichlordifluormethan (Dampfdruck 5,98 atü = 85 psig bei 21⁰C) und Dichlortetrafluoräthan (Dampfdruck 1,97 atü = 28 psig bei 21⁰C) in unterschiedlichen Anteilen vermischen, wobei man Treibmittel mit Dampfdrucken erhält, die zwischen denen der beiden Bestandteile liegen, beispielsweise eine Mischung aus Dichlordifluormethan und Dichlortetrafluoräthan in Mengen von 38:62, ausgedrückt durch das Gewicht, die einen Dampfdruck von 3»7 atü (53 psig) bei 21⁰C besitzt.

Die selbst-treibenden pharmazeutischen Zusammensetzungen können hergestellt werden, indem man die erforderliche Menge an aktivem Bestandteil in.dem Co-Lösungsmittel löst oder indem man die erforderliche Menge an aktivem Bestandteil mit einer abgemessenen Menge an Suspensions- oder Dispersionsmittel vermischt. Eine abgemessene Menge dieser Zusammensetzung wird dann in einen offenen Behälter gegeben, der als Druckpackung

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verwendet wird. Der Behälter und sein Inhalt werden dann unter die Siedetemperatur des flüchtigen Treibmittels, das verwendet wird, abgekühlt. Die erforderliche Menge an flüssigem Treib- ■ mittel, die unter ihre Siedetemperatur abgekühlt wird, wird dann zugegeben und der Inhalt des Behälters wird vermischt. Der Behälter wird dann mit dem erforderlichen Ventilzubehör dicht versiegelt, ohne daß die Temperatur über den Siedepunkt des Treibmittels steigen kann. Die Temperatur des versiegelten Behälters kann dann auf Umgebungstemperatur steigen, wobei man schüttelt, um eine vollständige Homogenität des Inhalts sicherzustellen, wobei man eine Druckpackung erhält, die geeignet ist, um Aerosole für die Inhalation.zu bilden. Alternativ kann die Co-Lösungsmittellösung des aktiven Bestandteils oder die Mischung aus aktivem Bestandteil und Suspensions- oder Dispersionsmittel in den offenen Behälter gegeben werden und der Behälter kann mit einem Ventil versiegelt werden und das flüssige Treibmittel kann unter Druck eingefüllt werden.

Verfahren zur Herstellung von selbst-treibenden Zusammensetzungen zur Bildung von Aerosolen für die Verabreichung von Medikamenten sind beispielsweise in Einzelheiten in den US-Patentschriften 2 868 691 und 3 095 355 beschrieben.

Bevorzugt enthält die selbst-treibende pharmazeutische erfindungsgemäße Zusammensetzung von 0,001 bis 5 mg und mehr bevorzugt von 0,01 bis 0,5 mg an aktivem Bestandteil/ml Lösung oder Suspension. Es ist wichtig, daß der pH-Wert der Lösungen und Suspensionen, die man erfindungsgemäß zur Bildung der Aerosole verwendet, im Bereich von 3 bis 8 gehalten wird, und bevorzugt sollten diese bei oder unter 4⁰C gelagert werden, um eine pharmakologische Entaktivierung des aktiven Bestandteil zu vermeiden.

Bei der Durchführung der vorliegenden Erfindung sollten die Mittel und Vorrichtungen zur Herstellung der Aerosole für die Inhalation entsprechend den physiko-chemischen Eigenschaften des aktiven Bestandteils ausgewählt werden.

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Der Ausdruck "pharmazeutisch annehmbar", wie er in der vorliegenden Anmeldung im Zusammenhang mit Lösungsmitteln, Suspensionsmitteln, Dispersionsmitteln, Treibmitteln und Gasen verwendet wird, bedeutet Lösungsmittel, Suspensions- oder Dispersionsmittel, Treibmittel und Gase, die nichttoxisch sind, wenn sie in Aerosolen, die für die Inhalationstherapie geeignet sind, verwendet werden.

