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DE2264903A1 - Piperidinderivate - Google Patents

Piperidinderivate

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DE2264903A1
DE2264903A1 DE2264903*A DE2264903A DE2264903A1 DE 2264903 A1 DE2264903 A1 DE 2264903A1 DE 2264903 A DE2264903 A DE 2264903A DE 2264903 A1 DE2264903 A1 DE 2264903A1
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DE
Germany
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formula
product
oxy
hydrogen
ethanol
Prior art date
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DE2264903*A
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English (en)
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DE2264903C3 (de
DE2264903B2 (de
Inventor
Pierre Henri Dr Derible
Jean-Paul Dr Lavaux
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Sanofi Aventis France
Original Assignee
Roussel Uclaf SA
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Publication date
Application filed by Roussel Uclaf SA filed Critical Roussel Uclaf SA
Publication of DE2264903A1 publication Critical patent/DE2264903A1/de
Publication of DE2264903B2 publication Critical patent/DE2264903B2/de
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Description

226A903
!•«tentenwlUt· DfpT.-fng. R. B E K T Z sea DlpWng. K. LAMPiTiCHT
Dr.-lng. Γί. L2 ϊϊ E T Z Jr. 501-23 . 727P-E Mönchen22, Steinsdorfstr. 10
P 22 6k 903.2 28.4.1975
ROUSSEL UCLAP, Paris (Prankreich)
Piperidxnderivate
Gegenstand der Erfindung sind neue Piperidinoalkylphenthiazine der allgemeinen Formel 1:
-N-CH0-CH-(CHn) -N K (1)
2'p
' "0-CH-(CH2Jn-CH-O-A
R R
in der X ein Wasserstoff- oder Chloratom oder ein Trifluormethyl-, Methoxy- oder Methylmercaptorest ist;
B und R, die gleich oder verschieden sein können, für ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit nicht mehr als
509835/0949
Kohlenstoffatomen stehen;
Z1 ein Wasserstoffatom oder Z bedeutet, wobei Z ein linearer oder verzweigter Alkylrest mit nicht mehr als 10 Kohlenstoffatomen ist;
ρ gleich 0 oder 1 sein kann;
η die Werte 0, 1 oder 2 annehmen kann und
A ein Wasserstoffatom oder ein R.CO-Rest ist, bei dem FL ein Polymethoxyphenylrest oder ein Alkylrest mit nicht mehr als 18 Kohlenstoffatomen ist, der eine Doppelbindung oder eine Sauerstoffbrücke (-0-) enthalten kann, oder A eine RpOOC-Gruppe ist, bei der R2 ein linearer Alkylrest mit nicht mehr als 15 Kohlenstoffatomen ist und deren mit organischen oder Mineralsäuren gebildete Säureanlagerungssalze.
Die neuen Piperidinoalkylphenthiazine der Formel 1 sowie ihre mit pharmazeutisch akzeptablen organischen oder Mineralsäuren gebildeten Anlagerungssalze sind wegen ihrer neuroleptischen, Antihistamin-, analgetischen und spasmolytischen Wirksamkeit in der Humantherapie von Nutzen.
Die Erfindung umfaßt ebenfalls ein Verfahren zur Herstellung der Piperidinoalkylphenthiazine der Formel (1) sowie ihrer mit organischen oder Mineralsäuren gebildeten Anlagerungssalze, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein 10-(a>-Halogenalkyl)-phenthiazin der allgemeinen Formel 2:
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N-CHp-CH-(CHp)-Y (2)
in der X, B und ρ die bereits angegebene Bedeutung haben und Y ein Chlor- oder Bromatom ist, mit einem Piperidinderivat der allgemeinen Formel 3'.
H-N
O-CH-(CH2)n-CH-O-A (3) R R
in der A, Z1, R und η die bereits angegebene Bedeutung haben, umsetzt und entweder
a) das erhaltene Produkt der Formel (1) isoliert und ggf. mit einer organischen oder Mineralsäure zum Salz umsetzt; oder
b) im Falle, daß ein Produkt der Formel (1) hergestellt worden ist, bei dem A ein Wasserstoffatom ist, dieses Produkt entweder
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-lieinem Säurechlorid der Formel Cl-CO-R umsetzt, in der R. die bereits angegebene Bedeutung hat und dann das so erhaltene Produkt der Formel (1), bei dem A ein R1CO-Rest ist, isoliert und ggf. mit einer organischen oder Mineralsäure zur Bildung des Salzes umsetzt; oder
mit einem Alkylchlorformiat der Formel Cl-COOR umsetzt, bei der R2 die bereits angegebene Bedeutung hat und dann das so erhaltene Produkt der Formel (1), bei dem A ein RpOOC-Rest ist, isoliert und ggf. mit einer organischen oder Mineralsäure zur Bildung des Salzes umsetzt.
Unter den bevorzugten Bedingungen zur Durchführung der Erfindung wird das vorstehend beschriebene Herstellungsverfahren in folgender Weise ausgeführt:
a) Zu einer Lösung der Verbindung der Formel (2) in einem inerten organischen Lösungsmittel wird eine äquimolare Menge einer organischen Base wie Triäthylamin, die die Funktion eines Wasserstoffsäureakzeptors übernehmen kann und dann eine äquimolare Menge der Verbindung der Formel (3) hinzugegeben. Außerdem ist es, vor allem wenn Y ein Chloratom ist, besonders vorteilhaft, wenn eine äquimolare Menge Natriumiodid anwesend ist. Die erhaltene Mischung wird etwa 10 bis 100 Stunden lang auf einer Temperatur zwischen Zimmertemperatur und dem Siedepunkt der Reaktionsmischung gehalten. Nach Beendigung der Reaktion wird das gebildete Triäthylammoniumsalz abfiltriert und die Verbindung der Formel (1) aus dem Filtrat isoliert.
