DE2318785C2 - Prostansäurederivate, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen, pharmazeutische Zubereitungen, welche diese Prostansäurederivate enthalten und Zwischenprodukte, die für diese Verfahren verwendbar sind - Google Patents

Description

10

A'—C—CH-(CHj)₁₁-CH₃

(XV)

und deren Razemate,

in der A', R₆ und π die in Anspruch 5 angegebene Definition haben, P eine Oxo- oder Hydroxygruppe, Y' eine Hy@noxygruppe oder eine durch ein Äthersauerstoffatom au den Ring gebundene bekannte Schutzgruppe bedeuten, R'U eine Hydroxygruppe oder eine durch ein Äthersauerstoffatom an die Kette gebundene bekannte Schutzgruppe und R"₅ ein Wasserstoffatom darstellt 11. Verbindung der allgemeinen Formel XVI

I₁-COOR

A -C-CH-(CH₂V-CH₃
R5 ^%Ri (XVI)

und deren Razemate,

in der R, Ri, R2. Rj, A, R», η und R'₄ und R's die im Anspruch 5 angegebene Bedeutung haben und Y" eine durch ein Äthersauerstoffatom an den Ring gebundene bekannte Schutzgruppe bedeutet

30

45

Die natürlichen Prostaglandine sind ungesättigte, nicht aromatische Carbonsäuren des Hydroxyfettsäure-Typs mit 20 Kohlenstoffatomen, in denen die Kohlenstoffatome Cg und Ci; unter Bildung eines fünfgliedrigen Rings miteinander verknüpft sind. Das Kohlenstoff-

so

Grundgerüst Struktur:

der Prostansäure hat die folgende

COOH

Im Körper werden Prostaglandine aus C2o-essentiellen Fettsäuren mit Hilfe eines mikrosomellen enzymatischen Systems synthetisiert.

65

Die Wirkungen der Prostaglandine beruhen im allgemeinen darauf, daß sie die Aktivität der glatten Muskulatur, den Blutstrom und die Sekretion (einschließlich der Sekretion einiger endokriner Drüsen) regeln. Durch diese Wirkungen sind sie befähigt, die menschliche Physiologie in vieler Hinsicht zu beeinflussen: insbesondere können sie wertvoll zum Verhüten von Geschwüren des Verdauungstrakts, asthmatischen AniSHen, Hypertension, nasalem Blutandrang, als Abortivmittel, als Mittel zum Einleiten der Menstruation und als Mittel zum Verhindern der Implantation eines befruchteten Ovums geeeignet sein. Darüber hinaus wurden Prostaglandine in der Geburtshilfe zum Erleichtern des Geburtsvorgangs verwendet

Natürliche Prostaglandine werden jedoch im Körper rasch in Pharmakologisch inaktive Stoffwechselprodukte umgewandelt und ihre kurze Halbwertzeit (etwa 10 Minuten) ist ein Hindernis für die Verwendung natürlicher Prostaglandine als therapeutische Mittel.

Die Dehydrierung der allylischen Hydroxyfunktion am Kohlenstoffatom C-15, die in sämtlichen natürlich auftretenden Prostaglandinen vorliegt durch 15-Hydroxy-prostaglandin-Dehydogenasen (NAD-abhängige Enzyme) ist die erste und wichtigere metabolische Stufe:

NAD-Enzyme.

OH

C5H11

Diese erste Abbaustufe, welche die Umwandlung in Δ 15-Keto-prostaglandine umfaßt, wandelt die Prostaglandine in pharmakologsich inaktive Stoffwechselprodukte um. (Anggard E, Acta Physiol. Scand, 66, 509 (1966); Kloeze J, Biochim. Biophys. Acta, 187, 285 (1969)).

Erfindungsgemäß wurden daher neue Verbindungen des Prostaglandin-Typs synthetisiert in denen einige molekulare Abänderungen vorgenommen wurden, um eine günstige Wirkung auf biologische Parameter zu erzielen und die für Prostaglandine charakteristische Aktivität aufrechtzuerhalten.

Diese neuen Verbindungen vom Prostaglandin-Typ sind Gegenstand der Erfindung.

Durch die Erfindung werden insbesondere reine optisch aktive oder razemische Prostansäurederivate geschaffen, die alle verminderte metabolische Abbaurate im Vergleich mit natürlichen Prostaglandinen zeigen und die daher einen wirkungsvolleren therapeutischen Effekt bei niedrigerer Dosierung ermöglichen.

Die erfindungsgemäßen ''rostansäurederivate können für die gleichen Anwendungszwecke wie die vorstehend beschriebenen natürlichen Prostaglandine verwendet werden.

Die erfindungsgemäßen Prostansäurederivate sind Verbindungen der allgemeinen Formel

Rt 09

χ >Α—C-CH-(CH₂),-CH₃ OH / \
Rs R*

10

und deren Razemate,

in denen R ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe oder ein pharmazeutisch geeignetes Kation, R₁ -CH₂CHi-, R₂ ein Wasserstoffatom und R3 dabei eine Hydroxygruppe ist oder R₂ und R3 zusammen eineis Oxogruppe darstellen, A —CsC- bedeutet, R4 eine Hydroxygruppe ist und R5 ein Wasserstoffatom bedeutet, R₆ für ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe steht und λ=3 ist

Die Doppelbindung in 5(6)-Stellung ist eine cis-Doppelbindung.

In den in dieser Beschreibung und den Patentansprüchen angegebenen Formeln zeigen die gestrichelten Linien an, daß die Substituenten in α-Konfiguration, d. h. unterhalb der Ringebene oder der Ebene der Kette liegen, während die Verknüpfung mit einer durchgehenden Linie anzeigt, daß die Gruppen sich in der ^-Konfiguration, d. h. oberhalb der Ringebene befinden.

Vom Gegenstand der Erfindung umfaßt werden sowohl optisch aktive Verbindungen als auch razemisehe Verbindungen.

Beispiele für spezifische erfindungsgemäße Verbindungen sind folgende Prostansäurederivate:

5c-9ix,l la,15S-Trihydroxy-prosten-13-in-säure

(13,14-Dehydro-PGFaO;
5c-11 α,Ι5S-Dihydroxy-9-oxo-prosten-l 3-in-säure

(13,14-Dehydro*PGE₂);
5c-16-MethyI-11 «,1 SS-dihydroxy-ö-oxo-prosten-13-^!n-säure (lS^Dehydro-lö-methyl-PGEJ.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können mit Hilfe eines Verfahrens hergestellt werden, bei dem eine optisch aktive oder razemische Verbindung der allgemeinen Formel III

OH

-CH-(CHj)_n-CH₃

Ri

(DD

so

55

in der R₆ und η die vorstehend angegebene Definition haben, A'

CI ^ω

-CH = C- oder -C = C-

ist, R'4 eine Hydroxygruppe oder eine durch ein Äthersauerstoffatom an die Kette gebundene bekannte Schutzgruppe und R', ein Wasserstoffatom, Y eine Hydroxygruppe oder eine über ein Äthersauerstoffatom

gebundene

bekannte Schutzgruppe

an den Ring

bedeuten,

mit einom Wittig-Reagenz, welches die Gruppe

-CH₂CH₂-R₁-COOR

aufweist, in der R| die genannte Definition hat und R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darsteHi, unter Bildung einer Verbindung der iJIgemeinen Formel IV

₌/^sRi—COOR

Y^TA- C-CH-(CHj)„-CH₃
/ \

R₅

Ri

(IV)

umgesetzt wird, in der R, Ri, Y, A, 'A't, R'5, Re und η die bereits angegebene Definition haben iind in der R₂ ein Wasserstoffatom und in der R₃ eine Hydroxygruppe ist, danach die Verbindung der Formel IV, in der Y eine bekannte Schutzgruppe wie vorstehend definiert und/oder R'4 eine vorstehend definierte bekannte Schutzgruppe und R'5 ein Wasserstoffatom bedeuten, in 11- oder 15-StelIung einer Ätherspaltung unterworfen wird, und dann gewünschtenfalU in 9-Stellung unter Bildung einer Verbindung der Formef V

- C—CH-(CHj)_n- CH₃
s \ (V)

oxydiert wird,

in der R, Ri, A, R₆ und η die genannten Definitionen haben, Y eine vorstehend definierte bekannte Schutzgruppe und R'4 eine vorstehend definierte bekannte Schutzgruppe und R'5 ein Wasserstoffatom bedeuten,
wobei diese Verbindung wiederum in 11- und 15-Stellung der Ätherspaltung unterworfen wird, wobei eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R₂ und R₃ gemeinsam eine Oxogruppe bilden, erhalten wird.

Verbindungen, in denen R ein Wasserstoffntom bedeutet, können nach üblichen Methoden der organischen Chemie verestert oder mit einer pharmazeutisch geeigneten Base umgesetzt werden, wobei Verbindungen erhalten werden, in denen R die Methylgruppe oder ein pharmazeutisch geeignetes Kation darstellt.

Beispiele für pharmazeutisch geeignete Kationen sind Metallkationen, wie die Kationen von Natrium, Kalium, Calcium, Aluminium und dergleichen oder Kationen organischer Amine, wie beispielsweise von Trialkylaminen.

Verbindungen der Formel I, in denen R eine Methylgruppe ist, können unter Bildung von Verbindungen der Formel I hydrolysiert werrlenk in denen K für ein Wasserstoffatom steht. Die Reaktion kann nach üblichen Methoden der organischen Chemie erfolgen, die dem Fachmann bekannt sind.

In der Gruppe

Cl
-CH = C-

steht die Doppelbindung in trans-Stellung.

Die bekannten Schuugruppen (Äthergruppen) sollten unter milden Reaktionsbedingungen, beispielsweise durch saure Hydrolyse, in Hydroxygruppen überführbar sem. Beispiele dafür sind acetalische Äther. Enoläther und Silyläther. Die bevorzugten Schutzgruppen sind folgende

(CH₁J₃SiO

- LX

OAIk

15

O —

-0 —

o—

OAIk

— O

20

25

worin W für -O- und -CHj- und Alk für eine niedere Alkylgruppe stehen.

Die Wittig-Reaktion wird in geeigneter Weise unter Verwendung von mindestens einem Mol. vorzugsweise 2 bis 10 Mol des Wittig-Reagenz pro Mol des Lactols. durchgeführt.

Die Reaktion wird im allgemeinen in einem organischen Lösungsmittel, beispielsweise Diäthyläther. Hexan. Dimethvlsulfoxid. Tetrahydrofuran, Dimethylformamid. Hexamethylphosphoramid. in Gegenwart einer Base, vorzugsweise Natriumhydrid oder Kaliumtert.-butoxid. bei 0"C bis zu der Rückflußtemperatur des *o Reaktionsgemisches, vorzugsweise bei Raumtemperatur oder darunter, durchgeführt. Die Reaktion kann wenige Minuten bis zu mehreren Tagen dauern, in Abhängigkeit von der Temperatur und Konzentration des Reaktionsgemisches und dem verwendeten spezifisehen Wittig-Reagenz.

Die Bezeichnung »Wittig-Reagenz« umfaßt Verbindungen der allgemeinen Formel

(ArVl)₃-P-CH₂-CH₂-R₁-COOR Hai⁹

50

in der Hai Brom oder Chlor bedeutet und R und Ri die vorstehend gegebene Definition haben. Dazu gehören auch andere Phosphorderivate, beispielsweise die Diäthylderivate. Die Herstellung dieser Reagenzien wird ausführlich von Tripett Quart. Rev. 1963 XVIl, No. 4.406. erläutert.

