DE2622123A1

DE2622123A1 - Prostaglandin-analoge

Info

Publication number: DE2622123A1
Application number: DE19762622123
Authority: DE
Inventors: Masaki Hayashi; Seiji Kori; Hajimu Miyake
Original assignee: Ono Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Ono Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1975-06-16
Filing date: 1976-05-18
Publication date: 1976-12-30
Also published as: FR2314712A2; GB1520522A; FR2314712B2; US4018812A; JPS51149247A

Description

Patentanwälte HENKEL, KERN, FEILER &HÄNZEL

PROSTAGLANDIN-ANALOGE

Zusatz zu Patent...

(deutsche Patentanmeldung P 24 4o 919.6)

609853/1

Gegenstand vorliegender Erfindung sind Prostaglandinanaloge, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen. Sie stellt eine Verbesserung oder Abwandlung der in unserer Anmeldungsschrift Nr. P 24 40 919.6 beschriebenen und beanspruchten Erfindung dar.

Unsere Anmeldungsschrift Nr. P 24 40 919.6 beschreibt und beansprucht unter anderem wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzende Prostaglandin-analoge der allgemeinen Formel:

8 i
12

I OH

worin A für eine Gruppierung der Formel:

bzw.

II

III

R für ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder ver-

zweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und R für ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen steht und die Doppelbindungen zwischen Cc-Cg bzw. C-, -z-C-,^ eis bzw. trans sind. Die gestrichelten Linien in den vorstehenden Formeln bedeuten, gemäß den allgemein gültigen Nomenklaturregeln, daß die

— 2. —

609853/1106

gebundenen Hydroxylreste hinter der Hauptebene des Ringsystems liegen, d.h. daß die Hydroxylreste die α-Konfiguration besitzen.

Durch weitere Forschung und Versuchstätigkeit wurde nun gefunden, daß die bei Ersatz der Cc-Cg-Doppelbindung und gegebenenfalls auch der C₁^-Cn^-Doppelbindung von Verbindungen der allgemeinen Formel I durch Aethylen (d.h. -CHpCHp-), wobei der an C-jE gebundene Hydroxylrest die α-Konfiguration oder die ß-Konfiguration, d.h. der Hydroxylrest liegt vor der Hauptebene des Ringsystems, besitzt, entstehenden PGF-, - und PGE-,- bzw. 13,14-Dihydro-PGF-j- und -PGE-,-Verbindungen ebenfalls wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen.

Gegenstand vorliegender Erfindung sind dementsprechend neue Prostaglandin-analoge der allgemeinen Formel:

IV

-ι ρ

(worin A, R und R die obenangegebene Bedeutung haben, X für trans-Vinylen (d.h. -CH=CH-) oder Aethylen steht und die Wellenlinie /vv die Bindung des Hydroxylrestes in α- oder ß-Konfiguration anzeigt) und deren Cyclodextrin-clathrate sowie, falls

R für ein Wasserstoffatom steht, deren nicht-toxische (z.B.

Natrium-)salze. Bevorzugt stellt A eine Gruppierung der Formel

1 2

III, R die n-Butylgruppe und R ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe dar, und der an C-, κ gebundene Hydroxylrest besitzt die a-Konfigurätion.

Gegenstand vorliegender Erfindung sind alle Verbindungen

, 609853/ 1106

— ο —

der allgemeinen Formel IV in der "natürlich vorkommenden" Form oder der dazu enantiomeren Form, oder deren Gemische, insbesondere in der racemischen Form, die aus äquimolaren Gemischen der natürlich vorkommenden und der dazu enantiomeren Form besteht.

¥ie der Fachmann leicht erkennt, haben die durch die allgemeine Formel IV dargestellten Verbindungen mindestens vier ChiralitätsZentren, welche sich an den als 8 und 12 identifizierten Cyclopentanringkohlenstoffatomen der Gruppe A, in der als 11 identifizierten Stellung der Cyclopentanringe in Formeln II und III und an dem eine Hydroxylgruppe tragenden C-, K-Kohlenstoffatom befinden. Noch ein ChiralitätsZentrum tritt auf, wenn die Gruppe A am Kohlenstoffatom in 9-Stellung eine Hydroxylgruppe (d.h. wenn der Ring die Formel II besitzt) trägt, und noch weitere ChiralitätsZentren können in den durch das Symbol R dargestellten Alkylgruppen auftreten. Wohlbekannterweise führt das Vorhandensein der Chiralität zur.Existenz von Isomerie. Alle die Verbindungen der allgemeinen Formel IV haben jedoch eine solche Konfiguration, daß die in den als 8 und 12 identifizierten Stellungen an die Ringkohlenstoffatome gebundenen Seitenketten sich in trans-Stellung zueinander befinden. Dementsprechend sind alle Isomeren der allgemeinen Formel IV und deren Gemische, in denen diese Seitenketten in trans-Konfiguration an die Ringkohlenstoffatome in 8- und 12-Stellung gebunden sind, als unter den Rahmen der allgemeinen Formel IV fallend zu betrachten.

Die Prostaglandin-analogen der allgemeinen Formel IV sowie deren Cyclodextrin-clathrate und nicht-toxische Salze

_ 4 _ 609853/ 1 106

besitzen in selektiver Weise die für Prostaglandine typischen wertvollen pharmakologischen Eigenschaften, insbesondere einschließlich einer blutdrucksenkenden Wirkung, einer Hemmwirkung auf die Magensäureabsonderung und Magengeschwürbildung, einer Hemmwirkung auf die Blutplättchenaggregation, einer koronargefäßerweiternden Wirkung sowie einer bronchialerweiternden Wirkung, und sind zur Behandlung von hohem Blutdruck, von Magengeschwürbildung sowie von Störungen des peripheren Kreislaufs, zur Vorbeugung und zur Behandlung von Gehirnthrombose, Herzmuskelinfarkt, Angina pectoris und ischämischem Herzleiden sowie zur Behandlung von Asthma wertvoll. Beispielsweise erreicht man in standardisierten Laborversuchen (i) am Allobarbitalanästhesieften Hund bei intravenöser Verabreichung von 16-Methylen-PGE-j-methylester sowie 16-Methylen-13,l4-dihydro-l5(ξ)-PGE₁ in einer Dosis von 0,02, 0,05 bzw. 0,1 sowie 0,05, 0,1 bzw. 0,2 μg/kg Körpergewicht des Tieres einen 8 Minuten, 16 Minuten bzw. 27 Minuten sov/ie 7 Minuten, 8 Minuten bzw. 16 Minuten andauernden Blutdruckabfall um 10 Torr, 24 Torr bzw. 44 Torr sowie 18 Torr, 24 Torr bzw. 36 Torr; (ii) an der wachen Ratte mit spontan erhöhtem Blutdruck bei peroraler Verabreichung von l6-Methylen-PGE-,-methylester in einer Dosis von 500 μg/kg Körpergewicht des Tieres 0,5, 1, 3 bzw. 5 Stunden nach der Verabreichung einen Blutdruckabfall um 61 Torr, 58 Torr, 56 Torr bzw. 45 Torr, in einer Dosis von 200 μg/kg Körpergewicht des Tieres 0,5, 1, 3 bzw. 5 Stunden nach der Verabreichung einen Blutdruckabfall um 43 Torr, 34 Torr, 26 Torr bzw. 17 Torr, in einer Dosis von 100 μg/kg Körpergewicht des Tieres 0,5, 1, 3, 5 bzw. 7 Stunden nach der Verabreichung einen Blutdruckabfall

609853/1 106

um 52 Torr, 30 Torr, 32 Terr, 22 Torr bzw. 13 Torr sowie in einer Dosis von 50 μg/kg Körpergewicht des Tieres 0,5, 1 bzw. 3 Stunden nach der Verabreichung einen Blutdruckabfall um 36 Torr, 16 Torr bzw. 13 Torr, sowie mit 16-Methylen-13,14-dihydro-15(E)-PGE₁ in einer Dosis von 200 μg/kg Körpergewicht des Tieres· 0,5, 1 bzw. 3 Stunden nach der Verabreichung einen Blutdruckabfall um 23 Torr, 13 Torr bzw. 17 Torr; (iii) bei nach der Methode von Takagi und Okabe [jap. J. Pharmac. 18, 9-18 (1968)] hervorgerufener sizess-induzierter Magengeschwürbildung in der Ratte bei peroraler Verabreichung von l6-Methylen-PGE-,-methylester sowie 16-Methylen-13,14-dihydro-l5 (^)-PGE-, in einer Dosis von 100 bzw. 200 μg/kg Körpergewicht des Tieres sowie 100 bzw. i-ig/kg Körpergewicht des Tieres eine Hemmung der stress-induzierten Geschwürbildung um 69,82% bzw. 79,2% sowie 12,41% bzw. 59.54% an der in einem Wasserbad von 19°C 6 Stunden lang durchnäßten Ratte; (iv) bei Mageneinspülung von 16-Methylen-PGE-j^-methylester bzw. l6-Methylen-13,14-dihydr0-15(^)-PGE₁ in einer Menge von 0,25-0,5 bzw. ^ 5μg/Tier/Minute in 50% Pentagastrinbehandelter Ratten einen Anstieg des Magensäure-pH von 2,0-2,5 auf mindestens 4,0; (v) in plättchenreicheni menschlichen Plasma mit 16-Methylen-PGE-j-methylester im Vergleich zu Kontrollen eine 50-%ige Hemmung der adenosindiphosphatinduzierten Blutplättchenaggregation bei einer Dosis von 1,50.10 μg/πll sowie in platt chenreichem Rattenplasma mit 16-Methylen-PGE-^-methylester bzw. l6-Methylen-13,14-dihydr0-15(^)-PGE₁ im Vergleich zu Kontrollen eine 50-%ige Hemmung der adenosindiphosphatinduzierten Blutplättchenaggregation bei einer Dosis von 9,2.10 bzw. 1,72.10" μg/ml; (vi) am isolierten Kaninchenherz nach der

609853/1 106 - 6 -

Methode von D. Langendorff, Pflugers Arch. Ges. Physiol., 61, · 291, 1895, mit 16-Methylen-PGE-^-methylester in einer Dosis von 0,03, 0,1 bzw. 0,3 H-g einen Anstieg des Koronarblutstroms um 23,7%, 88,2% bzw. 158,1% sowie mit l6-Methylen-13,14-dihydro-15(ξ)-PGE₁ in einer Dosis von 0,1 bzw. 0,3 ^g einen Anstieg des Koronarblutstroms um 22,2% bzw 61,1%; und (vii) am isolierten Meerschweinchenluftröhrenmuskel nach der Methode von Magnus und mit einer kumulativen Dosiertechnik, nach Erzeugung einer maximalen histamin-induzierten Kontraktion, mit 16-Methylen-PGE_x-methylester bzw. 16-Methylen-13,l4-dihydro-l5 (£,) -PGE₁ Entspannungswirkungen (PDp) von 7,65 + 0,43 bzw. 5,54 + 0,46, berechnet nach der Methode von Rossum u.a. [Arch. Int. Pharmacodyn. Ther., 143_, 299 (1963)], wobei der PD₂-Wert den negativen Logarithmus der in 5 ναι je 5 Zubereitungen eine 50%-Entspannung des Luftröhrenmuskels ergebenden Konzentration der Verbindung in Gramm darstellt, d.h. lö-Methylen-PGE-^-methylester bzw. 16- ■ Methylen-13,l4-dihydro-l5(ξ)-PGE-, ergeben eine 50%-Entspannung der histamin-induzierten Kontraktion in 5 ναι je 5 Zubereitungen bei einer Dosis von 10~⁷' bzw. 10" ' g/fol. Die Prostaglandinanalogen der allgemeinen Formel IV sowie deren Cyclodextrinclathrate und nicht-toxische Salze zeigen die genannten wertvollen Eigenschaften bei einer Dosis, die im allgemeinen keinen Durchfall hervorruft. Beispielsweise beträgt die erforderliche Dosis von 16-Methylen-PGE-j-methylester bzw. 16-Methylen-I3,l4-dihydro-15(^)-PGE₁, die bei peroraler Verabreichung in 50% von Mäusen nassen Kot verursacht, 0,34 bzw. 0,88 mg/kg Körpergewicht des Tieres. Besonders bemerkenswert sind bei den Prostaglandinanalogen der allgemeinen Formel IV die koronargefäßerweiternden

609853/ 1 106 — 7 -

Eigenschaften und die Hemmwirkung auf die Blutplättchenaggregation, beispielsweise sind 16-Methylen-PGE-j-methylester bzw. 16-Methylen-13,l4-dihydro-l5(^)-PGE₁ als Koronargefäßerweiterer am isolierten Kaninchenherz 100-mal bzw. 6-mal wirksamer als der dazu in der Art nahe verwandte 16-Methylen-PGEp-methylester sowie bei der Erzielung einer 50-%igen Hemmung der adenosindiphosphatinduzierten Blutplättchenaggregation in plättchenreichem Rattenplasma 180-mal bzw. 10-mal wirksamer als 16-. Methylen-PGE₂-methylester.