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b) Die Umsetzung einer Verbindung der Formel (1), bei der A ein Wasserstoffatom ist, mit einem Säurechlorid der Formel Cl-CO-FL oder mit einem Alkylchlorformiat der Formel Cl-COO-R- erfolgt vorzugsweise bei Zimmertemperatur in einem Lösungsmittel wie Benzol und in Gegenwart einer organischen Base wie Triäthylamin, die zum Abfangen der während der Reaktion gebildeten Chlorwasserstoff säure geeignet ist.
c) Die Verbindungen der Formel (1) besitzen basische Eigenschaften und gemäß der Erfindung können ihre Säureanlagerungssalze durch Einwirkung von entsprechenden organischen oder Mineralsäuren auf diese Verbindungen der Formel (1) hergestellt werden, wobei vorzugsweise in einem Lösungsmittel gearbeitet wird. Dabei werden insbesondere wasserfreie Lösungsmittel wie Benzol, Äthyläther, Äthanol und Aceton gewählt. Die Salze können ohne vorangehende Isolierung der entsprechenden Basen hergestellt werden.
Diese Säureanlagerungssalze können beispielsweise mit Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Oxalsäure, Alkansulfonsäure oder Arylsulfonsäure gebildete Salze sein.
Zum Gesamtkomplex der Erfindung gehören auch die neuen Piperidinderivate der allgemeinen Formel 3
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HN
0-CH-(CH0) -CH-O-A t ^ η »
R R
in der A, Z1, R und n die bereits angegebene Bedeutung haben.
Ferner umfaßt die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung dieser neuen Piperidinderivate der Formel 3, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein cyclisches Acetal des N-Benzylpiperidon-(4), das der allgemeinen Formel U
CH2>n
O-CH
entspricht, in der R und η die bereits angegebene Bedeutung haben, in wasserfreiem Milieu mit einem Anionen liefernden Reagenz umsetzt, das durch Lithiumaluminiumhydrid in Gegenwart einer Lewis-Säure wie Aluminiumchlorid oder Zinkchlorid oder durch ein Alkylmagnesiumhalogenid der allgemeinen Formel 5:
Z-Mg- Hai (5)
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in der Hal ein Chlor-, Brom- oder Jodatom ist und Z die bereits angegebene Bedeutung hat, gebildet werden kann und auf das so erhaltene Produkt der allgemeinen Formel 6
Z1
c6H5~CH2"\__/\ R R (6)
0-CH-(CH0) -CH-OH ά η
in der R, Z1 und η die bereits angegebene Bedeutung haben, entweder
a) Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators auf Palladiumbasis einwirken läßt zur Erzielung eines Produktes der Formel (3), bei dem A ein Wasserstoffatom ist, oder
b) ein Säurechlorid der Formel Cl-CO-R , in der R1 die bereits angegebene Bedeutung hat, zur Erzielung einer Verbindung der allgemeinen Formel 7
R R (7) O-CH- ' "
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in der R, R1, Ζ· und η die bereits angegebene Bedeutung haben, und das Produkt der Formel (7) in Gegenwart eines Katalysators auf Palladiumbasis mit Wasserstoff behandelt zur Erzielung eines Produktes der Formel (3), bei dem A ein R.-OC-Rest ist; oder
c) ein Chlorformiat der Formel ClCOORp, in der Rp die bereits angegebene Bedeutung hat und das resultierende Produkt in Gegenwart eines Katalysators auf Palladiumbasis mit Wasserstoff behandelt zur Erzielung eines Produktes der Formel (3), bei dem A ein RpOOC-Rest ist.
Zum Gesamtkomplex der Erfindung gehören schließlich auch die N-Benzylpiperidyl-4-oxyalkanole der allgemeinen Formel 8:
C6VCH2-\ Λ R R
O-CH-(CH2)n-CH-O-A (8)
in der R, n, Z' und A die bereits angegebene Bedeutung haben.
Die Piperidinderivate der Formel (3) sind sehr brauchbare Verbindungen, insbesondere als sekundäre Amine für die Herstellung neuer insbesondere für die Human- und Veterinärtherapie bestimmter Substanzen.
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Bevorzugte Bedingungen für die Durchführung des vorstehend beschriebenen Herstellungsverfahrens sind folgende:
a) Die Verbindung der Formel (4) wird zu einer in wasserfreiem Äther suspendierten Mischung von Lithiumaluminiumhydrid und Aluminiumchlorid gegeben und bei einer Temperatur zwischen 15 0C und der Siedetemperatur der Reaktionsmischung eine bis fünf Stunde(n) lang in Kontakt gelassen. Danach wird der gebildete Komplex durch Zugabe von Wasser hydrolysiert, die Reaktionsmischung mit Natriumhydroxid alkalisch gemacht und die Verbindung der Formel (6), bei der Z1 = H ist, durch übliche Mittel wie eine Extraktion mit nachfolgender Destillation isoliert.
