DE2240226A1 - Neue sekundaere phosphorsaeureester und ihre salze, verfahren zu deren herstellung und diese ester enthaltende arzneipraeparate sowie deren verwendung - Google Patents

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Patentanwälte

Dr. R. Posc'ionriedcr Dr. E. Boettn«r
Dipl,l„_g.H.-J.MiH«,, Dr.Th.Ben»*

8 Z-.iünchen 3 0
Lucile ■ Gr(Um Jir. Uli, ϊ·1· « M i·

Aktiebolaget Leo, Hälsovägen, HelsingTjorg, Schweden

Neue sekundäre Phosphorsäureester und ihre Salze,, Verfahren zu deren Herstellung und diese Ester enthaltende Arzneipräparate sowie deren Verwendung

Die vorliegende Erfindung betrifft neue sekundäre Phosphorsäureester und die Salze derselben, die wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen, sowie Verfahren zu deren Herstellung. Die Erfindung betrifft auch pharmazeutische Mittel, welche die genannten Substanzen als Wirkstoffe enthalten, sowie mit diesen Mitteln durchgeführte Behandlungsmethoden.

Die Verbindungen weisen sämtlich eine starke Wirksamkeit als selektive Inhibitoren von Prostaglandinen oder von Verbindungen auf, die bezüglich ihrer Konstitution eine Verwandtschaft zu den natürlich vorkommenden Prostaglandinen zeigen und dieselbe Art von Wirksamkeiten wie

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diese entfalten. Sie verhalten sich auch als selektive Antagonisten der "Slow Reacting"-Substanz (SRS), einer ungesättigten Hydroxysäure von Lipid-Natur, die den Prostaglandinen nahesteht und die Bildung des Adenosin-3^r,5^f-monophosphats (cyclisches AMP) inhibiert, einer Schlüsselkomponente des Ansprechens der Zelle auf extrazelluläre Vorgänge, die mit der Prostaglandin-Wirkung in Wechselbeziehung steht.

Wie viele andere Substanzen mit ß-receptorblockierenden Eigenschaften, z.B. gewisse adrenergische ß-Blocker, üben die Verbindungen der vorliegenden Erfindung auch eine ihnen innewohnende (intrinsic) Wirkung, in diesem Falle eine die glatte Muskulatur stimulierende Wirkung aus.

Die Prostaglandine (die im folgenden zuweilen auch abgekürzt als ¹¹PG¹ s" bezeichnet werden sollen) stellen eine neue Gruppe von biologisch wirksamen Substanzen dar, die auf zahlreiche wichtige physiologische Prozesse einwirken, und zwar in der Hauptsache dadurch, daß sie den intrazellulären Stoffwechsel beeinflussen. Hierzu wird beispielsweise verwiesen auf E.W. Horton in "Prostaglandins" (Monographien, Endocrinologie, Band "J, 1972; Springer-Verlag).

Nähere Einzelheiten über die Chemie der Prostaglandine finden sich z.B. in der Übersicht, die P.W. Ramwell und Mitarbeiter in "Progress in the chemistry of fats and other lipids" Band IX, Seite 2^1, veröffentlicht haben.

Es ist auch bekannt, daß Verbindungen mit einer den natürlich vorkommenden Prostaglandinen verwandten Struktur ähnliche V/irkungen haben können. Hierzu sei verwiesen

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auf P.W, Ramwell und Mitarbeiter, Nature 221 (I969), 125I; W. Lippman, J. Pharm. Pharmacol. 22. (1970) 65; J. Fried und Mitarbeiter, J. Am. Chem. Soc. 21 (1971) 7519 und N.S. Crossley, Tetrahedron Letters (I97I), 5527·

Die Erkenntnis, daß die Prostaglandine an einer großen Zahl von physiologischen und pathologischen Prozessen beteiligt sind, nimmt schnell und ständig zu. Zwei der hauptsächlichen Gebiete, auf denen diese Verbindungen eine bedeutungsvolle physiologische Rolle spielen, sind die Steuerung der Fertilität und die Regulierung des Blutdruckes. Darüber hinaus üben die Prostaglandine starke pharmakologische Wirkungen auf die glatte Muskulatur in verschiedenen anderen Organen, z.B. dem Gastrointestinal Trakt und den Atmungsorganen, aus. Sie sind auch an den Vorgängen beteiligt, die sich im Anschluß an die Nervenreizung abspielen, und zwar sowohl zentral als auch peripher, und ebenso beim Prozeß der Lipolyse. Schließlich gibt es auch Anzeichen dafür, daß die Prostaglandine eine wichtige Rolle bei verschiedenen ophthalmologischen Störungen spielen.

Auf dem Gebiet der Fortpflanzung sind die Prostaglandine in mehrfacher V/eise beteiligt. Es ist z.B. bekannt, daß zur Beeinflussung der glatten Muskulatur des weiblichen Genitaltra.kts ausreichende Mengen von Prostaglandinen durch den Samen geliefert werden und hierdurch vermutlich die Konzeption gefördert wird. Nach vollständigem Ablauf der Zeit steigen die Prostaglandin-Gehalte im Plasma und im Fruchtwasser an, was nun wechselseitig das Einsetzen der Wehen initiiert. Dieser letztgenannte Effekt der Prostaglandine wird z.Z. therapeutisch genutzt.

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Die KreislaufWirkungen der Prostaglandine sind in der Regel vasodepressiver Art, wenngleich PGP in gewissen Fällen einen Anstieg des Blutdrucks hervorrufen kann. Der Weg, auf dem die Prostglandine normalerweise zur Blutdruck-Regulierung beitragen, ist derzeit noch nicht völlig aufgeklärt.

Im Gastrointestinal-Trakt bewirken die Prostaglandine im allgemeinen eine Kontraktion der glatten Muskulatur. Es wird angenommen, daß gewisse Arten der Diarrhöe durch hohe Plasmaspiegel der Prostaglandine ausgelöst werden. In den Lungen bewirkt das PGP eine Bronchokonstriktion, wohingegen PGE die entgegengesetzte Wirkung ausübt. Bei der Nervenreizung werden Prostaglandine in Freiheit gesetzt, und sie scheinen - zumindest in den peripheren Nerven - dem Ergebnis der Reizung entgegenzuwirken.

Die Wirkungen der Prostglandine werden im allgemeinen mit sehr kleinen Mengender Verbindungen erzielt, und diese Beobachtung im Verein mit der Tatsache, daß die Prostaglandine im Organismus weit verbreitet sind, weist auf eine wichtige Rolle dieser Verbindungen in den homöostatischen Mechanismen hin. Wenn so auch zahlreiche bedeutungsvolle pharmakologische Wirkungen der Prostaglandine bekanntgeworden sind, so ist doch das Wissen über die genaue Art ihrer physiologischen Beteiligung recht gering. Dies liegt zum Teil an dem Umstand, daß bislang keine geeignete Inhibitor-Substanz der Fachwelt zur Verfügung gestellt worden ist.

Nachdem so die Prostaglandine recht ausgesprochene physiologische und pharmakologische Wirkungen ausüben, könnte

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man mit Bestimmtheit erwarten, daß sie auch eine wichtige Rolle bei pathologischen Zuständen spielen. Die Erkenntnis wächst schnell und ständig, daß dem so ist, eine Tatsache, welche die Notwendigkeit, Prostaglandin-Inhibitoren zu entwickeln, weiter unterstreicht. So sind die Prostaglandine beteiligt an entzündlichen Prozessen verschiedener Art, wie Verbrennungen, Kontakt-Dermatiti-s und anaphylaktischen Reaktionen. Man kann annehmen, daß in diesen Fällen die Prostaglandine als Stoffe, welche die Reaktion mildern, auftreten. Ein wichtiger Zustand, bei dem z.B. die Prostaglandine als Stoffe von ätCiologischer Bedeutung angesehen werden, ist das Bronchialasthma. In diesem Zusammenhang ist es von Interesse darauf hinzuweisen, daß eine Substanz, die chemisch und pharmakologisch den Prostaglandinen nahesteht, nämlich die "Slow Reaeting"-Substanz (SRS, siehe K. Strandberg und B. Uvnäs in Acta Physiol. Scand. 8£ (1971) S. 558), gleichfalls während der Anaphyläxie, z.B. beim Bronchialasthma, erzeugt wird. Eine Möglichkeit, dem Effekt dieser Substanz entgegenzuwirken, ist daher gleichfalls äußerst erwünscht.

Bei zusammenfassender Betrachtung der vorstehend gegebenen Information ist es offensichtlich, daß durch die Möglichkeit der Verwendung von prostaglandin-inhibierenden Substanzen äußerst nützliche therapeutische Portschritte erzielt werden können. Die Inhibierung von verschiedenen Entzündungsreaktionen, die Linderung des Brochialasthmas, die Regulierung des Blutdrucks, die Beseitigung der gastrointestinalen Hypermotilität, sind nur einige wenige Beispiele für die erwarteten therapeutischen Effekte solcher Verbindungen. Mit der Zunahme des Wissens bezüglich der Funktion der Prostaglandine wird die Nützlichkeit von

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Inhibitoren daher ohne jeden Zweifel noch stärker offenbar. Es werden nicht nur die Zustände, die durch eine verstärkte Bildung von Prostaglandinen gekennzeichnet sind, verbessert, sondern es ist auch möglich, bestimmte normale physiologische Prozesse gewünschtenfalls zu verbessern, wie z.B. die Konzeption.

Therapeutische Fortschritte können auch dadurch erzielt v/erden, daß man die Ester der vorliegenden Erfindung vor, gleichzeitig mit oder nach der Verabfolgung von Prostaglandinen appliziert, um Nebenwirkungen, die von den Prostaglandinen hervorgerufen v/erden, zu verhindern, v/ie z. B. Diarrhöe, Nausea, Vomitus, örtliche Gev/ebereaktionen und Fieber.

Der Ausdruck "Prostaglandine" (¹¹PG¹S¹') soll so, wie er in dieser Erfindungsbeschreibung gebraucht wird, Prostaglandine und Verbindungen verwandter Konstitution, wie sie oben angeführt sind, umfassen, und zwar sowohl solohe natürlicher Herkunft als auch solche synthetischen Ursprungs.

Darüber hinaus üben die Ester der vorliegenden Erfindung eine Inhibitor-Wirkung auf die hormon-stimulierte Bildung des Adenosin-^^l,5^l-monophosphats (cyclisches AMP) aus. Das cyclische AMP wird aus Adenosin-5^f-triphosphorsäure (ATP) durch die Wirkung der Adenylcyclase gebildet, d.h. eines Enzymsystems, das in der Plasmamembran enthalten ist. Die Hormone beeinflussen diesen Enzymkomplex und hierdurch die intrazelluläre Konzentration des cyclischen AMP. Die Zellen sprechen auf die Änderungen der Gehalte an cyclischem AMP an, was für einen Mechanismus die verschiedenen Zellen auch immer zur Verfügung haben mögen. Es ist wahr-

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scheinlich, daß Verbindungen, welche die Bildung des cyclischen AMP beeinflussen, von therapeutischem Wert sind, wenn erst einmal ein wachsendes Wissen über die zelluläre Dysfunktion bei verschiedenen pathologischen Zuständen zur Verfugung steht. Hierzu wird z.B. verwiesen auf G.A. Robinson und Mitarbeiter in "Cyclic AMP", Academic Press, 1971·

Einige Antagonisten der Prostaglandine sind bereits beschrieben worden. J.Fried und Mitarbeiter, Nature "22J? (1969) 208, fanden, daß 7-oxa-prostaglandin-artige Verbindungen mit 6-gliedrigen Ringen Prostaglandin E^ (PGE₁) inhibierten.

Wie vieiter gefunden wurde, erwies sich ein Derivat des DIbenzoxazepins als Antagonist von PGEp (vgl. J.H.Sanner in Arch. int. Pharmacodyn. 180 (I969) 46).

Ferner wurde beschrieben, daß ein hochmolekularer Polyester aus Phloretin und Phosphorsäure eine prostaglandinblockierende Wirkung ausübt (vgl. K.E. Eakins und Mitarbeiter, Brit. J. Pharmac. 2£ (I970) 556), und daß er darüber hinaus ein Antagonist der "Slow Reacting"-Substanz (SRS) ist (vgl. A.A. Mathe und K. Strandberg in Acta physiol. scand. 82 (1971)

Dieses Polymerisat, das Polyphloretinphosphat, wurde bereits von E. Diczfalusy und Mitarbeitern in Acta Chem. Scand;.£ (1953) 913* als ein vernetzter, hochmolekularer Enzym-Inhibitor beschrieben. Es weist ein Durchschnittsmolekulargev/icht von I5 000 auf, dialysierte nicht durch eine Cellophanmembran und hatte sich als ein starker Inhibitor von verschiedenen Enzymen, wie z.B. Hyaluronidase

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und alkalische Phosphatase, erwiesen.

Diese Materialien sind komplexe Gemische von zahlreichen verschiedenen polymeren Strukturen in wechselnden Mengen (dank der Unmöglichkeit, entweder den Polymerisationsgrad zu regeln oder eine solche Polymerisation an spezifischen Reaktionszentren selektiv zu induzieren im Hinblick auf das Zurverfügungstehen von zahlreichen möglichen Stellen, an denen die Polymerisation eintreten kann), und die Aktivität, die ihnen zugeschrieben worden ist, konnte nicht irgendeiner spezifischen polymeren Struktur zugeschrieben werden, noch weniger irgendeiner spezifischen Molekulargewichtsfraktion irgendwelcher bestimmten Strukturen oder Einheiten derselben, weder in der Theorie noch in der Praxis, und unter dem letztgenannten Aspekt ist eine positive Identifizierung von spezifischen aktiven Komponenten des komplexen polymeren Gemisches unmöglich.

Es ist nun überraschenderweise gefunden worden, daß bestimmte, einfache, synthetische, sekundäre Phosphorsäureester der nachstehend angegebenen Strukturformeln sehr gute selektive Inhibitoren der Prostaglandine und der Verbindungen mit Prostaglandin-Wirkung sind, und daß sie zugleich auch selektive Antagonisten der "Slow Reacting"-Substanz (SRS) darstellen. Diese Effekte werden in den Beispielen 22 bis 25 veranschaulicht.

Die Inhibitor-Wirkung der erfindungsgernäßen Ester auf die Bildung des cyclischen AMP ist in Beispiel 26 erläutert .

Die Ester der vorliegenden Erfindung üben darüber hinaus

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eine stimulierende Wirkung auf die glatte Muskulatur aus, wie es in den Beispielen 27 bis 29 veranschaulicht wird.

Da die Verbindungen der vorliegenden Erfindung auf synthetischem Wege hergestellt werden, weisen sie eine definierte Struktur auf, und sie sind natürlich im wesentlichen frei von inaktiven oder weniger aktiven Verunreinigungen und von Materialien von ähnlicher und bzw. oder unbestimmter Zusammensetzung und Struktur.

Bei den Typen von Untersuchungen, die Eakins und Mitarbeiter (a.a.O) und Perklev & Ähren (Life Sciences Teil I, 10 (1971) 1387) beschrieben haben, erweisen sich die Verbindungen der vorliegenden Erfindung als weit stärkere Inhibitoren gegen Prostaglandine, z.B. E₁(PGE₁), Ep(PGEp), F_1oi(PGF₁J und F₂^(PGF₂. )als das Polyphloretinphosphat, und sie sind auch überlegen als Antagonisten für die "Slow Reacting"-Substanz (SRS) in jenem Typ von Untersuchungen, die "Mathe und Strandberg" (a.a.O.) beschrieben haben. Darüberhinaus besitzen die sekundären Phosphorsäureester der vorliegenden Erfindung keine solchen anti-enzymatischen Eigenschaften, wie sie für dieses vernetzte, hochmolekulare Polymerisat beschrieben sind.

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Die vorliegende Erfindung betrifft neue Verbindungen, die der allgemeinen Formel

A-O-

f°

- B

(D

OM

entprechen, oder deren funktioneilen Derivate, in welcher Formel M ein Wasserstoffatom oder ein pharmazeutisch verträgliches anorganisches oder organisches Kation darstellt und A und B unabhängig voneinander eine Gruppe der Formel

bedeuten, in der einer - und nur einer der Substituenten R , R' und R ** stets eine Gruppe R darstellt, die in m- oder p-Stellung zur Phosphorsäureestergruppe gebunden ist, wobei die Gruppe R der Formel

—X-

entspricht, in welcher der Bestandteil X der Gruppe R einen Rest der Formeln

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' .. C - Y -- oder - Y - C -

bedeutet, in denen Y für eine gerade Kohlenwasserstoffkette mit 2 oder 5 Kohlenstoffatomen steht und die Kette gesättigt ist oder eine Doppelbindung enthält.

Die Ketogruppe von X kann auch in Form eines Ketals eines niedermolekularen aliphatischen Alkohols vorliegen; Y kann durch einen Substituenten, nämlich eine niedermolekulare Alkylgruppe, niedermolekulare Alkenylgruppe, eine Phenyl- oder Benzylgruppe substituiert sein.

In den vorstehend angeführten Substituenten, die an Y gebunden sein können, können der Phenyl- und Benzylrest in m-oder p-Stellung durch einen Substituenten substituiert sein, der aus der Stoffgruppe niedermolekularer Alkylrest, niedermolekularer Alkoxyrest, F-, Cl- oder Br-Atome bzw. CF-,-Gruppe" ausgewählt ist. Die oben ange-

·? ^ 4 ^ 6 7 1^5 führten Substituenten Br, R , Br, R , R' und B^ haben die gleiche oder eine unterschiedliche Bedeutung und bestehen im einzelnen aus Wasserstoffatomen, niedermolekularen Alkylgruppen oder niedermolekularen Alkenylgruppen oder niedermolekularen Alkoxygruppen, Hydroxygruppen oder

1H-Gruppen der Formeln -O-CO-R und -0-P(O)(OM)₂ oder F-,

Cl- oder Br-Atomen oder einer CF-,-Gruppe oder aus Gruppen der Formeln -CN, -NO₂, -COOR^, -CHgCOOR⁹, -OCHgCOOR⁹,

Maß-

-CO-R¹⁴, -C0N(R^ö)₂, -CH₂C0N(R⁸)₂, -OCH₂CON(R⁸)_g, -N(R⁸)₂, -NR^Ö-C0-R¹ⁱⁱ, -CH₂N(R⁸)₂ oder -CH₂NR⁸-C0-R¹⁴ mit der gabe, daß stets einer - und nur einer - der Substituenten R , R' und R * gleich R ist, wobei ferner R ein Wasserßtofi'atom oder eine niedermolekulare Alkylgruppe bedeutet,

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Fr eine niedermolekulare Alkylgruppe oder M darstellt und M selbst die oben angegebene Bedeutung hat, während

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R für eine niedermolekulare Alkylgruppe steht.