Die Prostaglandin-analogen der allgemeinen Formel IV sowie deren Cyclodextrin-clathrate und nicht-toxische Salze rufen bei lokaler Applikation auf die Haut eine mäßige Hautentzündung hervor. Diese Lokalwirkung kann gegebenenfalls bei der Beherrschung von chronisch wiederkehrenden Hautkrankheiten, die auf induzierte Entzündung ansprechen können, z.B. Psoriasis, eine Indikation darstellen.

Nach einem Merkmal der vorliegenden Erfindung stellt man die Prostaglandin-analogen der allgemeinen Formel IV, worin A für eine Gruppierung der Formel II steht, R und X die oben-

angegebene Bedeutung haben und R für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht, d.h. eine Verbindung der allgemeinen Formel:

- 8 - 609853/1106

(worin R für ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht sowie R und X die obenangegebene Bedeutung haben) nach einem Verfahren her, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel:

VI

■51

worin R^ für eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und R für eine vorzugsweise 2 bis 4 Kohlenstoffatome enthaltende Alkylcarbonylgruppe, z.B. Acetyl, steht und R und X die obenangegebene Bedeutung haben, unter alkalischen Bedingungen hydrolysiert. Die Hydrolyse unter alkalischen Bedingungen läßt sich mittels Kaliumcarbonat in einem wasserfreien Alkanol mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise absolutem Methanol, im Bereich von Zimmertemperatur bis 45 C und vorzugsweise für eine Zeitdauer von ~$0 bis 60 Minuten durchführen, wobei man Verbindungen der allgemeinen Formel V erhält, worin Br für eine Alkylgruppe steht, oder auch unter verschärften Bedingungen, beispielsweise mittels einer wäßrigen Alkali-, z.B. Natrium- oder Kalium-, -hydroxyd- oder -carbonatlösung in Gegenwart eines mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittels, beispielsweise eines Alkanols mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Tetrahydrofuran, wobei man Verbindungen der allgemeinen Formel V erhält, worin R^ für ein Wasserstoffatom

- 9 - 609853/1 106

steht.

Die nach dem vorgenannten Verfahren erhaltenen Prosta-

glandin-analogen der allgemeinen Formel IV, worin A für eine Gruppierung der Formel II steht, R und X die obenangegebene Bedeutung haben und R für ein Wasserstoffatom steht, kann man ■ durch Umsetzung der Säuren mit (i) Diazoalkanverbindungen, z.B. Diazomethan, (ii) Alkoholen in Gegenwart von Dicyclohexylcarbodiimid als Kondensationsmittel oder (iii) Alkoholen nach Bildung eines gemischten Anhydrids durch Zugabe eines tertiären Amins und danach eines Pivaloylhalogenids oder eines Arylsulfonyl- oder Alkylsulfonylhalogenids (vgl. Britische Patente Nrn. 1 362 956 und 1 364 125 der Anmelderin) zu den entsprechenden Verbindungen, worin R eine Alkylgruppe darstellt, verestern.

Nach einem weiteren Merkmal der vorliegenden Erfindung werden die Prostaglandin-analogen der allgemeinen Formel IV, worin A für eine Gruppierung der Formel III steht, R und X die

2
obenangegebene Bedeutung haben und R für ein Wasserstoff atom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen steht, nach einem Verfahren hergestellt, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man unter ganz besonders milden sauren Bedingungen die Trimethylsilyloxygruppen einer Verbindung der allgemeinen Formel:

COOR'

VII

OTMS

- 10 -

60 9 853/110 6

1 5

(worin R und X die obenangegebene Bedeutung haben, R für eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen und TMS für die Trimethylsilylgruppe steht) zu Hydroxylgruppen hydrolysiert, beispielsweise durch Behandlung mit wäßriger Oxalsäurelösung in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, z.B. Aethylacetat, wobei sich eine Verbindung der allgemeinen Formel

VIII

1 5
(worin R , X und R die obenangegebene Bedeutung haben) bildet, und gewünschtenfalls nachträglich den Ester mit Backhefe behandelt [vgl. C.J. Sihu.a., J. Amer. Chem. Soc. 94,' 3643-3644 (1972)], wobei sich eine entsprechende Säure der allgemeinen Formel IV, worin A für eine Gruppierung der Formel

III und R für ein Wasserstoffatom steht, bildet.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel VII.können durch Oxydation einer Verbindung der allgemeinen Formel:

IX

-11- 6098B3/1106

15
(worin R , X, R und TMS die obenangegebene Bedeutung haben) mit Collins-Reagenz (Chromtrioxyd/Pyridinkomplex) in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, z.B. Methylenchlorid, vorzugsweise bei einer Temperatur von etwa 10⁰C, oder mit Dimethylsulfid/N-Chlorsuccinimid bei O⁰C bis -30⁰C hergestellt werden [vgl. E.J. Corey und C.U. Kim, J. Amer. Chem. Soc. 94, 7586 (1972)].

Die Verbindungen der allgemeinen Formel IX sind durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel:

(worin R , X und R die obenangegebene Bedeutung haben) mit N-Trimethylsilyldiäthylamin oder N,O-bis(Trimethylsilyl)-acetamid in Aceton, vorzugsweise bei einer Temperatur von etwa 3O⁰C, herstellbar.

Die oben beschriebene Reaktionsfolge ist in der nachfolgenden Tafel A, worin X, R¹, R?, R^', R^" und R die obenangegebene Bedeutung haben, schematisch wiedergegeben.

- 12 -

6098 5 3/1106

TAFEL A

COOR

alkalische Hydrolyse

i:

IH

vi

V (oder IVA) Veresterung im Fall, daß

R ein Wasserstoffatom ist OH

OOR*

OH

X (oder IVB)

OGR"

OH VIII (oder IVC)

Esterspaltung

COOH

IVD 609853/1 106

- 13 -

1* 2622Ί23

Die im oben beschriebenen Verfahren als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel VE, worin X für Aethylen steht und die übrigen Symbole die obenangegebene Bedeutung haben, sind aus einer Verbindung der allgemeinen

Formel: /,

OR*
! 3»

:oor

-x/x/x/'

XI

(worin R , R und R die obenangegebene Bedeutung haben) durch Reduktion der Oxogruppe zu einer Hydroxylgruppe erhältlich. Zweckmäßigerweise bewirkt man die Reduktion mit einem Ueberschuß Natriumborhydrid in einem Alkanol mit Ί bis 4 Kohlenstoffatomen, z.B. Methanol, bei tiefer Temperatur, vorzugsweise bei -30 C bis -6O⁰C. Das so erhaltene Produkt ist ein Gemisch der Isomeren der Formel VI, worin die Hydroxylgruppe in 15-Stellung die α- oder ß-Konfiguration besitzt. Wenn erwünscht, kann man das Isomer mit der Hydroxylgruppe in der α-Konfiguration durch Säulenchromatographie· des Gemisches über Silikagel von dem Isomer mit der Hydroxylgruppe in ß-Konfiguration trennen.

Verbindungen der allgemeinen Formel VI, worin X für trans-Vinylen steht und die übrigen Symbole die obenangegebene Bedeutung haben, sind durch Reduktion einer Verbindung der allgemeinen Formel:

- 14 -

609863/ 1 106

3»

COOIT

XII

1 5^! 4
(worin R , R und R die obenangegebene Bedeutung haben) durch einstündige Behandlung mit einem Ueberschuß Natriumborhydrid in einem Alkanol mit 1 bis 4'Kohlenstoffatomen, z.B. Methanol, bei einer Temperatur von -40 C bis -30 C erhältlich. Das so erhaltene Produkt ist ein Gemisch aus. den Isomeren der Formel VI, worin X- für trans-Vinylen steht und die Hydroxylgruppe in 15-Stellung die α- oder ß-Konfiguration besitzt, und aus einer

1 "5¹ 4

Verbindung der allgemeinen Formel XI, worin R , R^ und R die obenangegebene Bedeutung haben.

1 3¹

Verbindungen der allgemeinen Formel XII, worin R , R^

und R die obenangegebene Bedeutung haben, kann man aus einer Verbindung der allgemeinen Formel:

3¹

cooir

XIII

(worin R für eine unsubstituierte oder durch mindestens eine Alkylgruppe substituierte 2-Tetrahydropyranylgruppe oder eine 2-Tetrahydrofuranyl-oder 1-Aethoxyäthylgruppe steht und die übrigen Symbole die obenangegebene Bedeutung haben) durch milde Hydrolyse mit einer wäßrigen Lösung einer organischen Säure,

- 15 -

609853/1106

z.B. Essigsäure, oder mit einer verdünnten wäßrigen anorganischen Säure, z.B. Salzsäure, vorteilhaft in Gegenwart eines mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittels, z.B. Tetrahydrofuran oder eines Alkanols mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, z.B. Methanol, erhalten. Die milde Hydrolyse läßt sich im Bereich von Zimmertemperatur bis 60°C ausführen.

1 3'

Verbindungen der allgemeinen Formel XIII, worin R , Rr ,

R und R die obenangegebene Bedeutung haben, kann man durch Wittig-Reaktion einer Verbindung der allgemeinen Formel:

xiv

(worin Rr , R und R die obenangegebene Bedeutung haben) mit dem Natriumderivat einer Verbindung der allgemeinen Formel:

O O CH₀

, Il Il I ι xv

(CH₃O)₂PCH₂CCR

worin R die obenangegebene Bedeutung hat, erhalten. Vorzugsweise führt man die Umsetzung dadurch aus, daß man Natriumhydrid in einem inerten organischen Medium, z.B. Tetrahydrofuran oder 1,2-Dimethoxyäthan, suspendiert und das Dirnethylphosphonat der Formel XV zugibt. Das entstandene Natriumderivat des Dirnethylphosphonats wird dann mit der Verbindung der Formel XIV für 2 Stunden bei 20°C bis 40°C umgesetzt, wobei sich stereospezifisch die trans-Enonverbindung der Formel XIII bildet.

