DE2618663A1 - Neue prostaglandin-analoge - Google Patents
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/93—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with a ring other than six-membered
- C07D307/935—Not further condensed cyclopenta [b] furans or hydrogenated cyclopenta [b] furans
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
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Description
ΡΛΠ;ΜΛ.νΐνΛΙ/ΓΕ
KIiEL - HE-.: · FtJiLI".:! - H\NZEL
Sj- pliü. H i- ι". γ·λ ii-t. Uipi. iu«.
Kunclivn '-J · ,'..->·..-1--;.! Ch-. 2
A/25656
ONO PHARMACEUTICAL CO. LTD. Higashiku, Osaka 54l
Japan
2 a APR. 1976
NEUE PROSTAGLANDIN-MALOGE
809847/0936 ~ 1 — ORIGINAL INSPECTED
2 6 1 8 B fi 3
Gegenstand vorlegender Erfindung sind neue Prostaglandin-analoge,
ein Verfahren zu deren Herstellung sowie diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen.
Prostaglandine sind Derivate der Prostansäure folgender Formel:
(D
, <14\/16Χ18
13 is 17 19
13 is 17 19
Es sind verschiedene Prostaglandinarten bekannt, die sich
u. a. in der Konstitution und in den Substituenten des alicyclischen
Ringes unterscheiden. Beispielsweise haben'die alicyclischen Ringe der Prostaglandine F(PGF) bzw. E(PGE) die
folgenden Konstitutionen:
bzw.
(III)
Die gestrichelten Linien in den vorstehenden Formeln und in weiteren Formeln in dieser Patentschrift bedeuten, gemäß den
allgemeingültigen Nomenklaturregeln, daß die betreffende Gruppierung hinter der Hauptebene des Ringsystems liegt,
d. h. die Gruppierung hat die α-Konfiguration, die verdickten
609847/0996 - 2 -
2 6 1 H b ß
LinienX bedeuten, daß die Gruppierung vor der Hauptebene
des Systems liegt, d. h. die Gruppierung hat die ß-Konfiguration, und die Wellenlinie nw zeigt an, daß die Gruppierung
entv/eder die α- oder die ß-Konfiguration hat.
Solche Verbindungen werden je nach der Stellung der Doppelbindung (en) in der oder den Seitenkette (n), die in der
8- und 12-Stellung des alicyclischen Ringes gebunden sind,
weiter unterteilt. So haben PG-,-Verbindungen eine transDoppelbindung
zwischen C-,, undC^ (trans-Δ ^) und
Verbindungen haben eine cis-Doppelbindung zwischen Ca und Cg
und eine trans-Doppelbindung zwischen C-,^ und C-j. (cis-Δ ,
trans-Δ ). Prostaglandin F1 (PGF]_a) u*10- Prostaglandin E1
(PGE1) sind beispielsweise gekennzeichnet durch die folgenden
Konstitutionen IV bzw. V·
OH
COOH
(IV)
I)H
COOH
(V)
Die Konstitutionen von PGFg0, "bzw. PGE^, als Mitglieder der
PGp-Gruppef entsprechen denen der Formeln IV bzw. V mit einer
cis-Doppelbindung zwischen den Kohlenstoff atomen in 5- und 6-
609847/0 996 - 3 -
;■ 6 i η i] h
Stellung. Verbindungen, in denen bei Mitgliedern dar PG-,-Gruppe
die Doppelbindung zwischen den Kohlenstoffatomen in 13- und 14-Stellung durch Aethylen (-CHpCHp-) ersetzt ist,
sind als Dihydro-prostaglandine, beispielsweise Dihydroprostaglandin-F-,
(Dihydro-PGF-, ) bzw. Dihydro-prostaglandin-E-,
(Dihydro-PGE-^), bekannt.
Werden weiterhin eine oder mehrere Methylengruppen
in die aliphatische Gruppe in 12-Stellung des alicyclischen
Ringesder Prostaglandine eingeschaltet bzw. daraus ausgelassen, so sind diese Verbindungen in Uebereinstimmung mit
den üblichen organischen Nomenklaturregeln als Homo-prosta— glandine (Methylengruppe eingeschaltet) oder Nor-prostaglandine
(Methylengruppe ausgelassen) bekannt, .und bei Einschaltung oder Auslassung von mehr als einer Methylengruppe
wird die Anzahl durch Di-, Tri- usw. vor der Vorsilbe "homo" oder "nor" angezeigt.
Es ist allgemein bekannt, daß Prostaglandine pharmakologische Eigenschaften aufweisen. Beispielsweise stimulieren
sie die glatte Muskulatur und besitzen blutdrucksenkende, diuretische, bronchodilatorische und antilipolytische
Wirkungen, und weiterhin hemmen sie die Blutplättchenaggregat ion und die Magensäursabscnlsrung; dementsprechend
eignen sie sich zur Behandlung von hohem Blutdruck, Thrombose, Asthma und Magen- und Darmgeschwüren:, zur Einleitung von Wehen
und Aborten bei trächtigen -weiblichen Säugetieren bzw. schwangeren
Frauen, zur Vorbeugung gegsn Art-eriosklerose und als
Diuretika= Ss sind ίεΐΐΐΰ slims B~juz stanzen ^ die in sehr
^erizig'Sn Ms:ige:i aus verschiedenen "iisriaohen Geii:3bBiis die
y 61 a 6 fi 3
Prostaglandine im lebenden Organismus absondern, erhältlich
Beispielsweise besitzen PGE-Verbindungen eine Hemm-
wirkung auf die Magensäureabsonderung und können dementsprechend zur Behandlung von Magenge schwur en verwendet werden.
Außerdem hemmen sie die durch Epinephrin hervorgerufene Abgabe von freier Fettsäure, senken daher den freien Fettsäurespiegel
im Blut und sind deshalb zur Vorbeugung gegen Arteriosklerose und Hyperlipämie wertvoll. PGE-, hemmt die
Blutplättchenaggregation und entfernt ebenfalls Blutgerinnsel und verhindert Thrombose. PGE- und PGF-Verbindüngen besitzen
eine stimulierende Wirkung auf die glatte Muskulatur und erhöhen die Darmperistaltik; eine therapeutische Verwendung
bei post-operativem Heus und als Abführmittel ist durch diese Wirkungen angezeigt. PGE- und PGF-Verbindungen können
weiterhin als wehenanregende Mittel, als Schwangerschaftsunterbrechungsmittel im ersten und zweiten Trimester, bei
der Nachwehenausstoßung der Plazenta und, da sie den Geschlechts zyklus weiblicher Säugetiere steuern, als orale konzeptionsverhütende
Mittel verwendet werden. PGE-Verbindungen besitzen vasodilatorische und diuretische Wirkungen und sind, da sie
die Gehirndurchblutung erhöhen, als Mittel zur Besserung von Patienten, die an Gehirngefäßerkrankungen leiden, und aufgrund
ihrer bronchodilatorischen Wirkung auch bei der Behandlung an asthmatischen Zuständen leidender Patienten wertvoll.
In den letzten zehn Jahren wurden weitläufige Untersuchungen
ausgeführt;, im uoac. neus Produkte aux2uf2.näerif die
die pharmakologischen Eigenschaften der- IEns,t£!rliGh verkommenden*5
609847/0996
/6186R3
—u *
Prostaglandine oder eine oder mehrere di&ser Eigenschaften
in verstärktem Ausmaß oder bisher unbekannte pharmakologische Eigenschaften aufweisen. Es wurde nun gefunden, daß man durch
Ersatz der in 17-Stellung der mit der 12-Stellung des alicyclischen
Ringes der Prostaglandine E und F verknüpften aliphatischen Gruppe gebundenen Wasserstoffatome durch den
Oxorest und Ersatz der in 17-Stellung gebundenen Propylgruppe durch eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe die
pharmakologischen Eigenschaften "natürlich vorkommender" Prostaglandine
im Hinblick auf einige ihrer Wirkungen verpessern oder abwandeln kann.
Somit stellt die Erfindung neue Prostaglandin-analoge
der allgemeinen Formel:
(VI)
[worin A für eine Gruppierung der allgemeinen Formel:
oder
>H
609847/099 6'
(VIIB)
ν Β I Kl· K
X für Aethylen (d.h. -CHpCHp-) oder vorzugsweise cis-Vinylen (d.h. -CH=CH-), Y für Aethylen oder vorzugsweise
trans-Vinylen und R für eine Methyl- oder Aethylgruppe oder
2 3
vorzugsweise für ein Wasser st off atom steht, R und R-' gleich
oder verschieden sein können und je für ein Wasser st off atom,
ein Halogenatom (vorzugsweise Chlor), eine Trifluormethylgruppe oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit
1 bis 3 Kohlenstoffatomen stehen, wobei R vorzugsweise ein
Wasserstoff- oder Chloratom und R vorzugsweise ein Wasserstoff atom darstellt, und R für ein Wasser stoff atom oder eine
geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen (vorzugsweise Methyl) steht] und Cyclodextrinclathrate
solcher Säuren und Ester sowie, falls R für ein Wasserstoffatom steht, nicht-toxische Salze solcher Säuren
zur Verfügung. Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel VI, in welchen die in 15-Stellung gebundene Hydroxylgruppe
die α-Konfiguration besitzt, und ganz besonders diejenigen Verbindungen, in welchen die in den Formeln VIIA und
VIIB in α- oder ß-Konfiguration gezeigte Hydroxylgruppe an das Kohlenstoffatom in 11-Stellung in α-Konfiguration gebunden
ist.
Gegenstand vorliegender Erfindung sind alle Verbindungen der .allgemeinen Formel VI in der "natürlich vorkommenden"
Form oder der dazu enantiomeren Form, oder deren Gemische,
insbesondere in der racemischen Form, die.aus äquimolaren Gemischen der natürlich vorkommenden und. der dazu enantiomeren
Form besteht.
Wie der Fachmann leicht erkem'".: ]-:-sben die durch die
609847/0936
— 7 —
— 7 —
allgemeine Formel VI dargestellten Verbindungen mindestens drei ChiralitatsZentren, welche sich an den als 8 und 12 identifizierten,
alicyclischen Ringkohlenstoff atomen der Gruppe A und an dem eine Hydroxylgruppe tragenden C-15-Kohlenstoffatom
befinden. Noch weitere ChiralitätsZentren treten auf,
wenn die alicyclische Gruppe A am Kohlenstoffatom in 11-Stellung eine Hydroxylgruppe (d. h. wenn der Ring die Formel
VIIB besitzt) oder in 9- und 11-Stellung Hydroxylgruppen
(d. h. wenn der Ring die Formel VIIA besitzt) trägt, und ein weiteres ChiralitätsZentrum tritt am C-16-Kohlensteffatom auf,
wenn das Symbol R eine Methyl- oder Aethylgruppe darstellt.
Wohlbekannterweise führt das Vorhandensein der Chiralität zur Existenz von Isomeriea Alle die Verbindungen der allgemeinen
Formel VI haben jedoch eine solche Konfiguration, daß die in den als 8 und 12 identifizierten Stellungen an die
Ringkohlenstoff atome gebundenen Seitenketten sich in transStellung zueinander befinden. Dementsprechend sind alle Isomeren
der. allgemeinen Formel VI und deren Gemische, in denen diese Seitenketten in trans-Konfiguration an die Ringkohlenstoff
atome in 8- und 12-Stellung gebunden sind und die, wie
gezeigt, in 15-Stellung eine Hydroxylgruppe tragen, als unter
den Rahmen der allgemeinen Formel VI fallend zu betrachten.