In dieser Erfindungsbesohreibung soll die strukturmäßi« ge Darstellung eines substituierten Benadkerns als solchem durch die Basisformel

alle möglichen Varianten in Bezug auf die Stellungen der drei nicht-fixierten Substltuenten umfassen, d.h. die 2,3,4-, 2,3,3-* 2,3,6-, 2,4,5-, 2,4,6- und 3,^,5-Substitution.

Die in dieser Erfindungsbesohreibung gebrauchte Bezeiohnung "niedermolekular" bedeutet, daß die Gruppe, auf die sie sich bezieht, 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoff atome aufweist. Die Begriffe niedermolekulare Alkylgruppe, niedermolekulare Alkenylgruppe und niedermolekulare Alkoxygruppe umfassen daher z.B. die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, sek.-Butyl-, Isobutyl-, tert.-Butyl-, Vinyl-, Isopropenyl-, 1-Propenyl-, Allyl-, Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy-, Isobutoxy-, sek.-Butoxy- und tert.-Butoxy-Öruppe.

Zu den pharmazeutisch verträglichen anorganischen oder organischen Kationen, die unter die oben angeführte Definition des Symbols M fallen, gehören diejenigen, die sich von folgenden Metallen und Aminen ableitenι

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Metalle: Caloium, Kalium und Natriumj Amine? Monoäthanolamin, Diäthanolamin, Dirnethylaminoäthanol, N-Methylglueamin, Trishydroxymethyl-methylamin, Morpholin und dergleichen mehr.

Unter den Verbindungen, die von der oben angegebenen allgemeinen Formel (I) umfaßt werden, kommen diejenigen bevorzugt in Frage, bei denen in den angegebenen Formeln A gleich B ist. Bei der Betrachtung der nachstehend angeführten Klassen von bevorzugten Verbindungen werden nur solche Verbindungen erwähnt, bei denen A gleioh B ist, d.h. erfindungsgemäße symmetrische Phosphorsäureester.

Bedeuten die Substituenten R^, R , R^, R , R^ und R¹"⁵ mit Ausnahme des einen, der den Rest R darstellt, sämtlich Wasserstoffatome, so ist es von Vorteil, wenn Y für eine substituierte Kohlenwasserstoffkette steht.

Was die Substituenten R-⁵, R , R^, R⁶, R⁷ und R¹^ anbelangt, so ist es empfehlenswert, daß wenigstens einer der genannten Substituenten ein Wasserstoffatom darstellt.

Bs ist weiter vorteilhaft, wenn wenigstens einer der genannten Substituenten zusätzlich zu dem einen, der den Rest R darstellt, von Wasserstoff verschieden ist.

Bevorzugt in Frage kommende Verbindungen liegen vor, wenn Y unsubstituiert ist oder einen Substituenten trägt, der aus einer niedermolekularen Alkylgruppe oder einerPhenyl« bzw. substituierten Phenylgruppe besteht.

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Bine weitere Oruppe von bevorzugt in Frage kommenden Verbindungen ist diejenige, bei der in den angegebenen For- ' mein die Ketogruppe von X an den Benzolkern von R gebunden ist.

Stellt mehr als einer der Substltuenten Fr, R und R^ ein Wasserstoffatom dar, dann kommen jene Verbindungen bevorzugt in Frage, bei denen Y eine Kohlenwasserstoffkette mit 2 Kohlenstoffatomen bedeutet.

Sind die Substituenten R^, R , R^, R , R^ und R¹^ aus Orup pen der Formeln -COOR⁹, -CH₂COOR⁹, -OCH₂COOR⁹, -CON(R⁸J₂, -CH₂CON(R⁸J₂, -OCH₂CON(R⁸)₂, -N(R⁸)₂, -NR⁸-COR^U, -CHgN(R⁸

8 14
und -CH₂NR -CO-R ausgewählt, so steht vorzugsweise nur einer dieser Substituenten für einen Vertreter der oben angeführten Stoffgruppe.

Eine weitere Qruppe von bevorzugt in Frage kommenden Ver-

-*. 4 bindungen ist diejenige, bei der die Substituenten R , R , R , R , R und R ^ mit Ausnahme des einen, der den Rest R darstellt, aus Wasserstoffatomen, niedermolekularen Alkylgruppen, niedermolekularen Alkoxygruppen, der Hydroxygruppe oder Gruppen der Formeln -0-CO-R und -0-P(O)(OM)₂ oder aus F- oder Cl-Atomen bzw. der CF,-Gruppe bestehen.

Bs ist empfehlenswert, daß höchstens einer der Substituenten R⁵, R^, R⁵, R , r'' und R¹^⁵ aus der Gruppe -0-P(O)(OM), besteht und daß die genannte Gruppe, die den hierbei erhaltenen Verbindungen Wasserlösliehkeit verleiht, vorzugsweise im Rest R vorhanden ist und in m- oder p-Stellung zu X gebunden ist.

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Bei Auswahl' aus der Gruppe der P- oder Cl-Atome oder der CF^-Gruppe soll höchstens einer der Substituenten R-^, R , R^, R , R^ und R* einen Substituenten aus der genannten Gruppe darstellen.

Steht der Substituent R in m-Stellung zur sekundären Phosphorsäureestergruppe, so kommen jene Verbindungen bevorzugt in Frage, bei denen die Substituenten R und R' Wasserstoffatome bedeuten oder höchstens einer von ihnen aus einer niedermolekularen Alkylgruppe bzw. niedermolekularen Alkoxygruppe besteht.

Bevorzugte Verbindungen sind auch diejenigen, bei denen wenigstens zwei der Substituenten R-^, R , R^, R , R' und R -^- aus niedermolekularen Alkylgruppen, niedermolekularen Alkoxygruppen, der Hydroxygruppe bzw. der Gruppe der

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Formel -O-CO-R bestehen.

Eine weitere Gruppe von bevorzugt in Frage kommenden Verbindungen ist diejenige, bei der wenigstens zwei der Substituenten R , R und Br aus einer niedermolekularen Alkoxygruppe, einer Hydroxygruppe bzw. einer Gruppe der Formel

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-O-CO-R bestehen, und der dritte Substituent, sofern er nicht gleichfalls aus den genannten Gruppen ausgewählt ist, ein Wasserstoffatom bzw. eine niedermolekulare Alkylgruppe bedeutet, und bei der die Substituenten R , R' und R^ mit Ausnahme des einen, der den Rest R darstellt, aus Wasserstoff atomen, niedermolekularen Alkylgruppen bzw. niedermolekularen Alkoxygruppen bestehen.

Die Verbindungen, die der oben angegebenen allgemeinen

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Formel(I) entsprechen, können nach an sich bekannten Verfahrensweisen hergestellt v/erden, und hierzu wird verwiesen beispielsweise auf Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, IV. Auflage, Band XII/2, Seite 226; den Abschnitt "Phosphorylation" von D.M. Brown, auf Seite 75 in "Advances in Organic Chemistry", Band 2, Interscience Publishers, 1963 sowie auf die unten genannte Bezugsliteratur.

Eine allgemeine Arbeitsweise (Methode 1) zur Herstellung der Verbindungen, die der oben angegebenen allgemeinen Formel (I) entsprechen, ist folgende:

Methode 1. Man setzt in einer Stufe oder in mehreren Stufen, gegebenenfalls unter Einbeziehung einer Oxydationsstufe, eine Verbindung der Formel T-OH oder ein funktionelles Derivat einer solchen und eine Verbindung der Formel U-OH oder ein fupktioneiles Derivat einer solche*n mit einem reaktionsfähigen Derivat der Phosphorsäure oder Phosphorigeh Säure zwecks Bildung einer Verbindung der Formel

T-O-P-O-U (II)

um, in der T und U unabhängig voneinander einen Rest der Formel

R¹⁶

R¹?

bedeuten, in der die Symbole R¹^, R und R¹^ entweder

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die Symbole R , R -* bzw. R darstellen oder nach an sich bekannten Methoden in diese übergeführt werden können, und E gleich OM ist oder nach an sich bekannten Methoden in OM übergeführt werden kann, ferner die Gruppen R-*, R , R^ und E erforderlichenfalls nach konventionellen Methoden in die Gruppen R , R , R bzw. OM in einer solchen Weise umgewandelt werden können, daß jede Gruppe der umfaßten Verbindungen den in Rede stehenden Prozeß übersteht und nötigenfalls geschützt wird, um schließlich die genannten Verbindungen zu bilden, die der allgemeinen Formel (I) entsprechen.

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Die oben angeführte allgemeine Methode 1 wird durch die folgenden Prozesse (Methoden 2 bis 6) erläutert.

Methode 2. Sie ist ein Verfahren gemäß der oben beschriebenen Methode 1, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man die Verbindung der Formel T-OH oder ein funktionelles Derivat derselben mit einem reaktionsfähigen Derivat der Phosphorsäure zwecks Bildung eines primären Phosphorsäureesters der Formel T-O-P(O)(OH)₂ oder eines reaktionsfähigen Derivates eines solchen Esters umsetzt und danach den genannten Phosphorsäureester oder ein reaktionsfähiges Derivat desselben mit der Verbindung der Formel U-OH oder einem funktionellen Derivat derselben umsetzt, um die Verbindung (II) zu bilden.

Methode 3. Sie stellt ein Verfahren gemäß der oben beschriebenen Methode 1 dar, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man die Verbindung der Formel T-OH oder ein funktionelles Derivat einer solchen mit einem reaktionsfähigen Derivat der Phosphorsäure zwecks Bildung einer Verbindung

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- .19-

der Formel

Il

P E

T-O-P-O-T

(in)

umsetzt.

Methode jfe. Sie stellt ein Verfahren gemäß der oben beschriebenen Methode 1 dar, welches dadurch gekennzeichnet¹ ist, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel

(IV)

in der R , R und R ' von R verschieden sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

(V)

21 22 2*5 "³S

umsetzt, in der R , R und R ^ entweder die Reste R , R bzw. Jp darstellen oder nach an sich bekannten Metho-

24 den in diese Reste übergeführt werden können, und R

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für eine Gruppe steht, die bei der Umsetzung mit dem oben angeführten Rest R eine Gruppe -R ^- bildet, die entweder, die Gruppe -X- darstellt oder nach an

sich bekannten Methoden in diese Gruppe X umgewandelt

3 k c werden kann, und wobei R, R , R , R·^ und X die im Zuge der Erläuterung der allgemeinen Formel (I) oben angegebenen Bedeutungen haben.

Methode 5. Sie stellt ein Verfahren gemäß der oben beschriebenen Methode 1 dar, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel

o - p - o - u

(VI) ,

in der R -*, R und R ' von R verschieden sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

(V)

umsetzt, in der R
p3

22 R und R

, ii uiiu ii entweder die Reste

X₁ , R bzw. R darstellen oder nach an sich bekannten Methoden in diese Reste umgewandelt werden können, und

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24 · ■

R für eine Gruppe steht., die bei der Umsetzung mit dem oben angeführten Rest R eine Gruppe -R ■*- bilde t, die entweder die Gruppe -X- darstellt oder nach an sich bekannten Methoden in diese Gruppe übergeführt

•5 Ii c werden kann, und wobei R, R-% R , R^ und X die im Zuge der Erläuterung der allgemeinen Formel (i) oben angegebenen Bedeutungen haben.

Methode 6. Sie stellt ein Verfahren gemäß der oben beschriebenen Methode 1 dar, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man die Verbindung der Formel T-OH oder ein funktionelles Derivat derselben mit einem reaktions-

Säure fähigen Derivat der Phosphorigen_A zwecks Bildung einer

Verbindung der Formel

T-. O-P-O-T (VII)

umsetzt, die danach in einer Stufe oder in mehreren Stufen einschließlich einer Oxydation in die Verbindung (III) übergeführt wird. Hierzu wird verwiesen auf die an erster Stelle oben angeführte Bezugsliteratur, Seiten 20, 45, 273, 283 und 284.

Bei den vorstehend beschriebenen Methoden 2 bis 6 haben die Symbole T, U und E die bei der Methode 1 angegebenen Bedeutungen.

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Der primäre Phosphorsäureester der Formel T-O-P(O)(OH)₂ oder ein reaktionsfähiges Derivat desselben, die bei der oben angegebenen Methode 2 zur Anwendung gelangen, werden naoh bekannten Verfahrensweisen hergestellt, die z.B. der an erster Stelle oben, genannten Bezugsliteratur auf den Seiten 14^ und 212 oder der an zweiter Stelle genannten Bezugsliteratur entnommen werden können.

Die vorstehend angeführten Methoden 1 bis 6 werden weiter durch die nachstehenden Arbeitsprozesse (Methoden 7 bis 9) erläutert, bei denen die Symbole T, U und B die in der oben beschriebenen Methode 1 angegebenen Bedeutungen haben.

Methode 7« Sie stellt ein Verfahren gemäß Methode 2 dar und ist dadurch gekennzeichnet, daß man einen primären Phosphorsäureester der allgemeinen Formel T-O-P(O)(OH)₂ mit einer Verbindung der allgemeinen Formel U-OH in Qegenwart eines Aktivierungsmittels umsetzt, welches imstande ist, den genannten Bster in ein aktives Derivat desselben umzuwandeln, um so die Verbindung (II) zu bilden.

Als in Frage kommende Aktivierungsmittel können die folgenden angeführt werden« Carbodiimide, z.B. Dicyolohexylcarbodiimid oder Di-4-tolyloarbodiimid; organische Sulfonylchloride, z.B. 4-Toluolsulfonylchlorid, 2,4,6-Trimethylbenzolsulfonylchlorid oder 2,4,6-Triisopropylbenzolsulfonylchlorid; 1,1*-Carbonyl-bis-imidazol; Cyanurchlorid; N-Alkyl-5-pnenylisoxazoliumverbindungen; Kohlensäure-bis-2-pyridylester; Derivate von Carbonsäuren, wie t.B. Anhydride und Säurechloride; Derivate von Diarylphosphorsäuren, z.Ö. Phosphorsäurediphenylesterchlorid; Trichloracetonitril und Äthoxyacetylen.

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Methode 8. 5ie stellt ein Verfahren gemäß der oben an- . geführten Methode 3 dar und ist dadurch gekennzeichnet, daß man eine.Verbindung der'allgemeinen Formel T-OH mit einer Verbindung der allgemeinen Formel E-P(O)(HaI)₂* in der E von OM verschieden ist und Hai Halogen bedeutet, zwecks. Bildung der Verbindung (III) umsetzt, in der E von OM verschieden ist, und man danach die genannte Verbindung in die "Verbindung der Formel

T-O-P-O-T (VIII)

OM
überführt.

Als in Frage kommende Verbindungen der allgemeinen Formel E-P(O)(HaI)₂ sind die folgenden anzuführen: Phosphoroxychloridj Phosphorsäurebenzylesterdichlorid; Phosphorsäurealkylesterdichloride; Phosphorsäuredichloridamide, z.B. Phosphorsäuredichlorid-N-methylamid; Phosphorsäurealkylester-dichloride, bei denen die Alkylgruppe durch eine oder mehrere elektronenabziehende Gruppen substituiert ist, wie z.B. Phosphorsäuredichlorid-trichloräthylester; Phosphorsäuredichlorid-2-cyanäthylester und Phenacylphosphorsäuredichloridj Phosphorsäurearylesterdichloride, bei denen der Benzolkern eine oder mehrere elektronenabziehende Gruppen aufweist, die in o- und bzw. oder p-Stellung zum Phosphorsäurerest gebunden sind, wie z.B. Phosphorsäuredichlorid-4-nitrophenyl-, -2,4-dinitrophenyl- oder ^-chlormethyl-^nitrophenylester.

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Methode 9. Sie stellt ein Verfahren gemäß den obigen Methoden 4 oder 5 dar, bei dem unter den in Frage kommenden Reaktionen zur Bildung der Gruppe X in den oben genannten Verbindungen (II) oder (III) oder zur Bildung einer Gruppe R ^J, die nach konventionellen Methoden in X umgewandelt werden kann, die folgenden Namen-Reaktionen anzuführen sind: Claisen-Schmidt-Kondensation, Friedel-Crafts-Reaktion, Fries*sehe Verschiebung, Grignard-Reaktion, Houben-Hoesch-Reaktion, Knoevenagel-Kondensatlon, Nencki-Reaktion und Wittig-Reaktion. Hinweise auf diese Reaktionstypen finden sich z.B. in The Merok Index, 8.Aufl., 1968, im Abschnitt "Organic name reactions" Seite 1137· Weiter finden sich Hinweise auf diese und andere geeignete Reaktionen auch in der Monographie CA. Buehler, D.E. Pearson "Survey of Organic Syntheses",(New York, 1970), Seite 623.

Die obigen Methoden 1 bis 9 werden eingehender durch die folgenden Methoden a bis η erläutert, bei denen die Symbole T, U und E die allgemeinen Bedeutungen haben, die oben in Methode 1 angegeben sind.

a. Man läßt eine Verbindung der Formel T-OH mit etwa 0,5 Mol Phosphoroxychlorid, zweckmäßig in Gegenwart eines tertiären Amins, z.B. Pyridln, reagieren. Nach der Veresterung werden nicht umgesetzte Chloratome mit Wasser hydrolysiert, und der erhaltene sekundäre Phosphorsäureester, der der oben angeführten Formel (III) entspricht, wird aus dem Reaktionsgemisch in Form einer freien Säure oder als ein geeignetes Salz derselben isoliert.