b) Es wird zunächst eine Organomagnesiumverbindung der Formel (5), bei der Hai ein Bromatom und Z ein Alkylrest ist, durch Umsetzung des entsprechenden Alkylbromids mit Magnesium innerhalb eines Lösungsmittels wie wasserfreiem Äther in Gegenwart von Jod hergestellt. Man gibt dann zu diesem Alkylmagnesiumbromid eine in einem wasserfreien Lösungsmittel wie Benzol gelöste Verbindung der Formel (4) und bringt die Mischung nach Abtrennung des ersten Lösungsmittels 10 bis 24 Stunden auf Rückflußbedingungen. Die Lösung wird dann abgekühlt und der gebildete Komplex mit einer wässrigen gesättigten Ammoniumchloridlösung hydrolysiert. Die erhaltene Verbindung der Formel (6), bei der Z1 = Z ist, wird durch übliche Mit-
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- ίο -
tel wie Extraktion und nachfolgende Destillation isoliert,
c) Die Hydrierung der Produkte der Formeln (6) oder (7) mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators auf Palladiumbasis erfolgt vorzugsweise durch Suspendieren dieser Produkte in absolutem Äthanol und anschließendes Rühren bzw. Bewegen dieser Suspension in einer Wasserstoffatmosphäre in Gegenwart von auf Kohle abgeschiedenem Palladium (Palladiumgehalt zwischen 1 % und 10 Jt). Dabei wird vorzugsweise mit einem Wasserstoffdruck zwisehen Atmosphärendruck und 10 kg/cm und bei einer Temperatur zwischen 30 und 70 0C gearbeitet. Nach Absorption der theoretischen Menge Wasserstoff wird der Katalysator von der organischen Phase durch Filtrieren abgetrennt und die Verbindung der Formel (3) aus dieser organischen Phase durch übliche Mittel isoliert. Dazu kann man beispielsweise den Äthanol abtrennen bzw. vertreiben und den Rückstand rektifizieren.
d) Die Umsetzung der Verbindung der Formel (6) mit dem Säurechlorid Cl-COR. kann vorzugsweise wie folgt durchgeführt werden:
Die Verbindung der Formel (6) und Triäthylamin werden in Benzol gelöst und tropfenweise mit dem Säurechlorid Cl-COR1 versetzt, wobei das Reaktionsgefäß in einem Eisbad gehalten wird. Die Lösung wird dann 2k bis M8 Stunden lang bei Zimmertemperatur belassen und der gebildete Niederschlag anschließend durch Absaugen bzw.
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- αϊ -
Abschleudern abgetrennt. Das erhaltene benzolische FiI-trat wird mit einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen. Man dampft schließlich die benzolische Lösung ein und destilliert den Rückstand. Die so erhaltene Verbindung der Formel (7) wird aus dem Destillat isoliert.
Die für die Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens notwendigen Verbindungen der Formel (4) können, soweit sie nicht bekannt sind, durch Umsetzung eines Diols der allgemeinen Formel 9:
HO - CH
HO - CH
^Vn (9)
in der R und η die bereits angegebene Bedeutung haben, mit l-Benzylpiperidon-(4) in Gegenwart von Chlorwasserstoffsäure nach an sich bekannten Verfahren hergestellt werden.
Wie weiter oben bereits angegeben wurde, sind die neuen Piperidinoalkylphenthiazine der Formel 1 sowie ihre mit phar-
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mazeutisch akzeptablen organischen und Mineralsäuren gebildeten Anlagerungssalze in der Humantherapie nützlich. Sie können bei der Behandlung von Störungen des neuro-vegetativen Gleichgewichts, Charakterstörungen, Verhaltensstörungen, diversen allergischen Manifestationen, Algien und krampfartigen Beschwerden des Verdauungstraktes angewandt werden.
Die je nach angewandter Verbindung, behandelter Person und zu behandelnden Leiden veränderliche übliche Dosis kann bei oraler Verabreichung beim Menschen beispielsweise 10 mg bis 1 g pro Tag betragen.
Gegenstand der Erfindung sind schließlich pharmazeutische Mittel mit einem Gehalt an Piperidinoalkylphenthiazinen der Formel 1 und/oder ihren pharmazeutisch akzeptablen Salzen als Wirkstoff.
Diese pharmazeutischen Mittel können fest oder flüssig sein und in den üblicherweise in der Humanmedizin angewandten pharmazeutischen Formen vorliegen wie beispielsweise als einfache oder dragierte Tabletten, Kapseln, Granalien, Suppositorien, injizierbare Präparate, Pomaden, Cremes oder Gele, und sie können nach herkömmlichen Verfahren zubereitet werden.
So können der oder die Wirkstoff(e) mit üblicherweise in solchen pharmazeutischen Mitteln angewandten Exzipienten gemischt werden wie mit Talkum, Gummiarabikum, Lactose, Stärke,
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Magnesiumstearat, Kakaobutter, wässrigen oder nicht-wässrigen Trägern, Fetten tierischen oder pflanzlichen Ursprungs, paraffinischen Derivaten, Glykolen, diversen Netzmitteln, Dispergierungsmitteln oder Emulgatoren und Konservierungsmitteln.
Von den Verbindungen, die den Wirkstoff solcher pharmazeutischen Mittel gemäß der Erfindung bilden können, ist insbesondere das 1O-J3-Rl-(2-Hydroxyäthoxy)-piperidinoJ-propyl?·- phenthiazin-hydrochlorid zu nennen, das sich insbesondere als mit einer bemerkenswerten Antihistaminwirkung ausgestattet erwiesen hat, da es beispielsweise die Wirkung von Histamin auf den isolierten Meerschweinchendarm (Heus) bei einer Dosis von
nisiert.
sis von 5 x 10 g/l (bestimmt nach der Magnus-Technik) antago-
Ebenso ist das 2-Trifluormethyl-10-j3-[_ii-(2-hydroxyäthoxy)-4-methyl-piperidinoJ-propylv-phenthiazin-hydrochlorid zu nennen, das sich insbesondere als mit bemerkenswerten neuroleptischen Eigenschaften ausgestattet erwiesen hat, da beispielsweise beim Traktions-Test eine 50 % wirksame Dosis (DE50; i.e. Dosis, die bei 50 % der Tiere verhindert, daß sie in weniger als 5 Sekunden in Normallage zurückkehren) von 0,85 mg/kg (intraperitoneal verabreicht) gefunden wird.
Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung, ohne sie jedoch irgendwie einzuschränken.