Es ist sehr wünschenswert, daß die Aerosole eine Teilchengröße besitzen, die geringer ist als ungefähr 10 Mikron und bevorzugt geringer als 5 Mikron, beispielsweise zwischen 0,5 und 3 Mikron, um eine wirksame Verteilung in den sehr engen Bronchiolen zu gewährleisten. Bevorzugt erfolgt die Verabreichung mit Vorrichtungen, die es ermöglichen, daß man kontrollierte Mengen der aktiven Bestandteile, die verabreicht werden sollen, erhält, beispielsweise mit Meßventilen wie zuvor beschrieben.

Die folgenden Beispiele erläutern erfindungsgemäße pharmazeutische Mittel.

Beispiel 26

i6-Cyclohexyl-a>-trinor-PGE₂ (500/Ug) wird in Äthanol (1 ml) gelöst und die erhaltene Lösung wird zu einer wäßrigen Lösung (12 ml), die Natriumcarbonat (50 mg) enthält, gegeben. Wäßrige NatriumehloridlÖsung (0,9 Gew./Vol., 2 ml) wird dann bis zum Endvoluiaen von 15 ml zugegeben. Die Lösung wird dann durch Durchgang durch ein Filter, das Bakterien zurückhält, sterilisiert land in 1,5 ml-Teilen in 5 ml-Ampullen gegeben, wobei man 50/Ug 16-Cyclohexyl- a)-trinor-PGE₂ (in Form seines Natriumsalzes)/Ampulle erhält. Der Inhalt der Ampullen wird gefriergetrocknet und die Ampullen werden versiegelt. Der Inhalt einer Ampulle in einem geeigneten Volumen, beispielsweise 2 ml j sterilem Wasser oder physiologischer Salzlösung ergibt eine Lösung, die für die Verabreichung durch Injektion geeignet ist.

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Beispiel 27

16-Cyclohexyl- iL>-trinor-PGE₂ (20 mg) wird in Äthanol (10 ml) gelöst, mit Mannit (18,5 g) vermischt, durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,5A- mm (30 mesh) gesiebt, bei 30⁰C während 90 Minuten getrocknet und erneut durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,54 mm (30 mesh) gesiebt. Aerosil (mikrofeines Siliciumdioxyd, 200 mg) wird zugegeben und das so erhaltene Pulver wird maschinell in hundert Nr. 2-Hartgelatinekapseln eingefüllt, wobei man Kapseln erhält, die jeweils 200/ug 16-Cyclohexyl-co-trinor-. PGE₂ enthalten, welches nach dem Schlucken der Kapseln im Magen freigesetzt wird.

In der vorliegenden Anmeldung wurden die Bezeichnungen Pro st ancarbonsäure, Pro stencarbonsäure, Pro stadiencarbonsäure und analoge Bezeichnungen für die entsprechenden englische'n Ausdrücke prostanoic acid, prostenoic acid und prostadienoic acid und analoge Bezeichnungen verwendet. Die Bezeichnungen variieren im Deutschen und die genannten Verbindungen werden im Deutschen auch als Prostansäure, Prostensäure und Prostadiensäure bezeichnet.

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Claims

Patentansprüche

Prostaglandin-Analoge der allgemeinen Formel

COOH

B eine Gruppe der Formel

OH

oder

bedeutet,

X -CH₂CH₂- oder CiS-CH=CH- bedeutet,

Y trans-CH=sCH- bedeutet oder, wenn X -CH₂CH₂- bedeutet, kann Y zusätzlich -CH₂CH₂- bedeuten,

A eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis J5 Kohlenstoffatomen bedeutet,

η 4 oder 5 bedeutet, und

^W anzeigt, daß die Hydroxygruppe an das Kohlenstoffatom in α- oder ß-Konfiguration gebunden sein kann, und die Alkylester davon, die 1 bis 12 Kohlenstoffatome in gerader oder verzweigter Kette enthalten, und die Cyclodextrinclathrate solcher Säuen und Ester und die nichttoxischen Salze dieser Säuren.