Werden nur 0,3 bis 0,4 Mol Phosphoroxychlorid verwendet, so kann auch eine große Zahl entsprechender tertiärer

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Phosphorsäureester gebildet werden. Solche Ester können - z.B. mit Alkali - hydrolysiert werden, um die Verbindung (III) zu bilden. . .

b^ Man läßt eine Verbindung der Formel T-OH mit 0,3 Mol ■ Phosphorsäuredichlorid-tricnloräthylester der Formel Cl-,CCH₂0P(O)CIp in Gegenwart von wenigstens 1 Mol eines tertiären Amins, wie Pyridin, reagieren. Sind beide ■ Chloratome des genannten Säurechlorids in Reaktion getreten, so wird der erhaltene·tertiäre Phosphorsäureester mit z.B. Zink in Pyridin/Essigsäure oder Zink/Kupfer in Dimethylformamid behandelt, um die Trichloräthylestergruppe abzuspalten und die Bildung■eines symmetrischen sekundären Phosphorsäureesters der oben angegebenen Formel (IE) herbeizuführen.

Q^ Man läßt eine Verbindung der Formel T-OH mit 0,5 Mol Phosphorsäuredichlorid-N-methylamid in einem inerten organischen Lösungsmittel, z.B. Benzol,.-und' In "Gegenwart' von wenigstens 1 Mol eines tertiären Amins, wie z.B. Triäthylamin, reagieren. Die Umsetzung kann auch unter Verwendung eines geeigneten Amins als Lösungsmittel, z.B. von Pyridin, durchgeführt werden. Der erhaltene Phosphorsäure-N-methylamid-bis-T-ester wird dann in einer sauren Lösung, die z.B. Ameisensäure oder Schwefelsäure enthält, hydrolysiert und ergibt einen symmetrischen sekundären ' Phosphorsäureester, welcher der oben angegebenen Formel" (III) entspricht.

d. Man läßt einen primären Phosphorsäureester, welcher der Formel T-O-P(O)(OH)₂ entspricht, in einer aktivierten Form mit etwa 1 Mol einer Verbindung der Formel U-OH reagieren. Diese Reaktion kann z.B. in Gegenwart von etwa

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2 Mol 2,4,6-Triisopropylbenzolsulfonylchlorid und etwa 2 Mol eines tertiären Amins, wie Triäthylamin, unter Verwendung eines geeigneten Lösungsmittels, wie Pyridin, durchgeführt werden. Nachdem die Kondensation beendet ist, wird Wasser zugegeben, und hierdurch ist es möglich, den sekundären Phosphorsäureester, welcher der oben angeführten Formel (II) entspricht, zu isolieren.

e. Die Verbindungen, welche der oben angegebenen Formel (II) entsprechen, können auch nach der Methode, die yon J. Reiss in Bull. Soc. Chim. France I965, Seite 29 beschrieben worden ist, aus einem primären Phosphorsäureester der Formel T-O-P(O)(OH)₂ gemäß den nachstehend beschriebenen Reaktionsstufen hergestellt werden.

(C₆H₅O)₂P(O)-Cl

X ~* \J Λ. \ V** J y-^ 1^^^

Dioxan,

0 0

H Il ■ +U- OH

(CAl₁-O)^P -0-P-O-T

Pyridin

M⁺ T-O-P-O-U Zk** (II)

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3?

f. Die Verbindungen, welche der oben angegebenen Formel (II) entsprechen, können auch dadurch hergestellt werden, daß man den -Phosphorsäuredichlorid-^-chlormethyl-^-nitrophenylester in dem nachstehenden Reaktionsschema verwendet. .

+ T-

tertiäres Amin

H₂O

CH₂Cl

.0—P—0--T

i
OH

Pyridin

+ U-OH

-► (H)

Bei Verwendung von wenigstens 2 Mol der Verbindung T-OH in der ersten Stufe und in Gegenwart von 2 Mol eines tertiären Amins wird ein tertiärer Phosphorsäureester

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in dieser Stufe erhalten, der dann über die quaternäre Pyridiniuraverbindung in einen symmetrischen sekundären Phosphorsäureester, welcher der oben angeführten Formel (III) entspricht, übergeführt werden kann.

g^_v Die Verbindungen, die der oben angegebenen Formel (III) entsprechen, können auch durch Hydrolysieren von Diphosphorsäure-tetraestern, die in an sich bekannter Weise hergestellt worden sind (vgl. hierzu beispielsweise die oben an erster Stelle genannte Bezugsliteratur, Seite Θ98), nach der folgenden Reaktionsgleichung erhalten werden.

(TO)₂P - 0 - P(OT)₂ + H₂O >2 (TO)₂P - OH

h. Eine Verbindung der Formel T-OH wird mit mindestens 1 Mol eines Phosphorsäureester-Öichlorids der Formel

- 0 - U (IX) ,

zweckmäßig in Gegenwart eines tertiären Amins, z.B. von trockenem Pyridin, behandelt. Nach der Kondensation werden nicht-umgesetzte Chloratome mit Wasser hydrolysiert, und der erhaltene sekundäre Phosphorsäureester, der der Formel (II) entspricht, wird aus dem Reaktionsgemisch in Form seiner freien Säure oder als ein geeignetes Salz derselben isoliert.

Arbeitsmethoden zur Herstellung der oben erwähnten Phosphorsäureester-dichloride sind an sich bekannt, und hierzu wird auf die oben an erster Stelle genannte Bezugsliteratur (Seite 212) verwiesen.

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I^ Die Verbindungen der oben angegebenen Formel (II) können auch dadurch gewonnen werden, daß man Derivate derselben, z.B. tertiäre Ester mit einem niedermolekularen aliphatischen Alkohol, ein Phosphorsäurediester-· amid oder ein Phosphorsäurediesterhalogenid in an sich bekannter Weise in sekundäre Phosphorsäureester der Formel (II) umwandelt. Dies kann anhand der folgenden Reaktionsschematas veranschaulicht werden:

|j H oder Pyridinolyse

T-O-P-O-U ^ (II)

oder neutrales Salz >-Alkyl (LiCl, CaJ_Q)

I H⁺
T-O-P-O-U ; >■ (II)

Base

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- as -

.1. Die Verbindungen, welche den oben angeführten Formeln (III) und (II) entsprechen, können auch aus den oben erwähnten Verbindungen (IV) bzw. (Vl) hergestellt werden, Indem man diese mittels der Houben-Hoesch-Reaktion mit einer Verbindung der oben angegebenen Formel (V) umsetzt. Bei diesem Reaktionstyp besteht der Substituent R aus einer Gruppe der Formel -(CH₂) CN, in der die Kohlenstoff kette substituiert sein kann und η den Wert 2 oder 3 hat

24
und der Substituent R ein Wasserstoffatom darstellt.

21 22 27i

Wenigstens zwei der Gruppen R , R und R ^v der Verbindung (V) bestehen aus -OH- bzw. -OCH^-Gruppen und stehen in m-Stellung zueinander. Der gebildete Substituent R ^J besteht aus einer Gruppe der Formel

HCl

(CH₂)_n -

die zu einer Gruppe X hydrolysiert wird, welche der Formel -CO(CH₂)_n- entspricht.

k. Die Verbindungen, die der oben angegebenen Formel (II) entsprechen, können auch nach dem unten stehenden Reaktionsschema hergestellt werden:

T-OH + C,H_KCH_o-0-P-0-U -Ϊ2Γ£ΐ-> T-0-?-0-U -

^{6 b 2} I Amin

Cl C₆H

Ho/Katalysator

.-£ _ j*, T-O-P-O-U

oder 0H~ oder Neutralsalz

OM

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1. Es ist auoh möglich, eine Verbindung, die der oben angegebenen Formel (II) entspricht, herzustellen, in der eine oder mehrere der Gruppen R , R ,,RjR, R , R ' und R ·* aus anderen Gruppen, als sie gewünscht werden, bestehen, und man dann solche Gruppen in an sich bekannter Weise in die Gruppen umwandelt, die der in der oben angeführten allgemeinen Formel (I) gegebenen Definition entsprechen.

Als Beispiele für solche Umwandlungen außer jener, die oben unter j. beschrieben ist, können die Entfernung von Schutzgruppen, z.B. von Benzyl-, Trityl-, Methoxymethyl-,, Tetrahydropyranyl-, Trimethylsilyl-, Carbalkoxy-, Carbobenzoxy- und Benzoylgruppen, genannt werden.

m. Es ist auch möglich, nach an sich bekannten Verfahrensweisen Verbindungen, die der oben angegebenen allgemeinen Formel (I) entsprechen, aus anderen Verbindungen, die unter die Definition der oben erwähnten allgemeinen Formel (II) fallen, herzustellen, wobei die Substituenten R¹^, R und R¹⁷ die Substituenten R , R¹^ bzw. R⁷ darstellen.

Als Beispiele solcher Umwandlungen können die folgenden erwähnt werden: Freie Hydroxylgruppen werden z.B. erhalten durch Entfernung von Acyl- und Dihydroxyphosphinylgruppen aus Acylestern bzw. primären Phosphorsäureestern, durch Entfernung von niedermolekularen Alkylgruppen aus niedermolekularen Alkoxygruppen und über Diazoniumsalze aus primären aromatischen Aminen. Freie Aminogruppen werden z.B. erhalten durch Entfernung von Acylgruppen in Acylamiden, durch Reduktion von Nitro-, Nitril- und Amid-

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gruppen. Andererseits können freie Hydroxygruppen verestert und veräthert werden, primäre und sekundäre Amine zu Amiden acyliert werden und Carbonsäuren verestert und auch in Amide umgewandelt werden. Mit Hilfe der Mannich-Reaktion ist es möglich, Aminoraethylgruppen einzuführen, und mittels der Schiemann- und Sandmayer-Reaktionen können primäre aromatische Amine in Fluor-, Chlorid- oder Nitrilgruppen umgewandelt werden.

Soweit die Gruppe X betroffen ist, kann man Beispiele von Umwandlungen, die mit dieser Gruppe vorgenommen werden können, weiter unten finden, wenn die Methoden zur Herstellung der Verbindungen der Formeln T-OH und U-OH erörtert werden.

n. Wenn die sekundären Phosphorsäureester der oben angeführten Formel (I) in Form der freien Säuren isoliert werden, können solche Säuren in die Salze mit pharmazeutisch verträglichen anorganischen oder organischen Kationen in an sich üblicher Weise übergeführt werden. Beispiele von geeigneten anorganischen und organischen Kationen finden sich weiter unten.

Wird ein sekundärer Phosphorsäureester der vorliegenden Erfindung in Form eines Salzes mit einem Kation isoliert, das nicht pharmazeutisch verträglich ist, so wird ein derartiges Salz in die freie Säure oder in Salze mit pharmazeutisch verträglichen Kationen nach an sich bekannten Verfahrensweisen übergeführt, beispielsweise durch Behandeln eines Salzes mit einer starken Säure, durch Anwendung eines geeigneten Ionenaustauschers oder vermittels Durchführung einer doppelten Umsetzung in einem geeigneten Lösungsmittel.

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-J*- ■

Die Methoden, die zur Synthese' der erfindungsgemäßen sekundären Phosphorsäureester angewendet werden, müssen in einer solchen Weise ausgewählt werden, daß alle Gruppen in den umfaßten Ausgangsmaterialien die angewendete Methode überstehen, oder erforderlichenfalls werden empfindliche Gruppen bei der Umsetzung geschützt und danach in die gewünschten Gruppen umgewandelt, so daß Verbindungen der oben angegebenen allgemeinen Formel (i) erhalten werden.

Die Hydroxyverbindungen der Formeln T-OH und U-OH oder die funktioneilen Derivate derselben, die als Ausgangsmaterialien bei der Herstellung der sekundären Phosphorsäureester der allgemeinen Formeln (II) und (III) zur Anwendung gelangen, werden nach an sich bekannten Arbeitsweisen gewonnen. Unter den Methoden, die zur Herstellung jener Verbindungen brauchbar sind, die 2 Benzolringe an die Gruppe X oder eine Gruppe R , die von X verschieden aber in jeder geeigneten Verfahrensstufe im Zuge der Herstellung der sekundären'Phosphorsäureester in die Gruppe X nach an sich bekannten Verfahrensweisen überführbar ist, gebunden enthalten, sind die

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folgenden anzuführen: Acetessigester-Synthese, Claisen-Schmidt-Kondensation, Friedel-Crafts-Reaktion, Fries-sche Verschiebung, Grignard-Reaktion, Houben-Hoesch-Reaktion, Knoevenagel-Kondensation, Malonester-Synthese, Nencki-Reaktion und Wittig-Reaktion.

Bei allen diesen Reaktionstypen werden geeignet substituierte Benzolverbindungen verwendet, um die Verbindung T-OH, ein funktionelles Derivat derselben oder eine Verbindung zu bilden, die zwei zweckentsprechend substituierte Benzolringe aneinander über eine Gruppe R gebunden enthält, welch letztere nach konventionellen Arbeitsmethoden in einer oder mehreren Reaktionsstufen in die gewünschte Verbindung der Formel T-OH oder ein funktionelles Derivat derselben übergeführt werden kann.

Als Beispiele von Umwandlungen in der Gruppe X (oder R -³J können die folgenden genannt werden: Doppelbindungen in X (oder R -^) können durch Eliminierungsreaktionen gebildet werden. Sie können katalytisch hydriert werden, auch in Gegenwart der Carbonylgruppe, oder es können neue Substituenten durch Additionsreaktionen eingeführt werden.

Trägt R ■* eine geeignete Hydroxylgruppe, so kann eine derartige Gruppe in eine Carbonylgruppe mit einem Oxydationsmittel, z.B. gemäß einer Oppenauer-Oxydation oder einer Sarett-Oxydation, umgewandelt werden.

Bezüglich der Einführung von Gruppen, wie niedermolekularen Alkylgruppen, Phenyl- und Benzylgruppen in X

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(oder R ^) wird auf Methoden zurückgegriffen, die den unten angeführten Literaturstellen bzw. den Herstellungsbeispielen zu entnehmen sind.

Weitere Einzelheiten über die erwähnten Namen-Reaktionen finden sich z.B. in The Merck Index, 8.Aufl.', I968, im Abschnitt "Organic name reactions", Seite 1137 und in den dort angegebenen Literaturhinweisen. Weitere Hinweise auf diese und andere brauchbare Arbeitsmethoden sind in Übersichten enthalten, wie z.B. Ind. Chim. BeIg. (I96I) Seite 345, Organic Reactions l8_ (I970) Seite 1 und in Monographien, wie T.A. Geismann, "The Chemistry of Plavonoid Compounds" (New York, 1962) Seite 286, CA. Olah "Friedel-Crafts and Related Reactions"* Band II, Teil 1 und Band III, Teil 1 (New York, 1964) und CA. Buchler, D.E. Pearson "Survey of Organic Syntheses" (New York, I970) Seite 62J.

Die oben erwähnten Umsetzungen zur Herstellung der Verbindungen der Formeln T-OH und U-OH oder von deren funktio,nellen Derivaten werden in einer solchen Weise durchgeführt, daß jede Gruppe der umfaßten Verbindungen den in Rede stehenden Prozeß übersteht oder erforderlichenfalls geschützt ist.

Wenn die Verbindungen der Formeln T-OH und U-OH ferner andere reaktionsfähige Gruppen, wie -OH, primäre und sekundäre Amin- und Carbonsäuregruppen tragen, so werden diese Gruppen nötigenfalls während der Synthese

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der Phosphorsäureester geschützt. Geeignete Schutzgruppen für -OH und Amine findet man in den Monographien von S. Patai "The Chemistry of the Hydroxyl Group" (London, 1971), Seite 1001 und S. Patai "The Chemistry of the Amino Group" (London, 1968), Seite 669. Eine freie Carboxylgruppe kann z.B. dadurch geschützt werden, daß man sie in einen geeigneten Ester überführt. Eine derartige Schutzgruppe od er derartige Schutzgruppen können danach in jeder geeigneten Verfahrensstufe im Zuge der Herstellung der säcundären Phosphorsäureester entfernt v/erden.

Die erfindungsgemaßen Verbindungen sind ganz allgemein durch die pharmakologische Wirksamkeit ausgezeichnet, die oben bereits erwähnt wurde, und diese Wirksamkeit macht sie zu einem brauchbaren Hilfsmittel, um gewissen physiologischen Abnormalitaten im lebendigen Körper eines Lebewesens entgegenzuwirken. Wirksame Mengen der pharmakologisch aktiven, erfindungsgemaßen Verbindungen könnendem lebendigen Körper eines Lebewesens auf jede beliebige Weise einverleibt v/erden, z.B. oral in Form von Kapseln oder Tabletten, parenteral in Form von sterilen Lösungen oder Suspensionen und durch Implantieren von Pellets. Zu den Möglichkeiten der parenteralen Verabfolgung gehört die intravenöse, subcutane, intramuskuläre, intraperitoneale, intraarticulare, intradermale und subconjunktivale Applikation. Noch andere Methoden der Verabfolgung sind die linguale, vaginale, oder rektale Applikation sowie die Verabfolgung durch Aerosole und die äußerliche Anwendung, beispielsweise in Form von Salben, Augentropfen und dergleichen mehr.

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1 —

Zu den repräsentativen Vertretern der tierischen Lebewesen, die mit den erfindungsgemäßen Verbindungen und Mitteln und gemäß der erfindungsgemäßen Behandlungsmethode behandelt werden können, um eine Linderung der gleichen und bzw. oder ähnlichen Zustande, wie sie weiter oben beschrieben sind, herbeizuführen, gehören Haustiere, wie Hunde und Katzen, landwirtschaftliche Nutztiere, wie Pferde, Kühe, Schafe und Ziegen.