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-IH-
Beispiel 1: Herstellung von 2-(Piperidyl-4-oxy)-äthanol a) 2-(l-Benzyl-piperidyl-4-oxy )-äthanol
In einen 2 1 Dreihalskolben werden Iü6,8 g (0,8 Mol) Aluminiumchlorid gebracht und dann unter energischem Kühlen 800 ml wasserfreier Äther hinzugegeben. Nach 30 Minuten langem Rühren wird eine Suspension von 7,6 g (0,2 Mol) Lithiumaluminiumhydrid in 200 ml wasserfreiem Äther hinzugefügt.
Nach 30 Minuten langem Rühren gibt man tropfenweise eine Lösung von 93,2 g (0,4 Mol) 8-Benzyl-l,4-dioxa-8-aza- -spiro-(_4,5j-decan in 400 ml wasserfreiem Äther hinzu. Nach Beendigung der Zugabe wird noch 2 Stunden lang bei Zimmertemperatur weitergerührt. Dann wird energisch gekühlt und sehr vorsichtig 1 1 Wasser hinzugegeben. Die Mischung wird mit 90 g Natriumhydroxidplätzchen alkalisch gemacht.
Man dekantiert den Äther ab und extrahiert die wässrige Phase erneut mit Äther. Die vereinigten ätherischen Phasen werden getrocknet, der Äther abgedampft und der Rückstand destilliert. Man erhält so 63 g (67 %) 2-(l-Benzyl-piperidylil-oxy)-äthanol in Form eines klaren Öls.
Kp0>1 = 140 0C 20
i nD 		= 1,63: 5 6 N
Summenformel: I21NO2 5 ,0
berechnet (%): ,9
gefunden (%):
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b) 2-(Piperidyl-4-oxy)-äthanol
48 g (0,204 Mol) 2-(l-Benzyl-piperidyl-4-oxy)-äthanol werden in 500 ml absolutem Äthanol gelöst. Die Lösung wird bei 50 0C in Gegenwart von 5 g Palladium auf Kohle (5 ?ig) mit Wasserstoff behandelt, bis die theoretische Menge Wasserstoff absorbiert ist. Der Katalysator wird dann abfiltriert, der Äthanol abgedampft und der Rückstand destilliert. Man erhält so 22 g (74 %) 2-(Piperidyl-4-oxy)-äthanol in Form eines farblosen Öls, das bei Kühlung kristallisiert.
Κρο,οι - 110 c
Das Produkt wird aus Cyclohexan umkristallisiert.
*p(K) - 72 C
Summenformel: C7H,, ,-NO0
(Ip c-
C HN
berechnet (%): 57,9 10,4 9,7 gefunden (%): 57,5 10,5 9,8
c) Das 8-Benzyl-l,4-dioxa-8-aza-spiro-| 4,5j-decan kann wie folgt erhalten werden:
In einem 2 1 Dreihalskolben mit einem Gaseinlaß und einem Separator vom Dean & Stark-Typ werden 68,3 g (1,1 Mol) Äthylenglykol und 1 1 wasserfreies Benzol gemischt.
Die Mischung wird zur Abtrennung von ggf. anwesendem Wasser zum Sieden erhitzt und dann mit I89 g (1 Mol) 1-Benzylpiperidon-(4) versetzt. Die Mischung wird dann weiter zum Sieden erhitzt, wobei in die Lösung ein Strom trockenen gas-
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förmigen Chlorwasserstoffs eingeleitet wird, bis 18 ml (1 Mol) Wasser aufgesammelt sind (was etwa 6 Stunden lang dauert).
Nach dem Abkühlen wird der erhaltene Niederschlag abgesaugt bzw. abgeschleudert und mit Benzol gewaschen und dann aus absolutem Äthanol umkristallisiert. Man erhält so 213 g (79 %) e-Benzyl-ljlJ-dioxa-e-aza-spiro-jJI^-decan-hydrochlorid in Form von weißen Kristallen. Pp (K) = 262 0C.
Das vorstehende Produkt wird in 1 1 wasserfreiem Äther suspendiert, durch den H Stunden lang ein Ammoniakstrom geleitet wird. Der zurückbleibende Peststoff, wird durch Filtrieren abgetrennt und der Äther abgedampft. Man erhält 178 g (76 %, bezogen auf das 1-Benzylpiperidon-(O) 8-Benzyl-l,1*- dioxa-8-aza-spiro-L4,5j-decan in Form eines hell-bernsteinfarbenen Öls, das im Kühlschrank kristallisiert (Fp < 50 0C).
Summenformel: C1 4H 19NO2 6 N
6 ,0
berechnet ,0
gefunden
Beispiel 2; Herstellung von 3-(Piperidyl-4-oxy)-propanol a) 3-(l-Benzyl-piperidyl-4-oxy)-propanol
Bei gleicher Arbeitsweise wie in Beispiel 1 (a), aber unter Verwendung von 98,8 g (0,4 Mol) 9-Benzyl-l,5-dioxa-9-aza-spiro-[5,5]-undecan erhält man HQ g (48 %) 3-(l-Benzyl-
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piperidyl-4-oxy-propanol in Form eines hellen Öls
Kp0fl = 160 0C, „20
nD		 = 1 ,531 5 N
Summenformel: C15 H23 NO2 5 ,6
,7
berechnet {%):
gefunden (%):
b) 3-(Piperidyl-4-oxy)-propanol
Bei gleicher Arbeitsweise wie in Beispiel 1 (b), aber unter Verwendung von 47,5 g (0,19 Mol) 3-(l-Benzyl-piperidyl-4-oxy)-propanol erhält man 22,2 g (73 %) 3-(Piperidyl-4-oxy)-propanol in Form eines farblosen Öls.