Die Dimethylphosphonate der Formel XV sind wie in

-16- 609853/1106

Anmeldung Nr. P 24 40 919.6 beschrieben herstellbar.

Die in den oben beschriebenen Arbeitsweisen als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel XIV,

3' 4 6
worin R , R und R die obenangegebene Bedeutung haben, sind selbst nach an sich bekannten Methoden aus Verbindungen der später gezeigten allgemeinen Formel XVI durch die unten in

3¹ 4 6

Tafel B, worin R^ , R und R die obenangegebene Bedeutung haben und Y für cis-Vinylen oder Aethylen steht, schematisch dargestellten Reaktionsfolge herstellbar.

- 17 -

609853/110 6

TAFEL B

COOH

609853/1106

■ Gewünschtenfalls kann man Verbindungen der Formel XVI zu Verbindungen der Formel XVIA reduzieren. Zweckmäßigerweise läßt sich die Reduktion von Verbindungen der Formel XVI durch Hydrierung in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, beispielsweise Palladiumkohle, Palladiummohr oder Platinoxyd, in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, beispielsweise eines Alkanols mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, z.B. Methanol oder Aethanol, bei Labortemperatur und normalem oder erhöhtem Druck, z.B. bei einem Wasserstoffdruck von Atmosphärendruck bis

zu 15 kg/cm , durchführen. Verbindungen der Formel XVI oder XVIA werden beispielsweise durch Umsetzung mit einem Diazoalkan mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, z.B. Diazomethan, in einem geeigneten inerten organischen Lösungsmittel, z.B. Diäthyläther, zu Estern der Formel XVII verestert. -Verbindungen der Formel XVIII stellt man durch Umsetzung einer Verbindung der Formel XVII mit Trimethylchlorsilan in einem inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise Methylenchlorid, in Gegenwart einer Base, beispielsweise Pyridin oder eines tertiären Amins, bei niedriger Temperatur, z.B. bei -30⁰C bis O⁰C, her. Verbindungen der Formel XIX werden durch Umsetzung eines Trimethylsilyläthers der Formel XVIII mit dem entsprechenden Säurechlorid oder Säureanhydrid in einem inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise Methylenchlorid, in Gegenwart einer Base, beispielsweise Pyridin oder eines tertiären Amins, bei niedriger Temperatur, z.B. bei O⁰C bis 30⁰C, hergestellt. Verbindungen der Formel XX stellt man durch Behandlung einer Verbindung der Formel XIX nach für die Entfernung der Trimethylsilylgruppe an sich bekannten Methoden, beispielsweise durch Säurebehandlung,

-19- 609853/1106

ZO 2622Ί23

her; um die Gefahr einer Abspaltung der R -Gruppe auszuschalten, benutzt man dabei vorzugsweise keine starke Säure. Verbindungen der Formel XX, worin Y für cis-Vinylen steht und die übrigen Symbole die obenangegebene Bedeutung haben, werden zu Verbindungen der Formel XXI reduziert. Zweckmäßigerweise führt man die Reduktion durch Hydrierung in Gegenwart eines Hydrierungs-Katalysators wie oben für die Reduktion von Verbindungen der Formel XVI zu Verbindungen der Formel XVIA beschrieben aus. Verbindungen der Formel XXI werden unter milden, neutralen Bedingungen, beispielsweise mit Chromtrioxyd/Pyridinkomplex oder Jones-Reagenz und bei mäßig niederer Temperatur, in Verbindungen der Formel XIV umgewandelt.

Die zuvor für die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel VI beschriebenen Verfahren lassen sich durch die unten in Tafel C, worin die verschiedenen Symbole die obenangegebene Bedeutung haben, schematisch gezeigte Reaktionsfolge darstellen.

- 20 -

609853/1106

2622Ί23

TAFEL C

COOR

«Ο CH₀
- Il Il \

(CH₃O)₂P.CH CCiTNa

VI (X: CH=CH)

XVA

COOR

COOR'

OH

XI

COOR*

OH

VI (X: CH₂CH₂)

- 21 -

609853/1 106

• Die Verbindungen der allgemeinen Formel XYI (vgl. Tafel B) sind ihrerseits nach an sich bekannten Methoden, welche durch die unten in Tafel D schematisch gezeigte Reaktionsfolge dargestellt werden können, aus den bekannten Verbindungen der Formel XXII unten [die racemische Form der Verbindung der Formel XXII ist in J. Amer. Chem. Soc., 91, 5675 (1969) und die natürlich vorkommende Konfiguration der Verbindung der Formel XXII in

J. Amer. Chem. Soc., 92, 397 (1970) beschrieben] herstellbar:

o - P

o-

TAFEL D

XXIII

OAc

XXIV

>H

-!- ( CJrI_r) -,P=CR (GH..) . COCiI ~^ ^>

XXVII

XXVI

- 22 -

XVI

609853/1106

worin Ac für die Acetylgruppe steht und R die obenangegebene Bedeutung hat.

Verbindungen der Formel XXIII können durch Hydrolyse unter alkalischen Bedingungen aus Verbindungen der Formel XXII hergestellt werden. Verbindungen der Formel XXIV sind durch Acetylierung von Verbindungen der Formel XXIII unter milden Bedingungen erhältlich und durch Umsetzung mit einem Dihydropyran, Dihydrofuran oder Aethylvinyläther in einem inerten Lösungsmittel, z.B. Methylenchlorid, in Gegenwart eines Kondensationsmittels, z.B. p-Toluolsülfonsäure, in Verbindungen der Formel XXV überführbar. Verbindungen der Formel XXVI kann man durch etwa 15 Minuten lange Reduktion von Verbindungen der Formel XXV mit Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol bei -60⁰C herstellen. Zuvor aus Natriumhydrid und Dimethylsulfoxyd bereitetes Dimsylanion wird zur Bildung von 4-Carboxy-nbutylidentriphenylphosphoran der Formel XXVII mit 4-Carboxy-nbutyltriphenylphosphoniumbromid umgesetzt. Diese Verbindung versetzt man mit einer Verbindung der Formel XXVI und läßt das Gemisch in Dimethylsulfoxyd 2 Stunden bei Zimmertemperatur reagieren, was eine Verbindung der Formel XVI liefert.

Nach einem weiteren Merkmal der vorliegenden Erfindung werden Prostaglandin-analoge der allgemeinen Formel IV, worin A für eine Gruppierung der Formel III steht, R die oben-

2
angegebene Bedeutung hat, R für ein Wasserstoff atom und X für Aethylen steht, d.h. Verbindungen der allgemeinen Formel:

- 23 -

609853/1 106

2622Ί23

XXVIII

(worin R die obenangegebene Bedeutung hat), aus einer Verbindung der allgemeinen Formel :

COOH

XXIX

-ι Τ 8

(worin R die obenangegebene Bedeutung hat und R und R je eine unsubstituierte oder durch mindestens eine Alkylgruppe substituierte 2-Tetrahydropyranylgruppe oder eine 2-Tetrahydrofuranyl-oder 1-Aethoxyäthylgruppe darstellen) durch milde Hydrolyse mit der wäßrigen Lösung einer organischen oder anorganischen Säure unter denselben wie für die Umwandlung von Verbindungen der allgemeinen Formel XIII in Verbindungen der allgemeinen Formel XII angewandten Reaktionsbedingungen, wie oben beschrieben, hergestellt.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel XXIX kann man durch Oxydation einer Verbindung der allgemeinen Formel:

- 24 -

609853/ 1 106

COCH

XXX

rf .

(worin die verschiedenen Symbole die obenangegebene Bedeutung haben) mit Jones-Reagenz oder mit denselben Reagenzien, wie sie zur Oxydation von Verbindungen der allgemeinen Formel IX zu Verbindungen der allgemeinen Formel VII verwendet werden, oder mit einer beispielsweise aus Chromtrioxyd, Mangansulfat, Schwefelsäure und Wasser erhaltenen Chromsäurelösung herstellen,

Die Verbindungen der allgemeinen Formel XXX sind durch Hydrolyse einer Verbindung der allgemeinen Formel:

,4

3*

COOR

XXXI

(worin die verschiedenen Symbole die obenangegebene Bedeutung haben) mit einer wäßrigen Alkali-, z.B. Natrium- oder Kalium-, -hydroxyd- oder -carbonatlösung in Gegenwart eines mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittels, z.B. eines Alkanols mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Tetrahydrofuran, herstellbar.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel XXXI kann man dadurch herstellen, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel VI, worin X für Aethylen steht und die übrigen Symbole die obenangegebene Bedeutung haben, mit einem Dihydropyran,

- 25 - 6Ö9853/1106

Dihydrofuran oder Aethylvinyläther in einem inerten organischen Lösungsmittel, z.B. Methylenchlorid, in Gegenwart eines Konderisationsmittels, z.B. p-Toluolsulfonsäure, umsetzt.

Die im vorstehenden "beschriebene Reaktionsfolge ist in der nachfolgenden Tafel E, worin die verschiedenen Symbole die obenangegebene Bedeutung haben, schematisch wiedergegeben.

TAFEL E

6r

XXXI

alkalische Hydrolyse

Oxydation,

XXX

saure Hydrolyse

OOH

coon

XXVIII

- 26 -

609853/1106

. Prostaglandin-analoge der allgemeinen Formel IV, worin,

A für eine Gruppierung der Formel III steht, R und X die oben-

angegebene Bedeutung haben und R für eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen steht, sind durch Veresterung der entsprechenden Säuren der Formel IV, worin R für ein Wasserstoffatom steht (vgl. Formel IVD), nach den für die Veresterung von Prostaglandin-analogen der allgemeinen Formel IV, worin A für eine Gruppierung der Formel II steht, obengenannten Methoden, erhältlich.

Gewünschtenfalls kann man die Verbindungen der all-

gemeinen Formel IV, worin R ein Wasserstoffatom darstellt, nach an sich bekannten Methoden in nicht-toxische Salze überführen.

Unter dem Begriff 'nicht-toxische Salze" versteht man jndieser Patentschrift Salze, deren Kationen bei der. Anwendung in therapeutischen Dosierungen relativ unschädlich für den tierischen Organismus , sind, so daß die heilsamen pharmakologischen Eigenschaften der Verbindungen der allgemeinen Formel IV nicht durch diesen Kationen zuzuschreibende Nebenwirkungen beeinträchtigt werden. Vorzugsweise sind die Salze wasserlöslich. Geeignete Salze sind unter anderem Alkali-, z.B. Natrium- und Kalium-, sowie Ammoniumsalze und pharmazeutisch unbedenkliche - (d.h. nichttoxische) Aminsalze. Für die Bildung solcher Salze mit Carbonsäuren geeignete.Amine sind wohlbekannt und umfassen beispielsweise theoretisch durch Ersatz eines oder mehrerer Wasserstoffatome des Ammoniaks durch Gruppen, die gleich, oder wenn mehr als ein Wasserstoffatom ersetzt ist, verschieden sein können und

ι die man beispielsweise unter Alkylgrüppen mit 1. bis 6

• " ' - 27 -

609853/1106

Kohlenstoffatomen lind Hydroxyalkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen auswählt, abgeleitete Amine.