Gemäß einem Merkmal der vorliegenden Erfindung erhält
man die Prostaglandin-analogen der allgemeinen Formel VI, worin die verschiedenen Symbole die obenangegebene Bedeutung haben,
nach einem Verfahren, welches darin besteht, daß man ein Cyclopentanderivat der allgemeinen Formel:
609847/0 99 6
- 8 -
- 8 -
COOR
(VIII)
4
(worin X, Y und R die obenangegebene Bedeutung haben und Z
(worin X, Y und R die obenangegebene Bedeutung haben und Z
für Cl oder C=O steht) mit einer lithiumorganischen
Verbindung der allgemeinen Formel:
R1 O ο
Li- C H
η ρ -ζ
(worin R , R und R die obenangegebene Bedeutung haben)
umsetzt, den entstandenen lithiumorganischen Komplex zu einem Gemisch der 15a- und 15f3-Hydroxyepimeren der allgemeinen
Formel VI hydrolysiert und gegebenenfalls das I5a-Hydroxy—
isomer . vom 15ß-Hydroxyisomer trennt.
Die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel VIII mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IX wird
vorzugsweise bei niedriger Temperatur, vorzugsweise unterhalb -50°C, in einem inerten organischen Lösungsmittel, z.B. Diäthyläther,
Tetrahydrofuran, 1,2-Dimethoxyäthan oder n-Hexan, 10 Minuten bis 3 Stunden lang durchgeführt. Darauf hydrolysiert
man das Reaktionsgemisch durch Behandlung mit Wasser oder einer wässrigen Säure-, z. B. Essig- oder Oxalsäure-, oder
Ammoniumchloridlösung zu einem Gemisch der 15α- und 15 ß-Hydroxyepimeren
der allgemeinen Formel VI. Gegebenenfalls
Il
besteht die Möglichkeit, das 15 a-Hydr oxy isomer von dem 15 ß-Hydroxyisomer
durch Säulenchromatographie über Silikagel
6 0 9 847 Z9O 9 9 6
-JlO
?'U trennen.
Verbindungen der allgemeinen Formel VIII, worin die Hydroxylgruppe in 11-Stellung die α-Konfiguration "besitzt und
die übrigen Symbole die obenangegebene Bedeutung haben, lassen sich nach den unten in Tafel A schematisch dargestellten
Reaktionsfolgen herstellen:
TAFEL A
COOR
CHO
(VIIIB) (VIIIC)
609847/0996 - ίο -
COOR"
COOH *
COOR*
(XXA)
609847/099 6
- ιι -
TAFEL A (Fortsetzung)
26Ί8663
(XX) (XXA)
(VIIID)
<fc
OH
(VIIIE)
COOR^
COOH
COOH
OOH
OH
(XXIII)
(VIIIF)
609847/0996 - 12 -
TAFEL A (Fortsetzung)
(VIIIF)
COOR
(VIIIG)
(VIIIH)
(XXIX)
609847/0996 - 13 -
TAFEL A (Fortsetzung)
COOH
(VIIIL)
(VIIIK)
vr.ir-iE. X und R die obenangegebene Bedeutung haben, Ac für die
5
Acetylgruppe, R für eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4. Kohlenstoffatomen, R für eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen
Acetylgruppe, R für eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4. Kohlenstoffatomen, R für eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen
7
und R für eine unsubstituierte oder durch mindestens eine Alkylgruppe substituierte 2-Tetrahydropyranylgruppe, eine 2-Tetrahydrofuranyl- oder eine 1-Aethoxyäthylgruppe steht.
und R für eine unsubstituierte oder durch mindestens eine Alkylgruppe substituierte 2-Tetrahydropyranylgruppe, eine 2-Tetrahydrofuranyl- oder eine 1-Aethoxyäthylgruppe steht.
Die Ausgangsverbindung der Formel X wird nach der in J. Amer. Chem. Soc., 91, 5675 (1969) und J. Amer. Chem. Soc.,
92, 397 (1970) beschriebenen Methode hergestellt und läßt sich durch Umsetzung mit dem Natriumderivat einer Verbindung der
allgemeinen Formel:
. 8 . " ^ » 5 (R O)2P-CH-C-OR
609847/0996 - 14 -
(XXXII)
2618R63
(worin R die obenangegebene Bedeutung hat und R eine geradkettige
oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt) in einem inerten organischen Lösungsmittel, z.B.
Tetrahydrofuran oder 1,2-Dimethoxyäthan, bei einer Temperatur von O0C bis 300C, wobei die Umsetzung gewöhnlich in zwei
Stunden beendet ist, in hoher Ausbeute stereospezifisch in trans-α,ß-ungesättigte Ester der allgemeinen Formel XI umwandeln.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel XI kann man
durch Reduktion mit mehr als 4 Aequivalenten Diisobutylaluminium—
hydrid in einem inerten organischen Lösungsmittel, z.B. Toluol, n-Pentan oder η-Hexan, bei tiefer Temperatur, z.B.
-780C bis -200C, quantitativ in Verbindungen der Formel XII
umwandeln. Die Reduktion eines α,ß-ungesättigten Esters mit
Diisobutylaluminiumhydrid wurde in der Literatur bisher nicht
beschrieben, und weiterhin war es bisher nicht bekannt, daß die Reduktion eines α,ß-ungesättigten Esters mit Diisobutylaluminiumhydrid
nicht einen Aldehyd, sondern einen Allylalkohol liefert.
Eine Verbindung der Formel XIII läßt sich durch Umsetzung einer Verbindung der Formel XII mit einer Verbindung
der Formel:
(C6H5),PCH2CH2CH2Ch2COOH Br" (XXXIII)
in Gegenwart einer starken Base, beispielsweise Natriummethylsulfinylmethylid,
unter den zur Erzielung der Wittig-Reaktion normalerweise angewendeten Bedingungen, z. B. bei Zimmertemperatur
in einem inerten Lösungsmittel, darstellen. Bevorzugt wird die Umsetzung in Dimethylsulfoxyd ausgeführt, weil
609847/0996
- - 15 -
die Verbindung der Formel JDOCIII in anderen Lösungsmitteln,
z. B. Tetrahydrofuran, praktisch unlöslich ist und weil in der Wittig-Reaktion eine cis-Doppelbindung stereospezifisch
gebildet werden muß. Für einen guten Erfolg der Wittig-Reaktion sind mehr als drei Aequivalente der aus der
Verbindung der Formel XXXIIl hergestellten Phosphoranverbindung, d.h. (4-Carboxybutyliden)triphenylphosphoran
erforderlich. Die Umsetzung der Verbindung der Formel XIl mit dem Phosphoran ist bei Laboratoriumstemperatur
gewöhnlich nach ungefähr eins bis fünf Stunden beendet, Die Produkte der Formel XIII, d.h. die Säurekomponente im Reaktionsgemisch, lassen sich nach üblichen Methoden in hoher Ausbeute
aus dem Reaktionsgemisch isolieren.
Verbindungen der Formel XIII lassen sich durch Oxydation mit Mangandioxyd, welches eine Allylalkoholgruppe selektiv zu
einer Formylgruppe oxydiert, beispielsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, z.B. Aceton, bei Laboratoriumstemperatur
in Verbindungen der Formel VIIIA überführen.
Verbindungen der Formel VIIIA kann man nach bekannten Methoden, beispielsweise durch Umsetzung mit (a) geeigneten
Diazoalkanverbindungen, z.B. Diazomethan, (b) geeigneten Alkoholen in Gegenwart von NjN-Dicyclohexylcarbodiimid als· Kondensationsmittel
oder (c) geeigneten Alkoholen nach Bildung eines gemischten Anhydrids durch Zugabe eines tertiären Amins und
danach eines Pivaloylhalogenids oder eines Arylsulfonyl- oder
Alkylsulfonylhalogenids (vgl. Britische Patente Nrn. 1 362 und 1 364 125 der Anmelderin) in Verbindungen der allgemeinen
Formel VIIIB überführen. Unter dem Begriff "bekannte
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- 16 -
Methoden" werden in dieser Patentschrift Methoden verstanden, die schon bisher angewandt oder.in der chemischen Literatur
beschrieben worden sind.
Gewünschtenfalls kann man Verbindungen der allgemeinen
Formeln VIIIA und VIIIB durch selektive Reduktion der carbonylkonjugierten
Doppelbindung in Verbindungen der allgemeinen Formeln VIIIA und VIIIB nach bekannten Methoden, beispielsweise
mittels Lithium-1-pentin-hydrocuprat (LiCuH-C^C-n-CJHiY) [siehe
J. Amer. Chem. Soc. 96, 3686 (1974)], in Verbindungen der allgemeinen Formel VIIIC überführen.
Verbindungen der allgemeinen Formel XIV können durch Anwendung der oben für die Umwandlung von Verbindungen der
Formel X in trans-α,ß-ungesättigte Ester der allgemeinen Formel XI beschriebenen Verfahrensweise stereoselektiv in
trans-α,ß-ungesättigte Ester der allgemeinen Formel XV überführt
werden. Verbindungen der allgemeinen Formel XV sind auch aus Verbindungen der allgemeinen Formel XI durch selektive Entacetylierung
mit einer äquimolaren Menge wasserfreiem Kaliumcarbonat in absolutem Methanol und nachfolgende Verätherung
der so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel XVI mit einem Dihydropyran, Dihydrofuran oder Aethylvinyläther
in einem inerten organischen Lösungsmittel, z.B. Methylenchlorid, in Gegenwart eines Kondensationsmittels, beispielsweise
p-Toluolsulfonsäure, herstellbar.
Verbindungen der allgemeinen Formel XV können durch Reduktion mit mehr als 3 Moläquivalenten Diisobutylaluminium- ■
hydrid in einem inerten organischen Lösungsmittel, z.B. Toluol, η-Hexan oder n-Pentan, bei tiefer Temperatur, z.B. -780C bis
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2618R63
-200C, quantitativ in Verbindungen der allgemeinen Formel
XVII überführt werden.
Verbindungen der allgemeinen Formel XVII kann man nach den oben für die Herstellung einer Verbindung der Formel
XxII aus einer Verbindung der Formel XII beschriebenen Methoden in Verbindungen der allgemeinen Formel XVIII umwandeln.
Verbindungen der allgemeinen Formel XVIII lassen sich durch selektive Oxydation mit Mangandioxyd, welches eine Allylalkoholgruppe
zur Formylgruppe oxydiert, beispielsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, z.B. Aceton oder
Methylenchlorid, bei Laboratoriumstemperatur in Verbindungen der allgemeinen Formel XIX überführen.
Verbindungen der allgemeinen Formel XIX kann man durch Oxydation unter milden neutralen Bedingungen, z.B. mit
Collins-Reagenz oder Jones-Reagenz bei mäßig niedriger Temperatur,
z.B. unterhalb Zimmertemperatur, in Verbindungen der allgemeinen Formel XX umwandeln.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel XX sind ebenfalls aus Verbindungen der allgemeinen Formel XVIII durch Oxydation
unter milden neutralen Bedingungen, z.B. mit Collins-Reagenz oder Jones-Reagenz bei mäßig niedriger Temperatur,
z.B. unterhalb Zimmertemperatur, herstellbar.
Um Verbindungen der allgemeinen Formel XXA zu erhalten, kann man Verbindungen der allgemeinen Formel XX nach bekannten
Methoden, wie oben für die Veresterung einer Verbindung der Formel VIIIA beschrieben, verestern.