Es werden für gewöhnlich pharmazeutische Formulierungen verwendet, die aus einer vorbestimmten Menge einer oder mehrerer Verbindungen der vorliegenden Erfindung zubereitet werden. Solche Formulierungen können in Form von Pulvern, Sirupen, Suppositorien, Salben, Augentropfen, Elixieren, Lösungen, Aerosolen, Pillen^, Kapseln, Pellets oder Tabletten, Suspensionen, Emulsionen, öllösungen und dergleichen vorliegen, und zwar mit oder ohne,jedoch vorzugsweise mit irgendeinem der vielfältigen pharmazeutisch verträglichen Vehikel oder Trägersubstanzen. Liegt_Aaktive Wirkstoff im Gemisch mit einem pharmazeutischen Vehikel oder Trägerstoff vor* so macht der Wirkstoff für gewöhnlich etwa 0,01 bis etwa 75 $>s normalerweise etwa 0,05 bis etwa 15 %, bezogen auf das Gewicht des Mittels, aus. In solchen Formulierungen können Trägerstoffe, wie Stärke, Zucker, Talkum, gemeinhin verwendete synthetische und natürliche Gummen, Wasser und dergleichen zur Anwendung gelangen. Zur Formung von Tabletten können Bindemittel, wie Polyvinylpyrrolidon, und Gleitmittel, wie Natriumstearat, verwendet werden. Den Zerfall fördernde Mittel, wie Natriumbicarbonat können in die Tabletten gleichfalls eingearbeitet werden.

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-JT-

Wenngleich bereits verhältnismäßig geringe Mengen der erfindungsgemäßen Wirkstoffe, sogar bis herunter zu 5jO mg, bei Lebewesen verabfolgt werden können, die ein verhältnismäßig geringes Körpergewicht haben, so betragen doch die Einheitsdosierungen vorzugsweise 5 mg und mehr und vorzugsweise 25* 50 oder 100 mg oder noch mehr, was natürlich im Einzelfall von den zu behandelnden Lebewesen und dem bestimmten angestrebten Ergebnis abhängt, was im übrigen dem Fachmann geläufig ist. Breitere Anwendungsbereiche scheinen jene von 0,1 bis 3 000 rag pro Einheitsdosis zu sein- Die erfindungsgemäßen Wirk- . stoffe können für die Applikation mit anderen pharmakologisch wirksamen Verbindungen, wie natürlich vorkommenden oder synthetischen Prostaglandinen oder analogen Stoffen, antiseptischen, spasmolytischen oder analgetischen Wirkstoffen, Tranquillizem, Steroiden oder Hormonen und dergleichen oder mit Puffersubstanzen, -antaciden Mitteln und dergleichen kombiniert werden, und der Mengenanteil des Wirkstoffes oder der Wirkstoffe in den Mitteln kann in weiten Grenzen variiert werden. Es ist lediglich erforderlich, daß der erfindungsgemäße Wirkstoff in einer v/irksamen Menge vorhanden ist, d.h. in einer solchen Menge, daß eine geeignete, wirksame Dosierung erzielt wird, die auf die angewendete Dosierungsform abgestimmt ist. Offensichtlich können mehrere Einheitsdosierungsformen etwa gleichzeitig verabfolgt werden. Die genauen Einzeldosen und ebenso die Tagesdosen in einem besonderen Fall werden natürlich von fachmedizinischen und bzw. oder veterinärmedizinischen Gesichtspunkten bestimmt. Als Regel kann man jedoch sagen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen bei jeder therapeutischen Anwendung in einer Menge zwischen 1 und 1 000 mg

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pro Tag und Patients und zwar aufgeteilt in eine oder mehrere Dosierungen über eine geeignete Zeitspanne hinweg verabfolgt werden können„

Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern, deren Umfang aber in keiner Weise einschränken.

BeJ₁SpJeI₁ 1

2,91 g 4-Chlor-3-(4-hydroxy-5-methoxyphenyl.)-propiophenon, in 12 ml Pyridin gelöst, werden allmählich (innerhalb von 10 Minuten unter Rühren zu einer Lösung von 0,46 ml Phosphoroxychlorid in 5 ml Pyridin bei einer Temperatur von -20⁰C zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden auf -5°C gehalten und dann weitere 70 Stunden auf Zimmertemperatur. Es wird Wasser zugesetzt und die entstandene Lösung in einen Scheidetrichter gegeben, der ein Gemisch aus 2j,5-niolarer Salzsäure (100 ml) und Äthylacetat (100 ml) enthält. Die organische Phase wird mit Wasser und gesättigter Natriumsulfatlösung gewaschen» Die Äthylacetatlösung wird mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft, und der Rückstand wird an Silicagel chromatographiert. Die kleine Menge von tertiärem Phosphorsäureester, die vorhanden ist, wird mit Äthylacetat eluiert. Der sekundäre Ester wird dann mit einem (1 : 9)-Äthylacetat/Methanol-Gemisch eluiert, gesammelt und im Vakuum eingedampfte Der Rückstand wird in einem (1 : 4)-Aceton/Wasser-Gemisch gelöst und mit Natriumhydroxyd auf einen p_H-Wert von etwa 5 eingestellt. Die Hauptmenge des Acetons wird im Vakuum entfernt und die hinterbleibende wäßrige Lösung gefriergetrocknet» Das erhaltene Salz besteht aus dem Natrium-Bis-(4-(3-(4-chlorphenyl)-3-oxopropyl)-2-methoxyphenyl)-phosphat, das sich

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- 30 -

bei der Dünnschichtchromatographie als rein erweist und ein NMR-Spektrum aufweist, das seine Struktur bestätigt.

In im wesentlichen analoger Weise werden die Natriumsalze der folgenden symmetrischen sekundären Phosphorsäureester erhalten:

Natrium-Bis-(2-methoxy-4-(3- (2-nitrophenyl)-3-oxopropenyl)-phenyl)-phosphat;

Natrium-Bis-(2-methoxy-4-(3-(3-nitrophenyl)-3-oxopropenyl)-phenyl)-phosphat;

Natrium-Bi s-(2-rnethoxy-4-(3-oxo-3-( 3-trifluormethylphenyl)-propyl)-phenyl)-pho sphat;

Natrium-Bi s-(4-(3-(4-fluorphenyl)-3-oxopropenyl)-phenyl)-phosphat;

Natrium-Bi s-(4-(3-(4-äthoxycarbonyIphenyl)-propionyl)-2-methoxyphe-nyl) -phosphat;

Natrium-Bis-(3-(3-(4-cyanphenyl)-acryloyl)-phenyl)-phosphat;

Trinatrium-Bis-(3-(3-(4-carboxylatophenyl)-propionyl)-phenyl)-phosphat;

Natrium-Bis-(3-(3-(4-acetamidomethylphenyl)-propionyl)-phenyl)-phosphat;

Trinatrlum-Bi s-(4-(3-(4-carboxylatophenyl)-2-(4-methoxyphenyl)-acryloyl)-3-methoxyphenyl)-phosphat;

Natrium-Bis-(4-(3-(4-n-butoxyphenyl)-3-oxopropyl)-phenyl)-phosphat;

Trinatrium-Bis-(4-(3-(4-carboxylatomethylphenyl)-3-oxopropyl )-phenyl)-phosphat;

Natrium-Bis-(4-(3-(4-äthoxycarbonylmethylphenyl)-3-oxopropyl) -phenyl) -phosphat;

Natrium-Bis-(4-(3-(4-N,N-dimethylcarbamylme thylphenyl)-3-oxopropyl)-phenyl)-phosphat.

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Die für die Phosphorylierung verwendeten Zwischenprodukte sind 3-Phenylpropiophenone und 3-Phenylacrylophenone, die eine Hydroxygruppe und andere Substituenten in Stellungen aufweisen, die aus den Konstitutionen der Endprodukte erkennbar sind. Die Zwischenprodukte werden erhalten durch Kondensation von Benzaldehyden und Acetophenonen, welche die erforderlichen Substituenten aufweisen, und nötigenfalls durch Hydrierung der Doppelbindung, die während der Kondensation gebildet wird. Es können die Methoden für diese Reaktion verwendet werden, die in Ind. Chim. BeIg. 1961, 345, beschrieben sind.

Beispiel 2

2,8 ml Triäthylamin in 10 ml trockenem Benzol werden tropfenweise innerhalb von 40 Minuten in eine rückfließend siedende Lösung von 6,5 g 3-(4-Diäthylaminophenyl)-4^hydroxypropiophenon (aus 4-Diäthylaminobenzaldehyd und 4^Hydroxyacetophenon\erhalten) in 50 ml trockenem Benzol und 0,915 ml POCl^, gegeben. Das Erhitzen wird eine weitere Stunde lang fortgesetzt. Die abgekühlte, filtrierte Lösung wird im Vakuum eingedampft, es wird Wasser zugegeben und das Pu mit 1-molarem Natriumhydroxyd auf 9 eingestellt. Das Gemisch wird im Vakuum zur Trockne eingedampft, dann wird Aceton zugesetzt, und das ungelöste Natriumchlorid und etwas Dinatriummonophosphat wird abfiltriert. Es wird etwas Leichtbenzin vorsichtig zugesetzt, um den Dinatriummonoester, den Mononatriumdiester und den Triester voneinander zu trennen. Die Diester-Praktion wird in Aceton gelöst, und es wird eine erneute fraktionierte Ausfällung mit Leichtbenzin vorgenommen. Die Dünnschichtchromatographie (Propan-2-ol:0,5-molares Triäthylamin, Bicarbonat, 8:2) des Niederschlages, des Natrium-Bis-

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(4- (3- (4-diäthylaminophenyl) -propionyl) -phenyl) -phosphats, ergibt nur einen Flecken. Die Struktur der Verbindung wird durch das NMR-Spektrum bestätigt.

In im wesentlichen analoger Weise werden erhalten:

Natrium-Bis-(4-(3-(4-diäthylaminophenyl)-propionyl)-2,6-dimethylphenyl)-phosphat aus 3-(4-Diäthylaminophenyl)-4'-hydroxy-3',5'-dimethylpropiophenon;

Natrium-Bis-(4-(3-(2-dimethylaminomethylphenyl)-propionyl)-phenyl)-phosphat aus 3-(2-Dimethylaminomethylphenyl)-4'-hydroxypropiophenon. Die für diese drei Phosphorsäureester benötigten Propiophenone werden aus zweckentsprechend substituierten Benzaldehyden und Acetophenonen hergestellt.

Weiter werden in im wesentlichen dergleichen Weise, wie es oben angegeben ist, das

Natrium-Bis-(4-(3-(4-diäthylaminophenyl)-2-(4-methylphenyl)-acryloyl)-3-methoxyphenyl)-phosphat aus 3-(4-Diäthylaminophenyl)-4'-hydroxy-2'-methoxy-2-(4-methylphenyl)-acrylophenon erhalten, das seinerseits hergestellt wird aus 4-Diäthylaminobenzaldehyd und 4'-Hydroxy-2'-methoxy-2-(4-methylphenyl)-acetophenon nach einer unbedeutenden Modifizierung der Methoden, die für ähnliche Verbindungen in J. Pr. Chem. (2) 159, 273, 288 (1942) beschrieben sind.

Die letztgenannte Verbindung wird aus 4-Cyanmethyltoluol und 3-Methoxyphenol durch Anwendung von Methoden erhalten, die in J. Chem. Soc. 1928, ^115 beschrieben sind.

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M3

Beispiel 3

Eine Lösung von J5-(4-Hydroxyphenyl)-2' ,4' ,o^tribenzoyloxyproplophenon (Beispiel l8)(6O g) in 120 ml wasserfreiem Pyridin wird innerhalb von zwei Stunden zu einer Lösung von Phosphoroxychlorid (4,6 ml) in 50 ml Pyridin bei -20⁰C zugesetzt. Die Temperatur wird 2 Stunden auf -5°C* 6o Stunden auf Zimmertemperatur, 1 Stunde auf 70 bis 8o C gehalten, und sie wird dann auf Zimmertemperatur erniedrigt. Es wird Wasser zugesetzt, bis die Lösung opaleszierend wird. Das Gemisch wird über Nacht gerührt und dann zu einem Gemisch aus 1000 ml 2,5-molarer Salz« säure und etwa 400 ml Äthylacetat gegeben. Die organische Phase wird mit Wasser und einer gesättigten Natriumsulfatlösung gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird abgedampft und der Rückstand an Silicagel chromatographiert. Die Fraktion, die das Bis-(4-(3-OXO-3-(2,4,6-tribenzoyloxyphenyl)-propyl)-phenyl)-hydrogenphosphat enthält, was anhand der Dünnschicht« Chromatographie überprüft wird, wird gesammelt und das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wird in Aceton gelöst, und es werden 8o ml 2~molares Natriumhydroxyd in 210 ml Methanol zugegeben_o Nach 10 Minuten wird das P₁₁ mit Salzsäure auf j5 eingestellt. Es wird Wasser zugegeben, bis die Lösung opaleszierend wird, und das Gemisch wird im Wasserdampfstrom destilliert. Der Rückstand wird dekantiert, auf 0⁰C abgekühlt und filtriert. Der gesammelte Peststoff wird mit Äthylacetat und 0,2-molarer Salzsäure vermischt. Die organische Phase wird mit einer gesättigten Natriumsulfatlösung gewaschen. Der nach dem Eindampfen verbleibende Rückstand wird in einem Aceton/ Wasser-Gemisch gelöst und das ρ_Η der Lösung mit Natriumhydroxyd auf 4 eingestellt. Das Aceton wird abgedampft und die hinterbleibende Lösung gefriergetrocknet, und

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sie liefert das Natrium-Bis-(4-(3-oxo-3-(2,4,6-trihydroxyphenyl)-propyl)-phenyl)-phosphat. Die Richtigkeit der Struktur wird durch das NMR-Spektrum bestätigt.

In im wesentlichen analoger Weise werden erhalten:

Natrium-Bi s-(4-(3- (^-hydroxyphenyl)-3-oxopropy1)-2-

methoxyphenyl)-phosphat ;
Natr ium-Bi s- (4- (3- (2,4-dihydroxyphenyl) -3-oxopropyl) -

phenyl)-phosphat;
Natrium-Bi s-(4-(3-(J,5-dime thoxy-4-hydroxyphenyl)-

propionyl)-phenyl)-phosphat; Natrium-Bi s-(4-(3-(2,6-dihydroxyphenyl)-3-oxopropyl)-phenyl)-phosphat.

Die für die Herstellung dieser Phosphorsäureester verwen deten substituierten 3-Phenylpropiophenone werden gemäß Beispiel 15 aus geeignet substituierten Acetophenonen und Benzaldehyden erhalten, in welchen Verbindungen die Hydroxygruppen, die nicht phosphoryliert werden sollen, benzoyliert sind, und zwar im wesentlichen gemäß der Arbeitsweise, die in J.Chem.Soc. 1933. 1381, 1384 beschrie ben ist.

Beispiel 4

12,6 g des 4',5-Dibenzoats des Naringenins (Schmelzpunkt 212 bis 214°, hergestellt durch partielle Bntbenzoylierung des Naringenin-.4*,5,7-tribenzoats gemäß einer Arbeitsmethode, die L. Farkas und Mitarbeiter in Chem. Ber. 102 (1969) 2583 beschrieben haben) werden in 75 ml trockenem Pyridin gelöst und allmählich (innerhalb von 60 Minuten) unter Rühren zu einer Lösung von 1,2 ml

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Phosphoroxychlorid in 85 ml trockenem Pyrldln bei -1O°C zugesetzt. Na.ch einer weiteren Stunde bei -1O°C wird das Reaktionsgemisch bis zum nächsten Tag auf Zimmertemperatur gehalten. Es wird dann auf zerstoßenes Eis (85 g) gegossen, und die hinterbleibende Lösung wird im Vakuum bis auf ein Volumen von etwa 50 nil eingedampft. Diese Lösung wird in ein Gemisch .aus 5-molarer Salzsäure (250 ml) und zerstoßenem Bs (100 g) gegossen. Der erhaltene Niederschlag wird durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und dann im Vakuum getrocknet. Der getrocknete Niederschlag besteht aus dem Bis-(7-naringenin-4^t,5« dibenzoat)-hydrogenphosphat. Diese Verbindung wird nach der Entbenzoylierung mit Alkali in wäßrigem Methanol (gemäß Beispiel 12) mittels Alkali in das entsprechende Chalkonderivat, das Natrium-Bis-(J,5-dihydroxy-4-(3-(4-hydroxyphenyl)-acryloyl)-phenyl)-phosphat umgewandelt. Es wird isoliert als ein rötlich gelbes Pulver durch Gefriertrocknung einer wäßrigen Lösung seines Natriumsalzes, und es erweist sich bei der Dünnschichtchromatographie als rein.

Diese Chalkonderivat wird dann in Gegenwart eines 10#igen Palladium«auf-Kohlenstoff-Katalysators in wäßrigem Alkali zum entsprechenden Dihydrochalkonderivat, das ist das Natrium-Bi s-(3,5-dihydroxy-4-(3-(^-hydroxyphenyl)-propionyl). phenyl)-phosphat, hydriert. Diese hydrierte Verbindung wird auch unmittelbar aus dem Bis-(7«naringenin-4^t,5'·· dibenzoat)-phosphat erhalten, und zwar durch Hydrieren dieser Verbindung (2,2 g), gelöst in einem Gemisch aus Dioxan (50 ml), Äthanol (30 ml) und 0,65-molarem Natriumhydroxyd (80 ml) in Gegenwart von 0,5 g eines lO^igen Palladium-auf-Kohlenstoff-Katalysators.