Die Verbindung der Formel IV wird vorzugsweise ausgehend von einer Verbindung der Formel IH erhalten, in der A'

Cl
-CH=C-

. indem beispielsweise 1,5 bis 2J5 MoI des Wlttig-Rea-

65

genz pro Mol der Verbindung III verwendet werden und eine Reaktionsdauer im Bereich zwischen etwa 2 Stunden und etwa 10 Stunden eingehalten wird. In analoger Weise kann die Verbindung der Formel IV ausgehend von der gleichen Verbindung der gleichen Formel erhalten werden, indem eine Reaktionsdauer von etwa 30 Minuten und mindestens 5 Mol Wittig-Reagenz pro Mol der Verbindung III eingesetzt werden.

In dem Ausgangsprodukt der Formel III ist A vorzugsweise

Cl
-CH = C-

Die Abspaltung der Äthergruppe der Verbindung IV wird vorzugsweise unter den Bedingungen einer milden Säurehydrolyse durchgeführt, beispielsweise mit Mono- oder Poly-carbonsäuren, z. B. Ameisensäure, Essigsäure. Oxalsäure, Zitronensäure und Weinsäure, und wird in einem Lösungsmittel, beispielsweise Wasser, Aceton. Tetrahydrofuran, Dimethoxyäthan und niederen aliphatischen Alkoholen, vorgenommen. Vorzugsweise werden 0,1 η bis 0.25n Polycarbonsäuren (wie Oxalsäure oder Zitronensäure) in Gegenwart eines geeigneten niedrig siedenden Co-Lösungsmittels. das mit Wasser mischbar ist und leicht nach Beendigung der Reaktion im Vakuum entfernt werden kann, verwendet.

Die Oxydation der 9-Hydroxvgruppe zu einer Oxo-Gruppe kann beispielsweise mit )ones-Reagenz durchgeführt werden.

Die Abspaltung der Äthergruppe der Verbindung der Formel V wird bei Temperaturen im Bereich zwischen etwa 25 und etwa 40" C durchgeführt.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel III können ihrerseits durch ein mehrstufiges Verfahren hergestellt werden, bei dem als Ausgangsrnaterial ein optisch aktives oder razemisches Lacton der allgemeinen Formel VIII

(CH₂X₁-CH₃

(vm)

verwendet wird,

in der R₆ und π die vorstehend gegebene Definition haben und Y' eine Hydroxygruppe oder eine aliphatische, aromatische oder cycloaliphatische Acyloxygruppe oder eine bekannte Schutzgruppe darstellt die über ein Äthersauerstoffatom an den Cyclpentanring gebunden ist

Die Verbindung der Formel VIII kann im wesentlichen nach der von E. J. Corey et al, in Annals of N. Y. Aa of Sciences, 180, 24, (1971) beschriebenen Methode hergestellt werden.

Die Razemate können im wesentlichen nach den gleichen Methoden hergestellt werden.

IO

Als Zwischenprodukte werden von der Erfindung umfaßt:

(a) Verbindungen der allgemeinen Formel XV
P

R₆
A' — C-CH-(CH^_n-CH₃

r;¹ 'rv (XV)

15

und ihre Razemate,

in der A', R₆ und η die angegebene Definition haben, P eine Oxo- oder Hydroxygruppe, Y' eine Hydroxygruppe oder eine über ein Äthersauerstoffatom an den Ring gebundene bekannte Schutzgruppe bedeuten, R₄' eine Hydioxygruppe oder eine über ein Äthersauerstoffatom an die Kette gebundene bekannte Schutzgruppe darstellt und R" ein Wasserstoffatom ist;
(b) die Verbindungen der allgemeinen Formel XVI

30

H Y" A — C — CH-(CH₂)„— CH

und deren Razemate,

in denen R, R₁, R₂, R₃, A, R₄, η und Ri und R5 die oben angegebene Bedeutung haben und Y" eine bekannte Schutzgruppe bedeutet, die durch ein Äthersauerstoffatom an den Ring gebunden ist.

1) LD (50)

natürliches PGF₂, 115 mg/kg

13,l4-Dehydro-PGF_2T 103 mg/kg

2) Luteolytische Wirksamkeit
ED (50)

natürliches PGF_2x 13 mg/kg

13,14-Dehydro-PGF_2x 0,06 mg/kg

60

65

3) Therapeutischer Index
LD(SO)
ED (50)

natürliches PGF₂, 50

13,14-Dehydro-PGFj, 1716

Die luteolytische Wirksamkeit wurde wie folgt bestimmt:

Ausgewachsene weibliche Ratten mit einem Gewicht von 200-25Og wurden über Nacht mit männlichen Ratten gepaart (proestrus). Am nächsten Tag (I.Tag der Schwangerschaft, sofern zutreffend) wurde die Befruchtung durch Anwesenheit von Samen in der Vagina bestätigt. Bei Ratten mit positivem Ergebnis wurde die Schwangerschaft am 8. Tag bestätigt nach Laparatomie unter schwacher Äthernarkose. Am Morgen des Tages 10 der Schwangerschaft wurde den Ratten die zu untersuchende Substanz (in einem Volumen von 0,1 ml/100 g Körpergewicht) subkutan verabreicht. i> Tage später wurde wiederum nach Laparatomie unter leichter Äthernarkose der Uterusinhalt überprüft und die Schwangerschaft wurde als unterbrochen betrachtet, sofern kein lebender Fötus anwesend war.

Weiterhin haben die Verbindungen 5c-1 l«,!5S-Dihydroxy-9-oxo-prosten-13-in-säure (13,14-Dehydro-

PGE₂) in 5c-16-Methyl-1 lA.15S-dihydroxy-9-oxo-prosten-13-in-säure (13,14-Dehydro-l6-methyl-PGE₂) eine höhere Anti-Ulcus-%Wirksamkeit als diejenige von natürlichem PGE₂.

Bei Ratten mit streßbedingten Magengeschwüren gab auf subkutane Verabreichung der Vergleich mit PGE₂ folgende Werte:

35 1)

40 2)

Wie bereits ausgeführt, können die Prostansäurederi- 45 3) vatc der Formel I für die gleichen Anwendungszwecke verwendet werden, wie die natürlichen Prostaglandine. Bei diesen Anwendungszwecken haben sie jedoch im Vergleich zu natürlichen Prostaglandinen den Vorteil einer verminderten metabolischen Abbaurate und darüber hinaus einer stärker selektiven therapeutischen Wirkung.

Beispielsweise haben Vergleichsversuche mit natürlichen Prostaglandinen die nachfolgend angegebenen Resultate ergeben:

Die 5c-9a.1 l«.l5S-Trihydroxy-prosten-13-in-säure ( = 13.14-Dehydro-PGF_2x) hat eine luteolytische Wirksamkeit, die höher ist als diejenige von natürlichem PGF₂.,. An Ratten getestet ergab der Vergleich nach subkutaner Application folgende Werte:

LD (50)	[S. C.
	in y/kg)
a) natürliches PGE2	= 8 925
b) 13.14-Dehydro-PGE2	= 10 540
c) 13,14-Dehydro-l6-methyl-PGE3	= 10 794
Anti-Ulcus-Aktivität ED (50)	(S. C,
	inj'/k·)
a) natürliches PGE2	= 65
b) 13.14-Dehydro-PGE2	= 43
c) 13,14-Dehydro-l6-methyl-PGE2	= 12
Therapeutischer Index
LD (50)
ED (50)
a) natürliches PGE2	= 137
b) 13,14-Dehydro-PGE2	= 245
c) l3,14-Dehydro-16-methyl-PGE2	= 899

Die Aktivität auf streßbedingte Magengeschwüre wurde wie folgt bestimmt:

Männliche Ratten des Stammes ICEM : CER (SPF S Caw), jede etwa 130 g Gewicht, ließ man 16 Stunden hungern, gab jedoch unbegrenzte Mengen Wasser. Magengeschwüre wurden dadurch erzeugt, indem man sie Zwang und Kälte (Eintauchen in Wasser von 23° C für 60 Minuten) entsprechend der abgewandelten Methode von Takagi und Okabe (Prostaglandins IO : 43; 1974) unterwarf. Nach Tötung wurden die Geschwüre im Fundus und im Antrum auf einer Skala von 1 — 7 nach Osterloh et. al. (Arzneimittelforschung 16:901, 1966) festgestellt Die untersuchten Prostaglandine, die bei — 20⁰C in 95%iger Ethanol-Lösungaufbewahn wurden, wurden mit 0,0019 molarem Na₂CO₃ (0.9 ml/1 mg Prostaglandine) angesalzen und weiter mit physiologi-

scher Kochsalzlösung direkt vor Einsatz verdünnt und unverzüglich vor dem Streß subkutan in einer Menge von 0.2 ml/100 g Körpergewicht verabreicht.

Die Verbindungen der allgemeinenb Formel I können oral, parenteral oder intravenös, durch rektale Supposilorien oder durch Inhalation verabreicht werden.

Sie können beispielsweise durch intravenöse Infusion einer sterilen isotcischen Salzlösung in einer Rate von 0,01 - 10, vorzugsweise 0.05—1 ng/kg Säugetier-Mamma-Gewicht pro Minute, verabreicht werden.

Gegenstand der Erfindung ist daher außerdem eine pharmazeutische Zubereitung oder ein Arzneimittel, welches eine Verbindung der allgemeinen Formel I und einen pharmazeutisch geeigneten Träger oder ein Verdünnungsmittel enthält.

Die Arzneimittel-Zubereitungen können nach üblichen Methoden hergestellt werden und können beispielsweise in Form von Tabletten, Kapseln, Pillen. Suppositoren oder Bougies, oder in flüssiger Form, beispielsweise als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen.

Beispiele für Substanzen, die als Träger oder Verdünnungsmittel dienen können, sind Wasser, Gelatine. Lactose, Stärken, Magnesiumstearat. Talkum, Pflanzenöl. Benzylalkohol und Cholesterin.

Die Erfindung wird durch die nachstehenden Beispiele veranschaulicht, in denen die Abkürzungen THP, DIOX. DMSO und DIBA für Tetrahydropyranyl, Dioxanyl, Dimethylsulfoxid bzw. Diisobutylaluminiumhydrid stehen.

Beispiel 1

Eine Lösung von 0,02 Mol eines 4-Esters (Acetat, Propionat, p-Phenylbenzoat) sowie des 4-Acetaläthers (Tetrahydropyranyläther (THP-Äther), Dioxanyläthe-(DIOX-Äther)) des 5j3-Hydroxymethyl-2^.4«-dihydroxy-cyclopentan-lÄ-essigsäure-y-lactons entweder in optisch aktiver oder razemischer Form, in 25% Dimethylsulfoxid (DMSO) in Benzol (100 ml) (beispielsweise eine Lösung von dl-50-Hydroxymethyl-2«,4<x-dihydroxy-cyclopentan-la-essigsäure-y-lacton-4-propionat (4,56 g)) wird bei Raumtemperatur mit Dicyclohexylcarbodiimid (12,5 g) und Pyridintrifluor-acetat (19,25 ml) in 25% DMSO in Benzol (aus Pyridin (2 ml) und Trifluoressigsäure (1 ml) in 25 ml 25% DMSO in Benzo!) behandelt.