Verbindungen der allgemeinen Formel XX und XXA lassen
sich durch milde Hydrolyse mit einer wässrigen Lösung einer
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2 6 1 8 ο R 3
organischen Säure, z.B. Essigsäure, oder mit einer verdünnten wässrigen anorganischen Säure, z.B. Salzsäure, vorteilhafterweise
in Gegenwart eines mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittels, beispielsweise Tetrahydrofuran oder eines
Alkanols mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, z.B. Methanol, im Temperaturbereich von Zimmertemperatur bis 60 C, vorzugsweise
unterhalb 45°C, in Verbindungen der allgemeinen Formel VIIID überführen.
Verbindungen der allgemeinen Formel VIIID lassen sich durch selektive Reduktion der carbonyl-konjugierten Doppelbindung
in Verbindungen der allgemeinen Formel VIIID nach bekannten Methoden, beispielsweise mittels Lithium-l-pentinhydrocuprat,
in Verbindungen der allgemeinen Formel VIIIE überführen.
Verbindungen der Formel XIII kann man durch Anwendung der oben für die Verätherung von Verbindungen der allgemeinen
Formel XVI zu Verbindungen der allgemeinen Formel XV beschriebenen Verfahrensweise in Verbindungen der allgemeinen Formel
XXI umwandeln.
Verbindungen der allgemeinen Formel XXII können durch Reduktion der Vinylengruppe in der Cc-Cg-Stellung von Verbindungen
der allgemeinen Formel XXI mittels Hydrierung in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, beispielsweise
Palladiummohr oder Palladiumkohle, in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, beispielsweise eines niederen
Alkanols, z.B. Methanol oder Aethanol, bei Laboratoriumstemperatur
und normalem Druck hergestellt werden, wobei man zwecks Vermeidung einer Reduktion der Vinylengruppe in der in
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- 19 -
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12-Stsllung des Cyclopentanrings gebundenen Seitenkette die
Hydrierung genau verfolgt.
Verbindungen der allgemeinen Formel XXII -lassen sich durch milde Hydrolyse mit einer wässrigen Lösung einer
organischen Säure, z.B. Essigsäure, oder mit einer verdünnten wässrigen anorganischen Säure, z.B. Salzsäure, vorteilhafterweise
in Gegenwart eines mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittels, beispielsweise Tetrahydrofuran oder eines
Alkanols, im Temperaturbereich von Zimmertemperatur bis 6O0C, vorzugsweise unterhalb 45°C, in Verbindungen
der allgemeinen Formel XXIII überführen.
Verbindungen der Formel XXIII lassen sich durch Anwendung der oben für die Umwandlung von Verbindungen der
Formel XIII in Verbindungen der Formel VIIIA beschriebenen Verfahrenswelse in Verbindungen der Formel VIIIF überführen.
Verbindungen der Formel VIIIF lassen sich durch Anwendung der oben für die Umwandlung von Verbindungen der Formel
VIIIA in Verbindungen der allgemeinen Formel VIIIB beschriebenen Verfahrensweisen in Verbindungen der allgemeinen Formel VIIIG
überführen.
Gewünsentenfalls kann man Verbindungen der allgemeinen
Formel VIIIF und VIIIG durch selektive Reduktion der carbonylkonjugierten
Doppelbindung in Verbindungen der allgemeinen Formel VIIIF und VIIIG nach bekannten Methoden, beispielsweise
mittels Lithium-1-pentin-hydrocuprat, in Verbindungen der
allgemeinen Formel VIIIH umwandeln.
Verbindungen der allgemeinen Formel XXIV lassen sich durch Reduktion mit Diisobutylaluminiumhydrid in einem inerten
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Οχ-ganischen Lösungsmittel, z.B. Toluol, η-Hexan oder n-Pentan,
bei tiefer Temperatur, z.B. bei -780C bis -20°C, in Verbindungen
der allgemeinen Formel XXV überführen.
Verbindungen der allgemeinen Formel XXV kann man durch Anwendung der oben für die Umwandlung von Verbindungen der
allgemeinen Formel XII in Verbindungen der allgemeinen Formel XIII beschriebenen Verfahrensweisen in Verbindungen der allgemeinen
Formel XXVI überführen.
Gewünschtenfalls kann man Verbindungen der allgemeinen
Formel XXVI in Verbindungen der allgemeinen Formel XXVII umwandeln. Zweckmäßig läßt sich die Reduktion durch Hydrierung
in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, beispielsweise Palladiumkohle, Palladiummohr oder Platindioxyd, in Gegenwart
eines inerten organischen Lösungsmittels, beispielsweise eines niederen Alkanols, z.B. Methanol oder Aethanol, bei Laboratoriumstemperatur
und normalem oder erhöhtem Druck, z.B. bei einem zwischen Atmosphärendruck und 15 kg/cm liegenden Wasserst
of f druck , durchführen.
Gewünschtenfalls kann man Verbindungen der allgemeinen Formel XXVI und XXVII nach bekannten Methoden, beispielsweise
durch Umsetzung mit (a) geeigneten Diazoalkanverbindungen, z.B. Diazomethan, (b) geeigneten Alkoholen in Gegenwart von
Ν,Ν'-Dicyclohexylcarbodiimid als Kondensationsmittel oder
(c) geeigneten Alkoholen nach Bildung eines gemischten Anhydrids durch Zugabe eines tertiären Amins und danach eines
Pivaloylhalogenids oder eines Arylsulfonyl- oder Alkylsulfonylhalogenids (vgl. britische Patente
Nrn. 1 362 956 und 1 364 125 der Anmelderin) in Verbindungen
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allgemeinen Formel XXVIII überführen.
Verbindungen der allgemeinen Formel XXVIII können durch Umsetzung mit einem Chromtrioxyd/Pyridinkomplex in einem
inerten organischen Lösungsmittel, z.B. Methylenchlorid, bei niedriger Temperatur, vorzugsweise bei O0C, in Verbindungen
der allgemeinen Formel XXIX umgewandelt werden.
Verbindungen der allgemeinen Formel XXIX kann man durch Umsetzung mit Formylmethylentriphenylphosphoran der Formel
(CgH^)3P=CHCHO [einer von S. Tripett und D.M. Walker in J.
Chem. Soc., 1266 (I96I) beschriebenen bekannten Verbindung]
in einem inerten organischen Lösungsmittel, z.B. Benzol, Dimethylformamid oder Dirnethylsulfoxyd, im Temperaturbereich von 30°
bis 80 C in Verbindungen der allgemeinen Formel XXX umwandeln.
Verbindungen der allgemeinen Formel XXX kann man durch Anwendung der oben zur Umwandlung von Verbindungen der allgemeinen
Formel XIX in Verbindungen der allgemeinen Formel XX beschriebenen Verfahrensweisen in Verbindungen der allgemeinen
Formel XXXI überführen.
Verbindungen der allgemeinen Formel XXXI kann man durch Anwendung der oben für die Umwandlung von Verbindungen
der allgemeinen Formel XXII in Verbindungen der allgemeinen Formel XXIII beschriebenen Verfahrensweisen in Verbindungen
der allgemeinen Formel VIIIJ überführen.
Gewüns entenfalls kann man Verbindungen der allgemeinen
Formel VIIIJ durch Behandlung mit Backhefe [vgl. C.J. Sih u.a., J. Amer. Chem. Soc., 94, 3643 (1972)] in Verbindungen
der allgemeinen Formel VIIIK umwandeln.
Gewünschtenfalls kann man Verbindungen der allgemeinen 609847/0996 ·
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Formel VIIIJ und VIIIK durch selektive Reduktion der carbonylkonjugierten
Doppelbindung in Verbindungen der allgemeinen Formel VIIIJ und VIIIK nach an sich bekannten Methoden, beispielsweise
mittels Lithium-1-pentin-hydrocuprat, in Verbindungen
der allgemeinen Formel VIIIL überführen,
Verbindungen der allgemeinen Formel XIV und XXIV sind durch die schematisch in Tafel B gezeigte Reaktionsfolge darstellbar
:
TAFEL B
(XXXIV) (XXIV) (XIV)
(worin R die obenangegebene Bedeutung hat). Verbindungen der
allgemeinen Formel XXIV können durch katalytische Reduktion in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, beispielsweise
Palladiumkohle oder Palladiummohr, aus Verbindungen der allgemeinen Formel XXXIV hergestellt und durch Oxydation unter
milden Bedingungen, z.B. mit Collins-Reagenz und bei mäßig niedriger Temperatur, in Verbindungen der allgemeinen Formel
XIV umgewandelt werden.
Verbindungen der allgemeinen Formel XXXIV können nach bekannten Methoden hergestellt werden, beispielsweise wie in
J. Org. Chem., j57, 2921 (1972) für die Herstellung einer
Verbindung der allgemeinen Formel XXXIV, worin R eine 2-Tetra-
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- 23 -
hydropyranylgruppe'ist, beschrieben.
Die den Verbindungen der allgemeinen Formeln VIIIA, VIIIB, VIIIC, VIIID, VIIIE, VIIIF, VIIIG und VIIIH, worin die
Hydroxylgruppe in 11-Stellung statt der α-Konfiguration die
ß-Konfiguration besitzt und die übrigen Symbole die obenangegebere Bedeutung haben, entsprechenden Verbindungen der allgemeinen
Formel VIII, die als Ausgangsstoffe zur Herstellung von Prostaglandin-analogen der allgemeinen Formel VI verwendbar
sind, lassen sich durch die in Tafel A gezeigton Reaktionsfolgen herstellen, jedoch unter Ersatz der Verbindungen der
Formel X durch die Verbindungen der Formel:
(XXXV)
worin Ac die obenangegebene Bedeutung hat.
Eine Methode zur Herstellung der Bicyclooktanausgangsstoffe der Formel XXXV, worin Ac die obenangegebene Eedeutung
hat, unter Anwendung bekannter Verfahren läßt sich durch die unten in Tafel C schematisch gezeigte Reaktionsfolge darstellen
(vgl. E.J. Corey und Shiro Terashima, Tetrahedron Letters, Nr. 2,
S. 111-113, 1972):
609847/099 6 - 24 -
TAFEL C
OAc
(XXXVIIl) (XXXIX) (XXXV)
•worin Ac die obenangegebene Bedeutung hat und Ts die Tosylgruppe
darstellt. Die verschiedenen oben in Tafel G gezeigten Reaktionen lassen sich nach bekannten Methoden durchführen.
Verbindungen der FormelXXXVm kann man durch Umsetzung
von Verbindungen der EbrmelXXXVII-' mit Tetraäthylammoniumacetat
herstellen. Verbindungen der Formel XXXIX lassen sich durch Oxydation unter milden Bedingungen, z.B. mit Collins-Reagenz
und bei mäßig niedriger Temperatur, in Verbindungen der Formel XXXV überführen.
Verbindungen, die denjenigen der allgemeinen Formel VIIID und VIIIE, worin die Hydroxylgruppe in 11-Stellung statt
der α-Konfiguration die ß-Konfiguration besitzt und die übrigen
Symbole die obenangegebene Bedeutung haben, entsprechen, sind ebenfalls durch die in Tafel A gezeigten Reaktionsfolgen
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her-o teilbar, jedoch unter Ersatz der Verbindungen der Formel XIV durch Verbindungen der allgemeinen Formel:
(XL)
HO
worin R die obenangegebene Bedeutung hat.
Verbindungen der allgemeinen Formel XL, worin R die obenangegebene Bedeutung hat, lassen sich nach der unten in
Tafel D schematisch gezeigten Reaktionsfolge:
TAFEL D
worin R und Ac die obenangegebene Bedeutung haben, herstellen,
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Die verschiedenen oben in Tafel D gezeigten Reaktionen lassen sich nach bekannten Methoden durchführen. Verbindungen der
Formel XLII sind durch selektive Acetylierung von Verbindungen der Formel XLI unter milden Bedingungen, beispielsweise mit
einer äquimolaren Menge Acctylchlorid bei niedriger Temperatur, z.B. -20° bis -100C, herstellbar.