Die nicht-toxischen Salze lassen sich aus Verbindungen

der allgemeinen Formel IV, worin R für ein Wasserstoffatom steht, nach an sich bekannten Methoden, beispielsweise durch Umsetzung stöchiometrischer Mengen von Verbindungen der allgemeinen Formel IV mit einer geeigneten Base, zum Beispiel einem Alkalihydroxyd oder -carbonat, Ammoniumhydroxyd, Ammoniak oder einem Amin, in einem geeigneten Lösungsmittel, herstellen. Dabei können die Salze durch Lyophilisierung der Lösung oder, wenn sie im Reaktionsmedium genügend unlöslich sind, durch Filtrieren, wenn nötig nach teilweiser Entfernung des Lösungsmittels, isoliert werden.

Zur Herstellung von Cyclodextrin-clathraten von Verbindungen der allgemeinen Formel IV kann man das Cyclodextrin in Wasser und/oder in einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel auflösen und die Lösung mit der Verbindung der allgemeinen Formel IV in einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel versetzen. Anschließend erhitzt man das Gemisch und isoliert das erwünschte Cyclodextrin-clathrat durch Einengen des Gemisches unter vermindertem Druck oder durch Abkühlen ur-d Abtrennen des Produktes durch Filtrieren oder Abgießen. Je nach den Löslichkeiten der Ausgangsstoffe und Produkte kann man das Verhältnis organisches Lösungsmittel/Wasser variieren. Vorzugsweise soll die Temperatur während der Herstellung der Cyclodextrin-clathrate 70⁰C nicht'übersteigen. Bei der Her-' stellung der Cyclodextrin-clathrate kann man α-, β- oder Yr Cyclodextrine oder deren Gemische verwenden. Die Umwandlung

- 28 -

609853/1106

in ihre. Cyclodextrin-clathrate dient dazu, die Stabilität der Verbindungen der allgemeinen Formel IV zu erhöhen.

Unter dem Begriff "an sich bekannte Methoden", wie er in der vorliegenden Patentschrift angewandt wird, versteht man Methoden, die schon bisher angewendet oder in der chemischen Literatur beschrieben wurden.

Die als Ausgangsstoffe zur Herstellung der Prostaglandinanalogen der allgemeinen Formel IV eingesetzten Verbindungen der allgemeinen Formeln VI, VII, IX, XXIX, XXX und XXXI sind selbst neu und stellen daher ein weiteres Merkmal der Erfindung dar.

- 29 -

609853/1 106

Die nachfolgenden Bezugsbeispiele und Beispiele erläutern die Herstellung der neuen Prostaglandin-analogen der allgemeinen Formel IV. In den Beispielen stehen ¹IR¹, 'NMR' bzw. 'DSC für 'Infrarotabsorptionsspektrum¹, 'kernmagnetisches Resonanzspektrum' bzw. 'Dünnschichtchromatographie¹.

BEZUGSBEISPIEL· 1

2 a- (6-Me thoxycarbonylhex-cis-2-enyl) -38-hydroxyme thyl-4a-(2-tetrahydropyranyloxy)-cyclopentan-lq-ol

Man versetzt die Lösung von 18,8 g 2a-(6-Carboxyhexcis-2-enyl)-3ß-hydroxymethyl-4a-(2-tetrahydropyranyloxy)-cyclopentan-la-ol in 139 ^m^ Diäthyläther unter Kühlung im Eisbad mit frischbereiteter ätherischer Diazomethanlösung, bis das Reaktionsgemisch eine schwachgelbe Färbung zeigt. Man engt das Reaktionsgemisch im Vakuum ein und säulenchromatographiert den Rückstand über Silikagel unter Verwendung von Cyclohexan/Aethylacetat (2:1) als Eluiermittel, wobei man 15,4 g der Titelverbindung als farbloses OeI mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält:

IR (flüssiger Film):v; 3450, 2950, -2870, 1740, 1440, 1360, 1325, 1250, 1200, 1140, 1120, 1080 und 1025 cm"¹;. NMR (in CDC1₃-Lösung):5; 5,55-5,00 (2H, m), 4,78-4,30 (IH, m), 4,20-3,06 (6H, m), 3,55 (3H, s) und 2,97 (2H, s); DSC (Lauf mittel Methylenchlorid/Methanol = 19:1); Rf = 0,43.

Das bei der obigen Arbeitsweise als Ausgangsstoff verwendete 2a- (6-Carboxyhex-cis-2-enyl) -3ß-hydroxymethyL-4a-(2-tetrahydropyranyloxy)-cyclopentan-la-ol wird aus 2-0xa-3-oxo-6-syn-hydroxymethyl-7-anti-acetoxy-cis-bicyclo[3,3,O]-oktan [gemäß E.J. Corey et al., J. Am. Chem. Soc., 92, 397,

- 30 -

609853/1106

(1970) hergestellt] wie folgt hergestellt:

Man rührt 190 g Z-Oxa^-oxo-ö-syn-hydroxymethyl-^-antiacetoxy-cis-bicyclo[3,3>0]oktan in 1,5 Liter absolutem Methanol und 130 g Kaliumhydroxyd eine Stunde bei Zimmertemperatur, kühlt anschließend im Eisbad und neutralisiert mit Salzsäure. Der Niederschlag wird abfiltriert und das Filtrat bei vermindertem Druck eingeengt. Man wäscht den Rückstand mit Aethanol, gefolgt von Aethylacetät, und trocknet, wobei man 124 g 2-0xa-3-oxo-6-syn-hydroxymethyl-7-anti-hydroxy-cis-bicyclo[3,3,O]-oktan als weiße Kristallite mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält:
Schmelzpunkt: 119⁰C;

IR (KBr-Preßling):v; 3350, 2970-2880, 1740, 1480, 1440, 1410, 1380, 1335, 1305, 1270, 1205, 1100, 1080, IO6O, 1040, 1020, 1000 und 975 cm"¹; -

NMR (in CDCl₃- + Deutero-dimethylsulfoxyd-Lösung):6; 5,10-4,60 (IH, m), 4,29 (2H, s), 4,13-3,77 (IH, m) und 3,38 (2H, d); DSC (Laufmittel Methylenchlorid/Methanol = 20:1); Rf = 0,27.

Man löst 124 g wie oben beschrieben erhaltenes 2-0xa-3-oxo-6-syn-hydroxymethyl-7-anti-hydroxy-cis-bicyclo-[3,3,0]oktan in 1,4 Liter absolutem Pyridin, kühlt auf -40⁰C ab, versetzt tropfenweise mit 74 g Essigsäureanhydrid und rührt das Gemisch 5 Stunden bei-40⁰C bis -2O⁰C und danach 16 Stunden bei O⁰C. Das Pyridin wird bei vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand in 1 Liter Aethylacetät aufgelöst. Man gibt 200 g Natriumbisulfat dazu, rührt die Lösung kräftig, filtriert, engt das Filtrat bei vermindertem Druck ein und reinigt den Rückstand durch Sflulenchromatographie über Silikagel unter

- 31 -

609853/1106

Verwendung von Benzol/Aethylacetat (1:3) als Eluiermittel, wobei man 112 g 2-0xa-3-oxo-6-syn-acetosymethyl-7-antihydroxy-cis-bicycio[3,3>0]oktan als farblose Nadeln mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält: Schmelzpunkt: 36-37⁰C;

IR (KBr-Preßling):v; 3450, 2960, 2850, 1775, 1740, 1420, 1370, 1250, 1190, 1120, 1090, 1040 und 980 cm"¹; NMR (CDC1₃-Lösung):6; 5,15-4,60 (IH, m), 4,3-3,75 (3H, m), 3,50 (IH, s) und 2,02 (3H, s);
DSC (Lauf mittel Methylenchlorid/Methanol = 20:1); Rf = 0,50.

Man löst 4,;5 g wie oben beschrieben erhaltenes 2-0xa-3-oxo-6-syn-acetoxymethyl-7-anti-hydroxy-cis-bicyclo[ 3,3,0]-oktan in 520 ml Methylenchlorid, versetzt mit 25 g Dihydropyran und 0,52 g p-Toluolsulfonsäure und rührt das Gemisch 20 Minuten bei Zimmertemperatur. Man neutralisiert das Reaktionsgemisch mit wässriger Natriumbicarbonatlösung, verdünnt mit Aethylacetat,· wäscht mit Wasser, trocknet und engt bei vermindertem Druck - . ein,wobei man 56 g 2-0xa-3-oxo-6-syn-acetoxymethyl-7-anti-(2- · tetrahydropyranyloxy)-cis-bicyclö[3,3,0]oktan als farbloses OeI mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält: IR (flüssiger Film):v; 2950-2840, 1775, 1740, 1465, 1440, 1390-1340, 1240, 1180, 1140-1120, 1080, 1040 und 980 cm"¹; NMR (CDCl^-Lösung):δ; 5,2-4,72 (IH, m), 4,72-4,30 (IH, m), 4,2-3,2 (5H, m) und 2,01 (3H, s);
DSC (Laufmittel Methylenchlorid/Methanol = 20:1); Rf = 0,74.

Man löst 56 g des wie oben beschrieben hergestellten Acetyläthers in 900 ml Toluol, kühlt auf -60⁰C ab, versetzt mit 456 ml Diisobutylaluminiumhydridlösung in Toluol (25 %

-32- 609853/1106

und rührt das Reaktionsgemisch 20 Minuten bei derselben Temperatur; zur Zerstörung überschüssigen Diisobutylaluminiumhydrids gibt man Methanol dazu und versetzt mit Wasser. Man filtriert den entstandenen Niederschlag ab, trocknet das Filtrat und engt es bei vermindertem Druck ein, wobei man 35,2 g 2-0xa-3-hydroxy-6-syn-hydroxymethyl-7-anti-(2-tetrahydropyranyloxy)-cis-bicyclo[3,3,0]oktan als farbloses OeI mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält: IR (flüssiger Film):v; 3400, 2940-2860, 1465-1440, 1380, 1355, 1325, 1260, 1200, 1140, 1120, 1075 und 1020 cm"¹; DSC (Lauf mittel Aethylacetat); Rf = 0,25.

Man suspendiert 37,6 g 63,5-%iges Natriumhydrid in

400 ml Dimethylsulfoxyd und rührt 1,5 Stunden bei 70⁰C, wobei man Natriummethylsulfinylcarbanid erhält. Man läßt das Reaktionsgemisch auf Zimmertemperatur abkühlen und gibt es. dann tropfenweise zu der Lösung von 226 g 4-Carboxy-n-butyltriphenylphosphoniumbromid in 460 ml Dimethylsulfoxyd, wobei man die Reaktionstemperatur im Bereich 20 bis 25°C hält. Man versetzt das obige Reaktionsgemisch mit der Lösung von 35,2 g wie oben beschrieben hergestelltem 2-0xa-.3-hydroxy-6-syn-hydroxymethyl-7-anti-(2-tetrahydropyranyloxy)-cis-bicyclo[3,3»0]oktan in 90 ml Dimethylsulfoxyd und rührt 1,5 Stunden bei 35°bis 40⁰C. Das Reaktionsgemisch wird in 6 Liter Eiswasser gegossen und Neutralstoffe durch Extraktion mit Aethylacetat/Diäthyläther (1:1) entfernt. Man säuert die wässrige Schicht mit gesättigter wässriger Oxalsäurelösung auf pH 2 an, schüttelt mit Diäthyläther/n-Pentan (1:1) aus, wäscht die organische Schicht mit Wasser, trocknet über. .