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Unter Anwendung der letztgenannten Methode wird die nachstehende Verbindung erhalten durch Hydrierung des entsprechenden substituierten Bis-(flavanonphosphat)-esters, der aus Phosphoroxychlorid und dementsprechend substituierten Hydroxyflavanon hergestellt worden ist. Die in Rede stehenden Substituenten ergeben sich unmißverständlich aus dem unten angeführten Endprodukt. Das

dem

Plavanon wird aus_Azweckentsprechend substituierten Acetophenon und Benzaldehyd in im wesentlichen der gleichen Weise erhalten, wie es in Ind. Chim. BeIg. 1^6l, 3^5 angegeben ist.

Natrium-Bis-(3-äthyl-4-(3-(2-hydroxyphenyl)-3-0x0propyl)-2«methoxyphenyl)-phosphat.

Beispiel 5

Zu einer Lösung von 5>36 g 3-(^-Chlorphenyl)-3^I~hydroxypropiophenon-4-phenyl-butyrophenon in trockenem Pyridin (20 ml) werden 2,66 g frisch destilliertes Phosphorsäuretrichloräthylester-dlchlorid unter Rühren bei einer Temperatur von etwa -15°C zugesetzt. Die Temperatur des so entstandenen Reaktionsgemisches läßt man dann auf Zimmertemperatur ansteigen und hält das Gemisch weitere 70 Stunden auf dieser Temperatur. Es wird dann Wasser zugesetzt und das erhaltene Qemisoh in ein Gemisch aus Äthylaoetat und 1-molarer Salzsäure gegossen. Die Äthylacetatlösung wird dann mit 0,5-molarer Salzsäure, Wasser und 0,5-m°lar*r Nafcriumbloarbonatlösung gewaschen und schließlich wieder mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat wird das Äthylacetat im Vakuum entfernt. Das entstandene öl wird in 50 ml eines (8:2)-Gemisches aus Pyridin und Essigsäure gelöst.Bei einer Temperatur von 0⁰C

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wird aktiviertes Zink (vgl. J. Biol. Chem. 2j5O (1958) 447; J. Org. Chem. 2£ (1964) 2048) unter Rühren zugegeben. Nach einer halben Stunde bei O⁰C läßt man die Temperatur auf Zimmertemperatur ansteigen. Am folgenden Tag wird das Reaktionsgemisch filtriert und die erhaltene klare Lösung in 2-molare Salzsäure gegossen. Nun wird Äthylacetat zugegeben und die wäßrige Lösung verworfen. Die Äthylacetatlösung wird mit Wasser gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wird, in Methanol gelöst. Es wird Wasser zugesetzt und der gebildete Niederschlag gesammelt und in Methanol gelöst. Nun wird Wasser zugesetzt. Der dann gebildete Niederschlag besteht aus dem Bi s-(2-(3-(4-chlorphenyl)-propionyl)-phenyl)-hydrogenphosphat und ergibt bei der Dünnschichtchromatographie (Silicagel; n-Butanol/Wasser-Gemisch) einen Flecken. Die Struktur wird durch das NMR-Spektrum bestätigt.

Beispiel 6

3- (4-Methoxyphenyl )-2¹,6 * -dimethoxy-4' -hydroxypropiophenon (6g) und Phosphorsäure-N-methylamid-dichlorid (1,41 g) werden in trockenem Benzol (20 ml) gelöst. Die Lösung wird unter Rückfluß erhitzt, und es wird Triäthylamin (1,92 g), gelöst in trockenem Benzol (10 ml), tropfenweise unter Rühren zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt.

Die Benzollösung wird abgekühlt, mit 0,5-molarer Salzsäure, Wasser und 0,5-molarem Natriumbiccarbonat gewaschen. Die organische Phase wird mit Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Benzol abgedampft. Der Rückstand wird in 200 ml eines Gemisches aus 1 Teil 1-molarer

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Schwefelsäure und 3 Teilen Aceton gelöst und 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt.

Das Aceton wird im Vakuum abgedampft und der wäßrige Rückstand mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und danach im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in Methanol gelöst und das Pu der Lösung mit 2-molarem Natriumhydroxyd auf 5 eingestellt. Das Methanol wird im Vakuum abgedampft und die hinterbleibende Substanz in Aceton gelöst und mit Äther gefällt. Die Ausfällung (4 g) besteht aus dem Natrium-Bis-(3i5-dirnethoxy-4-(3-(4-methoxyphenyl)-propionyl)-phenyl)-phosphat, das bei der Dünnschichtchromatographie (Silicagel; n-Butanol/Wasser-Gemisch) einen Flecken ergibt.

In im wesentlichen analoger Weise werden die folgenden Verbindungen aus Phosphorsäure-N-methylamid-dichlorid und ß-Phenylpropiophenonen oder 3-Phenylacrylophenonen erhalten, die durch eine Hydroxygruppe und andere Gruppen, wie sie zur Bildung des Endproduktes erforderlich sind, substituiert sind:

Nätrium-Bi s- (4- (3- (2, 4-dimethoxyphenyl) -propionyl) -3-

methoxyphenyl)-phosphat;
Natrium-Bi s-(4-(3-(3* 5-dimethoxyphenyl)-propionyl)-3-

methoxyphenyl)-phosphat;
Natrium-Bi s-(4-(3-(2-hydroxyphenyl)-3-oxopropyl)-phenyl)-

phosphat;
Natrium-Bi s-(4-(3-(2,4-dimethoxyphenyl)-3-oxopropyl)-3-

methylphenyl)-phosphat;
Natrium-Bi s-(3-(3-(2-nitrophenyl)-3-oxopropenyl)-phenyl)-phosphat;

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Na tr ium-Bis- (3- (5- (^-i sopropyl phenyl) -propionyl) -phenyl) -

phosphat;
Natrlum-Bi s-(3-(3-OXO-3-(2,4/6-trimethoxyphenyl)-propyl)-

phenyl)-phosphat;
Natrium-Bis-(4-(3-(4-fluorphenyl)-3-oxopropyl)-phenyl)-phosphat.

Die Ausgangsmaterialien für diese Phosphorsäureester werden nach der in Ind. Chim. BeIg. 1961* 3^5 beschriebenen Methode aus Acetophenonen und Benzaldehyden hergestellt, welche die Substituenten aufweisen, die zur Bildung der Endprodukte erforderlich sind.

Darüber hinaus werden in im wesentlichen analoger Weise■das Natrium-Bis-(3-(3-(4-hydroxyphenyl)-3-oxopropyl)-phenyl-

phosphat und
Natrium-Bis- (3- (3- (3.» 5-dimethoxy-4-hydroxyphenyl) -propionyl) ■ phenylphosphat

aus Ausgangsmaterialien hergestellt, bei denen die Hydroxygruppen, die nicht phosphoryliert werden sollen, durch Methoxymethylgruppen geschützt sind. Die Schutzgruppen werden mittels einer Arbeitsmethode eingeführt, die derjenigen analog ist, die in Ann. Chim. (Rom) 48, 111, I958, beschrieben ist, und zwar ehe die Umsetzung zwischen dem benötigten Benzaldehyd und dem Acetophenon durchgeführt wird.

Natrium-Bis-(4-(3-oxo-3-(2,4,6-trimethoxyphenyl)-propyl)-

phenyl)-phosphat;
Natrium-Bis-(3,5-dimethoxy-4-(3-phenylpropionyl)-phenyl)-phosphat.

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Diese beiden Phosphate werden aus 3-Phenylpropiophenonen hergestellt, die Ihrerseits aus einem entsprechend substituierten 3-Phenylpropionitril und 1,3*5-Trimethoxybenzol bzw. 3,5-Dimethoxyphenol in im wesentlichen der gleichen Weise erhalten werden, wie sie in J. Chem. Soc. 1930* 21, beschrieben ist.

Natrium-Bis-(2,6-dimethyl-4-(4-phenyl)-butyryl)-phenylphosphat wird aus 4^t-Hydroxy-3^t,5^l-dimethyl-4-phenylbutyrophenon hergestellt, welches seinerseits aus 4-Phenylbuttersäure, 2,6-Dimethylphenol und Bortrifluorid durch Anwendung von Arbeitsmethoden gewonnen wird, wie sie in"Friedel-Crafts- und Related Reactions", Band 3* Seite 171* Interscience, New York, 1964, beschrieben sind;

Natrium-Bis-(4-(2-butyl-I-phenylpropionyl)-phenyl)-phosphat; Natrium-Bis-(4-(2-äthyl-3-phenylpropionyl)-phenyl)-phosphat; Natrium-Bis-(3-(2,£-diphenyl->-oxopropyl)-phenyl)-phosphat; Natrium-Bi s-(3-(2-benzoyl-^-(4-chlorphenyl)-propyl)-phenyl)-phosphat.

Die Ausgangsmaterialien für diese vier Phosphorsäureester werden hergestellt (1) durch Alkylierung der CH₂-Gruppe, die in Nachbarstellung zur CO-Gruppe steht in methoxysubstituiertem 2-Phenylacetophenon und 3-Phenylpropiophenon in Dirnethylsulfoxyd und Kalium-tert.-butylat (Fieser und Fieser, Reagents for Org. Synth. Wiley, New York, I967, Seite 915 und Band 2, Seite 159; und (2) Entmethylierung der Methoxygruppe mit Pyridinhydrochlorid (ebenda Seite 964).

Für die Alkylierung der folgenden Paare von Reaktionskomponenten werden verwendet: 4'-Methoxy-3-phenylpropiophenon und

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- 5β -

(a) 1-Butylbromid,(b) A'thylbromid; 2-Phenylacetophenon und 5-Chlorraethylphenyl-methyläther; j5-(3-Methoxyphenyl).-propiophenon und Benzylchlorid.

Beispiel 7

2,4 g 4-(5-(2,4-Dimethylphenyl)-3-oxopropyl)-phenyldihydrogenphosphat, erhalten gemäß Beispiel 19, werden in trockenem Pyridin (20 ml) gelöst, und das Pyridin wird dann im Vakuum abgedampft. Dieser Trocknungsprozeß wird zweimal wiederholt und der Rückstand danach in trockenem Pyridin (50 ml) gelöst, und dann werden Triäthylamin (2,02 ml) und 1,3,5-Triisopropylbenzolsulfonylchlorid (4,46 g) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird zwei Stunden auf Zimmertemperatur gehalten, und nach Zusatz von 2ⁱ,4^l-Dimethyl-j5-(4-hydroxyphenyl)-propiophenon (1,76 g) wird es 70 Stunden lang auf derselben Temperatur gehalten. Dann wird Wasser zugesetzt und die entstandene Lösung in überschüssige 2-molare Salzsäure gegossen. Der ausgefallene Niederschlag wird durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und dann in einem Äthanol/Wasser-Gemisch unter Zugabe von Natriumhydroxyd bis zu einem p_H-Wert von etwa in Lösung gebracht. Nun wird eine solche Menge eines 0,4-molaren Acetatpuffers (ρ_Η 5)* die etwa der halben •Volumenmenge des Reaktionsgemisches entspricht, zugesetzt, und das so entstandene Gemisch wird 15 Stunden lang zum Sieden erhitzt, so daß der gesamte nicht-umgesetzte Monophosphorsäureester hydrolysiert wird. Das nicht-phosphorylierte Produkt wird mit Äther extrahiert, und es wird reines (d.h. laut Dünnschichtchromatographie reines) Bis-(4-(3-(2,4-dimethylphenyl)-3-oxopropyl)-phenyl)-hydrogenphosphat durch Fällung mit Salzsäure und Auswaschen des Niederschlages mit Wasser erhalten.

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Durch Einsatz von 2¹,4' -Dimethyl-3-(4-hydroxophenyl)-propiophenon für das 3-(4-Hydroxyphenyl)-propiophenon wird das 0-4-(3-(2,4-Dimethylphenyl)-3-oxopropyl)-phenyl-0-4-(3-oxo-3-phenylpropyl)-phenyl-hydrogenphosphat erhalten.

Beispiel 8

Eine Lösung von 5>lg 2^l,4^t-Dimethyl-3-(4-hydroxyphenyl)-propiophenon in 70 ml trockenem Pyridin wird allmählich (innerhalb von 20 Minuten) unter Rühren zu einer Lösung von 3^*3 g Phosphorsäure-4-(3-oxo-3-phenylpropyl)-phenylester-dichlorid (das aus Phosphoroxychlorid und dem entsprechenden Phenol erhalten worden ist) in 50 ml trockenem Pyridin bei einer Temperatur von -10°C gegeben. Nach einer weiteren Stunde wird die Temperatur 1 Stunde auf 0 C und dann bis zum folgenden Tag auf Zimmertemperatur gehalten. Das Reaktionsgemisch wird auf zerstoßenes Eis (95 ml) gegossen und die entstandene Lösung im Vakuum bis zu einem Volumen von etwa 75 ml eingedampft. Der Rückstand wird in ein Gemisch aus 5-molarer Salzsäure (50 ml) und Eis (100 g) gegossen. Der gebildete Niederschlag wird mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen und mit Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird bei vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wird mit 100 ml Wasser vermischt und durch Zugabe von !-molarem Natriumhydroxyd bis zum p,, 5 in Lösung gebracht.Nach Extraktion mit Äther wird die wäßrige Phase gefriergetrocknet und liefert das Natrium-0-4-(3-(2,4-Dimetliyi phenyl )-3-oxopropyl)-phenyl-0-4-( 3-oxo-3-phenylpropyl)-phenylphosphat.

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Beispiel 9

4O g 2^f, 4', 6'-Tribenzoyloxy-5-(4-hydroxyphenyl)-propiophenon (vgl. Beispiel 18), in 400 ml Pyridin gelöst, werden allmählich (innerhalb von 90 Minuten) unter Rühren zu einer Lösung von 114 g Phosphorsäure-4-(3-oxo-3-phenylpropyl)-phenylester-dichlorid (das aus Phosphoroxychlorid und dem entsprechenden Phenol erhalten worden ist) in 400 ml trockenem Pyridin bei -10⁰C zugesetzt. Nach·1 Stunde bei 0⁰C wird das Reaktionsgemisch bis zum folgenden Tag auf Zimmertemperatur gehalten. Es wird dann auf zerstoßenes Eis (400 g) gegossen und im Vakuum bis auf ein Volumen von etwa J500 ml eingedampft. Danach wird es in ein Gemisch aus 900 ml konzentrierter Salzsäure und 900 g Eis gegossen. Die Lösung wird dekantiert und der Niederschlag in 550 ml Äthanol gelöst und durch Zusatz von 700 ml Wasser erneut gefällt. Das Lösen in Äthanol und Ausfällen mit Wasser wird nocheinmal wiederholt. Der Rückstand wird in· 1000 ml Äthylacetat gelöst. Die Lösung wird mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 670 ml Äthanol gelöst, und bei einer Temperatur von +20⁰C werden 200 ml 2,5-molare Natriumhydroxydlösung unter Stickstoff zugegeben. Nach 30 Minuten langem Stehen bei 20°C wird der p_H-Wert mit 5-molarer Salzsäure auf 5j0 eingestellt, und das Gemisch wird im Vakuum auf ein Volumen von etwa 150 ml eingedampft.Es wird ein öl erhalten, das gesammelt und 4" mal mit je 400 ml Äther behandelt wird, um die Benzoesäure zu entfernen. Der Rückstand wird mit 800 ml plus 400 ml Äthylacetat behandelt. Die so erhaltene Lösung wird mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in Wasser gelöst, so daß .eine klare Lösung erhalten wird. Durch Gefriertrocknung dieser Lösung wird das 0-4-(3-Oxo-j5-phenylpropyl)-phenyl-0-4-(3-

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oxo-5-(2,4,6-trihydroxyphenyl)-propyl)-phenylphosphat In Form eines gelben Pulvers erhalten. Die Verbindung erweist sich bei der Dünnschichtchromatographie als rein, und ihre Struktur wird durch das NMR-Spektrum bestätigt.

Beispiel 10

j5- (4-Hydroxyphenyl) -2^f, 4', 6' - trime thoxypropiophenon (2,08 g; 6,6 Millimol), Tetrahydrofuran (6 ml), Pyridin (0,54 ml, 6,7 Millimol) und Phosphorsäure-2-chlormethyl~ 4-nitrophenylester-dichlorid (0,91 gi 3 Millimol) werden 24 Stunden auf Zimmertemperatur und danach 1 Stunde auf 60⁰C gehalten. Nach dem Abkühlen wird das Pyridinhydrochlorid abfiltriert und das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wird in Benzol gelöst und an einer Silicagel-Säule chromatographiert. Der tertiäre Phosphorsäureester wird mit Benzol eluiert und eingedampft. Die Ausbeute beträgt 1,05 g.

0,864 g des tertiären Phosphorsäureesters werden in 10 ml Pyridin gelöst. Es wird Wasser zugesetzt, bis die Lösung opaleszierend wird. Die Lösung wird 2 Tage auf Zimmertemperatur gehalten und dann 8 Stunden auf 8o° erhitzt. Der Reaktionsablauf wird anhand der Dünnschichtchromatographie (Wasser/n-BuOH) überwacht. Das Reaktionsgemisch wird in 20 ml Äthylacetat und 0,2-molare Salzsäure gegossen. Die filtrierte Äthylacetatlösung wird im Vakuum eingedampft. Es wird Methanol zugegeben, und ungelöste Anteile werden abfiltriert. Das Pj₁ der Lösung wird mit 5-molarem Natriumhydroxyd auf 5 eingestellt, dann wird eingedampft, in Aceton gelöst und mit Äther gefällt. Man erhält 0,31 g des Natrium-Bls-(4-(3-0x0-3-(2,4,6-trimethoxyphenyl)-propyl)-phenyl)-phosphats.