Prostaglandin-Analoge nach Anspruch 1, worin das

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Symbol A -CH(CH₃)- oder -CH₂CH₂- bedeutet, und die Alkylester davon, die 1 bis 12 Kohlenstoffatome in gerader oder verzweigter Kette enthalten, und die Cyclodextrin-clathrate. solcher Prostaglandin-Analogen und Ester und die nichttoxischen Salze solcher Prostaglandin-Analogen.

3. Prostaglandin-Analoge nach Anspruch 1, worin X -CH₂-CH₂- oder cis-CH=CH- bedeutet, Y trans-CH=CH- bedeutet, A eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und η 4 bedeuten, und die Alkylester davon, die 1 bis 12 Kohlenstoffatome in gerader oder verzweigter Kette enthalten, und die Cyclodextrin-clathrate solcher Prostaglandin-Analogen und Ester und die nichttoxischen Salze solcher Prostaglandin-Analogen.

4. Prostaglandin-Verbindungen nach Anspruch 3, worin A -CH(CH₃)- oder -CH₂CH₂- bedeutet.

5. Prostaglandin-Analoge nach Anspruch 1, worin X -CH₂CH₂- oder cis-CH=CH, Y trans-CH=CH-, A eine verzweigte Alkylgruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen und η 5 bedeuten, und die Alkylester davon, die 1 bis 12 Kohlenstoffatome in gerader oder verzweigter Kette enthalten, und die Cyclodextrinclathrate solcher Prostaglandin-Analogen und Ester und die nichttoxischen Salze solcher Prostaglandin-Analogen.

6. Prostaglandin-Verbindungen nach Anspruch 5, worin A -CH(CH₃)- bedeutet.

7. Prostaglandin-Analoge nach Anspruch 1, worin X und Y je -CHpCHp-, A eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und η 4 oder 5 bedeuten, und die Alkylester davon, die 1 bis 12 Kohlenstoffatome in gerader oder verzweigter Kette enthalten, und die Cyclodextrin-clathrate solcher Prostaglandin-Analogen und Ester und die nichttoxischen Salze solcher Prostaglandin-Analogen.

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8. Prostaglandin-Verbindungen nach Anspruch 7, worin A -CH(CH₃)- oder -CH₂CH₂- bedeutet.

9. 16-Cyclohexyl- α> trinor-PGF^.

10. 17-Cyclohexyl- ^-

11. 16-Cyclohexyl- _{1 α}

12. 16-Cyclohexyl-ct>trinor-13,i4-dihydro-PGF_1a.

13. 17-Cyclohexyl- G->~trinor-PGF.| _α·

14. 17-Cyclohexyl- co-trinor-IS^^-dihydro-PGF^.

15. 17-Cyclopentyl-^^-trinor-PGF₂ ■»

16. 17-Cyclopentyl- 0>-trinor-PGF_1α·

17- 17-Cyclopentyl-^-trinor-13,i4-dihydro-PGF^-..

18. 16-Cyclohexyl-^-trinor-PGE₂.

19. 17-Cyclopentyl- 0>-trinor-PGE₂.

20. lö-Cyclohexyl-cO-trinor-PGE^.

21. 16-Cyclohexyl- O>trinor-13,14-dihydro-PGE₁.

22. 17-Cyclopentyl-1<->-trinor-PGE.j.

23. 17-Cyclopentyl- CU-trinor-13,14-dihydro-PGE₁.

24. 17-Cyclohexyl-cA^trinor-PGE₂.

25. 17-Cyclohexyl-

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26. 17-Cyclohexyl-oP-trinor-13,i4-dihydro-PGE₁

27. 16-Cyclohexyl-^-tr i

28. 16-Cyclohexyl-^-^

29. 16-Cyclohexyl-CO-trinor-13,14-dihydro-PGA₁.