" ³³ " 609663/1108

Natriumsulfat, engt bei vermindertem Druck ein und säulenchromatographiert den Rückstand über Silikagel unter Verwendung von Benzol/Methanol (10:1) als Eluiermittel, wobei man 35 g 2a-( 6-Carboxyhex-cis-2-enyl) ^ß-hydroxymethyl^a- (2-tetrahydropyranyloxy)-cyclopentan-la-ol als farbloses OeI mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält: ·

IR (flüssiger Film):v; 3400, 2940, -2860, -2300, 1710, 1450, 1435, 1400, 1355, 1245, 1200, 1140, 1120, 1075 und 1025 cm"¹; NM (in CDC1₃-Lösung):6; 6,20 (3H, s), 5,50-5,10 (2H, m), 4,75-4,36 (IH, m), 4,24-3,85 (2H, m) und 3,85-3,0 (4H, m); DSC (Lauf mittel Chloroform/Tetrahydrofuran/Essigsäure = 10:2:1); Rf = 0,53.

BEZUGSBEISPIEL 2

la-Acetoxy-2a-(6-methoxycarbonylhex-cis-2-enyl) -33-hydroxymethyl-4a- ( 2-tetrahydropyranyloxy) -cyclopentan

Man löst 13,1 g wie in Bezugsbeispiel 1 hergestelltes 2a-(6-Methoxycarbonylhex-cis-2-enyl)-3 ß-hydroxymethyl-4a-(2-tetrahydropyranyloxy)-cyclopentan-la-ol in 250 ml absolutem Methylenchlorid und versetzt mit 25 ml Pyridin. Die Luft im Apparat wird durch Stickstoff verdrängt und der Inhalt dabei auf -20⁰C abgekühlt. Man gibt die Lösung von 5,1 ml Trimethylchlorsilan in 30 ml Methylenchlorid tropfenweise unter Rühren dazu und rührt noch 30 Minuten bei derselben Temperatur. Eine Probe des so erhaltenen Produkts hat folgenden physikalischen Kennwert:
DSC (Lauf mittel Benzol/Aethylacetat = 2:1); Rf = 0,61.

Man versetzt das obige Reaktionsgemisch tropfenweise mit der Lösung von 2,9 ml Aoetylchlorid in 20 ml Methylenchlorid und rührt

_ 34 _ 809853/11Ö8

30 Minuten bei Zimmertemperatur. Anschließend werden zur Zerstörung überschüssigen AcetylChlorids 2 ml Aethanol zugesetzt. Das im Reaktionsgemisch vorliegende Pyridin wird durch Zugabe von 50 g Natriumbisulfat neutralisiert und der entstehende Niederschlag abfiltriert. Man engt das Filtrat bei vermindertem Druck ein, wobei man einen Rückstand mit folgendem physikalischen Kennwert erhält:
DSC (Laufmittel Benzol/Aethylacetat = 2:1); Rf = 0,82.

Der Rückstand wird in 300 ml Aethylacetat aufgelöst, mit 100 ml gesättigter wäßriger Oxalsäurelösung versetzt und bei Zimmertemperatur kräftig gerührt. Man trennt.die organische Schicht ab, wäscht sie nacheinander mit Wasser, wäßriger Natriumbisulf atlösung, Wasser und wäßriger Kochsalzlösung, trocknet mit Natriumsulfat und engt bei vermindertem Druck ein, wobei man 13»7 g Rohprodukt erhält. Dieses wird unter Verwendung von Benzol/Aethylacetat (3:1) als Eluiermittel über Silikagel· säulenchromatographiert und ergibt 7,45 g la-Acetoxy-2oc-(6-methoxycarbonylhex-cis-2-enyl)-3ß-hydroxymethyl-4a-(2-tetrahydropyranyloxy)-cyclopentan, 2,40 g lcc-Hydroxy-2a-(6-Methoxycarbonylhex-cis-2-enyl)-3ß-hydroxymethyl-4a-( 2-tetrahydropyranyloxy )~cyclopentan, 720 mg lä-Hydroxy-2a-(6-methoxycarbonylhexcis-2-enyl) -3ß-acetoxymethyl-4a- (2-tetrahydropyranyloxy) -cyclopentan und 1,45 g la-Acetoxy-2a-(6-methoxycarbonylhex-cis-2-enyl)-3ß-acetoxymethyl-4a-(2-tetrahydropyranyloxy)-cyclopentan.

la-Acetoxy-2a-(6-methoxycarbonylhex-cis-2-enyl)-3ßhydroxymethyl-4a-(2-tetrahydropyranyloxy)-cyclopentan besitzt die folgenden physikalischen Kennwerte: IR (flüssiger Film): ν; 3450, 3000, 2950, 2870, 1740, 1440,

- 35 -

609853/1106

1380, 1330, 1250, 1200,.1160, 1140, 1080, 1030, 980, 920,

875 und 815 cm"¹; .

NMR (CDC1₃-Lösung): δ; 5,45-5,27 (2H, m), 5,16-4,92 (IH, m),

4,76-4,46 (IH, m), 4,27-3,96 (IH, m), 3,67 (3H, s), 2,98-2,64 (IH, m) und 2,05 (3H,s);

DSC (Lauf mittel Benzol/Aethylacetat =2:1); Rf =0,27.

BEZUGSBEISPIEL 3

lß-Acetoxy-2ß-(6-methoxycarbonylhexyl)-3ß-hydroxymethyl-4a-(2-tetrahydropyranyloxy)-cyclopentan

Man versetzt die Lösung von 6,1 g wie in Bezugsbeispiel 2 hergestelltem la-Acetoxy-2a-(6-methoxycarbonylhex-cis-2-enyl)-3ß-hydroxymethyl-4a-(2-tetrhydropyranyloxy)-cyclopentan in ml Methanol mit 1,5 g 5-%iger Palladiumkohle. Nach 3 Stunden Rühren bei Zimmertemperatur in einer Wasserstoffatmosphäre wird das Reaktionsgemisch filtriert und die Palladiumkohle mit Methanol gewaschen. Man engt das Filtrat und die Waschflüssigkeit bei vermindertem Druck ein, wobei man 6,32 g der Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält: DSC (Laufmittel Aethylacetat/Benzol = 1:2); Rf = 0,35; NMR (CDC1₃-Lösung): δ; 5,20-4,80 (IH, m), 4,80-4,40 (IH, m), 3,70 (3H/ s) und 2,05 (3H,'s).

BEZUGSBEISPIEL 3A

la-Acetoxy-2a-(6-methoxycarbonylhexyl)-3ß-formyl-4a-(2-tetrahydropyranyloxy)-cyclopentan

Man gibt 18,4 g Chromtrioxyd unter Stickstoff zu einer gerührten Lösung von 31 ml trockenem Pyridin in 400 ml trockenem Methylenchlorid, rührt das Reaktionsgemisch 15 Minuten bei Zimmertemperatur, versetzt dann mit 80 g Infusorienerde und

"³⁶~ 609853/1106

und kühlt auf O⁰C ab. Die Lösung von 6,32 g gemäß Bezugsbeispiel 3 hergestelltem la-Acetoxy-2a-(6-methoxycarbonylhexyl)-3ß-hydroxymethyl-4a-(2-tetrahydropyranyloxy)-cyclopentan in 100 ml trockenem Methylenchlorid wird dann auf einmal dem Reaktionsgemisch zugesetzt. Nach 15 Minuten Weiterrühren bei 0⁰C gibt man 200 g Natriumbisulfatmonohydrat dazu, rührt das Gemisch 10 Minuten, filtriert über einen Magnesiumsulfatbausch, engt das Filtrat bei vermindertem Druck ein und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie über Silikagel unter Verwendung von Aethylacetat/Benzol (1:5) als Eluiermittel, wobei man 4,7 g der Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält:

DSC (Laufmittel Aethylacetat/Benzol =1:2); Rf =0,73» IR (flüssiger Film): v; 1740, 1440, 1380, 1250, 1140, 1080, 1030, 970, 910, 870 und 820 cm"¹;

NMR (CDC1,-Lösung): δ; 9,90-9,70 (IH, m), 5,30-5,00 (IH, m), 4,80-4,20 (2H, m), 3,70 (3H, s) und 2,05 (3H, s).

BEZUGSBBISPIEL 4

Methyl-9a-acetoxy-lla-(2-tetrahydropyranyloxy)-15-oxol6-methylenprost-trans-13-enoat

Man suspendiert 624 mg 63-%iges Natriumhydrid in 100 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran, versetzt die Suspension unter Rühren tropfenweise unter Stickstoff mit 4,5 g Dimethyl-2-oxo-3-methylen-n-heptylphosphonat (gemäß Bezugsbeispiel 2 der Anmeldung Nr. P 24 40 919.6 hergestellt) in 50 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran und rührt das Gemisch 30 Minuten bei 10⁰C bis Zimmertemperatur, bis sich die Lösung klärt. 4,7 g gemäß Bezugsbeispiel 3A hergestelltes la-Acetoxy-2a-(6-methoxy-

" ³⁷ " 609863/1106

carbonylhexyl)-3ß-formyl-4a-(2-tetrahydropyranyloxy)-cyclopentan in 100 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran werden dazugegeben, und das Gemisch wird 1,5 Stunden bei Zimmertemperatur und 30 Minuten bei 40°C gerührt. Dann neutralisiert man das Reaktionsgemisch mit Essigsäure, filtriert das Gemisch über einen Silikagelbausch, engt das Filtrat bei vermindertem Druck ein und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie über Silikagel unter Verwendung von Aethylacetat/Benzol (1:20) als Eluiermittel, wobei man 4,6 g der Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält:

DSC (Laufmittel Benzol/Aethylacetat = 5:1); Rf = 0,56; IR (flüssiger Film): v; 1740, 1670, 1620, 1440, 1380, 1250 und 1030 cm ;'·

NMR (CDCl₃-LOsung): δ; 6,90-6,60 (2H, m), 5,90 (IH, s), 5,70 (IH, s), 5,30-5,00 (IH, m), 4,70-4,40 (IH, m), 3,65 (3H, s) und 2,05 (3H, s).

BEZUGSBEISPIEL 5 Me thyl-9 α-ace toxy-lla-hydroxy-l5-oxo-l6-methylenprοst-

trans-13-enoat

Man löst 4,6 g gemäß Bezugsbeispiel 4 hergestelltes Methyl-9a-acetoxy-lla-(2-tetrahydropyranyloxy)-l5-oxo-l6-methylen-prost-trans-13-enoat in einem Gemisch aus 5 ml Tetrahydrofuran und 50 ml 65-%iger wäßriger Essigsäurelösung, rührt das Reaktionsgemisch 2,5 Stunden bei 40⁰C, gießt es dann in 500 ml Aethylacetat, wäscht mit wäßriger Natriumbicarbonatlösung, Wasser und wäßriger Kochsalzlösung, trocknet über Magnesiumsulfat, engt bei vermindertem Druck ein und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie über Silikagel unter

809853/1108

Verwendung von Benzol/Aethylacetat (4:1) als Eluiermittel, wobei man 3,9 g der Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält:

DSC (Lauf mittel Aethylacetat/Benzol = 1:3); Rf = 0,30; IR (flüssiger Film): v; 3400, 1740, 1670, 1620, 1440, 1380, 1250 und 990 cm""¹;

NMR (CDCl^-Lösung): 6; 6,90-6,60 (2H, m), 6,00 (IH, s), 5,75 (IH, s), 5,30-5,00 (IH, m), 4,50 (IH, s), 4,30-4,00 (IH, m), 3,70 (3H, s) und 2,10. (3H, s).