Das Gemisch wird 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und danach mit Oxalsäure (5,46 g) in Metahnol (30 ml) behandelt, um das überschüssige Carbodiimid zu zerstören. Nach weiterem Rühren während 45 Minuten wird das Gemisch mit 100 ml Wasser und 150 ml Benzol verdünnt. Der Niederschlag wird abfiltriert und die organische Schicht wird abgetrennt, mit 5% Natriumbicarbonat und gesättigter Ammoniumsulfatlösung bis zur Neutralität gewaschen, getrocknet und auf 20 ml eingedampft, wobei eine Lösung (von etwa 0,02 Mol) eines 4-Esters (Acetat, Propionat, p-Phenylbenzoat, Formiat) oder eines 4-Acetaläthers (THP-Äther, DIOX-Äther) des SjS-Formyl^oc^a-diol-cyclopentan-lix-essigsäure-y-lactons in entweder der optisch aktiven oder razemischen Form (beispielsweise eine Lösung von etwa 0,02 Mol von dl-5/?-Formyl-2a,4a-dihydroxy-cyclopentan-1a-essigsäure-)>-lactOTi-4-propionat) erhalten wird.

Beispiel 2

Eine auf 5° C gekühlte Lösung von 3,6 ml trockenem Pyridin in 90 ml trockenem Methylenchlorid, die gerührt wird, wird mit 3,6 g Chromsäureanhydrid behandelt und das Rühren wird 15 Min. bei 18 bis 20⁰C fortgesetzt, wobei eine tief rote ! ösung erhalten wird.

Eine Lösung von 0,06 Mol eines 4-Esters (Acetat. Propionat, p-Phenylbenzoat, Formiat) oder eines

4-Acetaläthers (THP-Äther, DIOX-Äther) des 5j3-Hy-

droxymethyl-2a,4«-dihydroxy-cyclopentan-1 rt-essigsäure-y-lactons in der optisch aktiven oder in der razemischen Form (beispielsweise eine Lösung von 2,11 g 5/?-Hydroxymethyl-2a,4a-dihydroxy-cyclopen-

tan-lÄ-essigsäure-y-lacton-4-p-phenylbenzoat, F.

129,5-131°, [λ]₀=-87,5°) in trockenem Methylenchlorid wird in einem einzigen Anteil zugesetzt, wonach während 15 Minuten kräftig gerührt wird. Die organische Schicht wird abdekantiert und die anorganisehen Materialien werden mit Methylenchlorid gewaschen und die Waschflüssigkeit mit der ursprünglich erhaltenen organischen Schicht kombiniert.

Nach dem Konzentrieren des Lösungsmittels auf 5-8 ml in Vakuum wird der Rückstand mit Benzol (40 — 50 mi) verdünnt, mit i,5g Aktivkohle ucnanucii, abfiltriert und in Vakuum auf 20 ml konzentriert. Dabei wird eine Benzollösung von etwa 0.06 Mol eines 4-Esters (Acetat, Propionat. p-Phenylbenzoal, Formiat) oder eines 4-Acetaläthers (THP-Äther, DIOX-Äther) des 5ß-Formyl-2«.4«-dihydroxy-cyclopentan-la-essigsäure-y-lactons in der optisch aktiven oder der razemischen Form erhalten (beispielsweise 5j3-Formyl-2«,4«-dihydroxy-cyclopentan-1 A-essigsäure-)>-lacton-4-p-phenylbenzoat).

Nach einer Variante kann die Benzollösung in Vakuum zur Trockne eingedampft werden und das rohe 50-Formylderivat wird dann in 20 ml Dimethoxyäthan gelöst.

Beispiel 3

Unter Anwendung der in Beispielen 1 und 2 beschriebenen Verfahrensweise werden ein 4-Ester oder ein 4-Acetaläther des 50-Hydroxymethyl-2«,4«-dihydroxy-cyclopentan-lÄ-essigsäure-j'-lactons (dl- oder optisch aktive Verbindungen) unter Bildung der folgenden 50-Formylderivate (dl- oder optisch aktive Verbindungen) oxydiert:

5j3-FormyI-2«,4*-dihydroxy-cyclopentan-

1 «-essigsäure-y-lacton^-formiat; Öl;
5^-Formyl-2a,4(X-dihydroxy-cyclopentan-

l«-essigsäure-j'-lacton-4-acetat; öl:
5^-Formyl-2«,4a-dihydroxy-cyclopentan-

1 «-essigsäure-y-lacton^-propionat; Öl:
5ß-Formyl-2«,4a-dihydroxy-cyclopentan-

l«-essigsäure-y-lacton-4-p-phenylbenzoat;
^Formyl^a^a-dihydroxy-cyclopentan-

J#-essigsäure-y-lacton-4-DIOX-äther; Öl;
||rFprmyl-2(X,4«-dihydroxy-cyclopentan-

l'$-essigsäure-Hacton-4-THP-äther; Öl.

Beispiel 4

Suspension einer 80%igen Natriumhydrid-(msHlrPispersion in Mineralöl (0.58 g) in trockenem

Beiizet (70 m!), die gerührt wird, wird langsam mit 43 mi Dimethyl-(2-oxoheptyl)-phosphonat in absolutem Benzol (15 ml) behandelt .

Nach dem Aufhören der Wasserstoffentwicklung (1 Stunde) wird eine Lösung von 0,02 Mol eines 4-Esters oder eines 4-Acetaläthers von 50-FormyI-2a,4o.-dihydro^r-cyclopentan-lA-essigsaure-y-iacton (beispielsweise das 4-Propionat) in Benzol, der vorstehend beschrieben wurde (Beispiele 1,2 und 3) unter heftigem

Rühren zu der Suspension des Natriumsalzes des Pliosphonats in Benzol gegeben. Nach 20 Minuten wird eine iOⁿ/ripe Natriumdihydrogenphosphatlösung zugesetzt, die organische Schicht abgetrennt und zweimal mit 10%igem Natriumdihydrogenphosphat gewaschen. |edc der wäßrigen Waschlösungen wird mit Benzol rückextrahiert und mit der ursprünglich erhaltenen Schicht kombiniert. Die organische Phase wird mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen, getrocknet und zur Trockene eingedampft, wobei ein 4-Ester, das Formiat. Acetat, Propionat, p-Phenylbenzoat, oder ein 4-Acetaläther (DIOX-Äther oder THF-Äther) von 5/?-(3-Oxo-oct-1 "-trans-en-1 "-yl)-2«,4n:-dihydroxy-cyclopentan-l(X-essigsäure-)'-lacton, beispielsweise 5,15g des entsprechenden dl-4-Propionat-Derivats, erhalten wird;Λ %'°" 226 ηιμ;ε = 9800.

Beispiel 5

Eine Suspension aus einer 80%igen NaH-Dispersion in Minerale! (198 mg) in trockenem Dimethoxyäthan (30 ml), di · gerührt wird, wird langsam mit 1,32 ml Dimethyl-(2-oxo-heptyl)-phosphonat in trockenem Dimethoxyäthan behandelt, wobei eine feine Suspension des Natriumsalzes des Phosphonats erhalten wird (1 Stunde).

Fine Lösung von 0.006 Mol eines 4-Esters von 5/]-Formyl-2«,4«-dihydroxy-cyclopentan-l«-essigsäurc-j'-lacton (beispielsweise 4-p-Phenylbenzoat) in Dimethoxyäthan wird dann zugesetzt.

Nach I Stunde wird das Reaktionsgemisch mit 2 Vol.-Teilen Benzol verdünnt, die organische Schicht wird mit einer gesättigten Natriumdihydrogenphosphatlösung und mit einer gesättigten Ammoniumsulfatlösung bis zur Neutralität gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet.

Durch Entfernen der organischen Lösungsmittel in Vakuum wird ein 4-Ester oder ein 4-Acetaläther von

!"-trans-5,; (1 ^r-()ctyl-l"-en-3"-on)-2ix,4a-dihydroxycyclopentan-: \ c-s^saure-y-lacton (beispielsweise das 4-p-Phenylben/M,ii) erhalten..

Mit Hilfe de- m·; stehend beschriebenen Verfahrens wurden uiüli \ · > uendung der folgenden 4-Ester: Acetat, Pn-^ionat. p-Phenylbenzoat von 5/3-Formyl-2(\.4ix-diol-c\clr>pcntan-l \-essigsäure-y-lacton die entsprechenden 4-F.Kier (Acetat, Propionat, p-Phenylbenzoat) von ^: ' (j Oxo-oct-I"-trans-en-l"-yl)-2<\.4.\-dihydroxy cyc!>>pc;.;an-k\-essigsäure-)>-lacton (optisch aktiv oder ra/emisch) hergestellt. Das Acetat und das Propionat sind η ο:Λ,,,_η:225ηΊμ:ε = 99Ο0.

B e i s ρ i e 1 6 '

Durch Umsetzung eines 4-Es'.er% Aaiai, Propionat, p-Phenylbenzoats von 5$-Formyl-2a,4a-dihydroxy-cy-"!opeiiiaii-la-essigsäure-y-lacton in Benzol (Beispiel 4) oder Dimethoxyäthan (Beispiel 5) mit dem Natriumsalz von (3-Methyi-2-oxoheptyl)-dimethoxyphosphonat wurde der entsprechende Ester von 5/?-(4"-Niethy!-3"-oxo-oct-1 "-trans-en-1 "-yl)-2<x,4a-dihydroxy-cyclopentan-l«-essigsäure->'-lacton in optisch aktiver oder razemischer Form hergestellt; 4-p-Phenylbenzoat, Fp.: go 105⁰C

Beispiel 7

13,5 ml Sulfurylchlorid werdir, tropfenweise unter Rühren zu einer Lösung von dl-5f?-(3"-Qxo-oe^;,-!"-trans-en-i"'-yi)-2r-A-J^nydroxy-cyclopentan-1 a-essigsäure-y-lacton^p-phenylbsnzostif⁷ 120- !22° ;4.8 g) in trockenem Pyridir. (9¹^ ml), die auf 0 —5°C gekühl' -*·?-, gegeben. Das Rühren wird während einer Dauer von 16 Stunden bei 0-2⁰C fortgesetzt.

Das Reaktionsgemisori wird dann in kalte 2nH2SO₄ (äOOr.il) gegossen uiid mehrere Male mit Äthylacelai (30^mI) extrahiert. Die kombinierten organischen Schichten werden mit 4nH₂SO₄, Wasser, .5% NaHCOi und erneut mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft.

Der rohe Rückstand (4,6 g) wird dann durch Filtration durch eine kurze Silicagelsäule (40 g) gereinigt; die Elution mit Methylenchlorid führt zu 3.2 g reinem dl-50-(2"-Chlor-3"-oxo-3"-oct-1 "-trans-en-1 "-yl)-2tt.4-v dihydroxy-cyclopentan-livessigsäure-j'-iacion^-p-phenylbenzoat (F. 149-150°; 3.2 g), das auch als dl-13t-14-Chlor-pentanor-9rt,l 1 Λ-dihydroxy-prost-13-en-15-oxo-6-säure-y-lacton-l Inc-p-phenylbenzoat bezeichnet wird.

Beispiel 8

Eine Lösung von 1,2g 5/?-(3"-Oxo-oct-l"-trans-en-1 "-yl)-2i\,4«-dihydroxy-cyclopentan-1 <vessigsäure-)'-lacton-4-p-phenylbenzoat (F. 80-82⁰C. [>]/>= -146^C) in 80 ml Aceton wird mit 0,85 g Isocyanursäurechlorid in Gegenwart einer IO%igen wäßrigen Perchlorsäure (8 ml) behandelt und 2 Stunden gerückflußt.

Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum auf ein kleines Volumen konzentriert, mit Wasser verdünnt und wiederholte Male mit Äther extrahiert. Die kombinierten organischen Schichten werden mit 5% NaHCO; und Wasser bis zur Neutralität gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und zur Trockne eingedampft. Dabei werden 0,85 g 50-(2"-Chlor-3"-oxo-oct- i "-trans-en-1 "-yl)-2«,4adihydroxy-cyclopentan-1 i\-essigsäure->'-lacton-4-p-phenylbenzoat (F. 150-151°. [<\]_o= -126.5° (CHCh) erhalten.

Beispiel 9

10,5 ml Sulfurylchlorid werden tropfenweise zu einer gerührten Lösung von 5j?-(3"-Oxo-oct-1 "-trans-en-1"-yl)-2a,4a-dihydroxy-lj3-t:ssigsäure-}>-lacton-4-p-phenyl· benzoat (6,52 g) in trockenem Pyridin (80 ml) gegeben. die auf 0-2°C gekühlt ist, und das Rühren wird 12 Stunden bei dieser Temperatur fortgesetzt.

Das Reaktionsgemisch wird dann in JZiswasser gegossen, angesäuert und wiederholte Male mit Äthylacetat extrahiert. Die kombinierten organischen Schichten werden bis zur Neutralität gewaschen, über Na2SÜ4 getrocknet und zur Trockene eingedampft. Dabei werden nach dem Umkristallisieren aus Methanol-Äther 5,8 g 5j3-(2"-ChIor-3"-oxo-oct-l"-trans-en-

1"-yl)-20,4«-dihydroxy-cyclopentan-10-essigsäure-·/-lacton-4-p-phenylbenzoat erhalten, das auch als 13t-14-Chlor-pentanor-9a,l 1 «-dihydroxy-prost-13-en- ί 5-οη-6-säure-y-lacton-ll-p-phenylbenzoat bezeichnet wird: Massenspektren M⁺ 481 —483.

Beispiel 10

Zu einer gerührten Lösung von 23 g dl-5/?-(4"-Methyl-3"-oxo-oct-1 "-en-1 "-yl)-2a,4ix-dihydroxycyclopentyl-lix-essigsäure-y-lacton^-formiat in trockenem Pyridin werden 2,5 McSäquivalent Sulfurylchlorid tropfenweise gegeben. Das Reakticnsgemisch wird 10 Stunden bei 0°C unter Rühren gehalten. Dann wird es mit Eiswasser verdünnt, mit 4n? '2SO4 auf pH 3 angesäuert und mit eineii Äther-Methylenchlorid-Gemisch (4:1) extrahiert. Die k'-'tiibirwsr'isn organischen Extrakte •A'srls-.ti bis -'ur Neutralität gewaschen, über Na^SO₄ vc?r„»ek.net ·:Γ,ιί <rn. Vakuum zur Trockene eingedampft.

wobei nach der Kristallisation 2,05 g dl-50-{2"-Ch!or-4"-methy 1-3"-OXO-OCt-I "-en-1 "-yl)-2a,4«-dihydroxy-cyc|opentyl-l«-essigsäure-y-lacton-4-formiat erhalten werden, das auch als dl-13t-14-Chlor-16-methyI-9«,l la-dihydroxy-pentanor-prost-lS-en-lS-on-e-säure-y-lacton-Il-formiat bezeichnet wird; Öl Am»: 242 πιμ;ε=9100.

Beispiel U

Unter Verwendung der gemäß Beispielen 4, 5 und 6 hergestellten trans-Enon-Iactone werden nach der Verfahrensweise der Beispiele 7 und 13 die It-Ester (Acetat, p-Phenylbenzoat Formiat, Propionat) und tl-Acetaläther (H-THP-Äther), (11-DIOX-Äther) der folgenden Verbindungen hergestellt, wobei für alle Verbindungen mit Ausnahme ihrer p-Phenyl-benzoesäureester die UV-Spektren ihr Maximum bei 240-241 ι.ιμ;ε=9000-10 000 hatten.

13t- 14-Chlor-9ccl 1 a-dihydroxy-pentanor-prost-

13en-15-on-6-säure-y-lacton; 131-14-ChIo r-16-me thyl-9Ä,U «-dihydroxy-

pe.uanor-prost-13-en-1 5-on-6-säure-y-Iacton.

Beispiel 12

2£5 g dl- 14-Chlor-13t-9a,l la-dihydroxy-pentanorprost-13-en-15-on-6-säure-y-lacton-11 -p-phenylbenzoat in 39,5 ml trockenem Dimethoxyäthan werden unter kräftigem Rühren zu 0,065 m-Zinkborhydrid in Äther (2I0ml) gegeben. Das Rühren wird 2>/z Stunden fortgesetzt und das überschüssige Reagenz wird dann durch vorsichtige Zugabe von 2HH₂SO₄ zerstört Die organische Schicht wird abgetrennt und mit 2nHzSO4 und mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen. Jede der wäßrigen Waschlösungen wird mit Äther rückextrahiert und der Extrakt mit der organischen Phase kombiniert Nach dem Trocknen über Na₂SO* und Entfernen der Lösungsmittel im Vakuum wird der Rückstand, der aus einem Gemisch der beiden epimeren Alkohole 15S und 15R besteht an einer Soliciumdioxid-Säule (0,45 kg) adsorbiert. Durch Elution mit Äthyläther werden 1,6 g dl-ISt-M-ChloMJiüle.lSS-trihydroxy-pentanor-pFost-IS-en-ö-säure-y-lacton-11-p-phenylbenzoat in Form eines Öls und 03 g dl-Ut-H-Chlor-g«,! 1<x,l5R-trihydroxy-pentanor-prost-1 S-en-ö-säure-y-lacton-11 -p-phenylbenzoat (F. 126 -128° C) erhalten.

Beispiel 13

Zu 0,05 in-Zinkborhydrid in Äther (500 ml) wird unter Rühren eine Lösung von 43 g 13M4-Chlor-9a,lla-dihydroxy-pentanor-prost-O-en-IS-oti-ö-säüfe-y-lacton-11 -p-phenylbenzoat in trockenem Dimethoxyäthan gegeben. Nach 15 Minuten wird das überschüssige Reagenz durch vorsichtige Zugabe einer gesättigten Natriumchloridlösung zerstört. Der Niederschlag von Zinkhydroxid wird durch Zugabe von 2nH₂SO< gelöst und die organische Schicht wird abgetrennt und mit 2n-Schwefelsäure und Wasser bis zur Neutralität gewaschen. Jeder der wäßrigen Waschlösungen wird mit Äther rückextrahiert und die ätherische Phase mit der organischen Phase kombiniert.

Nach dem Trocknen über Na₂SOi und dem Entfernen der Lösungsmittel im Vakuum wird der Rückstand an einer Siliciuindioxid-Säule (0.9 kg) adsorbiert. Durch Elution mit Äther werden 2,7 g I3t-14-Chlor-9λ.Ι kt.lSS-trihydroxy-penianor-prost-n-en-ö-säure-ylacton-11-p-(ihcnylbenzoat [*]d=-79,5° (CHCI₁) und 2,2 g nt-14-Chlor-9<x1 1«.15R-irihydroxy-pentanor-

prost-lS-en-e-säure-y-lacton-l l-p-phenylbenzoat (F. 83-85°C;[ä]o= -89°) erhalten.

Beispiel 14

Unter Verwendung der in Beispiel 14 hergestellten Chlor-transenon-lactone werden nach der Verfahrensweise der Beispiele 15,16 die 1 !-Ester (Acetat, Formiat, Propionat, p-Phenylbenzoat) und die 11-acetalischen Äther (11-THP-Äther, U-DlOX-Äther) der folgenden Verbindungen hergestellt:

prost-13-en-6-säure-y-lacton; SChl

pentanor-prost-13-en-6-säure-y-Iacton; Md= -70° (CHCl₃) als p-Phenylbenzoat;

Beispiel 15

40 mg Natriumborhydrid werden unter Rühren zu einer Lösung von 0,4 g 13t-14-Chlor-9«,l loc-dihydroxypentanor-prost-lS-en-tS-on-e-säure-y-lacton^p-phenylbenzoat in 10 ml Metahnaol und 5 ml Methylenchlorid gegeben, die auf 0-5⁰C gekühlt ist Das Rühren wird 30 Minuten fortgesetzt, das überschüssige Reagenz wird durch Zugabe von 1,5 ml einer gesättigten NaHzPO«- Lösung zersetzt und das Gemisch wird im Vakuum bis fast zur Trockene eingedampft Nach dem Verdünnen mit Äthylacetat wird die organische Schicht mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und zur Trockene eingedampft, wobei ein Rohprodukt erhalten wird, welches an einer Siliciumdioxid-Säule (80 g) adsorbiert wird .

Durch Elution mit Isopropyläther-Äthyläther (75:25) werden 0,15 g 13H4-ChIor-9«,l lix,15R-trihydroxy-pentanor-prost-U-en-e-säure-y-lacton-i l-p-phenylbenzoat (0,15 g) [λ]ο=-89° (CHCI₃) und 13t-14-Chlor-9 <x,11 <x,l SS-trihydroxy-pentanor-prost-13-en-6-säure-ylacton-11 -p-phenylbenzoat erhalten, auch als 5/?-(2"-Chlor-oct-trans-1"-en-1"-yl)-2<x,4«3"S-trihydroxycyclopentyl-lß-essigsäure-y-lacton^p-phenyl-benzc it bezeichnet; Mo= -794° (CHCI₃). Beispiel 16

Eine Lösung von 1,6 g i3t-14-Chlor-9«,11a15S-trihy-

droxy-pentanor-prost-1 S-en-ö-säure-y-lacton-11 -p-phenylbenzoat in Methanol wird mit 7,8 ml einer 20%igen wäßrigen Lösung von Kaliumcarbonat behandelt, t Stunde gerückflußt, auf Raumtemperatur abgekühlt und mit 6 ml 4nHjSO4 behandelt Das Gemisch wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, die ausgefallenen Salze werden filtriert und das Filtrat wird im Vakuum konzentriert, um das Methanol zu entfernen. Der Rückstand wird mit Äthylacetat verdünnt und die organische Phase abgetrennt Die wäßrig« Schicht wird

SS wiederholte Male mit Äthylacetat (5 χ 25 mi) extrahiert und die organischen Schichten werden dann kombiniert und zuerst mit gesättigter Natriurtibicarbonatlösung zum Entfernen der p-Phenylbenzoesäure und danach mit gesättigter Natriumchloridlesung bis zur Neutralität

μ gewaschen, Ober NBtSO₄ getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingedampft. Dabei wird 13t-14-Chlöf-9«,ll«,l5S-trihydroxy-pentanor-prost- l3-en-6-säure->'-lacton, das auch als 5^-(3"-Chlor-oct-trans-1 "-en-1 "yl)-2«,4A,3"S-trihydroxy-cyclopentyl-1-essigsäure y-lacton

bezeichnet wird, in Form eines Öls erhalten. [«]d= - 17,8° (CHCI₁)M 0.93 g (Ausbeute 92%).