κΡο,οι = (%): „20
■· nD		 = L C 488 H ,8 8 N
C8H11 rN02 60 10 ,7 9 ,8
Summenformel: 60 10 ,0
,3
berechnet ,4
gefunden
c) Das 9~Benzyl-l,5-dioxa-9-aza-spiro-Jj),5l-undecan kann in gleicher Weise wie in Beispiel 1 (c) erhalten werden, aber unter Verwendung von 83,6 g (1,1 Mol) Propandiol-(1,3): Man erhält I80 g (73 ?, bezogen auf das l-Benzylpiperidon-(4)) 9-Benzyl-l,5-dioxa-9-aza-spiro-|_5,5j-undecan in Form eines hell-bernsteinfarbenen Öls, das im Kühlschrank kristallisiert (Fp <50 0C).
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Summenformel: ci5H21N02
berechnet {%): 5,7
gefunden (%): 5,6
Beispiel 3: Herstellung von 2-(Piperidyl-iJ-oxy)-l,2-dimethyl- -äthanol
a) 2-(N-Benzyl-piperidyl-4-oxy)-l,2-dimethyl-äthanol
Bei gleicher Arbeitsweise wie in Beispiel l(a), aber unter Verwendung von 130,6 g (0,5 Mol) 2,3-Dimethyl-8-benzyl- -l,4-dioxa-8-aza-spiro-[4,5J-decan erhält man 83,3 g (63 %) 2-(N-Benzyl-piperidyl-iJ-oxy)-l ,2-dimethyl-äthanol in Form eines hellen bzw. klaren Öls.
K?0,01 = 150 ° (it): - 155 °C = 1 VJl •
Summenformel: C16H. 5,
N
berechnet 3
gefunden 5
- ~20
'» nD
J5NO2
b) 2-(Piperidyl-4-oxy)-l,2-dimethyl-äthanol
Bei gleicher Arbeitsweise wie in Beispiel 1 (b), aber unter Verwendung von 83,3 g (0,315 Mol) 2-(N-Benzyl-piperi dyl-4-oxy)-l,2-dimethyl-äthanol erhält man nach Umkristallisieren aus Cyclohexan 37,5 g (75 %) 2-(Piperidyl-'4-oxy)- -1,2-dimethyl-äthanol in Form von weißen Kristallen.
509835/0949
Pp (K) = 88 0C
Summenformel: C9H19NO2 C 4 H ,1 8 N
62, 2 11 ,9 8 ,1
berechnet {%): 62, 10 ,0
gefunden (%):
c) Das 2,3-Dimethyl-8-benzyl-l,4-dioxa-8-aza-spiro- [4,5]- -decan kann in gleicher Weise wie in Beispiel 1 (c) erhalten werden, aber unter Verwendung von 99,1 g (1,1 Mol) Butylenglykol: Man erhält 200 g (77 %» bezogen auf das 1-Benzylpiperidon-(4)) 2 ,^-Dimethyl-S-benzyl-l^-dioxa-S-aza-spiro-[4,5j-decan in Form eines hell-bernsteinfarbenen Öls.
Summenformel: C 16H23NO2 N
5,4
berechnet 5,6
gefunden
Beispiel 4: Herstellung von 4-(Piperidyl-4-oxy)-butanol a) 4-(N-Benzyl-piperidyl-4-oxy)-butanol
Bei gleicher Arbeitsweise wie in Beispiel 1 (a), aber unter Verwendung von 110 g (0,421 Mol) 10-Benzyl-l,6-dioxa- -10-aza-spiro-[5,6]-dodecan erhält man 71,5 g (65 %) 4-(N- -Benzyl-piperidyl-4-oxy)-butanol in Form eines klaren Öls.
509835/0949
Kp0 05 = 165 0C • N 3
Summenformel: 0IO1 • 5, 6
5,
berechnet (5t)
gefunden (Ϊ)
b) 4-(Piperidyl-4-oxy)-butanol
Bei gleicher Arbeitsweise wie in Beispiel 1 (b), aber unter Verwendung von 82,9 g (0,3I1* Mol) 4-(N-Benzyl-piperidyl-4-oxy)-butanol erhält man 34,1 g (6l %) 4-(Piperidyl-4-oxy)-butanol in Form eines farblosen Öls.
Kp0 05 = 120 0C, n£* = 1 *
•		 ,486 H ,1 N 1
Summenformel: C9H19NO2 : 11 ,2 8, 0
C 11 8,
berechnet (51) 62,4
gefunden (5t) 61,9
c) Das 10-Benzyl-l,6-dioxa-10-aza-spiro-j_5,6J-dodecan kann in gleicher Weise wie in Beispiel 1 (c) erhalten werden, aber unter Verwendung von 57,6 g (0,64 Mol) Butandiol-(1,4): Man erhält 139,6 g (92 Jt, bezogen auf das 1-Benzylpiperidon- -(4)) 10-Benzyl-l,6-dioxa-10-aza-spiro-[jj,6j-dodecan in Form eines klaren, bernsteinfarbenen Öls, das im Kühlschrank kristallisiert. Momentanschmelzpunkt: 52 0C.
Summenformel: 0./-H0^
Ib 2;
509835/0949
2264303
berechnet (%): 5,4
gefunden (%): 5,2
Beispiel 5: Herstellung von 2-(Piperidyl-4-oxy)-äthylacetat
a) 2-(N-Benzyl-piperidyl-4-oxy)-äthylacetat
Zu einer Lösung von 47 g (0,2 Mol) des gemäß Beispiel 1 (a) hergestellten 2-(l-Benzyl-piperidyl-4-oxy)-äthanols und 20,2 g (0,2 Mol) Triäthylamin in 300 ml Benzol gibt man tropfenweise unter Kühlung (mit einem äußeren Eisbad) auf 20 0C 15,6 g (0,2 Mol) Acetylchlorid. Man läßt die Reaktionsmischung 48 Stunden lang bei Zimmertemperatur ruhen und saugt bzw. schleudert dann den gebildeten Niederschlag ab. Das benzolische FiI-trat wird mit einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen und Eindampfen der benzolischen Lösung wird der Rückstand destilliert und man erhält 36,5 (66 %) 2-(N-Benzyl-piperidyl-4-oxy)-äthylacetat in Form eines klaren Öls.