Verbindungen der allgemeinen Formeln VIIIJ, VIIIK und VIIIL, worin die Hydroxylgruppe in 11-Stellung statt der a-Konfiguration
die ß-Konfiguration besitzt und die übrigen Symbole die obenangegebene Bedeutung haben, entsprechende
Verbindungen der allgemeinen Formel VIII, die als Ausgangsstoffe zur Herstellung von Prostaglandin-analogen der allgemeinen
:Formel VI verwendbar sind, lassen sich nach den in Tafel A gezeigten Reaktionsfolgen herstellen, jedoch unter
Ersatz der Verbindungen der Formel XXIV durch Verbindungen.
der allgemeinen Formel XLIV.
Verbindungen der allgemeinen Formel IX sind durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel:
RO 2
j H , k ^R
H-C-C
H
H
(worin R , R und Rr die obenangegebene Bedeutung haben), mit Lithiumdiisopropylamid, welches durch Umsetzung von
Diisopropylamin mit einem Alkyllithium, z.B. n-Butyllithium, in einem inerten organischen Lösungsmittel, z.B. η-Hexan oder
Tetrahydrofuran, bei niedriger Temperatur, z.B. -20°C, hergestellt wird, erhältlich.
Verbindungen der allgemeinen Formel XLV kann man aus 609847/0996
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einer Säure der allgemeinen Formel:
O p
HO - 0^(&f (XLVI)
HO - 0^(&f (XLVI)
(worin R und R^ die obenangegebene Bedeutung haben) durch
Q Q
Umsetzung mit einem Alkyllithium R-Li (worin R für eine
Methyl-, Aethyl- oder n-Propylgruppe steht) in einem inerten organischen Lösungsmittel, z.B. Tetrahydrofuran oder Diäthyl-
äther, bei niedriger Temperatur, z.B. 0° bis 300C, herstellen.
Gewünschcenfalls kann man die Prostaglandin-analogen
der allgemeinen Formel VI, worin R ein Wasserstoffatom darstellt,
nach an sich bekannten Methoden in Salze überführen. Die Salze lassen sich beispielsweise durch Umsetzung
stöchiometrischer Mengen einer Säure der allgemeinen Formel VI mit einer geeigneten Base, zum Beispiel einem Alkalihydroxyd
oder -carbonat, Ammoniumhydroxyd oder -carbonat, Ammoniak oder einem Amin, in einem geeigneten Lösungsmittel herstellen.
Dabei können die Salze durch Lyophilisierung der Lösung oder, wenn sie im Reaktionsmedium genügend unlöslich sind, durch
Filtrieren, wenn nötig nach teilweiser Entfernung des Lösungsmittels, isoliert werden. Vorzugsweise sind die Salze nichttoxische Salze, d. h. Salze, deren Kationen bei der Anwendung in
therapeutischen Dosierungen relativ unschädlich für den tierischen Organismus sind, so daß die heilsamen pharmakologischen
Eigenschaften der Prostaglandine der allgemeinen Formel VI nicht
durch diesen Kationen zuzuschreibende Nebenwirkungen beeinträchtigt werden. Vorzugsweise sind die Salze wasserlöslich. Geeig-
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nete Salze sind unter anderem Alkali-, z.B. Natrium- und Kalium-,
sowie Ammoniumsais und pharmazeutisch unbedenkliche (d.h. nichttoxische) Aminsalze. Für die Bildung solcher Salze mit Carbonsäuren
geeignete Amine sind wohlbekannt und umfassen beispiels- "~~
weise theoretisch durch Ersatz eines oder mehrerer Wasserstoffatome des Ammoniaks durch Gruppen, die gleich, oder wenn mehr als
ein Wasserstoffatom ersetzt ist, verschieden sein können und
die man beispielsweise unter Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und Hydrcxyalkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen
auswählt, abgeleitete Amine.
GewÜnsentenfalls kann man die Prostaglandine der allgemeinen
Formel VI in Cyclodextrin-clathrate umwandeln. Zur Herstellung der Clathrate kann man das Cyclodextrin in Wasser
und/oder in einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel auflösen und die Lösung mit der Prostaglandin-verbindung
in einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel versetzen. Anschließend erhitzt man das Gemisch und
isoliert das erwünschte Cyclodextrin-clathrat durch Einengen des Gemisches unter vermindertem Druck oder durch Abkühlen und
Abtrennen des Produktes durch Filtrieren oder Abgießen. Je nach den Löslichkeiten der Ausgangsstoffe und Produkte kann man
das Verhältnis organisches Lösungsmittel/Wasser variieren. Vorzugsweise soll die Temperatur während der Herstellung der
Cyclodextrin-clathrate 700C nicht übersteigen. Bei der Herstellung
der Cyclodextrin-clathrate kann man α-, β- oder Y-Cyclodextrine oder deren Gemische verwenden. Die Umwandlung
in ihre Cyclodextrin-clathrate dient dazu, die Stabilität der Prostaglandin-verbindungen zu erhöhen.
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Die Prostaglandin-analogen der allgemeinen Formel VI
sowie deren Cyclodextrin-clathrate und, falls R ein Wasserstoff atom darstellt, deren nicht-toxische Salze besitzen in
selektiver Weise die für Prostaglandine typischen wertvollen piiarmakologischen Eigenschaften, insbesondere einschliesslich
einer abtreibenden Wirkung und einer stimulierenden Wirkung auf die Uteruskontraktion, einer luteolytischen Wirkung und einer
Antiimplantationswirkung sowie einer Hemmwirkung auf die Magenabsonderung und Magengeschwürbildung,und sind zur Schwangerschaftsunterbrechung
und Weheneinleitung in trächtigen weiblichen Säugetieren bzw. schwangeren Frauen, zur Behandlung verminderter
Fruchtbarkeit, zur Kontrolle des Brunststadiums, zur Schwangerschaftsverhütung und zur Regulierung des Geschlechts—
zyklus in weiblichen Säugetieren bzw. Frauen sowie zur Behandlung der Magengeschwürbildung wertvoll o Beispielsweise
erreicht man in standardisierten Laborversuchen (i) bei intravenöser Verabreichung von 17-0xo-17-phenyl—18,19,20—trinor—
PGF2a-methylester, l7-0xo-17-phenyl-18,19,20-trinor-PGE2~
methylester, 17-0xo-17-(3-chlorphenyl)-18,19,20-trinor-PGF2amethylester,
17-0x0-17-(4-chlorphenyl)-18,19,20-trinor-PGF2amethylester,
17-0x0-17-(4-chlorphenyl)-18,19,20-trinor-PGF2a
bzw. 17-0x0-17-(3-chlorphenyl)-18,19,20-trinor-PGF2cc in einer
Dosis von 20, 10, 10, 20, 50 bzw. 20-50 μg/kg Körpergewicht
des Tieres am 20. Tag der Trächtigkeit eine Stimulierung der Uteruskontraktion an der trächtigen weiblichen Ratte, (ii)
bei subkutaner Verabreichung von 17-0xo-l7-phenyl-18,19,20-trinor-PGF2a-methylester,
17-0xo-17-(3-chlorphenyl)-18,19,20-trinor-PGF2a-methylester,
17-0xo-l7-(4-chlorphenyl)-18,19,20-
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trinor-PGP2oc-methylester, 17-Oxo-17-(4-chlorphenyl)-18,19,20-trinor-PGF2cc
bzw. 17-0xo-17-(3-chlorphenyl)-18,19,20-trinor-PGFp in einer am 3., 4. und 5. Tag der Trächtigkeit täglich
verabreichten Dosis von 0,02 bis 0,5, 0,2, 0,5, 1,0 bzw. 0,5 mg/kg Körpergewicht des Tieres an der trächtigen weiblichen
Ratte eine Hemmung der Implantation und (iii) bei peroraler Verabreichung von l7-0xo-17-phenyl-18,19,20-trinor-PGE2-methylester
in einer Dosis von 1 bzw. 2 mg/kg Körpergewicht des Tieres bei stress-induzierter Geschwürbildung in der Ratte
[nach der Methode von Takagi und Okabe - Jap. J. Pharmac. 10,
9-18 (1968) mittels 6 Stunden langer Durchnässung der Ratte · in einem Wasserbad von 190C hervorgerufen] eine Hemmung der
stress-induzierten Geschwürbildung um 59,6% bzw. 73»9?6.
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Die nachfolgenden Bezugsbeispiele und Beispiele erläutern die Herstellung der neuen Prostaglandin-analogen
der vorliegenden Erfindung. In den Beispielen stehen 1IR1,
1NMR' bzw. 1DSC für 'Infrarotabsorptionsspektrum1, 'kernmagnetisches
Resonanzspektrum' bzw. 'Dünnschichtchromatographie'.
2a-(6-Methoxycarbonylhex-c is-2-enyl)-5 ß-(2-formyläthtrans-1-enyl )-cyclopentan-la, 4oc-diol
Man versetzt die Lösung von 1,0 g 2a=(6-Carboxyhexcis-2-enyl)-3ß-(2-formyläth-trans-1-enyl)-cyclopentan-lα,4α-diol
in 100 ml Aethylacetat bei O0C mit frischbereiteter
Diazomethanlösung in Diäthyläther und rührt das Gemisch 10 Minuten bei der gleichen Temperatur. Man engt das Reaktionsgemisch bei vermindertem Druck ein und reinigt den Rückstand
durch Säulenchromatographie über Silikagel unter "Verwendung von Benzol/Aethylacetat (1:2) als Eluiermittel, wobei man
820 mg 2a-(6-Methoxycarbonylhex-cis-2-enyl)-3ß-(2-formyläthtrans-l-enyl)-cyclopentan-la,4a-diol
mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält:
NMR (CDCl^-Lösung): δ; 3,66 (3H, s), 4,00-4,32 (2H, m),
5,25-5,55 (2H, m), 6,17 (IH, d-d), 6,78 (IH, d-d) und 9,51
(IH, d);
IR (flüssiger Film): ν; 3400, 1730, 1690, 1630 und 980 cm"1.
IR (flüssiger Film): ν; 3400, 1730, 1690, 1630 und 980 cm"1.
Das für die obai beschriebene Arbeitsweise verwendete
Ausgangsiiiaterial 2a-(6-Carboxyhex-cis-2-enyl)-3ß-( 2-formyläthtrans-1-enyl)-cyclopentan-lα,4a-diol
wird wie folgt hergestellt:
Unter Stickstoff und bei Labortemperatur verrührt man 140 ml absolutes Methylenchlorid und 16,1 ml absolutes Pyridin
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30 Minuten lang mit 10 g Chromtrioxyd und versetzt die Lösung
darauf mit 20 g Infusorienerde. Nach Abkühlung auf O0C gibt
man dann 2,14 g 2-0xa-3-oxo-6-syn-i■lydroxymethyl-7-anti-acetoxycis-bicyclo[3,3,0]oktan
[gemäß J. Amer. Chem. Soc., 92, 397 (1970) hergestellt] in 20 ml Methylenchlorid dazu und rührt
15 Minuten bei O0C. Anschließend wird das Reaktionsgemische
mit 25 g Natriumbisulf at behandelt, 10 Minuten bei 00C weitergerührt
und über einen Magnesiumsulfatbausch filtriert. Darauf engt man das Filtrat bei vermindertem Druck unterhalb O0C ein,
wobei man 2-0xa-3-oxo-6-syn-formyl-7-anti-acetoxy-cisbjcyclo[3,3»0]oktan
erhält.