Diese Verbindung wird in 30 ml Benzol gerückflußt, wobei das Azeotrop mit Wasser mit Hilfe eines

230 264/61

Wasserabscheiders entfernt wird. Die gekühlte Losung wird dann mit 2^-Dihydropyran (1,2 ml) und p-To|uo|- sulfonsäure (10 mg) in 3 ml Benzol behandelt

Nach 6stündigem Umsetzen bei Raumtemperatur wird die Benzolschicht mit 5%jgem Natriurobicarbonat ΐ und Wasser bis zur Neutralität gewaschen und das Lösungsmittel wird im Vakuum verdampft. Das dabei erhaltene Rohprodukt wird an einer Siliciumdioxid-Säu-Ie (30 g) absorbiert Durch Elution mit Cyclohexan/ Äthylacetat (80 :20) werden 1,41 g reiner I3t-14-Chlor- in 9Ä,lla,15S-trihydroxy-pentanor-prost-13-en-6-säure-ylacton-9Ä,15S-bis-THP-äther in Form eines Öls erhalten; [α]ο= -58,6° (CHCI₃), der auch als 5£-(2"-Chloroct-trans-1 "-en-1 "-yl)-2a,4a-3"S-trihydroxy-cyclopentyI-la-essigsäure-y-lacton-4oc^3"S-bis-THP-äther be- π zeichnet wird.

Beispiel 17

Unter Verwendung eines 11-Esters (Acetat, Propionat Formiat, p-Phenylbenzoat) eines 131-14-ChIor- Jo 9,11 ,tS-trihydroxy-pentanor-prost- 13-en-6-säure-y-lactons wurden nach den in Beispielen 20 und 21 beschriebenen Verfahrensmaßnahmen die freien Hydroxyderivate, die 11«,15-Bis-THP-äther und die 11«,15-Bis-DIOX-äther der folgenden Verbindungen erhalten:

13t-14-ChIor-9«,1 1 α,Ι SS-trihydroxy-pentanor-

prost-1 S-en-e-säure-y-lacton; 13t-14-Chlor-16-methyl-9iX,l l<x,15S-trihydroxy- _m

pentanor-prost-n-en-ö-säure-y-lacton; [«]_D=-13° (CHCI₃);

Beispiel 18

200 mg Lithiumborhydrid werden anteilweise zu J> einer gerührten Lösung eines 1 la-Acetaläthers (11a-THP-äther. 1 la-DIOX-äther) des 13M4-Cfllor-9«,11«- dihydroxy-pentanor-prost-lS-en-IS-on-ö-säure-y-lactons (22 g) in 40 ml Methanol gegeben und das Rühren wird 30 Minuten fortgesetzt. Das überschüssige *o Reagenz wird dann durch Zugabe einer gesättigten Natriumdihydrogenphosphat-Lösung zerstört und das Reaktionsgemisch wird im Vakuum auf ein kleines Volumen konzentriert, mit Äther verdünnt und mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen. Nach dem *> Trocknen über Na₁SO₄ und dem Entfernen der Lösungsmittel im Vakuum wird der Rückstand an einer Siliciumdioxid-Säule (400 g) adsorbiert und mit Isopropyläther/Äthyläther (50 :50) eluiert. Dabei werden 1,05 bzw. 035 g der beiden Epimeren 15S und 15R von so 13«-14-Chlor-9a,l 1 «,15-trihydroxy'pentanor-prost-13-en-6-säure-y-lacton-1 ΐΛ-monoacetal-äther (I Ia-THP-äiher, 11ft.DIOX-äther) erhalten, die gegebenenfalls mit 2.3-Dihydropyran und 1,4-Diox-2-en unter Bildung der entsprechenden 11«,t5-Bis-THP-äther und 11«,l5-Bis- « DIOX-äther umgesetzt werden.

Beispiel 19

Unter einer Stickstoffatmosphäre wird eine Lösung von 1,41g ni-M-Chlor-gaJle.lSS-triol-pentanor- bo pfösfl3-en-6-säüfe->^;-lactön-11(X,1SS-bis-THP-ä(hef in 43 ml trockenem Toluol, die gerührt wird und auf -60⁰C gekühlt wird, während 20 Minuten mit 0,5m Diisobiitylaluminiumhydrid-Lösung (15,8 ml) behandelt. Das Gemisch wird weitere 30 Minuten bei -60"C ¹^ gerührt und danach mit 12 ml einer 2m Isopropanollösung in Toluol behandelt, nach 10 Minuten wird das Gemisch auf 0-2" erwärmt, mit Wasser, 2,8 g Natriumsulfat und 1,2 g Celite behandelt und danach filtriert Das Ffltrat wird im Vakuum zur Trockene eingedampft, wobei 1,38 g 131-14-ChIOr^OcIlA₁ISS-

triol-pentanor-prost-IS-en-e-al-y-lactol-iioijiSS-bis-THP-äther [a]o=-62° (CHCI₃) in Form eines Öls erhalten wird, der auch als 5/?-(2"-Chlor-oet-l"-transen-l"-yI)-2ix,4a3"S-trihydroxy-cycIopentyl-la-äthanaI-y-IactoI-4o^3"-bis-THP-äther bezeichnet wird.

Unter einer Stickstoff atmosphäre werden 1,4 g frisch sublimiertes Kalium-tert-butoxid in trockenem DMSO (2OmI) (Destillation über Calciumhydrid, H₂O < 0,02%) zu einer Lösung von 1,18 g dieses Lactols und von 2,8 g Triphenyl-(4-carboxybutyI)phosphoniumbromid in trocknem DMSO (20 ml), die gerührt wird und in einem Eis-Wasser-Bad gekühlt wird, so daß die Temperatur des Reaktionsgemisches 20⁰C nicht überschreitet gegeben.

Die tief rote Lösung wird weitere 36 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und mit 70 ml Eiswasser verdünnt Die wäßrige Phase wird wiederholte Male mit Äther extrahiert bis das gesamte Triphenylphosphoxid entfernt ist und die kombinierten organischen Schichten werden mit 5% Natriumbicarbonat rückextrahiert Der pH-Wert der kombinierten wäßrigen Phasen wird auf 4,5 bis 4,7 mit 4n Schwefelsäure eingestellt wonach die Extraktion mit Äther/Pentan (1:1) folgt Die organischen Schichten werden kombiniert mit gesättigter Ammoniumsulfatlösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und im Vakuum eingedampft wobei 1,41 g

5c-13t-14-Chlor-9«,l 1«,15S-trihydroxy-prosta-5,l 3-dien-1-säure-1 la,15S-bis-THP-äther. [a]_D= -41,7° (CHCI₃) erhalten werden, der auch als 14-ChIOr-PGF₂,,-11<x,15S-bis-THP-äther bezeichnet wird.

B e i s ρ i e I 20 '

Unter einer Stickstoffatmosphäre wird ein Gemisch aus einer 70%igen Lösung von Natrium-bis-(2-methoxyäthoxy)aluminiumhydrid in 2,24 ml Benzol und 8 ml Toluol tropfenweise zu einer gerührten Lösung von 2,6 g 13t-14-Chlor-9a,l 1«,I5R-trihydroxy-prost-13-en-6-säure-r-lacton-t t«,15S-bis-THP-äther, [«]o= +56° (CHCI₃). in 60 ml trockneme Toiuol, die auf -50° bis -55"C gekühlt ist zugegeben. Das Rühren wird 3 Stunden fortgesetzt und das überschüssige Reagenz wird danach durch vorsichtige Zugabe einer Lösung von 5% Aceton und Toluol zerstört

Nach 10 Minuten wird das Gemisch auf 0-2"C erwärmt, mit 3 ml einer gesättigten Natriumdihydrogertphosphat-Lösung behandelt und der kristalline anorganische Niederschlag wird filthert

Das Fillrat wird im Vakuum zur Trockene eingedampft, wobei 2,55 g 13t-14-Chlor-9*,1 la,15R-trihydro-

xy-pentanor'prosMS-en^e-al-y-lactol-11 λ,Ι 5S-bis-THP-äther, [a]_D- +32.4° (CHCI₃) in Form eines Öls erhalten werden.

Beispiel 21

Unter Verwendung der in Beispiel 22 hergestellten lacton-11,15-bis-acetal-älher wurden nach der Verfahrensweise der Beispiele 24 (Reduktion mit Diisobutylaluminiumhydrid) und 25 (Reduktion mit Natrium-bis-(2-methoxy-äthoxy)-aluminiumhydrid) die 11,15-Bis-acetaläther (Bis-THP-äther, Bis-DIOX-äther) der folgenden Lactole hergestellt:

Bei den folgenden Verbindungen wurde das Fehlen der IR-Bande für y-Lactone bei 1775 cm ', jedoch die Anwesenheit der IR-Bande für Hydroxy bei 3400cm-' festgestellt.

13t-14-Chlor-9«,J1«,15S-trihydrojQr-pentanor-

prosM3-en-6-al-y-lactol; öl;
B^ChliehlgMlM

Bt^ChlrimthyliMlflM^y pentanor-prost-1 3-en-6-al-)>-iactoi; öl;

BeispieI22

Eine 7,2%ige Dijsobutylaluminiumhydrid-Lösung in 16 ml Toluol wird während 15 Minuten zu einer gerührten Lösung von 1,15 g 131-14-ChIOr-So,! la,15S-trihydroxy-pentanor-prost-lS-en-B-säure-y-lacton-llp-phenylbenzoat in trockenem Toluol gegeben, die auf —60⁰C gekühlt ist, und das Rühren wird 30 Minuten fortgesetzt Die Reaktionsmischung wird dann mit 2n Isopropanollösung in Toluol behandelt und ist nach 10 Minuten auf 0-2° erwärmt, wird mit 1 ml Wasser, 2 g wasserfreiem Natriumsulfat und 2JS g Celite behandelt und filtriert

Das Filtrat wird im Vakuum zur Trockene eingedampft, wobei ein Rohprodukt erhalten wird, das an einer Siliciumdioxid .Säule (30 g) adsorbiert wird. Durch Elution mit Cyclohexan/Äthylacetat 4:6 wird das 13t-l 4-Chlor-9«,l 1 «,1 SS-trihydroxy-pentanor-prost-13-en-6-al-y-lactol erhalten. '

Unter Verwendung eines 11-Esters von 131-14-Chlor-9«,11 «,1 S-trihydroxy-pentanor-prost-lS-en-e-säure-ylacton wurden nach der gleichen Verfahrensweise durch Reduktion mit Düsobutylalumimumhydrid die folgenden Verbindungen hergestellt, für die die Abwesenheit der IR-Bande für y-Lactone bei 1770 cm-·, jedoch die Anwesenheit der IR-Bande für Hydroxy bei 3450 cm-' festgestellt wurde:

13t-14-Chlor- U3-methyl-9«,l 1 oclüS-trihydroxypentanor-prost-13-en-6-al-;>-lactol;

Beispiel 23

35

Frisch sublimiertes Kalium-tert-butoxid (1,3 Äquivalent, 0,27 g) wird zu einer gerührten Lösung von 0,85 g dMSt-M-Chlor-goUlix.iSS-trihydroxy-pentanor-prost-1 S-en-e-säure-y-Iacton-11,15-bis-TH P-äther in 5 ml DMSO gegeben. Nach 6 Stunden bei Raumtemperatur wird das Reakiionsgemisch mit Wasser verdünnt, auf pH 4 angesäuert und mit Äther extrahiert

Die organische Schicht wird mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen, über NaiSO* getrocknet und nach dem Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum wird der Rückstand an einer Silicagel-Säule adsorbiert Durch Elution mit Cyclohexan/Äther (1 :1) werden 0,62 g des reinen dl-9«,11«,15S-Trihydroxy-pentanorprost-n-in-e-säure-y-Iacton-l 1,15-bis-THP-äthers erhalten; Öl; Cs C 2250 cnr-'.