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Beispiel 11

5,6 g 0-2-Chlormethyl-4-nitrophenyl-0-3-(3-oxo-3-(2,4,6-trimethoxyphenyl)-propyl)-phenyl-hydrogenphosphat (welches in im xvesentlichen der gleichen Weise erhalten wird wie das entsprechende p-Tolylderivat in Tetrahedron Letters Nr. 40, Seiten 3505 bis 3508, 1970), 6,3 g 3-(4-Hydroxyphenyl)-2',4^f,6'-trimethoxypropiophenon und 4 ml trockenes Pyridin werden 2 Tage lang auf Zimmertemperatur gehalten und dann über Nachtauf 90⁰C erwärmt. Dann werden 30 ml absoluten Äthanols zugegeben, und das Gemisch wird mehrere Minuten bei Zimmertemperatur gerührt. Ein gelber Niederschlag des l-(2'-Hydroxy-5^!-nitrobenzyl)-pyridiniumchlorids wird abfiltriert und mit zwei 20 ml-Portionen absoluten Alkohols gewaschen.

Die vereinigten alkoholischen Filtrate und Waschalkohole werden unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in ein Gemisch aus 25 ml 2«molarer Salzsäure und Ä'thylacetat gegossen. Es wird Wasser zur organischen Schicht zugesetzt und das v>„ mit 1-molarem

Xl

Natriumhydroxyd auf 5 eingestellt. Die wäßrige Schicht wird gefriergetrocknet und liefert das Natrium-0-3-(3-Oxo-3-(2,4,6-trimethoxyphenyl)-propyl)-phenyl-0-4-(3-oxo-3-(2,4,6-trimethoxyphenyl)-propyl)-phenylphosphat.

Beispiel 12

Chlorwasserstoff wird 6 Stunden lang unter Rühren in eine Lösung des Phosphorsäure-bis-(4-(2-cyanäthyl)-phenylester-N-rnethylamids (hergestellt aus 4-(2-Cyanäthy.1 )-phenol und Phosphorsäure-N-methylamid-dichlorid

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in im wesentlichen der gleichen Weise, wie es für das Phosphorsäure-diphenylester-N-methylamid in J. Chem. Soc. (C) 1966, 637 beschrieben worden ist)(4? g; 0,119 Mol), von Phloroglucin (30 g; 0,238 Mol) und Zinkchlorid (31,4 g; 0,238 Mol) in Sulfolan (50 ml), die auf O⁰C gehalten wird, eingeleitet. Das Gemisch wird über Nacht auf etwa 5 C gehalten, mit 150 ml Sulfolan verdünnt und unter Rühren in 2 Liter Benzol gegossen, und das Rühren wird 20 Minuten lang fortgesetzt. Die Benzollösung wird dekantiert und der Rückstand zunächst mit 1 Liter Benzol und danach mit 2 plus 1 Liter Diäthyläther behandelt. Der ölige Rückstand wird unter Stickstoff mit 2 Liter 1-molarer HpSO j, und ¹J Liter Methanol 7 Stunden lang zum rückfließenden Sieden erhitzt. Die abgekühlte Lösung wird mit 5-molarem Natriumhydroxyd bis zum p_H 5 neutralisiert. Das Methanol wird im Vakuum abgedampft und der Rückstand mit 2-molarer HCl vermischt und mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatlösung wird mit Wasser gewaschen und mit 1-molarem NaOH bis zum p„ 5 titriert, und danach wird Diäthyläther zugesetzt. Die wäßrige Phase wird gesammelt und nach Beseitigung ihrer Opaleszenz mit Cellit gefriergetrocknet. Das Rohprodukt wird in Methanol gelöst und auf eine Dowex 50W χ 8-Säule (Η-Form), Maschensiebfeinheit 100 bis 200 Maschen, aufgegeben. Das rohe sekundäre Phosphat wird mit Methanol eluiert. Die Methanollösung wird auf 200 ml eingedampft und an einer 1 m-Sephadex LH 20-Säule chromatographiert, die mit Methanol eluiert wird. Die Fraktionen, die das gewünschte Produkt enthalten, werden mit 1-molarem Natriumhydroxyd bis zum p„ 5 titriert. Das Methanol wird unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wird in Wasser gelöst und die Lösung gefriergetrocknet. Der Rückstand besteht aus dem Natrium-Bis-( Jj-(3-oxo-3-(2, ^,b-trihydroxyphenyl)-propyl)-phenyl)-phosphat, das bei der Dünnschichtchromatographie einen Flecken ergibt.

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In im wesentlichen analoger Weise werden die folgenden Verbindungen aus Phosphorsäure-N-methylamid-dichlorid und den in Klammern angegebenen Verbindungen in zwei Stufen hergestellt, wie es oben beschrieben ist:

Natrium-Bi s-(3-(3~(2,4-dihydroxyphenyl)-3-oxopropyl)-phenyl)-phosphat (aus 3-(2-Cyanäthyl)-phenol

und Resorcin);
Natrium-Bi s-(3-(3-0x0-5-(2,4,6-trihydroxyphenyl)-propyl)-phenyl)-phosphat (aus 3-(2-Cyanäthyl)-phenol

und Phloroglucin);
Natrium-Bis-(4-(4-(2,4-dihydroxyphenyl)-4-oxo-n-butyl)-phenyl)-phosphat (aus Resorcin und 4-(j5-Cyan-

propyl)-phenol);
Natrium-Bis-(4-(4-oxo-4-(2,4,6-trihydroxyphenyl)-n-butyl)-phenyl)-phosphat (aus Phloroglucin und 4-(4-Cyan-

butyl)-phenol);
Natrium-Bi s-(4-(4-oxo-4-(2,4,6-trimethoxyphenyl)-n-butyl)-phenyl)-phosphat (aus 1,3,5-Trimethoxybenzol und 4_(4-Cyanbutyl)-phenol).

Beispiel 13

Essigsäureanhydrid (5*1 Si 50 Millimol) wird zu einer Lösung von Bis-(4-(3-oxo-3-(2,4,6-trihydroyphenyl)-propyl)-phenyl)-phosphat (Beispiel 3) (3,l6 g; 5 Millimol) in 20 ml Pyridin .und Triäthylamin (1,02 g; 10 Millimol) zugegeben. Das Gemisch wird l8 Stunden auf Zimmertemperatur gehalben und dann auf 200 g Eis-Wasser gegossen. Das pj-j des Gemisches wird mit I-molarer Salzsäure bei 0°C auf 1 eingestellt, Die wäßrige Phase wird verworfen. Der Rückstand wird mit üls/Wayser vermählen und in einem 1 :3-Aoeton/Wa^sor~Gern.i.£;Gh gelöst,

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BAD ORlOlNAt

Das p_H der Lösung wird auf 5 eingestellt. Das Aceton wird im Vakuum abgedampft, und der hinterbleibende, sirupöse Niederschlag, der sich beim Stehen verfestigt, besteht aus reinem Natrium-Bis-(4-(3-oxo-3-(2,4,6-triaeetoxyphenyl)-propyl)-phenyl)-phosphat. Dessen Struktur wird durch das NMR-Spektrum bestätigt.

In im wesentlichen analoger Weise werden die folgenden Verbindungen erhalten:

Natrium-Bis-(4-(3-0x0-3-(2,4,6-tripropionyloxyphenyl)-

propyl)-phenyl)-phosphat; Natrium-Bi s-(4-(3-(2-acetamidophenyl-3-oxopropyl)-2-

methoxyphenyl)-phosphat; Natrium-Bi s-(2-methoxy-4-(3-oxo-3-(3-propionamidophenyl)-

propyl)-phenyl)-phosphat; Natrium-Bi s-(4-(3-(4-ace toxy-3,5-dime thoxypheny1)-propionyl)·

phenyl)-phosphat;
Natrium-Bi s-(3-(3-(2-acetamidophenyl)-3-oxopropyl)-phenyl)-

phosphat;
Natrium-Bis-(4-(4-oxo-4-(2,4,6-triacetoxyphenyl)-n-butyI)-

phenyl)-phosphat;
Natrium-Bi s-(4-(3-(4-ace toxyphenyl)-propionyl) -3* 5-diace t-

oxyphenyl)-phosphat;
Natrium-Bis-(3-(3-(2,4-diacetoxyphenyl)-3-oxopropyl)-phenyl)■

phosphat;
Natrium-Bi s-(4-(3-(2,υ-diace toxyphenyl)-3-oxopropy L)-phtmy1) ■

phosphat;
Natrium-BIs- (3-(β-υκυ - >- (','., h, <.',- tr iacetoxyphony i ) -pi'opy ! ^ -,

phenyL )-\.u\ . :>{>i 1 ..i ;
Natrium-Di. s-(3-( y->~y-:o~ .>■■· ( -i - \.v iiuthy Lacetyioxy{)hi;ay L j-pr .py I ) ■ pheny 1 ) - j π··.;;; .ι ι ·ι ι ,

17

BAD ORfGiNAL

Als Ausgangsmaterialien für diese Verbindungen werden die Phosphorsäureester verwendet, die in den Beispielen 3, 9 und l6 erwähnt sind.

Beispiel Ik

Natrium-Bis- (3-(3-( *·—hydroxyphenyl) -3-oxopropyl) -phenyl) phosphat (2 g) (siehe Beispiel 13) wird in trockenem Pyridin (35 "ml) gelöst. Diese Lösung wird unter Rühren innerhalb von 15 Minuten zu einer Lösung von PhosphoroxyChlorid (1,6 ml; 0,018 Mol) in trockenem Pyridin (50 ml) bei -1O°C zugesetzt. Das entstandene Reaktionsgemisch wird eine weitere Stunde auf -10⁰C gehalten. Dann läßt man die Temperatur auf Zimmertemperatur ansteigen.

Am folgenden Tag wird die klare Lösung auf zerstoßenes Eis (50 g) gegossen, und die Hauptmenge des Pyridins wird im Vakuum entfernt. Zu dem Rückstand wird 5-molare Natriumhydroxydlösung (l8 ml) gegeben, um ein p_H von etwa 8,5 einzustellen, und die erhaltene Lösung wird mehrere Male mit Äther extrahiert.

Die wäßrige Lösung wird dann in kalte 5-molare Salzsäure (50 ml) gegossen, und der erhaltene Niederschlag, der durch Filtration gesammelt, mit kaltem Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet wird, besteht aus dem Bis-(dihydrogenphosphat) der. Bis-(3-(3-(4-hydroxyphenyl)-3-oxopropyl)-phenyl)-hydrogenphosphats.

Beispiel 15
Zu einem Gemisch aus 30*3 g Bis-(4-(3-(3-hydroxyphenyl)-J.)-2-rriethoxyphony 1 )-hydrogenphosphat (Beispiel 3)

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und 1000 ml 0,3-molarem Natriumäthylat, das unter Stickstoff gehalten wird, werden 9*^5 g Chloressigsäure in 50 ml wasserfreien Äthanols tropfenweise unter Rühren zugegeben, und das Gemisch wird am Sieden gehalten. Nachdem die gesamte Säure zugesetzt worden ist, wird das rückfließende Sieden noch 1 Stunde fortgesetzt. Das Gemisch wird dann abgekühlt und das Natriumchlorid durch Filtrieren entfernt. Das Lösungsmittel wird unter Vakuum abgedampft und der Rückstand in Wasser gelöst, mit 2-molarer Salzsäure angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Schicht wird mit gesättigter Natriumsulfatlösung gewaschen. Es wird Wasser zugesetzt und das p_H mit 2-molarem Natriumhydroxyd auf 7 eingestellt. Die wäßrige Schicht wird gefriergetrocknet und liefert das Trinatrium-Bis-(4-(j5-(3-carboxylatomethoxyphenyl)-3-oxopropyl)-phenyl)-phosphat.

Beispiel 16

6,3 g Natrium-Bis-(2-methoxy-4-(3-(3-nitrophenyl)-3-oxopropenyl)-phenyl)-phosphat (Beispiel l) in 500 ml eines (1:1)-Methanol/Wasser-Gemisches werden mit Wasserstoff bei Zimmertemperatur und Atmosphärendruck in Gegenwart von 0,3 g eines 1Obigen Palladium-auf-Kohlenstoff-Katalysators hydriert. Die Reaktion hört nahezu auf, wenn die für die Reduktion der Nitrogruppe und für die Hydrierung der Doppelbindung erforderliche Wasserstoffmenge absorbiert worden ist. Der Katalysator wird durch Filtrieren entfernt und das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wird in Wasser gelöst und die Lösung gefriergetrocknet. Man erhält das Natrium-Bis-(4-(3-(3-aminophenyl)-3-oxopropyl)-phenyl)-phosphat in einer Ausbeute von 6,1 g. Die Struktur wird durch das NMR-Spektrum bestätigt.

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224022a

In im wesentlichen analoger Weise werden die folgenden Verbindungen aus den nitro-substituierten Phosphorsäure estern in den Beispielen 1 bzw. 6 erhalten:

Natrium-Bis-(4-(3-(2-aminophenyl)-3-oxopropyl)-phenyl)-

phosphatj
Natrium-Bi s-(3-(3-(2-aminophenyl)-3-oxopropyl)-phenyl)-phosphat.

Beispiel 17

2 g Natrium-Bis-(4-(3-oxo-3-(2,4,6-trimethoxyphenyl)-propyl)-phenylphosphat werden in 150 ml Wasser gelöst und 5 rol einer 50 $igen Lösung von Calciumchlorid in Wasser zugegeben. Der gebildete Niederschlag wird durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Das erhaltene Produkt besteht aus dem Caleiumsalz des Bis-4-(3-0x0-3-(2,4,6-trimethoxyphenyl)-propyl)-phenyl-hydrogenpho sphat s.

Beispiel l8

2^l,4^l,6^t-Tribenzoyloxyacetophenon (83,5 g) und 4-Hydroxybenzaldehyd werden in 850 ml Äthylacetat gelöst. Dann wird Chlorwasserstoff bei einer Temperatur von 0° 6 Stunden lang eingeleitet. Das Reaktionsgemisch wird danach 4 Tage lang auf etwa 5° gehalten und dann von der Hauptmenge des Chlorwasserstoffes vermittels Durchleiten von Stickstoff durch die Lösung befreit. Das Äthylacetat wird abgedampft und der Rückstand mit 300 ml Benzol vermischt und eingedampft, um den noch verbliebenen Chlorwasserstoff zu entfernen. Der Rückstand wird mit absolutem Äthanol (460 ml) vermischt.

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-Sl-

Ein kristalliner Feststoff, der sich gebildet hat, wird durch Filtrieren gesammelt und dann in Äther suspendiert und 2 Stunden lang unter Rühren zum rückfließenden Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen, Filtrieren und Waschen mit Äther werden 4l g 4-Hydroxy-2',4^t,6^l-tribenzoyloxy-chalkon vom Schmelzpunkt 198 bis 200° erhalten. Diese Verbindung wird in l400 ml Dioxan gelöst und bei Zimmertemperatur und Atmosphärendruck in Gegenwart von 4 g eines 10 jßigen Palladium-auf-Kohlenstoff-Katalysators hydriert. Nachdem die theoretische Menge Wasserstoff absorbiert worden ist, wird die Reaktion abgebrochen, der Katalysator durch Filtrieren entfernt und das Dioxan im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wird zweimal aus absolutem Äthanol umkristallisiert, und man erhält so 28 g 3-(4-Hydroxyphenyl)-2¹,4¹,6'-tribenzoyloxypropiophenon vom Schmelzpunkt I56 bis I58⁰.

Beispiel 19

10,8 g 2¹,4*-Dimethyl-3-(4-hydroxyphenyl)-propiophenon (siehe Beispiel 13) werden in 215 ml trockenem Pyridin gelöst, und diese Lösung wird allmählich (innerhalb einer Stunde) unter Rühren zu einer Lösung von 27 ml Phosphoroxychlorid in 250 ml trockenem Pyridin bei -10°C zugesetzt. Nach einer weiteren Stunde bei -10⁰C und einer Stunde bei Zimmertemperatur wird das Reaktionsgemisch auf zerstoßenes Eis (500 g) gegossen. Am folgenden Tag wird die erhaltene Lösung im Vakuum eingedampft und der Rückstand in einem Gemisch aus 200 ml Äthylacetat und 200 ml 2,5-molarer Salzsäure gelöst. Die organische Phase wird gesammelt und die wäßrige Phase noch einmal mit Äthylacetat extrahiert. Die

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22Α022Θ

vereinigten organischen Phasen werden zweimal mit Wasser gewaschen und dann mit Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt, und es wird 4-(j5-(2,4-Dimethylphenyl)-j5-oxopropyl)-phenyl-dihydrogenphosphat als eine gelbe glasartige Substanz erhalten.

Beispiel 20

Die prostaglandin-inhibierende Wirkung der erfindungsgemäßen Ester auf den Grimmdarm von Wüstenmäusen wird unter Anwendung der allgemeinen Methodik, wie sie Eakins, Miller und Karim (J. Pharm. Exp. Ther.. 176:441, 1971) angegeben haben, bestimmt. Es werden Wüstenmäuse (Meriones unguiculatus) aus eigener Zucht, und zwar männliche und weibliche, mit einem Gewicht zwischen 50 und 8o g verwendet. Das Tier wird betäubt, das Colon ascehdens sofort herausgenommen, und ein 2 bis 3 cm langes Stück wird in ein 6 ml-Bad gehängt, das eine modifizierte de Jalon-Lösung von 28°C enthält und ständig mit Sauerstoff be» gast wird. Die Kontraktionen des Organstückes werden ent-

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- Ö5 -

^fc<* 22A0226

weder isotonisch oder isometrisch registriert. Zum Testen der Inhibitorwirkung einer Verbindung wird diese 2 Minuten vor dem Zusatz des Prostaglandins in das Bad gegeben. Der Antagonist (die erfindungsgemäßen Ester) wird für gewöhnlich in Kochsalzlösung gelöst, doch muß gelegentlich ein organisches Lösungsmittel, wie Äthanol, mitverwendet werden. Es werden mehrere Konzentrationen eines jeden Antagonisten verwendet. In diesem System erzeugen die Prostaglandine E^, E₂, F^ und Fo₀^ geeignete Kontraktionen im Organstück in Konzentrationen in der Größenordnung von 1 bis 50 ng/ml.