Kp0,l = l6° ° - W °C; nj"0 = 1,512
Summenformel: Ο.,,-Η,-,-.ΝΟ,
16 23 3
CHN
berechnet (%): 69,3 8,4 5,1 gefunden (%): 68,7 8,4 4,9
b) 2-(Piperidyl-4-oxy)-äthylacetat
509835/0949
36,4 g (0,131 Mol) 2-(N-Benzyl-piperidyl-4-oxy)-äthylacetat werden in 200 ml absolutem Äthanol gelöst. Man läßt dann Wasserstoff bei 50 0C in Gegenwart von 3,5 g Palladium auf Kohle (5 $ig) einwirken, bis die theoretische Menge Wasserstoff absorbiert ist.
Der Katalysator wird dann abfiltriert, der Äthanol abgedampft und der Rückstand destilliert. Man erhält so 18,2 g (74 %) 2-(Piperidyl-4-oxy)-äthylacetat in Form eines klaren Öls.
Kp0 t = 102 ° C; „20 _
nD -		 1,4665 C 9 H 7 N
Summenformel: Π IJ
C9H		 17NO3 57; 9 ,2 7 ,5
57, ,2 ,5
berechnet (?) : 2-(Piperidyl-4-oxy )-äthyloctanoat
gefunden (?) •
Beispiel 6: Herstellung von
,7
,5
Zu einer Lösung von 47 g (0,2 Mol) des nach Beispiel 1 (a) hergestellten 2-(l-Benzyl-piperidyl-4-oxy)-äthanols und 20,2 g (0,2 Mol) Triäthylamin in 300 ml Benzol gibt man tropfenweise unter Kühlen (mit einem äußeren Eisbad) auf 20 0C 32,4 g (0,2 Mol) Octanoylchlorid. Die Reaktionsmischung wird 24 Stunden lang bei Zimmertemperatur stehengelassen und der gebildete Niederschlag dann abgesaugt bzw. abgeschleudert. Das gesammelte benzolische Filtrat wird mit einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen
509835/0949
2264S03
und Eindampfen der benzolischen Lösung wird der erhaltene Rückstand in 300 ml absolutem Äthanol gelöst. Man läßt darauf Wasserstoff bei 50 0C in Gegenwart von 4,5 g Palladium auf Kohle (5 JSig) einwirken, bis die theoretische Menge Wasserstoff absorbiert ist. Der Katalysator wird dann abfiltriert, der Äthanol abgedampft und der Rückstand destilliert. Man erhält 35,5 g (64 %) 2-(Piperidyl-4-oxy)-äthyloctanoat in Form eines klaren Öls.
κΡο,ι = 1 50 ° <*> - 156 •
•		 0C- η20 -
ο, nD -		 C 1,46 4 N 2
Summenformel: (*) C15H • 29NO3 66,4 5, 3
66,0 H 5,
berechnet 10, 8
gefunden 10, 7
Beispiel 7: Herstellung von 2-(4-Methylpiperidyl-4-oxy)-äthanol
a) 2-(N-Benzyl-4-methyl-piperidyl-4-oxy)-äthanol
In einen Kolben gibt man 150 ml Äther, der auf etwa }C abgeki
mischt wird.
-10 0C abgekühlt und mit 40 g Methylbromid versetzt und ge-
In einen anderen Kolben gibt man 9,6 g Magnesiumspäne, 50 ml Äther und einen Jodkristall. Man gibt dann zu dieser Lösung tropfenweise die vorstehende Methylbromidlösung. Nach Beendigung dieser Zugabe versetzt man die erhaltene Mischung mit einer Lösung von 46,6 g 8-Benzyl-l,4-dioxa-8-azaspiro-jj_4,5j-decan in 1 1 wasserfreiem Benzol.
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Der Äther wird abgedampft und die Mischung dann 16 Stunden lang auf Rückflußbedingungen gebracht. Die erhaltene Lösung wird abgekühlt und mit einer gesättigten Ammoniumchloridlösung hydrolysiert. Das Benzol wird dekantiert und die wässrige Phase mit Äther extrahiert. Man trocknet die organische Phase über Natriumsulfat, verdampft die Lösungsmittel im Vakuum und rektifiziert den Rückstand unter vermindertem Druck. Man erhält so 42,8 g 2-(N-Benzyl-4-methyl-piperidyl-4-oxy)-äthanol in Form eines farblosen Öls.
Kp0,l = 136 " 1^0 °Ci nD6 = 1^27 Summenformel: Ci5H23NO2 = 2^ »3
CHN
berechnet (*): 72,25 9,30 5,62 gefunden (Ϊ): 72,4 9,2 5,9
b) 2-(4-Methylpiperidy1-4-oxy)-äthanol
51,5 g des nach vorstehend unter a) beschriebenem Verfahren erhaltenen 2-(N-Benzyl-4-methyl-piperidyl-4-oxy)-äthanols werden in 500 ml absolutem Äthanol gelöst.
Auf diese Lösung läßt man Wasserstoff bei 50 0C in Gegenwart von 5 g Palladium auf Kohle (5 *ig) einwirken, bis die theoretische Menge Wasserstoff absorbiert ist. Diese Reaktion erfordert etwa 3,5 Stunden. Der Katalysator wird dann abfiltriert, der Äthanol abgedampft und der Rückstand unter vermindertem Druck rektifiziert. Man erhält so 24 g 2-(4-Methyl-
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piperidyl-4-oxy)-äthanol in Form eines farblosen Öls.