Nach der gleichen Verfahrensweise wurde unter Verwendung der in Beispiel 22 hergestellten Chlor-Iacton-11,15-bis-acetal-äther die 11,15-Bis-acetal-äther (Bis-THP-äther.Bis-DlOX-ätlier) der folgenden Verbindungen als dl- und als optisch aktive Verbindungen hergestellt, für die die IR-Bande für -CaC- bei 2250 cm-¹ festgestellt wurde:

9«,1 !«,ISS-Trihydroxy-pentanor-prost-ia-in- ^w

6-säiirc-y-lacton;

I6-Methyl-9*,I Ιλ,ΙSS-trihydroxy-pentanorprost- n-in-ö-säure-y-lacton.

Beispiel 24

Ein Gemisch aus 3,2 g l3t-14-Chlor-9«,11iX.I5S-inhydroxy-pen!anor-prost-!3-en-6-säure-y-lacton-l 1«,15S-

65 bis-DlOX-äther und 1,3 Äquivalenten ^saby clo-[43,0].non-5-en in Benzol wird 6 Stunden auf 50⁰C erhitzt und dann filtriert Nach dem Konzentrieren auf ein kleines Volumen wird das Reaktionsgemisch W einer Säule mit neutralem Aluminiumoxid (15 g) adsorbiert und dann mit Benzol eluiert, wobei 1,6 g des 9o:,i iflMSS-Trihydroxy-pentanor-prost-U-in-e-sSure-y-Iacton-lla,15S-bis-DlOX-äthers erhalten werden. IR-Bandefür-CsC-bei2250-<;Cl%<0,001%.

Beispiel 25

2,1 g lSt-^Chlor^flclleclSR-trihydroxy-pentanor-

prost-13-en-6-säure-y-Iacton-Ha-p-phenyIbenzoat werden durch Umsetzen mit 23-Dihydropyran in Benzol in Gegenwart von p-TuluoIsulfonsäure in den 15R-THP-Äther_übergeführt (2,48 g). Diese Verbindung wird mit 13 Äquivalenten (0,6 g) 1,5-Diazobicyclo-[43.0J-non-5-en in Benzol 16 Stunden bei Raumtemperatur umgesetzt Das Reaktionsgemisch wird dann filtriert, auf ein kleines Volumen konzentriert wobei nach der Filtration durch neutrales Aluminiumoxid 23» g SjciioclSR-Trihydroxy-penianor-prost-lS-in-e-

säure-y-Iacton-11 Λ-p-phenylbenzoat-15 R-TH P-äther erhalten werden;öl;CI %<0,001%.

Eine Lösung dieses Produkts in Aceton wird mit 0,5η Oxalsäurelösung (50 ml) bei Rückflußtemperatur 30 Minuten behandelt wobei nach dem Konzentrieren, Verdünnen mit Wasser und Filtrieren, 1,72 g 9Ä,ll«,15R-Trihydroxy-pentanor-prost-13-in-6-säure-j>-lacton-1 lcc-p-phenylbenzoat erhalten werden, öl; [«]d= -31/ (CHCl₃). .

Eine Lösung von 30 ml dieses Produkts in Aceton wird mit Jones-Reagenz (3,5 ml) bei - 10⁰C während 5 Minuten behandelt, das Reaktionsgemisch wird mit 150 ml Benzol verdünnt und die organische Schicht wird mit einer gesättigten Ammoniumsulfatlösung gewaschen, bis sie neutral ist Nach Verdampfen der Lösungsmittel werden 1,25 g 9a,ll«-Dihydroxy-pentanor-prost-13-in-1 S-on-ö-säure-y-Iacion-11 «-p-phenylbenzoat erhalten. Fp.:90-91°C,

Zu einer gerührten Lösung von 0,065m-Zinkborhydrid in Äther (220 ml) wird eine Lösung vo 2,6 g dieser Verbindung in trockenem Dimethoxyäthan zugesetzt. Nach 2</2 Stunden wird das überschüssige Reagenz durch Behandeln mit 2nH₂SO4 zerstört die organische Schicht wird abgetrennt mit gesättigter (NHt^O₄-Losung bis zur Neutralität gewaschen, über Na2SO₄ getrocknet und zur Trockene eingedampft, wobei ein Gemisch der beiden 15S- und 15R-epimeren Alkohole erhalten wird, das an einer Siliciumdioxid-Säule (130 g) adsorbiert wird.

Nach der Elution mit Isopropyläther werden 1,02 g 9«,11 <x,15S-Trihydroxypentanor-prost-13-in-6-säure-ylacton-11Λ-p-phenylbenzoat als öl und sein 15R-Epimeres (0,82 g) als Öl erhalten.

Das 15S-Epimere (1,43 g) wird dann in 25 ml Methanol mit einer 20%igen wäßrigen Kaliumcarbonatlösung (6 ml) 1 Stunde bei der Rückflußtemperatur behandelt Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, angesäuert und 2 Stunden bei Raumtemperatur aufbewahrt.

Die ausgefällten Salze werden filtriert, das Filtrat wird im Vakuum auf ein kl^.nes Volumen konzentriert und nach der Extraktion mit Äther/Methylenchlorid (4 : I) werden 0,81 g 9«,1 l«,15S-Trihydroxy-pentanorprost-13-in-6-säure-y-lacton erhalten. Durch Reaktion dieses Produkts mit 2,3-Dihydropyran in Benzol in Gegenwart katalytischer Mengen p-Toluolsulfonsäure

werden 1,32 g des 9«,1J«,15S«Trihydroxy-pentanar-. prost-12-m-6-säure-y-lacton'l l«,15S-bis-THP-äthers erhalten; öl.

Für alle Produkte dieses Beispiels wurden IR-Bande für -CsC- bei 2250 cm~' festgestellt.

Beispiel 26

Eine Lösung von 1^2 g 9«,! l<x,15S-Trihydroxy-pentanor-prost-lS-in-e-säure-y-iacton-llix.iSS-bis-THP-äther in Toluol wird mit einer O^m-Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid in 10 ml Toluol 30 Minuten bei —60° C umgesetzt Das überschüssige Reagenz wird durch Zugabe einer 2m-Lösung von Isopropanol in Toluol (6 ml) zerstört. Nach 15 Minuten wird das Reaktionsgemisch auf 0°C erwärmt, mit 1,2 g Wasser, 2,8 g Natriumsulfat, 2,8 g Celite behandelt und dann filtriert. Das Filtrat wird dann im Vakuum zur Trockene eingedampft, wobei 1,25 g goclloclSS-Trihydroxy-pentanor-prost-1 S-in-e-al-y-Iactol-l 1 α,15S-bis-TH P-äther erhalten werden, öl; es wurde in Abwesenheit der IR-Bande füry-Lactonebei 1770 cm-' und Anwesenheit der IR-Bande für Hydroxyl bei3420 cm-' festgestellt.

Beispiel 27

Unter Verwendung der in Beispiel 28 hergestellten g.ll.IS-Trihydroxy-pentanor-prost-lS-in-ö-säure-y-lacton-Ila,15-bis-acetal-äther wurden nach der Verfahrensweise der Beispiele 24, 31 (Reduktion mit Diisobutylaluminiumhydrid) und 25 (Reduktion mit Natrium-bis-(2-methoxyäthoxy)-aliiminiun-jhydrid) die 11«,15-Bis-acetaläther (ll«,15JBis-TH P-äther, llct,15-Bis-DIOX-äther) der folgenden Lactolderivate hergestellt, für die alle die Abwesenheit der IR-Bande für y-Lactone bei 1775 cm-' und Anwesenheit der IR-Bande für -CsC- bei 2220 cm-' und für Hydroxyl bei 3430 cm-'festgestellt wurde: ·

9(x,11«,15S-Trihydroxy-pentanor-prost-

13-in-6-al-y-lactol;
le-Methyl-gÄ.ilo.lSS-trihydroxy-pentanorp;ost-13-in-6-aI-y-lactol.

B e i s ρ i e 1 28

Unter einer Stickstoffatmosphäre wird eine Suspension von 80% Natriumhydrid (0,78 g) in 23 ml trockenem Dimethylsulfoxid unter Rühren auf 60°C erhitzt, bis die Wasserstoffentwicklung aufgehört hat (3 Stunden).

Das gerührte Gemisch, das Methylsulfinyi-carbanid enthält und auf 5-10°C gekühlt ist, wird mit 5,78g Triphenyl-(4-carboxy-butyl)-phosphoniumbromid in trocknem DMSO (23 ml) behandelt. Die tief orange-rote Lösung des Ylids wird dann mit einer Lösung von nt-H-Chlor-gÄ.lla.lSS-trihydroxy-pentanor-prost-IS-en-6-al-y-lactoUl,15-bis-THP-äther (1,35 g) in trockenem DMSO (10 ml) behandelt. Das Gemisch wird weitere 45 Minuten gerührt und danach mit 50 ml Eiswasser verdünnt und wiederholte Male mit Äther extrahiert, bis das gesamte Triphenylphosphoxid entfernt ist, und die kombinierten organischen Schichten werden mit 5% Nairiumbicarbonat rückextrahiert. Der pH-Wert der kombinierten wäßrigen Phasen wird mit 4n-Schwefelsäure auf 4,5 — 4,7 eingestellt, wonach die Extraktion mit Äther/Pentan(l : 1) folgt.

Die organischen Schichten werden kombiniert, mit gesättigter (NH^SO^Lösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und zur Trockene eingedampft, wobei ein Gemisch im Verhältnis 80:20 aus Sc.Bt-M-Chlor-9#,11of,15S-trihydroxy-prost£i-5,13-d!en-1-5äure-

11«,l5S-bis-THP-äther, auch ^Chlor-PGF^-HIS

THP-Pther, und 5c-9«,1l«,t5S-Trihydro)(y-prost-5-enl3-in-1-säure-11,15-bis-THP-äther, auch 13,14-Dehydro-PGFjte-11,15-bis-THP-äther genannt, erhalten wird, Dieses Gemisch wird an einer mit Säure gewaschenen

Siliciumdioxid-Säule(180 g) adsorbiert und mitCydohe-

xan/Äthylacetat eluiert, wobei in der angegebenen Reihenfolge folgende Verbindungen erhalten werden:

g),

Mo=-18° (CHCI₃);
und ^Chlor-PGFai-bis-THP-ätherfO.ae g),
Md= -41,7° (CHCl₃).

Beispiel 29

Unter einer Stickstoffatmosphäre wird zu einer Lösung von 5c,13t-14-ChIor-9a,l ?o,15S-trihydroxy-prosta-5,13-dien-l-säure-ll,15-bis-THP-äther in 3 ml trokkenem DMSO, die gerührt wird, eine Lösung von 0,075 g Kalium-tert-butoxid in (";^il trockenem DMSO gegeben und das Rühren wird 2 Stunden fortgesetzt;

Das Reaktionsgemisch wird dann mit 10 ml Wasser verdünnt, auf pH 4,5 angesäuert und wiederholte Male

mit Äther extrahiert. Die kombinierten organischen Schichten werden mit gesättigter Ammoniumsulfatlösung bis zur Neutralität gewaschen, getrocknet und zur Trockene eingedampft wobei Sc-ga.lia.lSS-Trihydroxy-prost-5-en-13-in-l-säure-l 1,15-bis-THP-äther erhalten wird (0,118 g), Mo= -18° (CHCl₃).

Beispiel 30

Unter einer Stickstoffatmosphäre wird eine gerührte Suspension einer 8O°/oigen Natriumhydrid-Dispersion in Mineralöl (1,08 g) in trockenem DMSO auf 60°C erhitzt wobei eine Lösung von Methylsulfinylcarbanid in DMSO erhalten wird (etwa 3 Stunden). .