30. 17-Cyclohexyl- a?-trinor-PGA₂.

31. 17-Cyclohexyl- co-trinoi^-PGA^ .

32. 17-Cyclohexyl-OJ-trinor-13,14-dihydro-PGA₁.

33. 17-Cyclopentyl- O>trinor-PGA₂.

34. 17-Cyclopentyl- <^-trinoP-PGA₁.

35. 17-Cyclopentyl- c^-trinor-13,14-dihydro-PGA^.

36. 16-Cyclopentyl- o;-trinor-PGF_2(X.

37. 16-Cyclopentyl-6C-trinor-15-epi-PGF_2a·

38. 16-Cyclopentyl- O^ -trinor-PGF.j _a.

39. 16-Cyclopentyl-Cü-trinor-15-epi-PGF^ _a·

40. 16-Cyclopentyl- cU-trinor-13,14-dihydro-PGF_1a>

41. 16-Cyclopentyl- oO-trinor-PGE₂.

42. 16-Cyclopentyl- OJ-trinor-15-epi-PGE₂.

43. 16-Cyclopentyl- to-

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44. 16-Cyclopentyl-co-trinor-15-epi-^

45. i6-Cyclopentyl-<>-'-trinor-1-3,i4-dihydro-PGE₁

46. 16-Cyclopentyl- C6>-trinor-PGA₂.

47. 16-Cyclop entyl-ίϋ-trinor-PGA₁.

48. 16-Cyclopentyl-&>-trinor-13,14-dihydro-PGA,,

49. Alkylester einer Prostaglandin-Verbindung nach einem der Ansprüche 9 bis 48, worin die Alkylgruppe 1 bis 12 Kohlenstoff atome enthält.

50. 16-Cyclohexyl- ω -trinor-PGE.. -methylester.

51. 16-Cyclohexyl- co -trinor-PGE₁-isobutylester.

52. 16-Cyclohexyl-a;-trinor-PGE,| -decylester.

53. Cyclodextrin-clathrate einer Prostaglandin-Verbindung nach einem der Ansprüche 9 bis 48, 50, 51 und 52.

54. Cyclodextrin-clathrate eines Alkylesters einer Prostaglandin-Verbindung nach Anspruch 49·

55. Nichttoxische Salze einer Prostaglandin-Verbindung nach einem der Ansprüche 9 bis 48.

56. Verfahren zur Herstellung von Prostaglandin-Analogen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Bicycloocta-Derivat der allgemeinen Formel

VIII

A-CH

R₁ eine 2-Tetrahydropyranyl-Gruppe, unsubstituiert oder substituiert durch mindestens eine Alkylgruppe, oder eine 2-Tetrahydrofuranyl- oder 1-Äthoxyäthyl-Gruppe bedeutet, und

A und η die in Anspruch 1 gegebenen Definitionen besitzen und

/w\ anzeigt, daß die OFL-Gruppe und die Hydroxygruppe an das Kohlenstoffatom in α- oder ß-Konfiguration gebunden sein können,

mit 4-Carboxy~n-butyliden-tripnenylphosphoran umsetzt^ wobei man eine Verbindung der allgemeinen Formel

COOH

IX

erhält, worin A, n, FL und λλλ die zuvor gegebenen Bedeutungen besitzen, man gegebenenfalls die cis-Doppelbindung zwischen Cc-CV und die trans-Doppelbindung zwischen C₁^-Cw von Verbindungen der allgemeinen FormellX hydriert und/oder gegebenenfalls nach per se bekannten Verfahren die 9cc-Hydroxygruppe in Verbindungen der allgemeinen Formel IX oder deren hydrierte Derivate in eine Oxogruppe überführt und die Tetrahydropyranyloxy-, Tetrahydrofuranyloxy- oder Äthoxyäthoxy-Gruppe in der entstehenden Prostaglandin-Verbindung, die alle unter die allgemeine Formel