Man suspendiert 369 mg ^5-^iges Natriumhydrid in
60 ml absolutem Tetrahydrofuran, versetzt die Suspension unter Stickstoff bei Zimmertemperatur unter Rühren mit 1,82 g
Trimethylphosphonoacetat [gemäß C.R. Acad. Sei. Paris. Ser.
A, B 262B, 515 (1966) hergestellt] und rührt 30 Minuten lang. Man gibt die obenerhaltene Formylverbindung in 30 ml
Tetrahydrofuran dazu, wobei man die Temperatur unterhalb 150C
hält, und rührt 2 Stunden bei 150C. Darauf wird das Reaktionsgemisch mit 2 ml Essigsäure auf pH 5 gestellt, etwas eingeengt,
mit 20 ml Wasser versetzt und zweimal mit je 80 ml Aethylacetat (Gesamtvolumen I60 ml) ausgeschüttelt. Man wäscht die
organische Schicht mit wässriger Kochsalzlösung, trocknet über Magnesiumsulfat, engt bei vermindertem Druck ein und
reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie über Silikagel unter Verwendung von Aethylacetat/Benzol (1:4) als
Eluiermittel, wobei man 2,0 g 2-0xa-3-oxo-6-syn-(2-methoxycarbonyläth-trans-1-enyl)-7-anti-acetoxy-cis-bicyclo[3»3,θ]-
- 33 -609847/0996
cktan mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält:
IR (flüssiger Film):ν; 2970, 1775, 1735, 1710, 1650, 1240, 1160, 1037 und 980 cm"1;
NMR (CDC13-Lösung):6; 6,77 (IH, d), 5,87 (IH, d), 5,00 (2H, m),
3,70 (3H, s), 3,0-1,9 (6H, m) und 2,04 (3H, s);
DSC (Laufmittel Aethylacetat/Benzol = 1:2); Rf = 0,38.
Man löst 28 g 2-0xa-3-oxo-6-syn-(2-methoxycarbonylä*
th-trans-1-enyl) -7-anti-acetoxy-cis-bicyclo [ 3,3,0 ] oktan
(wie oben hergestellt) in 1,6 Liter Toluol, versetzt die Lösung nach Abkühlen auf -550C mit 340 ml Diisobutylaluminiumhydridlösung
in Toluol (25 % Gew./Vol.) und rührt 20 Minuten bei-400C. Zur Zerstörung überschüssigen Diisobutylaluminiumhydrids
wird dann Methanol zugesetzt und das Reaktionsgemisch darauf mit Wasser versetzt. Man filtriert den Niederschlag
ab, wäscht gründlich mit Aethanol, vereinigt das Filtrat und die Waschflüssigkeit, engt bei vermindertem Druck zur Trockne
ein und wäscht den Rückstand mit Aceton, wobei man 13,3 g 2-0xa-3-hydr oxy-6-syn- (3-hydroxypr op-trans-1-enyl) -7-anti-hydroxycis-bicyclo[3,3>0]oktan
als weißes Pulver mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält:
Schmelzpunkt: 131,5 bis 132,5°C;
Schmelzpunkt: 131,5 bis 132,5°C;
IR (KBr-Preßling): v; 3370, 3250, 990 und 950 cm"1;
NMR (Dimethylsulfoxyd-d6-lösung): 6; 5,98 (IH, d), 5,65-5,30
(3H, m), 4,90-4,50 (2H, m), 4,50-4,20 (IH, m), 3,96 (2H, m)
und 3,80-3,40 (IH, m);
DSC (Laufmittel Methylenchlorid/Methanol = 9:1); Rf = 0,17.
DSC (Laufmittel Methylenchlorid/Methanol = 9:1); Rf = 0,17.
Man suspendiert 1,84 g 65-5^iges Natriumhydrid in 25 ml
Dimethylsulfoxyd und rührt 40 Minuten unter Erhitzen auf
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650C, wobei man Natriummethylsuli'inylmethylid erhält. Man läßt
das Reaktionsgemisch auf Zimmertemperatur abkühlen und tropft es anschließend in die Lösung von 21,1 g (4-Carboxybutyl)-triphenylphosphoniumbromid
in 16 ml Dimethylsulfoxyd ein, wobei die Reaktionstemperatur auf 250C gehalten wird.
Man versetzt mit der Lösung von 1,0 g 2-0xa-3-hydroxy-6-syn-(3-hydroxy-prop-trans-1-enyl)-7-anti-hydroxycis-bicyclo[3,3,0]oktan
in 15 ml Dimethylsulfoxyd, rührt das Gemisch kräftig 30 Minuten bei 250C und dann 45 Minuten bei
400C, gießt es in 250 ml Eiswasser und entfernt Neutralstoffe
durch Extraktion mit Aethylacetat. Die wässrige Schicht wird mit Oxalsäure auf pH 3 bis 4 angesäuert und mit Aethylacetat
gründlich extrahiert. Die Extrakte werden bei vermindertem Druck eingeengt, und im Verlauf des Einengens wird der entstehende
Niederschlag abfiltriert. Man reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie über Silikagel unter Verwendung von
Chloroform/Tetrahydrofuran (5:1), gefolgt von Aethylacetat/ Aethanol (30:1)., als Eluiermittel, wobei man 840 mg 2oc-(6-Carboxyhex-cis-2-enyl)—3ß-(3-hydroxyprop-trans-1-enyl)-cyclopentan-la,4a-diol
als OeI mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält:
IR (flüssiger Film): v; 3400, 1710, 980 und 760 cm"1; NMR (CDCl3/Dimethylsulfoxyd-d6-lösung): δ; 5,90-4,80 (8H, m),
4,20-3,75 (4H, m), 2,50-1,75 (8H, m) und 1,75-1,30.(AH, m);
DSC (Lauf mittel Methylenchlorid/Methanol = 4:1); Rf = 0,30.
Man versetzt die Lösung von 334 mg 2cc-(6-Carboxyhexcis-2-enyl)-3ß-(3-hydroxyprop-trans-l-enyl)-cyclopentan-la,4adiol
in 60 ml Aceton mit 6 g aktivem Mangandioxyd und rührt
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25 Stunden bei Zimmertemperatur. Der Niederschlag wird abfiltriert,
gründlich mit Aceton gewaschen, und das Filtrat und die Waschflüssigkeit vereinigt und bei vermindertem Druck
eingeengt.
Man reinigt den Rückstand durch Säulenchroraatographie
über Silikagel unter Verwendung von Aethylacetat als Eluiermittel,
wobei man 188 mg 2a-(6-Carboxyhex-cis-2-enyl)-3ß-(2-formyläthtrans-l-enyl)-cyclopentan-loc,4a-diol
mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält:
IR (flüssiger Film): ν; 3400, 1720-1680 und 980 cm"1;
NMR (CDCl^/Dimethylsulfoxyd-dg-lösung): δ; 9,52 (IH,d),
6,82 (IH, d-d), 6,17 (IH, d-d), '6,00-4,50 (5H, m), 4,25-3,90
(2H, m) und 3,55-2,85 (IH, m);
DSC (Lauf mittel Aethylacetat/Ameisensäure = 400:5); Rf = 0,21.
DSC (Lauf mittel Aethylacetat/Ameisensäure = 400:5); Rf = 0,21.
BEISPIEL 1
17-0xo-l7-phenyl-18,19,20-trinor-PGF2 -methylester
17-0xo-l7-phenyl-18,19,20-trinor-PGF2 -methylester
Man versetzt die Lösung von 1,68 ml Diisopropylamini·11
10 ml trockenem Tetrahydrofuran bei -200C unter Stickstoff tropfenweise
mit 10 ml l,2m-n-Butyllithiumlösung in η-Hexan. Nach 30
Minuten Rühren wird die Lösung von 1,2 ml Acetophenon in 3 ml Tetrahydrofuran dem Reaktionsgemisch zugesetzt und das Gemisch
30 Minuten gerührt, um eine ω-Lithiumacetophenonlösung zu
erhalten [in Chem. Ber., 102, 1944 (1969) beschrieben].
Die so erhaltene Lösung wird bei -78°C tropfenweise zur Lösung von 915 mg 2a-(6-Methoxy-carbonylhex-cis-2-enyl)-3ß-(2-formyläth-trans-l-enyl)-cyclopentan-la,4a-diql
(gemäß Bezugsbeispiel 1 hergestellt) in 30 ml Tetrahydrofuran gegeben,
und das Reaktionsgemisch wird noch eine Stunde bei dieser
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Temperatur gerührt, mit 2 ml Essigsäure neutralisiert und mit
Aethylacetat ausgeschüttelt. Man wäscht die organischen Auszüge mit wässriger Oxalsäurelösung. Wasser, wässriger Natriumbicarbonatlösung
und wässriger Kochsalzlösung, trocknet über Natriumsulfat, engt bei vermindertem Druck ein und reinigt
den Rückstand durch Säulenchromatographie über Silikagel unter Verwendung von Cyclohexan/Aethylacetat (2:3) als Eluiermittel,
wobei man 439 mg der Titelverbindung sowie 424 mg von deren
15ß-Hydroxyisomer erhält. Die Titelverbindung hat die
folgenden physikalischen Kennwerte:
DSC (Lauf mittel Aethylacetat): Rf = 0,21; (15β-Hydroxylsomer :
Rf = 0,31);
IR (flüssiger Film): v; 3400, 3060, 3000, 2930, 1740, 1685,
1600, 1585, 1450, 980, 760 und 700 cm"1; NMR (CDCl3-LOsung): δ; 8,10-7,80 (2H, m), 7,75-7,30 (3H, m),
5,80-5,54 (2H1 m), 5,54-5,15 (2H, m), 4,90-4,55 (IH, m),
4,35-3,80 (2H, m), 3,66 (3H, s) und 3,22 (2H, d);
Optische Drehung: [a]^0 = +9,3° (c = 1,6, CHCl3).
2a-(6-Methoxycarbonylhex-cis-2-enyl)-3 ß-(2-formyläth—
trans-1-enyl)^a-hydroxy-cyclopentan-l-on
Man löst 1,0 g 2a-(6-Carboxyhex-cis-2-enyl)-3ß-(3-hydroxyprop-trans-1-enyl)-4a-(2-tetrahydropyranyloxy)
cyclopentan-la-ol in 47,5 ml Diäthyläther und kühlt die Lösung
auf O0C ab. 47,5 ml einer durch Auflösung von 12 g Mangansulfat,
2,5 g Chromtrioxyd und 2,75 ml Schwefelsäure in 50 ml Wasser bereiteten Chromsäurelösung werden dazugegeben und
das Reaktionsgemisch eine Stunde bei -5° bis 50C kräftig
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gerührt. Nach Sättigung öer wässrigen Schicht mit Natriumsulfat
wird das Reaktionsgemisch mit Diäthyläther extrahiert0
Man wäscht den Aetherextrakt mit Wasser und gesättigter wässriger Kochsalzlösung, trocknet über Magnesiumsulfat, engt
bei vermindertem Druck ein und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie über Silikagel unter Verwendung von
Benzol/Aethylacetat (2:1) als Eluiermittel, wobei man 250 mg 2a-(6-Carboxyhex-cis-2-enyl)-3ß-(2-formyläth-trans-1-enyl)-4a-(2-tetrahydropyranyloxy)-cyclopentan-l-on
mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält:
NMR (CDCl3-LOsung): δ; 2,5-3,0 (IH, d-d), 4,5-4,8 (IH, m),
5,0-5,6 (2H, m), 6,25 (IH, d-d) / 6,90 (IH, d-d), 7,3-7,8
(IH, m) und 9,62 (IH, d);
IR (flüssiger Film): v; 3000, 2930, 2850, 1735, 1685, 1435, 1345, 1155, 1125, 1075, 1035, 975 und 915 cm"1;
DSC (Laufmittel Benzol/Aethylacetat = 1:2); Rf = 0,60.