Kpo,oi = 8° - δ6 0C; "d4 = 1^
Summenformel: CgH17NO2; M = 159,2
C H
berechnet (%): 60,34 10,76
gefunden (,%): 59,6 10,5
Beispiel 8: Herstellung von 2-(4-Äthylpiperidyl-4-oxy)-äthanol a) 2-(N-Benzyl-4-äthyl-piperidyl-4-oxy)-äthanol
In einen Kolben gibt man 19,2 g Magnesium, 100 ml Äther und dann tropfenweise 87,5 g Xthylbromid in 100 ml Äther. Die Zugabe erfolgt über etwa 30 Minuten hinweg unter Aufrechterhaltung von Rückflußbedingungen.
Nach Abkühlen werden 46,6 g 8-Benzyl-l,4-dioxa-8-azaspiro-jjj,5l-decan in 250 ml Benzol hinzugegeben. Man verdampft den Äther, gibt 250 ml Benzol hinzu und hält die Mischung 20 Stunden lang unter Rückfluß am Sieden. Die Reaktionsmischung wird abgekühlt und mit einer gesättigten Ammoniumchloridlösung hydrolysiert. Man dekantiert die bensolische Phase, extrahiert die wässrige Phase mit Methylenchlorid, wäscht die vereinigten organischen Phasen mit Wasser bis zur Neutralität, trocknet über Natriumsulfat, verdampft die Lösungsmittel unter vermindertem Druck und rektifiziert den Rückstand. Man erhält so 37,6 g 2-(N-Benzyl-4-äthyl-piperidyl-4-oxy)-äthanol in Form eines farblosen Öls.
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= 152 - 156 0C.
Dieses Produkt wird ohne weitere Reinigung für die nachfolgende Stufe verwendet.
b) 2-(4-Äthylpiperidyl-4-oxy)-äthanol
In 300 ml absolutem Äthanol werden 37 g 2-(N-Benzyl- -M-äthyl-piperidyl-Jj-oxy)-äthanol gelöst. Man läßt auf die Lösung Wasserstoff bei 50 0C in Gegenwart von 4 g Palladium auf Kohle (10 Jig) einwirken, bis die theoretische Menge Wasserstoff absorbiert ist. Diese Reaktion erfordert etwa 3 Stunden.
Man trennt dann den Katalysator durch Filtrieren ab, verdampft den Äthanol und rektifiziert den Rückstand. Man erhält so 19,2 g 2-(4-Äthylpiperidyl-4-oxy)-äthanol in Form eines farblosen Öls.
Kpn c = 102 - 106 0C
Summenformel: C9H19NO ; M = 173,26
CHN
berechnet (%): 62,39 11,05 8,08
gefunden (*): 62,4 10,8 8,0
Beispiel 9: Herstellung von 2-(4-Propylpiperidyl-M-oxy)- -äthanol
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a) 2-(N-Benzyl-4-propyl-piperidyl-4-oxy)-äthanol und dessen Hydrochlorid
In einen Kolben gibt man 19,2 g Magnesium, 100 ml Äther und dann tropfenweise 108 g Propylbromid in 250 ml Äther unter Aufrechterhaltung von Rückflußbedingungen.
Man gibt dann fortlaufend 46,6 g 8-Benzyl-l,4-dioxa- -8-aza-spiro-J3»5]-decan in 500 ml Benzol hinzu. Der Äther wird abgedampft und die Reaktionsmischung 24 Stunden lang unter Rückfluß zum Sieden gebracht.
Die erhaltene Lösung wird abgekühlt und mit einer gesättigten Ammoniumchloridlösung hydrolysiert. Man dekantiert die benzolische Phase und extrahiert die wässrige Phase mit Äther. Die organische Phase wird bis zur Neutralität mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdampfen der Lösungsmittel unter vermindertem Druck wird der Rückstand rektifiziert (KpQ ± = 129 0C). Man erhält so 28 g 2-(N-Benzyl-4-propyl-piperidyl-4-oxy)-äthanol in Form eines gelblichen Öls, das in 250 ml Äther gelöst wird. Zu der Lösung werden 13 ml einer ätherischen Lösung von Chlorwasserstoff gas (5 N) hinzugegeben und das erhaltene Hydrochlorid abgesaugt, das aus Isopropanol umkristallisiert wird.
Nach Trocknen im Vakuum werden 12,9 g 2-(N-Benzyl-4-propyl-piperidyl-4-oxy)-äthanol-hydrochlorid in Form von farblosen Kristallen gewonnen, die bei 196 0C schmelzen.
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Summenformel: C (Z): 17H28C 1 NO 2; M = 313, 87 Cl 30
C H N 11, 6
berechnet 65 ,06 8 ,99 4,46 11,
gefunden 65 ,1 8 ,9 4,1
b) 2- (!»-Propylpiperidyl-4-oxy) -äthanol
In 200 ml absolutem Äthanol werden 10,7 g 2-(N-Benzyl-4-propyl-piperidyl-4-oxy)-äthanol gelöst (das ausgehend von dem vorstehend unter a) beschriebenen Hydrochlorid durch Einleiten eines Ammoniakstroms in eine Suspension desselben in wasserfreiem Äther erhalten wurde). Auf diese Lösung läßt man Wasserstoff bei 50 0C in Gegenwart 1 g Palladium auf Kohle
(10 Jtig) einwirken, bis die theoretische Menge Wasserstoff
absorbiert ist.
Der Katalysator wird dann abfiltriert, der Äthanol
abgedampft und man erhält 6,1 g 2-(4-Propylpiperidyl-4-oxy)-äthanol in Form von gelblichen Kristallen, die bei 72 0C
schmelzen.
Für die Analyse wird das Produkt aus Cyclohexan umkristallisiert. Das so erhaltene Produkt liegt in Form von weißen Kristallen vor, die in Chloroform löslich sind und bei 76 0C schmelzen.