U 0 9 H 3 5 / Ί ü Β 2

!0OH

fallen, worin

Z C''

oder C=O bedeutet, X, Y, A und η die

und

in Anspruch 1 gegebenen Bedeutungen besitzen und ₁ die zuvor gegebenen Bedeutungen besitzen, zu Hydroxygruppen hydrolysiert, wobei man eine PGF- oder PGE-Verbindung der allgemeinen Formel

COOH

XI

erhält, worin die verschiedenen Symbole und xw<\ die zuvor angegebenen Bedeutungen besitzen, und man gewünschtenfalls nach per se bekannten Verfahren den PGE-alicyclischen Ring (Z bedeutet C=O) in den einer PGA-Verbindung überführt.

57. Verfahren nach Anspruch 56, dadurch gekennzeichnet, daß R^ die 2-Tetrahydropyranylgruppe bedeutet.

58. Verfahren nach Anspruch 56 oder 57, dadurch gekennzeichnet, daß man eine weitere Stufe durchführt, wobei man nach per se bekannten Verfahren die erhaltenen Prostaglandin-Analogen in Alkylester mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe überführt.

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59· Verfahren nach Anspruch 56 oder 57, dadurch gekennzeichnet, daß man eine weitere Stufe durchführt und nach per se bekannten Verfahren die erhaltenen Frostaglandin-Analogen in die nichttoxischen Salze überführt.

60. Verfahren nach einem der Ansprüche 56, 57 oder 58, dadurch gekennzeichnet, daß man eine weitere Stufe durchführt und nach per se bekannten Verfahren die Prostaglandin-Analogen oder Ester davon, die man so erhält, in Cyclodextrin-clathrate überführt.

61. .Verfahren zur Herstellung von Prostaglandin-Verbindungen nach Anspruch 1, durchgeführt wie in den Beispielen 1 bis 10 beschrieben.

62. Verfahren zur Herstellung von Prostaglandin-Verbindungen nach Anspruch 1, durchgeführt wie in den Beispielen 11 bis 25 beschrieben.

63· Pharmazeutische Zusammensetzungen, die als aktiven Bestandteil mindestens ein Prostaglandin-Analoges oder einen Ester davon nach einem der Ansprüche 1 bis 52 oder ein Cyclodextrin-clathrat von einem solchen Prostaglandin-Analogen oder einem Ester davon oder ein nichttoxisches Salz von einem solchen Prostaglandin-Analogen nach einem der Ansprüche 1 bis 48 zusammen mit einem pharmazeutischen Träger oder Überzug enthalten.

64. Prostaglandinalkohole der allgemeinen Formel

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worin die verschiedenen Symbole und "*** die in Anspruch 1 gegebenen Bedeutungen besitzen, und die Cyclodextrin-clathrate davon.

65. Pharmazeutische Zusammensetzungen, die als aktiven' Bestandteil mindestens einen Prostaglandinalkohol nach Anspruch 64 zusammen mit einem pharmazeutischen Träger oder Überzug enthalten.

66. Prostaglandin-Verbindungen der allgemeinen Formel

COOH

.0H
worin Z C oder C=O, R₁ eine 2-Tetrahydropyranylgruppe _f

unsubstituiert oder substituiert durch mindestens eine Alkylgruppe, oder eine 2-Tetrahydrofuranyl- oder 1-Äthoxyäthylgruppe bedeuten, X, Y, A und η die in Anspruch 1 gegebenen Bedeutungen besitzen und sw> anzeigt, daß die OR,, -Gruppe an das Kohlenstoffatom in α- oder ß-Konfiguration gebunden ist.

67. Prostaglandinverbindung der in Anspruch 66 dargestellten Formel, nämlich Verbindungen der Beispiele 1 bis 5.

68. Prostaglandinverbindung der in Anspruch 66 dargestellten Formel, nämlich Verbindungen der Beispiele 11, 12, 13, 17, 18 und 19.

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