Die Ergebnisse dieser Versuche vermitteln eine ungefähre Übersicht über die prostaglandin-inhibierende Stärke der Verbindungen. Um sich genauere Informationen hierüber zu verschaffen, wurde eine kompliziertere Methode angewendet, welche die Aufzeichnung von mehreren PR-Dosis-Empfindlichkeitskurven (PR dose-response curves) in Gegenwart von verschiedenen Inhibitor-Konzentrationen umfaßt. Die angewendete Methode ist im wesentlichen die gleiche, die Arunlakshana und Schild (Br. J. Pharm. 14:48, 1959) beschrieben haben. Bei diesen Versuchen sind auch andere Antagonisten, Acetylcholin, 5-HT und Bradykinin, getestet worden, um die Selektivität des Antagonismus zu bestimmen.

Die erfindungsgemäßen Ester bewirken eine dosis-abhängige Inhibierung des Ansprechens des Darmpräparates auf jedes der getesteten Prostaglandine. Die Konzentration des Polyphloretinphosphats (PPP), die erforderlich ist, um eine 50 $iße Herabsetzung der prostaglandin-induzierten Kontraktion zu erzielen, beträgt 10 bis 75/Ug/ml, das

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2240228

Antagonist : Agonist-Verhältnis liegt in der Größenordnung von 2000 bis 4000. Die entsprechende Konzentration des Natrium-Bis-(4-(3-OXo^-(2,4,6-tr!hydroxyphenyl)-propyl)-phenyl)-phosphats beträgt nur etwa 1/10 und die jenige des Natrium-Bis-(3,5-dihydroxy-4-(3-(^-hydroxyphenyl )-propionyl) -phenyl) -phosphate nur 1/4 derjenigen des PPP.

Das Natriumsalz des Diphenylphosphates ist ohne jede. Wirkung in Konzentrationen, die zehnmal so groß sind wie die des PPP.

Darüber hinaus belegen die Ergebnisse mit anderen Agoni sten als Prostaglandinen, daß der Antagonismus sehr selektiv ist; weit höhere Konzentrationen als diejenigen, die zur Auslösung des prostaglandin-inhibierenden Effektes benötigt werden, sind ohne jeden Einfluß auf die Kontraktionen, die durch Acetylcholin, 5-HT oder Bradykinin hervorgerufen werden.

Wie gefunden wurde, ist die selektive inhibierende Wirkung der folgenden Verbindungen gleich oder deutlich besser als die des PPP.

Trinatrium-Bi s-(4-(3-(4-carboxylatophenyl)-2-(4-methoxy-

phenyl)-acryloyl)-3-methoxyphenyl)-phosphat; Natrium-Bi s- (3- (3-0x0-3- (2,4,6- trimethoxyphenyl) -propyl) -

phenyl)-phosphat;
Natrium-Bi s-(4-(3-(4-fluorphenyl)-3-oxopropyl)-phenyl)-

phosphat;
Natrium-Bi s-(4-(3-(2,6-dihydroxyphenyl)-3-oxopropyl)-phenyl)-phosphat;

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224022Θ

Na tr iutn-Bi s- (4- (3- (4-n-butoxyphenyl) -3-oxopropyl) -phenyl) -

phosphat;
Natrium-Bi s-(4-(3-(4-diäthylaminophenyl)-propionyl)-

phenyl)-phosphat;
Trlnatrium-Bis-(4-(3-(4-carboxlatome thylphenyl)-3-

oxopropyl)-phenyl)-phosphat; Natrium-Bis-(4-(3-(4-äthoxycarbonylmethylphenyl)-3-

oxopropyl)-phenyl)-phosphat; Natrium-Bis-(4-(3-(4-N,N-dimethylcarbamylme thylphenyl)-

3-oxopropyl)-phenyl)-phosphat; Natrium-Bis-(4-(3-(2-dimethylaminomethylphenyl)-propionyl)-

phenyl)-phosphat;
Natrium-Bis-(4-(4-oxo-4-(2,4,6-trihydroxyphenyl)-n-

butyl)-phenyl)-phosphat;
Natrium-0-4-(3-Oxo-3-phenylpropyl)-phenyl-0-4-(3-oxo-

(2,4,6-trihydroxyphenyl)-propyl)-phenylphosphat; Natrium-Bi s-(4-(3-(2-hydroxyphenyl)-3-oxopropyl)-phenyl)-

phosphat;
Natrium-Bis-(4-(3-oxo-3-(2,4,6-trimethoxyphenyl)-propyl)-

phenyl)-phosphat;
Trinatrium-Bi s-(4-(3-(3-carboxylatome thoxyphenyl)-3-

oxopropyl)-phenyl)-phosphat; Natrium-Bis-(2-methoxy-4-(3-oxo-(3-trifluormethylphenyl)-propyl)-phenyl)-phosphat;

Natrium-Bi s-(4-(3-(4-chlorphenyl)-3-oxopropyl)-2-methoxyphenyl)-phosphat;
Natrium-Bi s-(2-me thoxy-4-(3-(2-ni trophenyl)-3-oxopropenyl)-

phenyl)-phosphat;
Natrium-Bi s-(4-(3-(2-aminophenyl)-3-oxopropyl)-phenyl)-

phosphat;
Natrium-Bi s-(4-(3-(2-acetamidophenyl-3-oxopropyl)-2-methoxyphenyl)-phosphat;

309809/1217

"?■"· 224022

Natrium-Bis«- (3,5-dihydroxy-4- (3- (4-hydroxyphenyl) -

acryloyl)-phenyl)-phosphat; Natrium-Bi s-(4-(3-(4-diäthylaminophenyl)-proplonyl)-

2,6-dimethylphenyl)-phosphat; Natrlum-Bis-(4-(3-(4-acetoxy-3,5-dimethoxyphenyl)-

proplonyl)-phenyl)-phosphatj Natrium-Bls-(4-(2-äthyl-3-phenyipropionyl)-phenyl)-

phosphat;
Natrlum-Bi s-(3-(3- (; 2,4-dihydroxyphenyl)-3-oxopropyl)-

phenyl)-phosphat;
Natrium-Bls-(3-(3-oxo-3-(2,4,6-tr!hydroxyphenyl)-

propyl)-phenyl)-phosphat;
Dinatriumsalz des Bis-(3-(3-(4-dihydroxyphosphinyloxy-

phenyl)-3-oxopropyl)-phenyl)-hydrogenphosphats; Natrium-Bi s-(3-(3-(4-cyanphenyl)-acryloyl)-phenyl)-

phosphat;
Trinatrium-Bi s-(3-(3-(4-carboxylatophenyl)-propionyl)-

phenyl)-phosphat;
Natrium-Bi s»(3«(3-(4-acetamidomethylphenyl)-propionyl)-phenyl)-phosphatι

Natrium-Bi s-(4-(3-(4-diäthylaminophenyl)=2-(4-methylphenyl )-acryloyl)-3-methoxyphenyl)-phosphat _a

Beispiel 21

Die Inhibitorwirkung der erfindungsgemäßen Ester ist ferner an der prostaglandin-stimulierten Corticosteron« Produktion durch die Nebennieren von männlichen Ratten in vitro getestet worden. Die Versuche wurden mit aus« gewachsenen männlichen Sprägue-Dawley-Ratten mit Gewichten zwischen 200 und 250 g durchgeführt, die einzeln

0 9 0 0 9/121? - ■

log 224022Θ

im Käfig bei geregelter Beleuchtung und Temperatur gehalten wurden. Die Tierställe wurden 18 Stunden vor dem Versuch nicht mehr betreten. Die Tiere wurden um IO Uhr vormittags (at 10 AM) unter Bedingungen, die so gewählt waren, daß sie den Tieren ein Mindestmaß an Belästigungen gewährleisteten, durch Enthaupten getötet. Die Nebennieren wurden herausgeschält und 8 Nebennieren-Viertel von verschiedenen Tieren wurden auf 10 ml-Erlenmeyer-Kolben verteilt, die 0,5 ml 0,9-^ige Kochsalzlösung und 2,0 ml Krebs-Ringer-Bicarbonatpuffer vom p„ 7Λ enthielten. Es wurde das Gewicht des Nebennierengewebes in Jedem Kolben bestimmt. Die Kolben wurden mit einem Gasgemisch aus 95 # O₂ und 5 % CO₂ begast und 1 Stunde bei yj°C unter ständigem Schütteln vor-inkubiert. Im Anschluß an die Vorinkubation vrnrden die Medien dekantiert und verworfen. 1 ml des Krebs-Ringer-Puffers mit oder ohne Zusatz von Prostaglandin E„ (PGE₂), Natrium-Bis-(4«(2-OXO-2-(2,4,6-trihydroxyphenyl)-propyl)-phenyl)-phosphat (wegen der Einzelheiten siehe die unten stehenden Angaben) wurde in die Kolben gegeben, die dann mit dem Gasgemisch aus 95 % O₂ und 5 % CO₂ begast wurden, und die Kolben wurden 1 Stunde unter ständigem Schütteln ...uf 37°C gehalten. Im Anschluß an die Inkubation wurden die Corticosteron-Gehalte nach der Schwefelsäure-Pluoreszenzmethode in aliquoten Teilen von 0,5 ml des Mediums bestimmt.

Im ersten Versuch (i) wurde Prostaglandin E₂ (PGS₂) in einer Konzentration von 1 /Ug/nil zum Inkubationsmedium, welches die Nebennieren-Viertel enthielt, zugesetzt. Das Ergebnis ist in der Tabelle zusammengestellt, und ea kann hieraus entnommen werden, daß ein hochsignifikanter

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-6ft -

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Anstieg der Corticosteron-Konzentration durch PGE₂ ausgelöst wird.

Im nächsten Versuch (II) wurden verschiedene Mengen von "Leo 1235" (vgl. wegen dessen Bedeutung Beispiel 27) zum Inkubationsmedium zugesetzt. Die Ergebnisse veranschaulichen, daß bei Zusatz von 0,25 und 1,0 mg "Leo 1235" zum Inkubationsbad eine dosis-abhängige- Inhibierung der PQEp-stimulierten Corticosteron-Produktion eintrat.

Tabelle

Ver such Nr.	Grup pe Nr.	Zusätze zum Inkubations medium	Zahl der Beobach tungen	Corticosteron- Produktion /Ug/100 mg χ 1 ]	I+) P
I		Kontrolle PGE2 - 1/ug/ml	4 4	2,2 ± 0,2 < 5,8 ± 0,4	:o,O5
	A	Leo 1235 - 25O /Ug/ml	4	2,0 ± 0,2
	B	PGE2 - 1/ug/ml	4	6,0 ± 0,3	A/B :0,05
II	C	PGE2 - 1 /Ug/ml Leo 1235 - 250 /Ug/ml	4	4,2 ± 0,1	B/C
	D	PGE2 - 1 /Ug/ml Leo 1235 - 1 mg/ml	4	1,9 * 0,3 <	B/D ;o,O5

+) bedeutet ί mittlerer Standardfehler

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Eine prostaglandln-inhibierende Wirksamkeit in gleicher Größenordnung ist auch feststellbar, wenn die nachstehen den Verbindungen getestet werden:

Natrium-Bi s-(3,5-dihydroxy-4-(3-(4-hydroxyphenyl)-

propionyl)-phenyl)-phosphat; Natrium-Bis-(2» 5-dihydroxy-4-(3-(4-hydroxyphenyl)-

acryloyl)-phenyl)-phosphat; Natrium-Bis-(3-(3-oxo-3-(2,4,6-trihydroxyphenyl)-propyl)-phenyl)-phosphat.

Beispiel 22

Es wird die Einwirkung der erfindungsgemäßen Ester auf die prostaglandin-stimulierte Glykolyse der präpubertären Ovarien untersucht. Die angewendete Methode ist in detaillierter Form von Perklev und Ähren (Life Sciences, Teil I, 1£:1387, 1971) beschrieben worden. Bei diesen Versuchen werden Ovarien von noch nicht geschlechtsreifen Ratten herausgenommen und in Erlenmeyer-Kolben gegeben, welche die erfindungsgemäßen Verbindungen, in Krebs-Bicarbonatpuffer gelöst, enthalten. Nachdem die Ovarien 6o Minuten lang bei 37 ⁰C in diesem Medium inkubiert worden sind, läßt man sie auf Filtrierpapier abtropfen, und danach werden sie 2 Minuten lang in einem gewöhnlichen Puffer gewaschen. Die Ovarien werden dann in ein neues Inkubationsmedium gegeben, das Prostaglandine (PG), in Krebs-Bicarbonatpuffer gelöst, enthält, und sie werden 2 Stunden unter ständigem Schütteln bei 37°C inkubiert. Die Ovar-Glykolyse wird dann durch Messen der Milchsäure-Konzentration im Inkubationsmedium bestimmt. Ist PoIyphloretinphosphat (PPP) im Vor-Inkubationsmedium in einer

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22A022Q

Konzentration von 500/Ug/ml anwesend, so wird die nachträgliehe Milchsäureproduktion des Ovars, die durch Prostaglandin E^ hervorgerufen worden ist, auf ungefähr 50 fo des Wertes herabgesetzt, den man erhält, wenn die Ovarien in einem gewöhnlichen Puffer vor-inkubiert worden sind.

Wird Natrium-Bis-(4-(3-0x0-3-(2,4,6-tr!hydroxyphenyl)-propyl)-phenyl)-phosphat in der selben Versuchsanordnung untersucht, so wird eine 50$ige Herabsetzung der Milchsäureproduktion bereits erreicht, wenn nur50 bis 100 /Ug/ml der Verbindung im Vor-Inkubationsmedium vorhanden sind. Daraus folgt, daß diese Verbindung als Prostaglandin-Tnhibitor 5 bis 10 mal wirksamer als PPP bei der verwendeten Versuchsanordnung ist.

Eine prostaglandin-inhibierende Wirksamkeit in gleicher Größenordnung ist auch festzustellen,, wenn die folgenden Verbindungen untersucht werden;

Natrium-Bis-(3* 5-dihydroxy-4-i 3-(4-hydroxyphenyl)-

propionyl)-phenyl)-phosphat! Natrium-Bis-(3* 5~dihydroxy-4-(3-(4-hydroxyphenyl)-acryloyl)-phenyl)-phosphat]

Natrium-Bis-(3-(3-°x°-3-(2,4,6-trihydroxyphenyl)-propyl)-phenyl)-phosphat.

Beispiel 23

Die in vivo-Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Ester bezüglich der prostaglandin-stimulierten Glykose der präpubertären Ovarien wird in folgender Weise untersucht :

309009/1-2 17

Noch nicht geschlechtsreife Ratten des Sprague-Dawley-Stammes, die 24 bis 26 Tage als sind, erhalten eine
intraperitoneale (i.p.) Injektion von 1 ml einer Kochsalzlösung, die 500/Ug Natrium-Bis-(4-(3-oxo-3-(2,4,6-trihydroxyphenyl)-propyl)-phenyl)-phosphat enthält.
1 Stunde später werden die Tiere durch Bruch des Halswirbels getötet und die Ovarien herausgenommen und von jeglichem Premdgewebe befreit. Die Ovarien werden dann in ein Inkubationsbad gelegt, welches Prostaglandin E₁ (PGE₁; 0,4/ug/ml), gelöst in Krebs-Bicarbonatpuffer,
enthält, und sie werden 2 Stunden unter ständigem
Schütteln bei 37°C inkubiert. Die Glykolyse des Ovars
wird dann bestimmt durch Messen der Milchsäure-Konzentration im Inkubationsmedium. Die Einzelheiten dieser
Methode sind bereits beschrieben worden (Perklev, T. und Ähren, K., Life Sciences Part I, 10:1387, 1971). In den Ovarien derjenigen Tiere, die mit dem oben angeführten Ester behandelt worden sind, ist die Glykolyse signifikant herabgesetzt, wenn man sie mit jener in Vergleich setzt, die man bei Ovarien mißt, die von Tieren stammen, denen nur Kochsalzlösung injiziert worden ist. Die gleiche Herabsetzung der Ovar-Glikolyse ist auch festzustellen, wenn die nachstehend angeführten Verbindungen intraperitoneal injiziert werden, ehe die Ovarien dem Prostaglandin E₁ in der oben beschriebenen Weise ausgesetzt werden:

Natrium-Bi s-(3,5-dihydroxy-4-(3-(4-hydroxyphenyl)-

propionyl)-phenyl ).-phosphat;
Natrium-Bis-(3-(3-oxo-3-(2,4,6-tr!hydroxyphenyl)-

propyl)-phenyl)-phosphat.

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f 3

Beispiel 24

Der Antagonismus gegenüber der "Slow Reacting Substance" (SRS) wird am isolierten Meerschwei^Qhen-Krummdarm (ileum) bestimmt, wie es Mathe und Strandberg (Acta physiol. scand. 8_2:46o, 1971) beschrieben haben. Gereinigte "SRS" wird aus Katzenpfoten erhalten, die einer Perfusion mit der Verbindung "48/80" ausgesetzt worden sind (vgl. Strandberg und Uvnäs, Acta physiol. scand. 82:358* 1971)· In diesem System wurde Natrium-Bi s-(4-(3-OXO-3-(2,4,6-trihydroxyphenyl)-propyl)-phenyl)-phosphat in mehreren Konzentrationen getestet.

In Konzentrationen bis herunter zu 5yug/ml inhibiert diese Verbindung Kontraktionen, die durch "SRS", aber nicht durch Histamin und Bradykinin, ausgelöst worden sind, in konkurrierender (competitive) Weise, d^h. es tritt eine Parallelverschiebung der Dosierungsempfindlichkeits-Kurven, aber.keine Änderung der maximalen Kontraktion ein.

Das Natriumsalz des Diphenylphosphats erweist sich, wie festgestellt wurde, ohne jede Wirkung.