Man löst 2,0 g 2a-(6-Carboxyhex-cis-2-enyl)-3ß-(2-formyläth-trans-1-enyl)-4a-(2-tetrahydropyranyloxy)-cyclopentan-1-on
(wie oben hergestellt) in 200 ml Diäthyläther und versetzt diese Lösung bei O0C mit frischbereiteter Diazomethanlösung
in Diäthyläther. Nach 10 Minuten Rühren bei der gleichen Temperatur engt man das Reaktionsgemisch bei vermindertem
Druck ein und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie über Silikagel unter Verwendung von Benzol/Aethylacetat
(3:1) als Eluiermittel, wobei man 1,65 g 2a-(6-Methoxycarbonylhex-cis-2-enyl)-3
ß-(2-formyläth-trans-1-enyl)-4a-(2-tetrahydropyranyloxy)-cyclopentan-l-on
mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält:
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- 38 -
NMR (CDCl3-LOsung): δ; 3,63 (3H, s), 4,5-4,8 (IH, m),
5,05-5,7 (2H, m), 6,25 (IH, d-d), 6,93 (IH, d-d) und 7,59
(IH, d);
IR (flüssiger Film): ν; 2940, 2860, 1740, 1690, l640, 1440,
1350, 1250, 1200, 1080, 1035 und 975 cm"1.
Man löst 1,46 g 2a-(6-Methoxycarbonylhex-cis-2-enyl)-3ß-(2-formyläth-trans-1-enyl)-4oc-(2-tetrahydropyranyloxy)-cyclopentan-1-on
(wie oben hergestellt) in 44 ml eines Gemisches aus Essigsäure, Wasser und Tetrahydrofuran (65:35:10) und
rührt die Lösung 3,5 Stunden bei 38° bis 400C. Anschließend
wird das Reaktionsgemisch mit 200 ml Aethylacetat verdünnt,
mit Wasser und gesättigter wässriger Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck
eingeengt. Man reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie über Silikagel unter Verwendung von Benzol/Aethylacetat (l:l)
als Eluiermittel, wobei man 1,02 g 2a-(6-Methoxycarbonylhexcis-2-enyl)
-3ß- (2-f orm y3äth-trans-l-enyl) ^ct-hydroxy-cyclopentan-1-on
mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält: NMR (CDCl3-LOsung): δ; 3,72 (3H, s), 4,34 (IH, q), 5,2-5,7
(2H, m), 6,20 (IH, d-d), 6,84 (IH, d-d) und'9,45 (IH,:d);
DSC (Lauf mittel Methylenchlorid/Methanol = 20:1); Rf = 0,32.
Das bei der oben beschriebenen Arbeitsweise als Ausgangsmaterial verwendete 2a-(6-Carboxyhex-cis-2-enyl)-3ß-(3-hydroxypr
op- tr ans-1-enyl) -4α- (2-tetrahydr opyranyloxy) -cyclopentan-la-ol
wird wie folgt hergestellt:
Man rührt 2,68 g 2-0xa-3-oxo-6-syn-(2-methoxycarbonyläth-trans-l-enyl)-7-anti-acetoxy-cis-bicyclo[3,3,0]oktan
(gemäß Bezugsbeispiel 1 hergestellt) in 30 ml absolutem Methanol und
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1,38 g Kaliumcarbonat 15 Minuten bei Zimmertemperatur, kühlt anschließend im Eisbad, neutralisiert mit 20 ml In-Salzsäure
und versetzt mit 260 ml Aethylacetat und 27 ml wässriger Natriumbicarbonatlösung, worauf sich das Reaktionsgemisch in
zwei Schichten scheidet. Die organische Schicht wird mit wässriger Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet
und bei vermindertem Druck eingeengt, wobei man 1,96 g 2-0xa-3-oxo-6-syn-(2-methoxycarbonyläth-trans-l-enyl)-7-antihydroxy-cis-bicyclo[3j3>0]oktan
mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält:
IR (flüssiger Film):v; 3430, 1786-1690 (breit) und 1650 cm"1;
NMR (CDC13-Lösung):.6; 6,82 (IH, :dd), 5,90 (IH, d), 4,95
(IH, m), 3,72 (3H, s), 4,30-3,25 (2H, m) und 2,90-1,70
(6H, m);
DSC (Laufmittel Methylenchlorid/Methanol = 19:1); Rf = 0,38.
Man löst 2,31 g 2-0xa-3-oxo-6-syn-(2-methoxycarbonyläth-trans-1-enyl)-7-anti-hydroxy-cis-bicyclo[3,3,0]oktan
(nach obiger Arbeitsweise hergestellt) in 30 ml Methylenchlorid und rührt 15 Minuten- bei Zimmertemperatur mit 20 mg p-Toluolsulfonsäure
und 3 ml Dihydropyran. Man neutralisiert das Reaktionsgemisch mit wässriger Natriumbicarbonatlösung, verdünnt
mit Aethylacetat,· wäscht mit wässriger Kochsalzlösung, trocknet über Magnesiumsulfat, engt bei vermindertem Druck
ein und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie über Silikagel unter Verwendung von Aethylacetat/Benzol (1:3) als
Eluiermittel, wobei man 3,0 g 2-0xa-3-oxo-6-syn-(2-methoxycarbonyläth-trans-1-enyl)-7-anti-(2-tetrahydropyranyloxy)-cis-
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bicyclo[3,3,0]oktan als weiße Kristalle mit folgender physikalischen
Kennwerten erhälti
Schmelzpunkt: 85°Cj ·
IR (KBr-Preßling):v; 2930, 1770, I7lö» 1650, 1343» 1240 und
1152 cm"*1;
NMR (CDCl^-Lösimg):δ; 6,78 (IH, dd), 5,84 (IH, d), 4,97
(IH, m), 4,63 (IH, m), 3,71 (3H, -s) und 4,30-3,20 (3H, m)}
DSC (Laufmittel Aethylacetat/Benzol =1:2)} Rf=O,34.
Man löst 3,10 g 2-0xa-3-oxo-6-syn-(2-methoxycarbonylfith-trans-1-enyl)-7-anti-(2-tetrahydropyranylöxy)-cis-bieyölo-[3,3,0]oktan
(nach obiger Arbeitsweise hergestellt) in 100 ml Toluol, versetzt die Lösung nach Abkühlen auf -650G mit 23 ml
Diisobutylaluminiumhydridlösung in Toluol {23% GeW4/VoI,)
und rührt 20 Minuten bei -600C. 2ur Zerstörung überschüssigen
Diisöbutylaluminiumhydrids wird dann Methanol zusammen mit
Wasser zugesetzt. Man filtriert den Niederschlag ab, troöknöt
das Filtrat und engt bei vermindertem Druck ein, wobei mail 2,8 g 2-0xa-3-hydroxy-6-syn-(3-hydroxyprop-trans-l~enyl)-7-anti-(2-tetrahydropyranyloxy)-cis-bicyclo[3,3,O]öktän
mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält:
IR (flüssiger Film):v; 3390, 2930, 1350 und 1120 cm"1} NMR CCDCl3-LOSInIg):δ; 5,75-5,15 (3H, m) und 4,75-3,34
(δΗ, m); .
DSC (Laufmittel Methylenchlorid/Methanol = 19:1)} Rf = 0,23,
Man suspendiert 2,94 g 65-$iges Natriumhydrid in 40 ml
Dimethylsulfoxyd und rührt 40 Minuten unter Erhitzen auf 65 C, wobei man Natriummethylsulfinylmethylid erhält. Man läßt
das Reaktionsgemisch auf Zimmertemperatur abkühlen und tropft
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es anschließend; in die Lösung von 18,5 g (4-Carbox3rbutyl)-triphenylphosphoniumbromid
in 40 ml Diraethylsulfoxyd ein, wobei die Reaktionstemperatur im Bereich 20°C bis 25°C
gehalten wird.
Man versetzt mit der Lösung von 2,84 g 2-0xa-3-hydroxy-6-syn-(
3-hydr oxyprop-trans-1-enyl) -7-anti- ( 2-te trahydropyranyloxy)-cis-bicyclo[3,3,0]oktan
(nach der obigen Arbeitsweise hergestellt) in 40 ml Dimethylsulfoxyd und rührt
das Gemisch 1 Stunde kräftig bei 25°C. Danach gießt man das Reaktions gemisch in 500 ml Eiswasser und entfernt Neutralstoffe
durch Extraktion mit Aethylacetat/Diäthyläther (1:1).
Die wässrige Schicht-wird mit gesättigter Oxalsäurelösung auf
pH 3 angesäuert und mit Diäthyläther/Aethylacetat (1:1) extrahiert. Nach Waschen mit Wasser trocknet man die Extrakte
über Magnesiumsulfat und engt bei vermindertem Druck ein, wobei man rohes 2a-(6-Carboxyhex-cis-2-enyl)-3ß-(3-hydroxyprop-trans-1-enyl)-4a-(2-tetrahydropyranyloxy)-cyclopentan-la-ol
mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält: IR (flüssiger Film):v; 2930, 1720,- 1240 und 1120 cm"1;
NMR (CDC13-Lösung):5; 5,70-5,25 (4H, m) und 4,62 (IH, m)j
.DSC (Laufmittel Methylenchlorid/Methanol = 19:1); Rf = 0,23.
BEISPIEL 2
17-0xo-l7--phenvl-18,19,20-trinor-PGEo-methvlester
Man versetzt die Lösung von 800 mg 2a-(6-Methoxycarbonylhex-cis-2-enyl)-3ß-(2-formyläth-trans-1-enyl)-4ahydroxy-cyclopentan-1-on
(wie in Bezugsbeispiel 2 hergestellt) in 20 ml Tetrahydrofuran tropfenweise bei -78°C unter Stickstoff
mit 13 ml der wie in Beispiel 1 hergestellten ω-Lithium-
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acetophenonlösung, rührt das Reaktionsgemisch noch eine
Stunde bei dieser Temperatur, neutralisiert mit 2 ml Essigsäure und extrahiert mit Aethylacetat. Man wäscht die organischen
Extrakte mit wässriger Oxalsäurelösung, Wasser, wässriger Natriumbicarbonatlösung und wässriger Kochsalzlösung, trocknet
über Natriumsulfat, engt bei vermindertem Druck ein und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie über Silikagel
unter Verwendung von Cyclohexan/Aethylacetat (1:1) als
Eluiermittel, wobei man 424 mg der Titelverbindung sowie'
426 mg von deren I5ß-Hydroxyisomer erhält. Die Ti+elverbindung
hat die folgenden physikalischen Kennwerte: DSC (Lauf mittel Aethylacetat): Rf =0,30; (I5ß-Hydroxyisomer :
Rf = 0,37);
IR (flüssiger Film): v; 3430, 3060, 3000, 2950, 2900, 1745, 1685, 1600, 1585, 1450, 1370, 1165, 1080, 980, 760 und 700 cm"1;
NMR (CDCl^-Lösung: δ; 8,10-7,80 (2H, m), 7,73 -7,30 (3H, m),
5,90-5,57 (2H, m), 5,57-5,10 (2H, m), 4,95-4,60 (IH, m),
4,30-3,90 (3H, m), 3,64 (3H, s), 3,23 (2H, d) und 2,90-2,55 (IH, dd);
Optische Drehung: [a]^0 = -97,1° (c = 1,2, CHCl3).
Optische Drehung: [a]^0 = -97,1° (c = 1,2, CHCl3).