Summenformel: C 1OH21NO2; M = 187,28
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(Jf): 61» C H ,30 7 N
berechnet (*): 63 ,13 11 ,6 7 »48
gefunden ,8 11 ,3
Beispiel 10: Herstellung von 2-(4-Heptylpiperidyl-4-oxy)· -äthanol
a) 2- (N-Benzyl-Jl-heptyl-piperidyl-iJ-oxy) -äthanol
In einen Kolben werden 9,6. g Magnesiumspäne, 50 ml Äther, ein Jodkristall und 3 Tropfen Äthyljodid gegeben. Man gibt dann innerhalb einer Stunde unter Stickstoff eine Lösung von 101,5 g n-Heptylbromid in 300 ml Äther hinzu und rührt dann 1 Stunde weiter.
Zu der erhaltenen Lösung werden kd S6 g 8-Benzyl-l,4-dioxa-8-aza-spiro-[4,53-decan in 1 1 wasserfreiem Benzol hinzugegeben. Der Äther wird vertrieben und die Mischung l6 Stunden lang auf Rückflußbedingungen gebracht. Nach Abkühlen der Lösung werden unter Rühren 20 ml Wasser hinzugegeben und dann 400 ml einer gesättigten Ammoniumchloridlösung.
Die organische Phase wird dekantiert, das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgetrennt und der Rückstand rektifiziert. Man erhält so 40 g 2-(N-Benzyl-1l-heptyl-piperidyl-4-oxy)-äthanol in Form eines zwischen 150 und 200 0C destillierenden Öls. Dieses Produkt wird ohne weitere Reinigung für die nachfolgende Stufe verwendet.
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b) 2- (4-Heptylpiperidy1-4-oxy)-äthanol
In 300 ml absolutem Äthanol werden 40 g 2-(N-Benzyl-4-heptyl-piperidyl-4-oxy)-äthanol gelöst.
Man läßt auf die Lösung Wasserstoff bei 50 0C in Gegenwart von 0,4 g Palladium auf Kohle (5 Jig) einwirken, bis die theoretische Menge Wasserstoff absorbiert ist. Diese Reaktion erfordert etwa 5 Stunden. Der Katalysator wird dann abfiltriert, der Äthanol abgedampft und der Rückstand rektifiziert. Man erhält so 10,6 g 2-(4-Heptylpiperidyl-1-oxy)-äthanol in Form eines farblosen Öls.
Kp0 j = 110 - 130 0C Summenformel: cmH29NO2J M =
berechnet (Ϊ): 5,53
gefunden (Jl): 5>8
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Claims (2)

  1. Ansprüche
    ί '
    IjX-; Piperidinderivate der allgemeinen Formel
    7 '
    / it
    ΕΟ(
    O-CH-(CH2Jn-CH-O-A R R
    in der
    E ein Wasserstoffatom oder eine Benzylgruppe bedeutet, R für ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit nicht mehr als k Kohlenstoffatomen steht, Z1 ein Wasserstoffatom oder Z bedeutet,. wobei Z ein linearer oder verzweigter Alkylrest mit nicht mehr als 10 Kohlenstoffatomen ist, und
    A ein Wasserstoffatom oder ein R1CO-ReSt, bei dem R ein Polymethoxyphenylrest oder ein Alkylrest mit nicht mehr als 18 Kohlenstoffatomen ist, der eine Doppelbindung oder eine Sauerstoffbrücke (-0-) enthalten kann, oder ein RpOOC-Rest ist, bei dem R_ ein linearer Alkylrest mit nicht mehr als 15 Kohlenstoffatomen ist, und
    η die Werte Null, 1 oder 2 annehmen kann.
  2. 2. Verfahren zur Herstellung der Piperidinderivate gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein cyclisches Acetal des Benzylpiperidons der allgemeinen Formel
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    0-CH
    >CH2>n O-CH
    in der R und η die bereits angegebene Bedeutung haben, in wasserfreiem Milieu mit einem Anionen liefernden Reagenz umsetzt, das durch Lithiumaluminiumhydrid in Gegenwart einer Lewis-Säure, die Aluminiumchlorid oder Zinkchlorid, oder durch ein Alkylmagnesiumhalogenid der allgemeinen Formel (5)
    Z-Mg-HaI (5)
    in der Hai ein Chlor-, Brom- oder Jodatom ist und Z die bereits angegebene Bedeutung hat, gebildet werden kann, und auf das so erhaltene Produkt der allgemeinen Formel (6)
    "JJ /X ti
    ^\ 0-CH-
    in der R, Z1 und η die bereits angegebene Bedeutung haben, entweder
    509835/0949
    (a) ein Säurechlorid der Formel Cl-CO-R , in der R1 die bereits angegebene Bedeutung hat, zur Erzielung eines Produkts der allgemeinen Formel (7)
    R R (7)
    O-CH-(J
    einwirken läßt, in der R, R1, Z1 und η die bereits angegebene Bedeutung haben, und gegebenenfalls dieses Produkt der Formel (7) in Gegenwart eines Katalysators auf Palladiumbasis mit Wasserstoff behandelt zur Erzielung eines Produktes der Formel (3)
    (3)
    0-CH-(CH0) -CH-O-A ι <· n t R R
    bei dem A ein R1-CO-ReSt ist, oder
    (b) ein Chlorformiat der Formel ClCOOR2 einwirken läßt, in der R2 die bereits angegebene Bedeutung hat, und gegebenenfalls das resultierende Produkt in Gegenwart eines Katalysators auf Palladiumbasis mit Wasserstoff behandelt zur Erzielung eines Produktes der Formel (3), bei dem A ein R2OOC-ReSt
    509835/0949
    ist, oder gegebenenfalls
    (c) Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators auf Palladiumbasis einwirken läßt zur Erzielung eines Produktes der Formel (3)> bei dem A ein Wasserstoffatom ist.
    509835/0949
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