Dieses auf 5—10°C gekühlte Gemisch, das gerührt wird, wird mit 7,98 g TriphenyI-(4-carboxybütyI) phosphoniumbromid in 24 ml DMSO behandelt Die tief orange-rote Lösung des Ylids wird dann mit 0,45 g lSt-H-Chlor^a.lla.lSS-trihydroxypentanor-prost-IS-en-6-al-y-lactol in 20 ml DMSO behandelt.
Nach 8 Minuten werden aus dem Reaktionsgemisch 26 ml der roten Lösung entnommen, mit 26 ml Eiswasser verdünnt und wiederholte Male mit Äther extrahiert bis das gesamte Triphenylphosphoxid entfernt ist. Die kombinierten organischen Schichten werden mit 5% NaHCO₃ rückextrahiert; dann wird der

so pH-Wert der kombinierten Phasen mit 2nH₂SO4 auf pH 43 — 4,7 eingestellt wonach die Extraktion mit Äther folgt.

Diese kombinierten organischen Schichten werden irrt 1O°/oigem Ammoniumsulfat gewaschen über Na;jSO4 getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft wobei 0,15 g eines Rohprodukts erhalten wird, welches an einer Säure-gewaschenen Siliciumdioxid-Säule (13 g) adsorbiert wird. .
Nach der Elution mit Cyölohexan/Äthylacetat (1:1)

und mit Äthylacetat wird reine 5c,13t-14*Chlor-9«, 1l«,15S*trihydroyprosta'5,13*dien-1-säure (0,131 g), [<x]o=-6,9°C (Äthanol) erhalten, auch aij 14-Chlor-PGF_2n bezeichnet.
Nach 12 Stunden wird der verbleibende Anteil des Reaktionsgemis^hes in (2/3 des anfänglichen Gemisches) mit 50 ml Wasser verdünnt.

Die wäßrige Phase wird mit Äther extrahiert, um das TriohenvlDhosDhoxid zu entfernen, und nach der

Rückextraktion mit 0,5n-NaOH wird die organische SJncht verworfen.

Die kombinierten alkalischen Extrakte werden mit 2P-HjSO₁ auf pH 4 angesäuert und mit Äther extrahiert. Die kombinierten organischen Schichten werden bis zur Neutralitat gewaschen, getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft.

Durch Adsorption des Rückstandes (310 ml) an einer Säure-gewaschcnen Siliciumdioxid-Säule (30 g) und anschließender Elution mit Äthylacetat wird 5c-9<x,l lit. 1 SS-Trihydroxy-prost-S-en-13-yn-1 -säure (0.22 g).

[\]n» +28" (Äthanol) erhalten, auch als 13,14-Dehydro-PG Fj_x bezeichnet.

Unter Verwendung der gleichen Verfahrensweise werden die H-Chlor-Iactol-Derivate gemäß Beispiel 25 mit dem Wittig-Reagenz behandelt, das aus (4-Carboxybuiyl)-triphenylphosphoniumbromid erhalten wurde. Dabei wurden folgende Verbindungen hergestellt;

■i-cis-16-Methyl-9\.t K.15S-trihydroxy-prost-5-en-l3-in-s'iiiiif;[t]«= +27.5' (CHCI₁)-

Beispiel 31

Bei -60 C wird die Reduktion von 9«.l 1x15S-Trihydroxy-prost-1 3-in■b-siiiire-j'-lacton-l ΐΛ-p-phenylbenzoat (0,82 g) mit 3.5 Äquivalenten Natrium-bis-(2-methoxyäthoxy) aluminiumhydrid durchgeführt. Dabei wird nach der chromatographischen Reinigung an einer Silicagelkolonne 0.31g 9«.l i-x.lSS-Trihydroxy-prosi-1 3-in-6-al-v-lactol erhalten.

Nach der in Beispiel 36 beschriebenn Verfahrensweise wird eine Lösung dieser Verbindung in 10 ml DMSO mit der Yüdlösiing behandelt, die aus 5.32 g (4-Carboxybutvlj-triphenylphosphoniunibromid erhalten wurde, wobei nach der chromatographischen Reinigung an Saure-gewaschenen Silicagel (34 g) (C\clohexan/Äthylacetai 30:70) 5CiS-¹K.! 1a.15S-Trihydroxyprost-5-en-I 3-in-säure. [\]n = -*- 28"C (Äthanol) in Form eines farblosen Öls (0.27 g) erhalten wird.

Beispiel 32

Unter einer .Stickstoffatmosphäre werden zu einem genihrtcr. <"ieiv.isch aus 1.3 g 9v11 \.15S-Trihydroxy-

pentanor-prosi-1 3-m-6-al-v-lactol-1 1 \,I5S-bis-THP-äther und 3/J8 ■*: (4-Carbo\\butyl)-triphenylphosphoniumbromid in Ic.5 m! trockenem DMSO, das auf ί 5 — 18 C gekühl; wird. 1.54 g frisch sublimiertes Kalium.-tert.-butoxid in 20 ml trockenem DMSO gegeben.

Nach wcueren Rühren während 12 Stunden bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch mit 40 ml Wasser verdünnt und wiederholte Male mit Äther extrahiert, um das Triphenyiphosphoxid zu entfernen.

Die kombinierten organischen Schichten werden mit O.5n-Natriumhydroxidlösung rückextrahiert und dann verworfen.

Die kombinierten wäßrigen Phasen werden auf pH 4.5—4,7 angesäuert und mit einem Pentan/Äther-Gemisch (1:1) rückextrahiert. Diese kombinierten organischen Extrakte werden mit gesättigter Ammoniumsulfatlösung bis zur Neutralität gewaschen, über Na₂SO* getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft, wobei 5c-9*, i 1«. 1 SS-Trihydroxy-prost-S-en-13-in-säure-lla,15S-bis-THP-äther[a]o= -18°, (1,43 g) in Form eines farblosen Öls erhalten wird, der auch als ! 3.14-Dehydro-PGF₂-I1/x-15S-bis-THP-äther bezeichnet wird.

Mit Hilfe der gleichen Verfahrensweise werden die 11,15-Bis-THP-äther und die 11.15-Bis-DIOX-äther der 13,14-in-Lactoleder Beispiele 31 und 32 mit(4-Carboxybutyl)-triphenylphosphoniumbromid umgesetzt, wobei die nachstehenden Bis-Äther 11«,15-THP- oder 1 Ιλ.15-DlOX-)-prost-5-en-13-in-säuren sowohl als optisch aktive als auch in Form der dl-Verbindungen erhalten werden:

5c-9xl iA.I5S-Trihydroxy-piost-5-en-13-insäure;
5c-16-Methyl-9&.l la,l5S-trihydroxy-

prost-5-en-13-in-säure;

die gegebenenfalls der Ätherspaltung unterworfen oder gegebene falls in ihre Methylester übergeführt und danach der Ätherspaltung unterworfen werden.

Beispiel 33

Unter einer Stickstoffatmosphäre wird zu einem 2c Gemisch 2¹JS 8.28 gd!-!3'-¹⁴-fhlr>r.Q,v ti

l.xl5S-bis-

THP-äther und 27,6 g (4-Carboxybutyl)-triphenylphosphoniumbromid in trockenem DMSO (120 ml), das auf 17 —20°C gekühlt ist und gerührt wird, eine Lösung von 15,68 g Kalium-tert.-butoxid in 180 ml trockenem DMSO gegeben.

Das Reaktionsgemisch wird 14 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, danach mit 300 ml Wasser verdünnt und in Tiblicher Weise aufgearbeitet, wobei dl-5c,9«,11rt,15S-Trihydroxy-prost-5-en-l 3-in-säurel1x15-bis-THP-äther (7,95 g) erhalten wird. 1.95 g dieses Produkts in Benzol werden "lit einer ätherischen Lösung von 1,25 Äquivalent Diazomethan behandelt und nach 15 Minuten wird das Reaktionsgemisch im Vakuum zur Trockene eingedampft, wobei 2 g des rohen Methylesters erhalten werden, der in 115 ml Aceton gelöst und mit 0.1 η wäßriger Oxalsäure (80 ml) während 12 Stunden bei 40°C erhitzt wird. .

Nach dem Entfernen des Acetons im Vakuum wird die wäßrige Phase wiederholte Male mit Äther extrahiert, die kombinierten organischen Schichten werden mit gesättigter Ammoniumsulfatlösung gewaschen, über NajSO-t getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingedampft, wobei 1.6 g des rohen dl-5c-9a,1 liX.lSS-Trihydroxy-prost-S-en-U-in-säure-methylesters erhalten werden.

Dieses Produkt wird an einer Siliciumdioxid-Säule (30 g/g) adsorbiert. Durch anschließende Elution mit Cyclohexan/Äthylacetat (65:35) wird reiner dl-13,14-Dehydro-PGF_2x-methyIester erhalten (1.22 g. F. 743-75.5° C).

Massenspektrum:

m/e348(M+-H₂O),
/n/e330(M+-2H₂O),

m/e3\7 (M+ -H₂O-OCH₃),

/7z/e312(M+-3HjO),

m/e 292 (M +- CH₂=QOH)OCH₃).

Eine Lösung dieser Verbindung (0.6 g) in Methanol (76 miyWasser (8 ml) wird 2 Stunden bei Raumtemperatur mit 0,4 g Kaliumhydroxid behandelt dann mit gesättigter Natriumdihydrogenphosphat-Lösung auf pH 6,4—63 eingestellt und nach dem Entfernen des Methanols im Vakuum wird das Reaktionsgemisch mit 0,1 η wäßriger Oxalsäure verdünnt

Nach der Extraktion mit Äther und dem Waschen mit gesättigter Ammoniumsulfatlösung bis zur Neutralität,

IO

IS

20

25

dem Trocknen über NajSC^ und der Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum wird reine dl-5c-9ot,11<%,15S-Trihydroxy-prost-5-en-l3-in-säure (0,52 g, F. 80-82⁰C) erhalten.

Beispiel 34

Unter Verwendung eines Überschusses des Ylids, das ai.!> (4-Carboxybutyl)-triphenylphosphoniumbromid dure'.i Umsetzung mit frisch sublimiertem Kalium-tert.-butoxid oder mit Methylsulfinylcarbanid erhalten wurde, werden die 11«,15-Bis-äther(11,15-THP- und ll,15-DIOX-)-äther von 14-Chlor-lactolen des Beispiels 25 und vorhergehender Beispiele umgesetzt, wobei die folgenden Bis-äther (11«, I5-THP- oder 11«,15-DIOX-)-prost-5-en-13-in-säuren als optisch aktive Verbindungen oder als dl-Verbindungen erhalten werden:

5-cis-9«,1 Iλ,Ι5S-Trihydroxy-prost-5-en-13-in-

säure;
5-cis-i6-Methyi-9a,i ia,15S-irinyuruxy-

prost-5-en-13-in-säure;
die gegebenenfalls einer Ätherspaltung unterworfen werden oder gegebenenfalls in ihre Methylester übergeführt und dann der Ätherspaltung unterworfen werden.