17-0x0-17-(4-chlorphenyl)-18,19,20-trinor-PGF2a-methylester
Man versetzt die Lösung von 0,95 ml Diisopropylamin in 10 ml trockenem Tetrahydrofuran bei -20 C unter Stickstoff
tropfenweise mit 4 ml l,4m-n-Butyllithiumlösung in n-Hexan.
Nach 20 Minuten Rühren wird die Lösung von 0,596 ml 4-Chlorphenylmethylketon
in 2 ml Tetrahydrofuran zugesetzt und das ReaktLonsganisch wird 20 Minuten gerührt. Das so erhaltene Reaktions-
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gemisch wird bei -7S0C tropfenweise zur Lösung von 400 mg
2 a-(ö-Methoxy-carbonylhex-cis-Z-enyl)-3ß-(2-formyläth-transl-enyl)-cyclopentan-la,4a-diol
(gemäß Bezugsbeispiel 1 hergestellt) in 3 ml Tetrahydrofuran gegeben, und das Reaktionsgemisch wird eine Stunde und 15 Minuten bei dieser
Temperatur gerührt, mit Essigsäure abgeschreckt und mit Aethylacetat extrahiert. Man wäscht die organischen Auszüge
mit wässriger Kochsalzlösung, trocknet über 'Magnesiumsulfat, engt bei verminiertem Druck ein und reinigt den Rückstand durch
Säulenchromatographie über Silikagel unter Verwendung von Aethylacetat und Cyclohexan (1:1 und 2:1) als Eluiermittel,
wobei man 150 mg der Titelverbindung sowie 157 mg von deren 15ß-Hydroxyisomer erhält. Die Titelverbindung hat die folgenden
physikalischen Kennwerte:
DSC (Lauf mittel Aethylacetat): Rf = 0,28, (15ß-Hydroxyisomer:
Rf = 0,42); · " ·
IR (flüssiger Film): v; 3400, 3000, 2940, 1730, 1680, 1590, 1430,
1400, 1110 und 770 cm"1;
NMR (CDC13-Lösung): δ; 7,9 (2H, d), 7,43 (2H, d), 5,85-5,14
(4H, m), 4,95-4,55 (IH, m), 4,3-3,8 (2H, m),~3,65 (3H, s) und'
3,3-3,05 (2H, m).
17-0x0-17-(3-chlorphenyl)-18,19,20-trinor-PGF2a-methylester
Man versetzt die Lösung von 1,22 ml Diisopropylamin in 10 ml trockenem Tetrahydrofuran bei -200C unter Stickstoff
tropfenweise mit 5,15 ml 1,4m-n-Butyllithiumlösung in n-Hexan.
Nach 20 Minuten Rühren wird die Lösung von 0,76 ml 3-Chlorphenylmethylketon
(wie unten hergestellt) in 3 ml Tetrahydrofuran
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rugesetzt und das Reaktionsgemisch wird 20 Minuten gerührt.
Das so erhaltene Reaktionsgemisch wird bei -780C tropfenweise
zur Lösung von 440 mg 2a-(6-Methoxycarbonylhex-cis-2-enyl)-3ß-(2-formyläth-trans-l-enyl)-cyclopentan-la,4a-diol
(gemäß Bezugsbeispiel 1 hergestellt) in 5 ml Tetrahydrofuran gegeben, und das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden bei dieser
Temperatur gerührt, mit Essigsäure abgeschreckt und mit Aethylacetat
extrahiert. Man wäscht die organischen Auszüge · mit wässriger Kochsalzlösung,, trocknet über Magnesiumsulfat,
engt bei vermindertem Druck ein und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie über Silikagel*unter Verwendung von .
Cyclohexan und Aethylacetat (5:4 und 1:2) als Eluiermittel, wobei man 163 mg der Titelverbindung sowie 173 mg von deren
I5ß-Hydroxyisomer erhält. Die Titelverbindung hat die folgenden
physikalischen Kennwerte:
DSC (Laufmittel Aethylacetat): Rf = 0,30, (I5ß-Hydroxyisomer:
Rf = 0,44); · -
IR (flüssiger Film: v; 34Ö0,,3000, 2925, 1740, 1680, 1570,
1430 und 790 cm'1.;
NMR (CDC13-Lösung): δ; 8,0-7., 25 (4H, m), 5,8-5,15 (4H, m),
4,9-4,55 (IH, m), 4,3-3,78 (2H, m), 3,64 (3H, s) und 3,3-3,05
(2H, m).
Das bei der obigen Arbeitsweise verwendete 3-Chlorphenyl
methylketon wird wie folgt hergestellt:
Man löst 4,5 g 3-Chlorbenzoesäure in 50 ml trockenem
Tetrahydrofuran. Die Lösung wird auf O0C abgekühlt und unter
Stickstoff tropfenweise im Verlauf von 10 Minuten unter Rühren mit 22,2 ml l,3m-Methyllithiumlösung in Diäthyläther versetzt.
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Nach 15 Minuten Rühren läßt man das Reaktionsgemisch sich
wieder auf Zimmertemperatur erwärmen und gibt bei dieser Temperatur im Verlauf von 40 Minuten 22,2 ml Methyllithiumreagenz
dazu. Nach 15 Minuten Rühren wird zerstoßenes Eis zum Reaktionsgemisch gegeben und 5 Minuten gerührt. Danach
extrahiert man das Reaktionsgemisch mit Diäthyläther, wäscht mit wässriger Kochsalzlösung, trocknet über Magnesiumsulfat,
engt bei vermindertem Druck ein und reinigt den Rückstand durch Vakuumdestillation, wobei man 3>4 g 3-Chlorphenylmethylketon
mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält;: Siedepunkt: 118P bis 119°C/20 Torr;
DSC (Laufmittel Aethylacetat): Rf = 0,83; IR (flüssiger Film): v; 3500, 3060, 1685, 1570, 1420, I36O, 1250, 1080.und 795 cm"1.
DSC (Laufmittel Aethylacetat): Rf = 0,83; IR (flüssiger Film): v; 3500, 3060, 1685, 1570, 1420, I36O, 1250, 1080.und 795 cm"1.
BEISPIEL 5
17-0x0-17-(4-chlorphenyl)-18,19,2O-trinor-PGF2a
17-0x0-17-(4-chlorphenyl)-18,19,2O-trinor-PGF2a
Man versetzt die Lösung von 2,3 ml Diisopropylamin in 20 ml trockenem Tetrahydrofuran bei -200C unter Stickstoff
tropfenweise mit 9,65 ml l,4m-n-Butyllithiumlösung in n-Hexan.
Nach 20 Minuten Rühren wird die Lösung von 1,48 ml 4-Chlorphenylmethylketon
(nach einer ähnlichen Methode wie in Beispiel 4 für 3-Chlorphenylmethylketon beschrieben hergestellt) in 5 ml
Tetrahydrofuran zugesetzt und das Reaktionsgemisch wird 20 Minuten gerührt. Das so erhaltene Reaktionsgemisch wird bei -78°C
tropfenweise zur Lösung von 700mg2a-(6-Carboxyhex-cis-2-enyl)-3ß-(2-formyläth-trans-l-enylj-cyclopentan-la,4cc-diol
(gemäß Bezugsbeispiel 1 hergestellt) in 10 ml Tetrahydrofuran gegeben, und das Reaktionsgemisch wird . 1,5 Stunden bei dieser
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gerührt, mit Essigsäure abgeschreckt, mit Eiswasser verdünnt und mit Aethylacetat ausgeschüttelt. Man wäscht die
organischen Auszüge mit wässriger Kochsalzlösung, trocknet über Magnesiumsulfat, engt bei vermindertem Druck ein und
reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie über Silikagel unter Verwendung von Aethylacetat/Cyclohexan (3^1), gefolgt
von Aethylacetat allein., als Eluiermittel, wobei man 153 mg
der Titelverbindung sowie 149 mg von deren I5ß-Hydroxyisomer
erhält. Die Titelverbindung hat die folgenden physikalischen Kennwerte:
DSC (Lauf mittel Aethylacetat/Ameisensäure = 400:5): Rf = 0,415,
(I5ß-Hydroxyisomer: Rf = 0,45); '
IR (flüssiger Film): v; 3400, 3050, 2950, 1710, 1680, 1400, 1095 und 970 cm""1; -
NMR (Aceton-dg-lösung): δ; 8,03 (2H, d), 7,54 (2H, d),
5,95-5,1 (4H, m), 5,0-3,5 (9H, m) und 3,4-3,05 (2H, m).
17-0x0-17-(3-chlorphenyi) -18,19,20-trinor-PGF,
2a
Man versetzt die Lösung von 2,48 ml Diisopropylamin in 20 ml trockenem Tetrahydrofuran bei -200C unter Stickstoff
tropfenweise mit 10 ml l,4m-n-Butyllithiumlösung in n-Hexan.
Nach 20 Minuten Rühren wird die Lösung von 1,6 ml 3-Chlorphenylmethy!keton
(wie in Beispiel 4 hergestellt) in 5 ml Tetrahydrofuran
zugesetzt und das Reaktionsgemisch wird 20 Minuten gerührt. Das so erhaltene Reaktionsgemisch wird bei -780C tropfenweise
zur Lösung von 800 mg 2a-(6-Carboxyhex-cis-2-enyl)-3ß-(2-formyläth-trans-1-enyl)-cy'clopentan-la,
4a-diol (gemäß Bezugsbeispiel 1 hergestellt) in 10 ml Tetrahydrofuran gegeben,
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und das Reaktionsgemisch wird eine Stunde bei dieser Temperatur gerührt, mit Essigsäure abgeschreckt, mit Eiswasser
verdünnt und mit Aethylacetat ausgeschüttelt. Man wäscht die organischen Auszüge mit wässriger Kochsalzlösung,
trocknet über Magnesiumsulfat, engt bei vermindertem Druck ein und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie
über Silikagel unter Verwendung von Aethylacetat/Cyclohexan-(7:4), gefolgt von Aethylacetat allein, als Eluiermittel, wobei
man 140 mg der Titelverbindung sowie 131 mg von deren 15 ß-Hydroxyisomer erhält. Die Titelverbindung hat die folgenden
physikalischen Kennwerte:
DSC (Lauf mittel Aethylacetat/Ameisensäure = 400:5); Rf =
0,35, (I5ß-Hydroxyisomer: Rf = 0,37); IR (flüssiger Film): v; 3400, 3010, 2950, 1710, 1680, 1590,
1570, 1420 und 965 cm""1;
NMR (Aceton-d6-lösung):5; 8,1-7,8 (2H, m), 7,8-7,45 (2H, m),
5,8-5,1 (4H, m), 4,9-4,1 (9H, m) und 3,35-3,05 (2H, m).
Der Rahmen der vorliegenden Erfindung umfaßt weiterhin pharmazeutische Zusammensetzungen, die mindestens ein pharma—
kologisch aktives Prostaglandin-analog der allgemeinen Formel
VI, oder ein Cyclodextrin-clathrat oder, falls R ein Wasserstoff atom darstellt, ein nicht-toxisches Salz davon, zusammen
mit einem pharmazeutischen Träger oder Ueberzugsmittel enthalten. In der klinischen Praxis wird man solche neuartige
Verbindungen üblicherweise peroral, rektal, vaginal oder parenteral verabreichen.