BEISPIEL 1

Methyl-9a-acetoxy-lkx,15a-dJhydraxy-l6-methylenprost-trans-13--enoat und Methyl-gq-acetoxy-lla-hydroxy-l^-oxo-lo-methylenprostanoat

Man versetzt die Lösung von 3,9 g gemäß Bezugsbeispiel 5 hergestelltem Methyl^a-acetoxy-lloc-hydroxy-lS-oxo-lS-methylenprost-trans-13-enoat in 50 ml Methanol tropfenweise mit 1,2 g Natriumborhydrid, wobei man die Temperatur bei -40°C bis -30 C hält. Nach einer Stunde wird das Gemisch mit Essigsäure neutralisiert und bei vermindertem Druck eingeengt. Man extrahiert den Rückstand mit Aethylacetat, wäscht den Extrakt mit wäßriger Natriumbicarbonatlösung, Wasser und wäßriger Kochsalzlösung, trocknet über Magnesiumsulfat, engt bei vermindertem Druck ein und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie über Silikagel unter Verwendung von Aethylacetat/Benzol (1:2) als Eluiermittel, wobei man 923 mg Methyl-9<x-acetoxy-lla,l5adihydroxy-l6-methylenprost-trans-13-enoat, 1,033 g des I5ß-Hydroxyisomer sowie 653 mg Methyl-9a-acetoxy-lla-hydroxy~l5-oxo-l6-methylenprostanoat erhält.

Methyl-9a~acetoxy-lla,l5a-dihydroxy-l6-methylenprost-

- 39 -

609853/1108

trans-13-enoat weist die folgenden physikalischen Kennwerte

DSC (Laufmittel Methylenchlorid/Methanol = 19:1); Rf = 0,30; (I5ß-Hydroxyisomer: Rf = 0,33);

IR (KBr-Preßling): v; 3400, 1740, 1710, 1645, 1625, 1440, 1395,

1280, 1030, 995 und 905 cm"¹;

NMR (CDClj-Lösung): δ; 5,70-5,40 (2H, m), 5,30-4,90 (IH, m),

5,10 (IH, s), 4,85 (IH, s), 4,60-4,30 (IH, m), 4,10-3,50 (IH, m), 3,65 (3H, s), 3,40-2,90 (2H, breit) und 2,05 (3H, s); Schmelzpunkt 55°-57°C (I5ß-Hydroxyisomer: 49°-5l°C).

prostanoat v/eist die folgenden physikalischen Kennwerte auf:

DSC (Laufmittel Aethylacetat/Benzol = 1:2); Rf = 0,50; IR (flüssiger Film): v; 3450, 1740, 1680, 1630, 1440, 1380,

1250 und 1040 cm"¹;

NMR (CDC1₃-Lösung): δ; 6,05 (IH, s), 5,75 (IH, s), 5,30-4,95

(IH, m), 4,20-3,50 (IH, m), 3,65 (3H, s) und 3,30-2,60 (3H, m); UV (Aethanollösung): A_n-= 222 ΐημ.

BEISPIEL 2 16-Methylen-prostaglandin-F-, -methylester

Man rührt die Lösung von 979 mg gemäß Beispiel 1 hergestelltem Methyl-9a-acetoxy-lla, ^oc-dihydroxy-lö-methylenprosttrans-13-enoat in 7 ml trockenem Methanol mit 970 mg wasserfreiem Kaliumcarbonat 20 Minuten bei Zimmertemperatur und 10 Minuten bei 40°C. Das Reaktionsgemisch wird dann mit 15 ml 1,On-SaIζsäure angesäuert, 10 Minuten bei Zimmertemperatür gerührt und mit Aethylacetat extrahiert. Man wäscht die organische Lösung mit wäßriger Natriumbicarbonatlösung und

- 40 -

609853/1 106

wäßriger Kochsalzlösung, trocknet über Magnesiumsulfat, engt bei vermindertem Druck ein und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie über Silikagel unter Verwendung von Aethylacetat/Benzol (1:1) als Eluiermittel, wobei man 879 mg der Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält:

DSC (Laufmittel Aethylacetat/Benzol = 2:1); Rf = 0,26; IR (flüssiger Film): v; 3400, 1740, 1650, 1440, 980 und 910 cnT¹; NMR (CDCl₃~Lösung): 6; 5,60-5,30 (2H, m), 5,10 (IH, s), 4,85

(IH, s), 4,60-4,30 (IH, m), 4,30-3,80 (IH, m), 3,65 (3H, s) und 3,60 (3H,breit).

BEISPIEL 3

ll^lSa-Bis-trimethylsilyloxy-lö-methylen-prostaglandin-. F-, -methylester

Man versetzt die Lösung von 879 mg gemäß Beispiel 2 hergestelltem l6-Methylen-prostaglandin-F_la-methylester in 30 ml trockenem Aceton unter Stickstoff mit 7,6 ml N-Trimethylsilyldiäthylamin und rührt das Reaktionsgemisch 1,5 Stunden bei Zimmertemperatur. Das Reaktionsgemisch wird dann mit Toluol verdünnt und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei man 1,2 g der Titelverbindung mit folgendem physikalischen Kennwert erhält:
DSC (Lauf mittel Aethylacetat/Cyclohexan = 1:2); Rf-= 0,64.

BEISPIEL 4

11a,15 a-Bis-trimethylsilyloxy-16-methylen-prostaglandin-E-j-methylester

Man gibt 2 ml Dirnethylsulfid unter Stickstoff zur

- 41 -

609853/1106

Lösung von 1,54 g N-Chlorsuccinimid in 40 ml trockenem Toluol, kühlt das Reaktionsgemisch auf -40⁰C und versetzt dann mit der Lösung von 1,2 g gemäß Beispiel 3 hergestelltem lla,15cc-Bistrimethylsilyloxy-16-methylen-prostaglandin-F-, -methylester in 40 ml trockenem Toluol. Nach 2 Stunden Rühren bei -40⁰C wird die Lösung von 2,5 ml Triäthylamin in 4 ml trockenem Pentan dazugegeben und das Reaktionsgemisch 10 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt und mit Diäthyläther extrahiert. Man wäscht die organische Lösung mit Wasser und engt bei vermindertem Druck ein, wobei man 962 mg der Titelverbindung mit folgendem physikalischen Kennwert erhält:
DSC (Laufmittel Aethylacetat/Cyclohexan = 1:2); Rf = 0,74.

BEISPIEL 5 16-Methylen-prostaglandin-E-,-methylester

Man versetzt die Lösung von 962 mg gemäß Beispiel 4 hergestelltem 11a,iSa-Bis-trimethylsilyloxy-lö-methylen-prostaglandin-E-j-methylester in 500 ml Aethylacetat mit 100 ml gesättigter wäßriger Oxalsäurelösung. Nach 2 Stunden Rühren bei Zimmertemperatur wird das Reaktionsgemisch mit wäßriger Natriumbicarbonatlösung, Wasser und wäßriger Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt. Man reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie über Silikagel unter Verwendung von Aethylacetat/ Cyclohexan (1:2) als Eluiermittel, wobei man 239 mg der Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält: DSC (Laufmittel Aethylacetat/Cyclohexan = 4:1); Rf = 0,43; IR (flüssiger Film): v; 3400, 1740, 1650, 1440, 1340, 1170, 1080, 980 und 910 cm"¹;

-42- 609853/1106

NMR (CDC1₃-Lösung): δ; 5,80-5,58 (2Η, m), 5,20-5,07 (IH, s), 5,00-4,80 (IH, s), 4,65-4,40 (IH, m), 4,20-3,90 (IH, q) und 2,90-2,55 (IH, dd).

BEISPIEL 6 Methyl-ga-acetoxy-lla,15(£)-dihvdroxy-l6-methylenprostanoat

Man versetzt die Lösung von 918 mg gemäß Beispiel 1 hergestelltem 9a-Acetoxy-lla-h.ydroxy-l5-oxo-l6-meth.ylenprostanoat in 10 ml Methanol tropfenweise mit.240 mg Natriumborhydrid, wobei man die Temperatur bei -40°C bis -30⁰C hält. Nach 30 Minuten wird das Gemisch mit Essigsäure neutralisiert und bei vermindertem Druck eingeengt. Man extrahiert den Rückstand mit Aethylacetat, wäscht den Extrakt mit wäßriger Natriumbicarbonatlösung und wäßriger Kochsalzlösung, trocknet über Magnesiumsulfat, engt bei vermindertem Druck ein und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie über Silikagel unter Verwendung von Aethylacetat/Benzol (1:2) als Eluiermittel, wobei man 500 mg der Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten, erhält:

DSC (Laufmittel Aethylacetat/Benzol = 1:1); Rf = 0,33; IR (flüssiger Film): v; 3400., 1740, 1650, 1440, 1380, 1250, 1040 und 900 cm"¹;

NMR (CDC1₃-Lösung): δ; '5,30-4,95 (2H,m), 4,85 (IH, s), 4,20-3,60 (2H, m), 3,70 (3H, s) und 3,35 (2H, s). .

BEISPIEL 7

Methyl-9 a-acetoxy-lla,15(%) -bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-l6-methylenprostanoat

Man versetzt die Lösung von 500 mg gemäß Beispiel 6 hergestelltem Methyl-9a-acetoxy-lla,l5(£)-dihydroxy-l6-methylen-

" ⁴³ " 609853/1106

prostanoat in 3 ml Methylenchlorid mit 5 mg p-Toluolsulfonsäure und 1,0 ml 2,3-Dihydropyran, rührt das Reaktionsgemisch 15 Minuten bei Zimmertemperatur und verdünnt dann mit 100 ml Aethylacetat. Das Gemisch wird mit wäßriger Natriumbicarbonatlösung, Wasser und wäßriger Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt, wobei man 700 mg der Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält:

DSC (Laufmittel Aethylacetat/Benzol = 1:2); Rf = 0,80; IR (flüssiger Film): v; 1740, 1670, 1650, I63O, 1440, 1380,

I36O, 1250 und 905 cm"¹;

NMR (CDCl₃-LOSUIIg): δ; 5,20-4,75 (3H, m), 4,75-4,40 (2H, m),

3,65 (3H, s) und 2,05 (3H, s).

BEISPIEL 8

9ot-Hydroxy-lla, 15 (£) -bis- (2-tetrahydropyranyloxy) -16-methylenprostansäure

Man löst 700 mg gemäß Beispiel 7 hergestelltes Methyl-9a-acetoxy-lla, 15 ( §) -bis- (2-tetrahydropyranyloxy) -16-methylenprostanoat in einem Gemisch aus 15 ml 10-^iger wäßriger Kalilauge, 10 ml Methanol und 5 ml Tetrahydrofuran und rührt die Lösung eine Stunde bei Zimmertemperatur bis 40°C. Nach Abkühlung auf Zimmertemperatur wird das Reaktionsgemisch mit Aethylacetat verdünnt und mit wäßriger Oxalsäurelösung auf pH 5 angesäuert. Man wäscht die organische Lösung mit Wasser und wäßriger Kochsalzlösung, trocknet über Magnesiumsulfat und engt bei vermindertem Druck ein, wobei man 63Ο mg der Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält: DSC (Lauf mittel Aethylacetat/Benzol = 1:1); Rf = 0,50;

609853/1106

IR (flüssiger Film): y; 3450^ 3500-2500, 1720, 1670, 1650, I63O,

1440, 1380, 1360, 1250, 1130, 1080, 1030, 910, 875 und 820 cm"¹; NMR (CDC1₃-Lösung): δ; 8,40 (2Η, s), 5,20-4,40 (4Η, m) und 4,40-3,20 (7H, m).