Beispiel 35

Eine auf -18° gekühlte Lösung von 1,4 g

5c-9a,l Lic.iSS-Trihydroxy-prosta-S-en-IS-in-säure-11,15-bis-THP-äther in 28 ml Aceton, die gerührt wird, v,'rd mit 2,8 ml Jones-Reagenz behandelt (hergestellt durch Zugabe von konzentrierter Schwefelsäure, (61 ml) zu 70 g Chromsäureanhydrid in 250 ml Wasser). Das Gemisch wird weitere 20 Minuten bei -10° bis - 12°C gerührt, mit 80 ml Benzol verdünnt, mit gesättigter Ammoniumsulfatlösung bis zur Neutralität gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und danach im Vakuum zur Trockene eingedampft. Dabei wird 5c-ll«,15S-Dihy-

droxy-9-oxoprost-5-en-13-in-säure-11,15-bis-TH P-äthen[a]_o= -82,6° (CHCI₃) erhalten. .

Eine Lösung von 1,4 g dieser Verbindung in 200 ml Aceton wird mit O₁In wäßriger Oxalsäure (270 ml) bei 33—37°C 6 Stunden behandelt. Nach dem Entfernen des Acetons im Vakuum wird dann die wäßrige Phase wiederholte Male mit Äther extrahiert. Die kombinierten organiscen Extrakte (250 ml) werden mit gesättigter Ammoniumsulfatlösung bis zur Neutralität gewaschen, über Na₂SO< getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand (1,1 g) wird an einer Säure-gewaschenen Siliciumdioxid-Säule (75 g) adsorbiert und mit Cyclohexan/Äthylacetat-Gemischen eluiert. Das verwendete Säure-gewaschene Silicagel wird durch Behandlung von SiO₂ (1 kg) mit 121 7n-HCI unter 2stündigem Rühren und anschließende Filtration, Auswaschen bis das Eluat frei von Cl~-Ionen ist und Aktivieren bei 120⁰C unter Vakuum während 2 Tagen, hergestellt

Die Eluate, die mit Cyclohexan/Äthylacetat 150:50 erhalten werden, ergeben nach dem Entfernen der Lösungsmittel im Vakuum in Form eines Öls 5-cis-11 α,15S- Dihydroxy-9-oxo-prost-5-en-13-in-säure[13,14-Dehydro-PGE₂] (0,75 g)i«]o= -15,1° (Äthanol).

Beispiel 36

Unter Verwendung des entsprechenden 9,11,15-Trihydroxyprostan-säure-11,15-bis-äthers (DlOX-äther oder THP-äther) oder ihrer Methylester, Oxydation mit Jones-Reagenz und anschließende Ätherspaltung werden die folgenden Verbindungen in Form der optisch aktiven Verbindungen oder dl-Verbindungen erhalten:

5c,1 1«,15S-Dihydroxy-9-oxo-prosten-l 3-in-säure;

[λ]ο=-15° (CHCI₃);
5c-16-Methyl-l l«,15S-dihydroxy-9-oxo-prosten-

13-in-säure; [a]_D= - '.5,3° (CHCI₃).

Beispiel 37

Eine ätherische Lösung von 5c,9«,11«,15S-Trihydroxy-prosten-13-in-säure-l l,15-bis,DIOX-äther wird bei Raumtemperatur mit einer Lösung eines Diazoalkans (beispielsweise Diazomethan) (1,2 Äquivalent) behandelt. Nach 30 Minuten wird das Gemisch in Vakuum zur Trockene eingedampft, wobei 5c,9«,lla,15S-Trihydroxy-prosten-lS-in-säure-ll.lS-bis-DIOX-äther-methylester erhalten wird. IR: Ester Bande 1720 cm-'.

Mit Hilfe dieser Verfahrensweise werden die Methylester der 16-Methyl-prosten-13-in-säure hergestellt.

Beispiel 38

Eine Lösung von 0,67 g 5c-9«,11«,15S-Trihydroxy-

prosten-n-in-säure-methylester-llÄ.lSS-bis-DIOX-äther in Aceton, die auf -20" gekühlt ist, und gerührt wird, wird mit 1,25 ml Jones-Reagenz behandelt. Das Gemisch wird 15 Minuten bei -20 bis - 10°C gerührt, mit Benzol verdünnt und mit einer gesättigten Ammoniumsulfatlösung bis zur Neutralität gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft, wobei 0,62 g 5c-lla,15S-Dihydroxy-9-

oxo-prosten-13-in-säuremethyl-ester-11 «,15S-bis-DlOX-äther erhalten wird.

Eine Lösung dieser Verbindung in einem Gemisch von Aceton und 0,ln wäßriger Oxalsäure (1 :1) wird 6 Stunden auf 33 bis 38° C erwärmt und nach dem Entfernen des Acetons im Vakuum wird die wäßrige Phase mit Äther extrahiert. Die kombinierten organischen Schichten werden bis zur Neutralität gewaschen, über Na₂SO* getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird an einer Silicagil-Säule adsorbiert und mit Cyclohexan/Äthylacetat (8 :2) eluiert, wobei nach dem Entfernen der Lösungsmittel im Vakuum 5c-l !«,lSS-Dihydroxy-g-oxo-prosten-IS-insäure-methylester erhalten wird.

Unter Verwendung des entsprechenden Methylesters der 11,15-Bis-äther (11,15-DIOX- und 11,15-THP-) der Prostensäure, hergestellt nach der in Beispielen 37 und 38 beschriebenen Verfahrensweise, werden durch Oxydation mit Jones-Reagenz die entsprechenden Methylester 11,15-Bis-äther (11,15-DIOX, 11,15-THP) der folgenden 9-Oxo-derivate erhalten, die gegebenenfalls der Ätherspaltung unterworfen werden (Die IR-Maxima aller Verbindungen sind insgesamt ähnlich dem der entsprechenden freien Säuren):

S-Dihydroxy^-oxo-prosten-n-insäure;

5c-16-Methyl-1 l«,15S-dihydroxy-9-oxoprosten-13-in-säure;

B e i s ρ i e I 39

Eine Lösung von 1 g 13,14-Dehydro-PGFi* in 0,5 ml Aceton wurde zu einer wäßrigen Lösung von 248 mg sec-n-Amylamin in 9,5 ml Wasser gegeben. Die Lösung wurde sodann auf 100 Violen aufgeteilt, die gefriergetrocknet wurden, so daß jede Viole 123 mg des

27 28

.M'entylam.iiomumsal/.es des 13,t4-Dehydro-PGF₂, er- NaH₂PO₁ erhalten war, wurde ImI einer 5%igen

gab:[-\]f..= +3O^r (CjH-,OH). Lösung von 13,14-Dehydro-PGF₂, in Dioxan gegeben.

Beispiel 40 ^'^e Lösung wurde in 5 Teile aufgeteilt und lyophylisiert.

Es wurde sodann 13,l4-Dehydro-PGF2.,-Natriumsal/

/u IO ml (0.1 Mol) einer Natriumphosphat-Pufferlö- 5 erhalten. Eine wäßrige Lösung /.engt einen sung, die durch Mischen einer Losung von Na2HPO.tund [λ·]γ>= +30" ± Γ\

Claims (8)

1. Patentansprüche; 1, Verbindungen der allgemeinen Formel I

   R₄ OO

   -. ^rA—C—'cH—(CH₂),,-CH₃
   OH / \

   Λ.5 t\+

   15

   und deren Razemate, in denen R ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe oder ein pharmazeutisch geeignetes Kation, Ri -CH₂CH₂-, R₂ ein Wasserstoffatom und R3 dabei eine Hydroxygruppe ist oder R2 und R3 zusammen eine Oxogruppe darstellen, A -C=C- bedeutet. R₄ eine Hydroxygruppe ist und R5 ein Wasserstoffatom bedeutet, Re für ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe steht und n=3 ist
2. 2. 50-90,1 !«,lSS-Trihydroxy-prosten-n-in-säu-

   re(13,14-Dehydro-PGF₂0-
3. 3. 5c-l loclSS-Dihydroxy-S-oxo-prosten-U-insäure(13,I4-Dehydro-PGE2).
4. 4. 5c-16-Methyl-11 <x,l 5S-dihydroxy-9-oxo-prosten-13-in-säure( 13,14- Dehydro-16-methyl-PGE₂). fc:
5. 5. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1, 2,3 oder 4, dadurch gekennzeichnet, daß eine optisch aktive oder razemische Verbindung der allgemeinen Formel III

   OH

   IA'- C — CH- (CHj),- CH₃

   r;

   45

   in der R₆ und π die in Anspruch 1 angegebene Definition haben, A'

   Cl

   -CH=C- oder -C=C-

   ist, R'4 eine Hydroxygruppe oder eine durch ein Ämersauerstoffatom an die Kette gebundene bekannte Schulzgruppe und R'j ein Wasserstoff- -,5 atom. Y eine Hydroxygruppe oder eine Über ein Äthersauerstoffatom an den Ring gebundene bekannte Schutzgruppe bedeuteten und der Laciolring sich in Irans-Konfiguration in bezug auf die Hydroxy-substituierte aliphaiische Seitenkette be- „₀ finclei. mit einem die Gruppe

   -CH₂CHj-Ri-COOR

   enthaltenden Wittig-Reagenz, worin Ri die bereits gegebene Definition hat und R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet, unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel IV umgesetzt wird

   R₁ R

   in der R, R₁, Y, A R'4. R's. R* und π die in Anspruch 1 angegebene Definition haben und R₂ ein Wasserstoffatom und R3 eine Hydroxygruppe bedeutet, die Verbindung der Formel IV, in der Y eine bekannte vorstehend definierte Schutzg \ippe und/ oder

   R'* eine vorstehend definierte bekannte Schutzgruppe und R'₅ ein Wasserstoffatom bedeuten, danach in 11- und/oder 15-Stellung einer Ätherspaltung unterworfen wird, und

   gewünschtenfalls die Verbindung der allgemeinen Formel IV, in der Y eine vorstehend definierte bekannte Schutzgruppe und R'4 eine vorstehend bekannte Schutzgruppe und R's ein Wasserstoffatom bedeuten, in der 9-Siellung unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel V

   ^/^Ri—COOR

   CH-(CH₂),-CH₃

   oxydiert wird,

   in der R, Ri, A, R» und π die in Anspruch I angegebene Definition haben, Y eine vorstehend definierte bekannte Schutzgruppe und R'< eine vorstehend definierte bekannte Schutzgruppe und

   R's ein Wasserstoffatom bedeuten,

   diese Verbindung in 11- und 15-Stellung einer

   Abspaltung der Äthergruppe unterworfen wird,

   wobei eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R₂ und Rj gemeinsam eine Oxo-Gruppe bilden, erhalten wird.
6. 6. Verfahren gemäß Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R ein Wasserstoffatom ist, mit einer pharmazeutisch annehmbaren Base unter Bildung einer Verbindung der Formel I umgesetzt wird, worin R das Kation der pharmazeutisch annehmbaren Base ist.
7. 7. Verfahren gemäß Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R ein Wasserstoffatom ist, verestert wird, wobei eine Verbindung der allgemeinen Formel I erhalten wird, worin R eine Methylgruppe ist.
8. 8. Verfahren gemäß Anspi uch 5, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R eine Methylgruppe ist. hydrolysiert wird, wobei eine Verbindung der Formel I erhalten wird, worin R ein Wasserstoffatom ist.

   9, Arzneimittel-Zubereitung, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1,2,3 oder 4 und einen pharmazeutisch geeigneten Träger oder ein Verdünnungsmittel enthält

   10, Verbindung der allgemeinen Formel XV

   Es ist bekannt, daß die natürlichen Prostaglandine verschiedene physiologische Eigenschaften zeigen, a\ h. hypertensive, hypotensive und die glatte Muskulatur stimulierende Aktivität Außerdem hemmen sie und heben sie die Klebrigkeit und Aggregation der Blutplättchen, welche die Anfangsstufe der Thrombose dlif