Feste Zusammensetzungen für die perorale Verabreichung umfassen gepreßte Tabletten, Pillen, dispergierbare Pulver und
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Granulate. Bei solchen festen Zusammensetzungen wird eine oder mehrere der wirksamen Verbindungen mit mindestens einem inerten
Streckmittel wie Calciumcarbonat, Kartoffelstärke, Alginsäure,
Mannit oder Milchzucker vermischt. Die Zusammensetzungen können ebenfalls in üblicher Weise zusätzliche Stoffe außer den
inerten Streckmitteln enthalten, beispielsweise Gleitmittel wie Magnesiumstearat. Flüssige Zusammensetzungen für perorale
Verabreichung umfassen pharmazeutisch annehmbare Emulsionen, Lösungen, Suspensionen, Sirupe und Elixiere, welche die auf
diesem Gebiet üblicherweise verwendeten inerten Verdünnungsmittel, wie Wasser und Paraffinöl, enthalten. Außer den inerten
Verdünnungs- bzw. Streckmitteln können solche Zusammensetzungen auch Zusatzstoffe, wie Netz- und Suspensionsmittel, sowie
Süßstoffe, Geschmacks- und Aromastoffe und Konservierungsmittel enthalten. Erfindungsgemäße Zusammensetzungen für perorale
Verabreichung umfassen ebenfalls Kapseln aus absorbierbarem Material wie Gelatine, die einen oder mehrere der Wirkstoffe
mit oder ohne Zugabe von Streckmitteln oder Trägerstoffen
enthalten. —
Feste Zusammensetzungen für rektale Verabreichung umfassen Suppositorien, die auf an sich bekannte Weise formuliert
werden und eine oder mehrere der wirksamen Verbindungen enthalten.
Feste Zusammensetzungen für vaginale Verabreichung umfassen Pessarien, die auf an sich bekannte Weise formuliert
werden und eine oder mehrere der wirksamen Verbindungen enthalten.
Erfindungsgemäße Zubereitungen für parenterale Verab-609847/0 9-9 6
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reichung umfassen sterile wässrige oder nicht-wässrige Lösungen,
Suspensionen oder Emulsionen. Beispiele nicht-wässriger Lösungsmittel oder Suspensionsmedien sind Propylenglykol, Polyäthylenglykol,
pflanzliche OeIe wie Olivenöl und injizierbare organische Ester wie Aethyloleat. Diese Zusammensetzungen können
außerdem Zusatzstoffe wie Konservierungsmittel, Netzmittel, Emulgatoren und Dispergierungsmittel enthalten. Man kann sie
beispielsweise durch Keimfiltrieren, durch Einverleibung von Sterilisiermitteln in die Zusammensetzungen oder durch Bestrahlung
sterilisieren. Man kann sie ebenfalls in Form steriler, fester Zusammensetzungen, die dann unmittelbar vor
Gebrauch in sterilem Wasser oder' einem anderen sterilen, injizierbaren Medium aufgelöst werden können, herstellen.
Den Prozentgehalt an aktivem Bestandteil in den erfindungsgemäßen
Zusammensetzungen kann man variieren, vorausgesetzt daß sich ein als Dosis für die erwünschte therapeutische
Wirkung geeigneter Anteil ergibt. Selbstverständlich können mehrere Dosiereinheiten zu ungefähr gleicher Zeit verabreicht
werden. Im allgemeinen sollen die Zubereitungen üblicherweise mindestens 0,025 Gew.-% Wirkstoff enthalten, wenn sie zur Verabreichung
durch Injektion bestimmt sind; für die perdrale Verabreichung sollen die Zubereitungen üblicherweise mindestens 0,1 Gew.-%
Wirkstoff enthalten. Die verwendete Dosis hängt von der gewünschten therapeutischen Wirkung, dem V-erabreichungsweg und
der Dauer der Behandlung ab.
Bei Erwachsenen liegt die individuelle Dosis im allgemeinen zwischen 0,5 und 100 μg bei peroraler Verabreichung
zur Behandlung von Magengeschwürbildung und zwischen 0,001
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und 50 mg bei peroraler, intravaginaler, intravenöser
und extra-amniotischer Verabreichung zur Konzeptionsverhütung und menstrualen Steuerung in weiblichen Säugetieren bzw.
Frauen sowie bei der Schwangerschaftsunterbrechung und Weheneinleitung in trächtigen weiblichen Säugetieren bzw.
schwangeren Frauen. Bei weiblichen Haustieren wie Kühen, Stuten, Säuen, Mutterschafen und Hündinnen liegt die Dosis im allgemeinen
zwischen 0,001 und 50 mg/Tier bei intramuskulärer, subkutaner, intrauteriner, intravaginaler und intravenöser
Verabreichung zur zeitlichen Abstimmung des Brunststadiums
und zur Behandlung verminderter Fruchtbarkeit.
Erfindungsgemäße, pharmazeutische Zusammensetzungen sind im folgenden Beispiel erläutert.
17-0x0-17-(3-chlorphenyl-18,19,20-trinor-PGF2amethylester
(2 mg) wird in Aethanol (10 ml) gelöst, mit Mannit (18,5 g) vermischt, durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 0,58 mm (30-mesh) gesiebt, 90 Minuten bei 300C
getrocknet und erneut durch ein 0,58 mm-Sieb (30-mesh) getrieben. Man gibt dann Aerosil (mikrofeines Siliciumdioxyd, 200 mg)
dazu und füllt das erhaltene Pulver maschinell in hundert Hartgelatinekapseln Nr. 2 ein, wobei man Kapseln mit einem
Inhalt von je 20 μg 17-0xo-l7-(3-chlorphenyl)-18,19,20-trinor-PGF2a-methylester
erhält, welcher nach dem Schlucken der Kapseln im Magen freigesetzt wird.
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Claims (23)
- PATENTANSPRÜCHE 1,/ Prostaglandin-analoge der allgemeinen Formel:(VI)(worin A für eine Gruppierung der «ormel;(WIA)bzw.X für Aethylen oder cis-Vinylen, Y für Aethylen oder trans-Vinylen und R für ein Wasserstoffatom oder eine Methyl- oder2 "5Aethylgruppe steht, R und R^ gleich oder verschieden sein können und Je für ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Trifluormethylgruppe oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen stehen und R für ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen steht) und Cyclo-dextrin-clathrate solcher Säuren und Ester sowie, falls R für ein Wasserstoffatom steht, nicht-toxische Salze solcher Säuren.
- 2. Prostaglandin-analoge nach Anspruch 1, worin R und609847/099 6- 52 -R gleich oder verschieden sein können und je für ein Wasserstoff atom, eine Trifluormethylgruppe oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen stehen.
- 3. Prostaglandin-analoge nach Anspruch 1 oder 2, worin X für cis-Vinylen steht.
- 4. Prostaglandin-analoge nach Anspruch 1, 2 oder 3» worin Y für trans-Vinylen steht.
- 5. Prostaglandin-analoge nach Anspruch 1, 2, 3 oder h, worin R für ein Wasserstoffatom steht.
- 6. Prostaglandin-analoge nach einem der Ansprüche 12 3bis 5, worin R für ein Wasserstoff- oder Chloratom und R^ für ein Wasserstoffatom steht.
- 7. Prostaglandin-analoge nach einem der Ansprüche 1 bis 6, worin R für ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe steht.
- 8. Prostaglandin-analoge nach einem der Ansprüche 1 bis 7, worin die an das C-15-Kohlenstoffatom der in Anspruch gezeigten allgemeinen Formel VI gebundene Hydroxylgruppe die α-Konfiguration besitzt.
- 9. Prostaglandin-analoge nach einem der Ansprüche 1 bis 8, worin die an das Kohlenstoffatom in 11-Stellung des Cyclopentanringes der in Anspruch 1 gezeigten Formeln VIIA und VIIB gebundene Hydroxylgruppe die α-Konfiguration besitzt.
- 10. l7-0xo-l7-phenyl-18,19,20-trinor-PGF2a-methylester.
- 11. l7-0xo-17-phenyl-18,19,20-trinor-PGE2-methylester.
- 12. 17-0x0-17-(4-chlorphenyl)-18,19,20-trinor-PGF2amethylester.609847/0996
- 53 - - 13. 17-0x0-17-C 3-chlorphenyl)-18,19,20-trinor- ' -methylester.
- 14. 17-0x0-3.7-(4-chlorphenyl-18,19,20-trinor-PGF2a#
- 15. 17-0x0-17-(3-chlorphenyl)-18,19,20-trinor-PGF2a.
- 16. Nicht-toxische Salze eines der in Anspruch 1 gezeigten allgemeinen Formel, worin R' für ein Wasserstoffatom steht, entsprechenden Prostaglandin-analogen nach einem der Ansprüche 2 bis 9, oder des Prostaglandin-analogen nach Anspruch 14 oder 15.
- c 17. Cyclodextrin-clathrate eines Prostaglandin-analogen nach einem der Ansprüche 2 bis 15.
- 18. Verfahren zur Herstellung von Prostaglandin-analogen der in Anspruch 1 gezeigten allgemeinen Formel, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Cyclopentanderivat der allgemeinen Formel:(VIII)ΨοτΙώ. X, Y und R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben,,OH
und Z für C oder G=O steht) mit einer lithiumorganischenH
Verbindung der allgemeinen Formel:R1 O Ji.. 1 I /7=ZS (IX)XjI — C —(worin R , R und R^ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben) umsetzt, den entstandenen lithiumorganischen Komplex zu einem Gemisch der 15a- und 15ß-Hydroxyepimeren609847/099 6- 54 -eines Prostaglandin-analogen der in Anspruch 1 gezeigten allgemeinen Formel hydrolysiert und gegebenenfalls das 15a-Hydroxyisomer vom I5ß-Hydroxyisomer trennt. - 19. Verfahren nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung zwischen den Verbindungen der allgemeinen Formeln VIII und IX in einem inerten organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur unterhalb -500C durchführt, den entstandenen lithiumorganischen Komplex durch Behandlung des Reaktionsgemisches mit Wasser oder der wässrigen Lösung einer Säure" oder Ammoniumchlorid in situ zu einem Gemisch der 15a- und I5ß-Hydroxyepimeren eines Prostaglandin-analogen der in Anspruch 1 gezeigten allgemeinen Formel hydrolisiert und gegebenenfalls das I5a-Hydroxyisomer vom 15ß-Hydroxyisomer trennt.
- 20. Verfahren nach einem der Ansprüche 18 oder 19, dadurch gekennzeichnet, daß man nachträglich ein Prostaglandinanalog der in ,Anspruch 1 gezeigten allgemeinen Formel,4
worin R für ein Wasserstoffatom steht und die übrigen Symbole die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, nach an sich bekannten Methoden in einen entsprechenden Ester jener Formel, worin R^für einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen steht, überführt. - 21. Verfahren nach einem der Ansprüche 38, 19 oder 20, dadurchgekennzeichnet, daß man nachträglich ein Prostaglandin-analog der in Anspruch 1 gezeigten allgemeinen Formel, worin die verschiedenen Symbole die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, nach an sich bekannten Methoden in ein Cyclodextrin-clathrat überführt.609847/0996- 55 -
- 22. Verfahren nach einem der Ansprüche 18 oder 19, dadurch gekennzeichnet, daß man nachträglich ein Prostaglandinanalog der in Anspruch 1 gezeigten allgemeinen Formel,
worin R für ein Wasserstoffatom steht und die übrigen Symbole die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, nach an sich bekannten Methoden in ein nicht-toxisches Salz überführt. - 23. Pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie als aktiven Bestandteil mindestens ein Prostaglandin-analog nach einem der Ansprüche 1 bis 17, oder <=in 'Cyclodextrin-clathrat davon oder, im Fall einer Säure, ein nicht-toxisches Salz davon, zusammen mit einem pharmazeutischen Träger oder Ueberzugsmittel enthalten.- 56 -609847/099 6
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