BEISPIEL 9
9-Oxo-lla,15(£,) -bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-16-methylen-

prostansäure

Man versetzt die Lösung von 63Ο mg gemäß Beispiel 8 hergestellter 9a-Hydroxy-lla,l5(J )-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-16-methylenprostansäure in 15 ml Diäthyläther mit der Lösung von 0,45 ml Schwefelsäure, 1,425 g Mangansulfat und 0,6 g Chromtrioxyd in 7,5 ml Wasser. Nach einer Stunde Rühren bei 0⁰C wird das Reaktionsgemisch mit Aethylacetat extrahiert. Man wäscht die organische Lösung mit Wasser und wäßriger Kochsalzlösung, trocknet über Magnesiumsulfat, engt bei vermindertem Druck ein und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie über Silikagel unter Verwendung von Aethylacetat/Benzol (1:4) als Eluiermittel, wobei man 377 mg der Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält:

DSC (Laufmittel Aethylacetat/Benzol = 1:1); Rf = 0,66; IR (flüssiger Film): ν; 3500-2500, 1740, 1710, 1640, 1440, 1360, 1200, 1130, 1080, 910, 880 und 820 cm"¹; NMR (CDCl^-Lösung): δ; 9,20-8,50 (IH, breit), 5,10-4,40 (4H, m) und 4,30-3,20 (6H, m).

BEISPIEL 10
16-Methylen-13, l4-dihydro-l5 (ξ) -prostaglandin-E·^

Man löst 377 mg gemäß Beispiel 9 hergestellte 9-0xolla,15(S)-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-l6-methylenprostansäure

- 45 -

609853/1 106

in einem Gemisch aus 1 ml Tetrahydrofuran und 10 ml 65-%iger wäßriger Essigsäurelösung, rührt das Reaktionsgemisch eine Stunde bei 40⁰C, extrahiert es dann mit Aethylacetat, wäscht den Extrakt mit Wasser und wäßriger Kochsalzlösung, trocknet über Magnesiumsulfat, engt bei vermindertem Druck ein und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie über Silikagel unter Verwendung von Aethylacetat/Cyclohexan (2:1) als Eluiermittel, wobei man 150 mg der Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält:

DSC (Lauf mittel Chloroform/Tetrahydrofuran/Essigsäure = 10:2:1); Rf = 0,42;

IR (flüssiger Film): v; 3400, 1750-1710, 1650, 1460, 1250,

1060 und 905 cm"¹;

NMR (CDC1₃-Lösung>: δ; 5,30-4,50 (5H, m), 4,30-3,90 (2H, m),

2,90-2,50 (IH, dd) und 1,10-0,70 (3H, t).

- 46 -

609853/1106

. Der Rahmen der vorliegenden Erfindung umfaßt weiterhin pharmazeutische Zusammensetzungen, die mindestens eine therapeutisch wertvolle neue Prostaglandin-verbindung gemäß vorliegender Erfindung zusammen mit einem pharmazeutischen Träger oder Ueberzugsmittel enthalten. In der klinischen Praxis wird man die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen üblicherweise peroral, vaginal, relctal oder parenteral verabreichen bzw. lokal anwenden.

Feste Zusammensetzungen für die perorale Verabreichung

umfassen gepreßte Tabletten, Pillen, dispergierbare Pulver und Granulate. Bei solchen festen Zusammensetzungen wird eine oder mehrere der wirksamen Verbindungen mit mindestens einem inerten Streckmittel wie Calciumcarbonat, Kartoffelstärke, Algin- ' säure, Mannit oder Milchzucker vermischt. Die Zusammensetzungen können ebenfalls in üblicher Weise zusätzliche Stoffe außer den inerten Streckmitteln enthalten, beispielsweise Gleitmittel wie Magnesiumstearat. Flüssige Zusammensetzungen für perorale Verabreichung umfassen pharmazeutisch annehmbare Emulsionen, Lösungen, Suspensionen, Sirupe und Elixiere, welche die auf diesem Gebiet üblicherweise verwendeten inerten Verdünnungsmittel, wie Wasser und Paraffinöl, enthalten. Außer den inerten Verdünnungs- bzw. Streckmitteln können solche Zusammensetzungen auch Zusatzstoffe, wie Netz- und Suspensionsmittel, sowie Süßstoffe, Geschmacks- · und Aromastoffe und Konservierungsmittel enthalten. Erfindungsgemäße Zusammensetzungen für perorale Verabreichung umfassen ebenfalls Kapseln aus absorbierbarem Material wie Gelatine, die einen oder mehrere der Wirkstoffe mit oder ohne Zugabe von Streckmitteln oder Trägerstoffen

- 47 - 609853/1106

enthalten.

Feste Zusammensetzungen für vaginale Verabreichung umfassen Pessarien, die auf an sich bekannte Weise formuliert werden und eine oder mehrere der wirksamen Verbindungen enthalten. . -

Feste Zusammensetzungen für rektale Verabreichung umfassen Suppositorien, die auf an sich bekannte Weise formuliert werden und eine oder mehrere der wirksamen Verbindungen enthalten.

Erfindungsgemäße Zubereitungen für parenterale Verabreichung umfassen sterile wässrige oder nicht-wässrige Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen. Beispiele nicht-wässriger Lösungsmittel oder Suspensionsmedien sind Propylenglykol, Polyäthylenglykol, pflanzliche OeIe wie Olivenöl und injizierbare organische Ester wie Aethyloleat. Diese Zusammensetzungen können außerdem Zusatzstoffe wie Konservierungsmittel, Netzmittel, · Emulgatoren und Dispergierungsmittel enthalten. Man kann sie beispielsweise durch Keimfiltrieren, durch Einverleibung von Sterilisiermitteln in die Zusammensetzungen oder durch Bestrahlung sterilisieren. Man kann sie ebenfalls in Form steriler, fester Zusammensetzungen, die dann unmittelbar vor Gebrauch in sterilem Wasser oder einem anderen sterilen, injizierbaren Medium aufgelöst Verden können, herstellen.

Den Prozentgehalt an aktivem Bestandteil in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen kann man variieren, vorausgesetzt daß sich ein als Dosis für die erwünschte therapeutische Wirkung geeigneter Anteil ergibt. Selbstverständlich können mehrere Dosiereinheiten zu ungefähr gleicher Zeit verabreicht

- 48 -

609853/1106

werden. Im allgemeinen sollen die Zubereitungen üblicherweise mindestens 0,025 Gew.-% Wirkstoff enthalten, wenn sie zur Verabreichung durch Injektion bestimmt sind; für die peror.ale Verabreichung sollen die Zubereitungen üblicherweise mindestens 0,1 . Gew.-?i> Wirkstoff enthalten. Die verwendete Dosis hängt von der . gewünschten therapeutischen Wirkung, dem V/erabreichungsweg und der Dauer der Behandlung ab. .

Bei Erwachsenen liegt die individuelle Dosis im all- " gemeinen zwischen 0,01 und 5 mg bei peroraler Verabreichung zur Behandlung von hohem Blutdruck, zwischen 0,5 und 100 μg bei peroraler Verabreichung zur Behandlung der Magengeschwürbildung, zwischen 10 und 100 μg bei Aerosol-verabreichung zur Behandlung von Asthma, zwischen 0,01 und 5 mg bei peroraler Verabreichung zur Behandlung von Störungen des peripheren Kreis-

laufs bzw. zwischen 0,25 und 50 mg bei peroraler Verabreichung zur Vorbeugung und Behandlung von Gehirnthrombose und Herzmuskelinfarkt.

Die Prostaglandin-verbindungen gemäß vorliegender Erfindung können peroral als Bronchialerweiterungsmittel nach beliebigen an sich bekannten Methoden für die Verabreichung durch Inhalation von Arzneimitteln, die nicht selbst unter normalen Verabreichungsbedingungen gasförmig sind, verabreicht werden. So kann man eine Lösung des aktiven Bestandteils in einem geeigneten pharmazeutisch annehmbaren Lösungsmittel, zum Beispiel Wasser, mit Hilfe einer mechanischen Vernebelungsvorrichtung, beispielsweise einem "Wright Nebulizer", vernebeln, wobei man ein Aerosol aus zur Inhalation geeigneten, feinverteilten flüssigen Teilchen erhält. Vorteilhafterweise wird

-49- 60985 3/1106

die zu vernebelnde Lösung verdünnt, wobei wäßrige Lösungen, die von 0,001 bis 5 mg, vorzugsweise 0,01 bis 0,5 mg, aktiven Bestandteil pro ml Lösung enthalten, besonders geeignet sind. Die Lösung kann Stabilisatoren wie Natriumbisulfit und, um ihr einen isotonischen Charakter zu verleihen, Puffersubstanzen, beispielsweise Natriumchlorid, Natriumeitrat und Citronensäure, enthalten.

Die aktiven Bestandteile können ebenfalls peroral durch Inhalation in Form von Aerosolen verabreicht werden, die aus selbsttreibenden pharmazeutischen Zusammensetzungen erzeugt werden. Zweckmäßige Zusammensetzungen kann man erhalten, indem man die aktiven Bestandteile in feinverteilter Form, vorzugsweise auf eine durchschnittliche Teilchengröße unter 5 Mikron zerkleinert, in pharmazeutisch . annehmbaren Lösungsmitteln, beispielsweise Aethanol, die als Hilfslösungsmittel' die Auflösung der aktiven Bestandteile in den unten beschriebenen flüchtigen flüssigen Treibmitteln fördern, oder in pharmazeutisch annehmbaren Suspensions- oder Dispergierungsmitteln, beispielsweise aliphatischen Alkoholen wie Oleylalkohol, löst oder suspendiert und die erhaltenen Lösungen oder Suspensionen zusammen mit pharmazeutisch annehmbaren flüchtigen, flüssigen Treibmitteln in bekannte Druckpackungen einführt, die aus einem beliebigen geeigneten Material, z.B. Metall, Kunststoffen oder Glas, das die durch das flüchtige Treibmittel in der Packung erzeugten Drucke aushalten kann, hergestellt werden können. Man kann ebenfalls unter Druck stehende pharmazeutisch annehmbare "Glase wie Stickstoff als Treibmittel verwenden. Die Druckpackung ist vorzugsweise mit einem Meßventil ausgerüstet, welches eine kontrollierte,

- 50 -

609853/1106

Menge der selbsttreibenden Aerosolzusammensetzung als Einzeldosis abgibt.

Geeignete flüchtige flüssige Treibmittel . sind dem Fachmann bekannt und umfassen fluorchlorierte Alkane mit eins bis vier, vorzugsweise eins oder zwei, Kohlenstoffatomen, zum · Beispiel Dichlordifluormethan, Dichlortetrafluoräthan, Trichlormonofluormethan, Dichlormonofluormethan und Monochlortrifluormethan. Der Dampfdruck des flüchtigen flüssigen Treibmittels liegt vorzugsweise zwischen ungefähr 1,76 und 4,54 atü (25 und $5 psig) und ganz besonders zwischen ungefähr 2,1 und 3,87 atü (30 und 55 psig) bei 21⁰C. Wie es dem Fachmann geläufig ist, kann man flüchtige flüssige Treibmittel mit unterschiedlichem Dampfdruck in verschiedenen Verhältnissen mischen, um ein Treibmittel zu erhalten, dessen Dampfdruck für die Erzeugung eines zufriedenstellenden Aerosols angemessen und für den gewählten Behälter geeignet ist. Beispielsweise kann man Dichlordifluormethan (Dampfdruck 5»9 atü = 85 psig bei 21⁰C) mit Dichlortetrafluoräthan (Dampfdruck 1,97 atü = 28 psig bei 21°C) in verschiedenen Verhältnissen mischen, um Treibmittel mit Dampfdrucken, die zwischen denen der beiden Bestandteile liegen, zu erhalten, z.B. hat ein Gemisch von Dichlordifluormethan und Dichlortetrafluoräthan im Gewichtsverhältnis 38:62 einen Dampfdruck von 3,73 atü (53 psig) bei 21⁰C.

Man kann die selbsttreibenden pharmazeutischen Zusammensetzungen herstellen, indem man die erforderliche Menge an aktivem Bestandteil im Hilfslösungsmittel auflöst oder die erforderliche Menge an aktivem Bestandteil mit einer abgemessenen Menge Suspensions- oder Dispergienngsmittel vermischt· Eine ab-

~⁵¹~ 609853/1106

gemessene Menge dieser Zusammensetzung wird dann in einen offenen Behälter gegeben, der als Druckpackung verwendet werden soll. Der Behälter samt Inhalt wird dann unter den Siedepunkt des zu verwendenden flüchtigen Treibmittels abgekühlt. Die erforderliche Menge flüchtiges Treibmittel, das unter seinen Siedepunkt gekühlt ist, wird dann zugegeben und der Inhalt des Behälters gemischt. Der Behälter wird dann mit der erforderlichen Ventildichtung verschlossen, ohne daß man die Temperatur über den Siedepunkt des Treibmittels ansteigen läßt. Danach läßt man die Temperatur des verschlossenen Behälters auf Zimmertemperatur ansteigen, wobei man schüttelt, um vollständige Gleichmäßigkeit des Inhalts zu gewährleisten, und wobei man eine Druckpackung erhält, die zur Erzeugung von Aerosolen für die Inhalation geeignet ist. Andererseits kann man die Lösung des aktiven Bestandteils, oder des Gemisdies aus aktivem Bestandteil und Suspensions- oder Dispergterungsmittel in dem Hilfslö-· sungsmittel in den offenen Behälter geben, den Behälter mit einem Ventil verschließen und das flüssige Treibmittel unter Druck aufpressen.

Vorrichtungen zur Herstellung von selbsttreibenden Zusammensetzungen zur Erzeugung von Aerosolen für die Verabreichung von Medikamenten sind beispielsweise in den US-Patentschriften Nrn. 2 868 691 und 3 095 355 näher" beschrieben.

Vorzugsweise enthalten die 'selbsttreibenden pharmazeutischen Zusammensetzungen gemäß vorliegender Erfindung 0,001 bis 5 mg, und ganz besonders 0,01 bis 0,5 mg, aktiven Bestandteil pro ml Lösung oder Suspension. Wichtig ist, daß der pH der erfindungsgemäß zur Erzeugung von Aerosolen verwendeten Lösun-

-52- 609853/1106

gen und Suspensionen im Bereich 3 bis 8 gehalten wird, und vorzugsweise sollten sie bei oder unterhalb 4°C gelagert werden, um eine pharmakologische Desaktivierung des aktiven Bestandteils zu vermeiden.

Bei der Durchführung der vorliegenden Erfindung sollten die Vorrichtungen zur Erzeugung eines Aerosols für die Inhalation entsprechend den physikalisch-chemischen Eigenschaften des aktiven Bestandteiles ausgewählt werden.

Der Begriff "pharmazeutisch annehmbar", wie er in dieser Patentschrift in Bezug auf Lösungsmittel, Suspensions- oder Dispergierungsmittel, Treibmittel und Gase angewandt wird, bedeutet Lösungsmittel, Suspensions- oder Dispergierungsmittel, Treibmittel und Gase, die bei der Anwendung in für die Inhalationstherapie geeigneten Aerosolen nicht toxisch sind.

Es ist äußerst wünschenswert, daß die Aerosole eine Teilchengröße von weniger als etwa 10 Mikron, vorzugsweise weniger als 5 Mikron, beispielsweise zwischen 0,5 und 3 Mikron, aufweisen, um eine wirksame Verteilung in den sehr engen Bronchiolen zu gewährleisten. Die Verabreichung erfolgt vorzugsweise durch Einrichtungen, die die Verabreichung kontrollierter Mengen an wirksamen Bestandteilen gestatten, zum Beispiel mit Hilfe der obenerwähnten Meßventile.

Die folgenden Beispiele erläutern erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzungen.

BEISPIEL 11

l6-Methylen-13,l4-dihydr0-15Ci)-PGE₁ (500 μg) wird in Aethanol (l ml) aufgelöst und die erhaltene Lösung zu einer wäßrigen,Natriumcarbonat (50 mg) enthaltenden Lösung

- 53 - 609853/1106

(12 ml), gegeben. Wäßrige Natriumchloridlösung (0,9% Gew./Vol., 2 ml) wird dann- bis zu einem Endvolumen von 15 ml zugegeben. Dann leitet man die Lösung zur Sterilisation durch ein Keimfilter und füllt 1,5 ml Portionen in 5 ml Ampullen, wobei man 50 μg des Prostaglandin-analogen (in Form seines Natriumsalzes) pro Ampulle erhält. Der Inhalt der Ampullen wird dann gefriergetrocknet und die Ampullen zugeschmolzen. Der Inhalt einer Ampulle in einem geeigneten Volumen, z.B. 2 ml, sterilen Wassers oder physiologischer Salzlösung ergibt Bine verabreichungsfertige Lösung zur Injektion.

BEISPIEL 12

l6-Methylen-PGE-,-methylester (2 mg) wird in Aethanol (10 ml) aufgelöst, mit Mannit (18,5 g) vermischt, durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 0,58 mm (30-mesh) gesiebt, bei 30 C während 90 Minuten getrocknet und erneut durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 0,58 mm (30-mesh) getrieben. Man gibt dann Aerosil (mikrofeines Siliziumdioxyd, 200 mg) dazu und füllt das erhaltene Pulver maschinell in hundert Hartgelatinekapseln Nr. 2 ein, wobei man Kapseln mit einem Inhalt von je 20 μg 16-Methylen-PGE-j^-methylester erhält, welches nach dem Schlucken der Kapseln im Magen freigesetzt wird.

- 54 -

609853/1 106

Claims

PATENTANSPRÜCHE

/1. iProstaglandinanaloge nach Patent

V /(deutsche Patentanmeldung P 2k ko 919.6), dadurch

gekennzeichnet, daß in der Formel

8|

CH,

Γ ⁸I l_12j

OH

worin bedeuten:

einen Rest der Formeln:

O '

oder

ein Wasserstoffatom oder einen gerad- oder verzweigtkettigen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis β Kohlenstoffatomen und

ein Wasserstoffatom oder einen gerad- oder verzweigtkettigen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen,

die C,_-Cg-Doppelbindung und gegebenenfalls die C„,-C.,!,-Doppelbindung durch -CH₀-CH₀- -ersetzt und der C-e-Hydroxylrest in ^-oder ß-Konfiguration gebunden ist, deren Cyclodextrinclathrate sowie, im

ο
Falle, daß R für ein Wasserstoffatom steht, deren

nicht-toxische Salze.

-55- 609853/1106
2. Prostaglandin-analoge nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß A für eine Gruppierung der Formel III steht, R

für die n-Butylgruppe und R für ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe steht und der an C-jc gebundene Hydroxylrest die α-Konfiguration besitzt.
3. l6-Methylen-PGE-,-methylester und dessen

-55a-

609853/1106

Cyclodextrin-clathrate.
4. l6-Methylen-13A^dikydro-l5(^)-PGE₁ und dessen Cyclodextrin-clathrate sowie nicht-toxische Salze,
5. 16-Methylen-PGF-, -methylester und dessen Cyclodextrinclathrate.
6. Verfahren zur Herstellung von Prostaglandin-analogen nach Anspruch 1, worin A für eine Gruppierung der Formel II steht, R und X die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben

und R für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomaisteht, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel:

3·

COOR"³

VI

7t

worin R^ für eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und R für eine Alkylcarbonylgruppe steht sowie R und X die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, unter alkalischen Bedingungen hydrolysiert.
7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß

4
R für eine Alkylcarbonylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Acetyl, steht.
8. Verfahren nach Anspruch 6 oder 7, dadurch gekennzeichnet, daß man die Hydrolyse der Verbindung der allgemeinen Formel VI . im Bereich von Zimmertemperatur bis 45⁰C mittels Kaliumcarbonat in einem wäßrigen Alkanol mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder

- 56 -

609853/1108

mittels einer wäßrigen Alkalihydroxyd- oder -carbonatlösung •in Gegenwart eines mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittels, vorzugsweise eines Alkanols mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Tetrahydrofuran, durchführt.
9. Verfahren zur Herstellung von Prostaglandin-analogen nach Anspruch 1, worin A für eine Gruppierung der Formel III

1 2
steht und R , R und X die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, daß man unter ganz besonders milden sauren Bedingungen die Trimethylsilyloxygruppen einer Verbindung der allgemeinen Formel:

VII

(worin R und X die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben

5
und R für eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen und TMS für die Trimethylsilylgruppe steht) zu Hydroxylgruppen hydrolysiert, wobei sich eine Verbindung der allgemeinen. Formel:

/■1 5

(worin R und X die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung und R die obenangegebene Bedeutung haben) bildet, und gewünschtenfalls nachträglich den Ester mit Backhefe behandelt, wobei sich eine

"⁵⁷" ■ 609053/1106

entsprechende Säure der in Anspruch 1 gezeigten allgemeinen

Formel, worin R für ein Wasserstoffatom steht, bildet.
10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß man die Hydrolyse der Trimethylsilyloxygruppen zu Hydroxylgruppen durch Behandlung der Verbindung der in Anspruch 9 gezeigten allgemeinen Formel VII mittels wäßriger Oxalsäurelösung in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, vorzugsweise Aethylacetat, durchführt.
11. Verfahren zur Herstellung von Prostaglandin-analogen

der in Anspruch 1 gezeigten allgemeinen Formel, worin A, R und

2 X die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und R für eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen steht, dadurch gekennzeichnet, daß man nach

2 bekannten Methoden eine entsprechende Säureverbindung, worin R für ein Wasser st off atom steht, unter Umwandlung von deren Carboxylgruppe in eine Gruppe -COOR , worin R für eine geradkettige oder verzweigteAlkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen steht, verestert.
12. Verfahren nach einem der Ansprüche 6 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß man nachträglich das Prostaglandin-produkt in ein Cyclodextrin-clathrat Überführt.
13. Verfahren nach einem der Ansprüche 6 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß man nachträglich ein saures Prostaglandinprodukt in ein nicht-toxisches Salz davon überführt.
14. Pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie als aktiven Bestandteil mindestens ein Prostaglandin-analog nach einem der Ansprüche 1 bis 5, oder ein Cyclodextrin-clathrat oder nicht-toxisches Salz davon, zusammen

609853/ 1 106

mit einem pharmazeutischen Träger oder Ueberzugsmittel enthalten.

609853/1 106

- 59 -