Die nachstehend angeführten Verbindungen inhibieren, wie gefunden wurde, gleichfalls die "Slow Reacting Substance":

Natrium-Bi s-(3,5-dlhydroxy-4-(J5-(4-hydroxyphenyl)-

prop!onyl)-phenyl)-phosphat; Natrium-Bi s-(3-(3-(2,4-dihydroxyphenyl)-3-oxopropyl)-

phenyl)-pho sphat;
Natrium-Bis- (4-(j3-oxo-3-( 2,4,6- trimethoxyphenyl) -propyl )-

phenyl)-phosphatj
Trinatrium-Bis-(4-(3-(4-carboxylatophenyl)-2-(4-methoxyphenyl)-acryloyl)-3-methoxyphenyl)-phosphat.

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Die Einwirkungen der erfindungsgemäßen Ester auf die anaphylaktisehe Reaktion bei Meerschweinchen let unter Verwendung von isolierten, perfundierten Meerschweinchenlungen- Präparaten untersucht worden, wie es von Bhattacharya und De.launois (Arch. Int. rharraaccdyn. .101:^93* 1955) beschrieben Morden ist. Meerschv/einchcn mit einem Gewicht von et v/a j500 β v/erden wit Eieralbui.-iin nnch Fi-edholiii und Strandbex'g (1959) scmsibilisiert. Nach Ablauf der geeigneten Sensibilisierungspsriode werden die Lungen herausgenommen und in eine feuchte, durch Thermostat geregelte Kammer gebracht. In die Trachea und die Arteria pulmonaliß werden Kanülen eingeführt. Die Arterien-Kanüle wird mit einsi/i Perfuslonsflüssigkaits-Reservoir verbunden, welches Tyroie-Lösiuncj, die mit lO^igera Sörensan-Phosphatpuffer gepuffert if.fc, enthält. Die Tracliea-Kanüle wird mit einer Rohrleitung verbunden, die zu einer Carbogengasquelle führt, die eine bestimmte Menge pro Zelteinheit liefert. Der Perfusioxisdruok wird in einem Seitenarm des Löitungsrohrchens r.iit einem Quecksilber- Über tr agungssystera gemessen, das mit einen Ultralette-UV-Recorder verbunden ist. Wird das Antigen (Eieralbumln) in einer Menge von 0,1 bis 1,0 /iig über die Arterien-Kanüle injiziert, so wird eine Bronchus-Konstri lction aufgelöst, die sich an einem Anstieg des Perfusionsdrucks zu erkennen gibt. Wird Natrium-Bis-(4-(>-oxo->-(2,4,6-trihydroxyphenyl)-propyl)-phenyl)-phosphat in einer Menge von 4 bis 20/Ug/ml der Tyrode-Lösung einverleibt, so kommt diese anaphylakti solle Bronchus-KoiEtri ktion entweder ganz in Fortfall oder sie wird merklich verringert. Dem Natriumsalz des Diphenylphosphats fehlt eine derartige Wirkung völlig, selbst wenn es in einer Konzentration von

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100/Ug/ml getestet wird.

Analoge Effekte werden auch mit den nachstehend angeführten Verbindungen in Dosierungen von etwa 0,5 bis 2,0 mg erzielt:

Natrium-Bis-(3> 5-dihydroxy-4-(3-(4-hydroxyphenyl)-propionyl)-phenyl)-phosphat;

Natrium-Bis-(3-(3-(2,4-d!hydroxyphenyl)-3-oxopropyl)-phenyl)-phosphat;

Natriura-Bi s-(4-(3-oxo-3-(2,4,6-trime thoxyphenyl)-propyl)-phenyl)-phosphat;

Trinatrium-Bis-(4-(3-(4-carboxylatophenyl)-2-(4-methoxyphenyl )-acryloyl)-3-methoxyphenyl)-phosphat.

Beispiel 26

Präpubertäre Rattenovarien werden mit Luteinisierungshormon (LH) im wesentlichen nach der Methode von Perklev und Ähren (Life Sciences Teil I 10 (1971) Seite 1387) inkubiert, wobei eine Modifikation darin besteht, daß man Theophyllin zum Krebs-Ringer-Medium gibt, um den Abbau des cyclischen AMP zu verhindern. Nach der Inkubation werden die Ovarien in Trichloressigsäure homogenisiert,

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und in diesem Extrakt wird das cyclische AMP nach Entfernung der Säure bestimmt. Das cyclische AMP wird auch im Inkubationsmediurn bestimmt«

Die Bestirntnungsmethode ist nach der von Oilman (PROC. NATL. ACAD. SCI. U.S. 67 (1970) Seite 305) beschriebenen Methode entsprechend abgewandelt worden. Der Extrakt oder das Medium, welcher bzw. welches das cyclische AMP enthält, wird mit einer Protein-Kinase (aus Kaninchenskelettinußkel hergestellt) in Gegenwart einer bekannten Menge eines tritiura-markierten cyclischen AMP inkubiert. Die Menge des markierten cyclischen AMP, die an die Protein-Kinase gebunden Ist, ist proportional der Menge des nicht-markierten cyclischen AMP, die ermittelt werden soll, und sie wird bestimmt mittels eines Flüsslgkeits-SzintillationszShlers, der nach Isolierung des Komplexes aus Kinase und cyclischen! AMP durch MiIlI-poren-Filtration zählt.

War die Inkubation der prUpubertären Ovarien in Gegenwart des Natrium-Bis-(4-(3-OXo-JS-(2, ^,6-trihydroxyphenyl)-propyl)-phenyl)-phosphats durchgeführt worden, so betrug die IDcq (das ist die Konzentration des Inhibitors, die eine 50 #ige Inhibierung der Bildung des cyclischen AMP in dem Ovar und ebenso in dem Inkubatlonsraedium bewirkt) 1,5 x. 10"^ M.

Die nachstehend angeführten Phosphorsäureester üben, wie gefunden wurde, eine Inhibitorwirkung gleicher Größenordnung aus, wenn sie in demselben in vltro-System getestet werden:

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Natrium-Bis-(3* 5-dihydrQxy-4-(3- (4- hydroxyphenyl) propionyl)-phenyl)-phosphat;

Natrium-Bis- (3- (3-» (2* 4-dlhydroxyphenyl) -3-oxopropyl) phenyl)-phosphat;

Natrium-Bis-* (4- (3-OXO-3- (2, 4, 6-trirne thoxyphenyl) -propyl) phenyl)-pho sphat;

Trinatrium-Bis-(4-(3-(4-carboxylatophenyl)-2-(4-methoxyphenyl )-acryloyl)-3-methoxyphenyl)-phosphat.

Beispiel 27

Dieses Beispiel veranschaulicht die Reizwirkung der erfindungsgemäßen Ester auf die glatte Muskulatur des Wüstenmaus-Grimmdarms in vivo.

Die Versuche werden mit mongolischen Wüstenmäusen durchgeführt, die mit 50 mg/kg Pentobarbital anästhetisiert worden sind. Der Colon ascendens wird freigelegt und vorsichtig zwischen Seidenfadenschiingen und einem Spannungsmesser-Übertragungssystem ausgestreckt.

Nachdem eine stabile Basis-Linie festgelegt worden ist, wird ein erfindungsgemäßer Ester, das Natrium-.Bis~(4-(3-oxo-3-(2,K,6-trihydroxyphenyl)-propyl)-phenyl)-phosphat ("Leo 1235") intravenös infundiert.

In Dosierungen von 40 mg/kg bewirkt diese Behandlung, daß der Darm mit einer Reihe von Kontraktionen reagiert. Natrium-Diphenylphosphat bewirkt in keiner Weise einen derartigen Effekt, selbst in Dosierungen bis zu 400 mg/kg.

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Wird die Verbindung "Leo 1235" in einer Konzentration von 1 mg/ml der Pufferlösung einverleibt, die den Darm überströmt, so reagiert dieser mit einem Tonus-Anstieg, d.h. einer Kontraktion.

Ähnliche Wirkungen werden mit den nachstehend angeführten Verbindungen gleichfalls erzielt:

Natrium-Bi s-(3-(3-(4-hydroxyphenyl)-3-oxopropyl)-

phenyl)-pho sphat;
Natrium-Bi s-(3,5-dihydroxy-4-(3-(4-hydroxyphenyl)-

propionyl)-phenyl)-phosphat; Natrium-Bi s-(3-(3-(2,4-dihydroxyphenyl)-3-oxopropyl)-

phenyl)-phosphat;
Natrium-Bi s-(4-(3-oxo-3-(2,4,6-trimethoxyphenyl)-

propyl)-phenyl)-phosphat;
Trinatrium-Bi s-(4-(3-(4-carboxylatophenyl)-2-(4-methoxyphenyl)-acryloyl)-3-methoxyphenyl)- phosphat.

Beispiel 28

Die Einwirkung der erfindungsgemäßen Ester auf die glatte Muskulatur der Bronchien ist unter Verwendung eines isolierten, perfundierten Meerschweinchen-Lungenpräparates nach der von Thattacharya und Delaunois (Arch.Int.Pharmacodyn. 101:495* 1955) angegebenen Methode untersucht worden. Die Lungen von Meerschweinchen, deren Oewichte zwischen 300 und 400 g lagen, wurden herausgenommen und die Trachea und die Arteria pulmonalis mit Kanülen versehen. Die Arterien-Kanüle wird mit einem Perfusionsflüssigkeits-Reservoir verbunden, das eine Tyrode-Löaung enthält, die

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mit lO^igem Sörensen-Phosphatpuffer gepuffert ist. Die Trachea-Kanüle ist mit einem Röhrchen verbunden, das zu einer Carbogengas-Quelle führt, die eine konstante Gasmenge pro Zeiteinheit liefert. Der Perfusionsdruck wird in einem Seitenzweig des Röhrchens mit einem Quecksilber-Übertragungssystem gemessen, das mit einem Ultralette-UV-Recorder verbunden ist. Die Verbindungen werden über die Arterien-Kanüle injiziert, und zwar dicht am Eintritts ort der Arteria pulmonalis in die Lunge. Bei diesem Typ von Experimenten zeigte das Natrium-Bis-(4-(3-oxo-3-. (2,4,6-trihydroxyphenyl)-propyl)-phenyl)-phosphat eine broncho-konstriktorische Wirkung, wenn es in einer Dosierung von etwa 0,5 mg und darüber verabfolgt wurde. Dem Natriumsalz des Diphenylphosphats fehlt eine derartige Wirkung vollständig, selbst wenn es in einer Dosierung von 12,8 mg getestet wird.

Analoge Wirkungen werden.auch mit den nachstehenden Verbindungen bei Dosierungen von etwa 0,5 bis 2,0 mg erzielt:

Natrium-Bi s-(4-(J-(2,6-dihydroxyphenyl)-3-oxopropyl)-

phenyl)-phosphat;
Nat rium-Bi s- (3> 5-dihydroxy-4- (3- (^-hydroxyphenyl) -

propionyl)-phenyl)-phosphatj Natrium-Bis-(3-(3-(2,4-dihydroxyphenyl)-3-oxopropyl)-

phenyl)-pho sphat j
Natrium-Bis-(4-(3-oxo-3-(2,4,6-trimethoxyphenyl)-propyl)-

phenyl)-phosphat;
Trinatrium-Bis-(4-(3-(4-carboxylatophenyl)-2-(4-methoxyphenyl)-acryloyl)-3-methoxyphenyl)-phosphat.

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Beispiel 29

Es wurden auch die Wirkungen der erfindungsgemäßen Ester auf ein Ratten-Uteruspräparat untersucht, wobei eine feststehende Arbeitstechnik angewendet wurde (Staff of the Department of Pharmacology, University of Edinburgh: Pharmacological Experiments on Isolated Preparations, E & S Livingstone Ltd., Edinburgh und London 1968). Bei diesen Versuchen werden Oebärmutterhörner von diäthylstilböstrol-behandelten Ratten in einem 6 ml-Bad suspendiert, welches eine modifizierte de Jalon-Lösung enthält, die auf 28°C gehalten und mit Luft begast wird. Wird Natrium-Bis-(4-(3-oxo-3-(2,4,6-trihydroxyphenyl)-propyl)-phenyl)-phosphat in einem Konzentrationsbereich von 2 bis 10/ug/ml zugesetzt, so wird eine Kontraktion erzielt, was eine die glatte Muskulator stimulierende Wirkung dieser Verbindung veranschaulicht.

Analoge Wirkungen werden mit den folgenden Verbindungen erzielt:

Trinatrium-Bi s-(3-(3-(4-ca^pxylatophenyl)-propionyl)-

phenyl)-pho sphat;
Natrium-Bi s-(3-(3-(4-hydroxyphenyl)-3-oxopropyl)-

phenyl)-phosphat;
Natrium-Bi s-(3* 5-dihydroxy-4-(3-(4-hydroxyphenyl)-

propionyl)-phenyl)-phosphat; Natrium-Bis-(4-(3-(4-diäthylaminophenyl)-propionyl)-phenyl)-phosphat.

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- 80 - · Beispiel 30

Herstellun^sprozeQ, für Tabletten _i a 25

rgusteransatz für 1000 Tabletten

Natriura-Bis-(4-(3-OXO-X2,4,6-trime th-

oxyphenyl)-propyl)-

phenyl)-rphosphat, Maschensiebfeinheit 70

Maschen

Lactose, Fh, Nord.

Haisstärke, Ph.Nord, j Kollidon 25, BASF I^ Aqua purificata nach Bedarf fTalkum, Ph.Nord
\Magnseiumstearat, Ph.Nord

Gewicht von 1000 Tablettent 330 g Gewicht ein^r Tablette; 3^0

25,	0	g
210		g
75		S
5,	5	g
15.		g
1,	5	S

Patrize i 10,5 bibi# rund, fl&Qhg gekerbt, facettiert.

Die gesiebten Substanzen I werden gründlieh chirefogeraiseht und dann mit II angemacht, und danach wird das Ganze durch ein rostfreies Stahlsieb Nr. 10 (25 Maschen) granuliert. Das Granulat wird in einem Trockenschrank bei einer Höchsttemperatur von 40°C getrocknet, und danach wird das Sieben durch das Sieb Nr. 10 wiederholt. Nun werden die unter III angeführten Substanzen zugegeben und alles wird gründlich durchgemischt. Die Tabletten werden mit einem Bruttogewicht von etwa 33o mg gepreßt.

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Beispiel 31

Herstellungsprozeß fUr Tabletten ä 25 Müstei'ansatz für 1000 Tabletten

Natrium-Bis-(4-O-oxo-;3-(2,4,6-trihydroxy-. phenyl)-propyl)-phenyl)-phosphat, Maschensiebfeinheit 70 Maschen Avicel, FKC Corporation, V.St.A. Maisstärke, Ph.Nord.

„ Calciuraphosphat, Ph.Nord.

J Talkum, Ph. Nord. ^Magnesiumstearat, Ph.Nord.

Gewicht von 1000 Tabletten: 270 g Gewicht einer Tablette: 270 mg

Patrize; 9#0 ®m, rund, normal, konkav.

Die Komponente I wird nach und nach mit II vermischt. Die unter III angeführten Substanzen werden dann zugesetzt und gründlich eingemischt. Die Tabletten werden mit einem Bruttogewicht von etwa 270 ag gepreßt.

25,	Og
76	8
76	8
76	8
15	8
2	8

309809/1217

- Ba -

Beispiel 32 Orale Suspension 5 mg/ml

Natrium-Bi s- (4- (3- (4-.ohlorphenyl) -3-oxopropyl)-2-me thoxyphenyl)-pho sphat

Sorbit ■

Ascorbinsäure

geschmackgebende Stoffe nach Bedarf

Farbstoffe nach Bedarf

Wasser zum Auffüllen auf

5 mg 600 mg 100 mg

1 ml

Beispiel 33 Vagitoria 25

Natrium-Bis-(4-(3-oxo-3-(2,4,6-triacetoxyphenyl)-propyl)-phenyl)-phosphat

Kakaobutter

nach Bedarf

25 mg

Beispiel 34 Salbe 2

Natrium-Bis-(4-(3-oxo-3-(2,4,6-triacet-

oxyphenyl)-propyl)-phenyl)-phosphat 2 g

Triäthanolamin 1 g

Glycerin . 7 g

Cetanol 2,5 g

Lanolin 2,5 g

Stearinsäure 20 g

Sorbitan-monooleat 0,5 g

Natriumhydroxyd 0,2 g

4-Hydroxybenzoesäuremethylester (Methyl paraben) 0,3 g

4-Hydroxybenzoesäurepropylester (Propyl paraben) 0,1 g

Äthanol 0,9 g

Wasser zum Auffüllen auf 100 g

3098ÜÜ/1217

8$ -

Beispiel 35 Augentropfen

Natrium-Bis- (4- (3- (2-hydroxyphenyl) -3-

oxopropyl)-phenyl)-phosphat 20 mg

Borsäure 10 mg

Cetylpyrldlniumchlorid 25 /Ug

destilliertes Wasser zum Auffüllen auf 1 ml

Beispiel 36 Aerosol zum Inhalieren

Natrium-Bis-(4-(3-oxo-3-(2,4,6-trihydroxy-

phenyl)-propyl)-phenyl)-phosphat 1 %

Isopropylmyristat 1 %

Dichlordifluormethan 39 %

Dichlortetrafluoräthan 59 %
abgefüllt in einen Behälter mit

Beispiel 37 Suspension für Injektionszwecke 20 mg/ml

Natrium-Bis-(4-(3-(4-chlorphenyl)-3-oxo-

propyl)-2-methoxyphenyl)-phosphat 20 mg

Natriumchlorid 8 mg

Carboxymethylcellulose 1 mg

Bennylalkohol 1 mg

destilliertes Wasser zum Auffüllen auf 1 ml

geändert gemäd Eingab· eingegangen am /$&

309ÖÜ9/1217

Beispiel 38 in.iizierbare Lösung 20 mg/ml

Natrium-Bis-(3-(3-oxo-3-(2,4,6-trihydroxy- '

phenyl)-propyl)-phenyl)-phosphat 20 mg

Ascorbinsäure 1 mg

Natriumbisulfit I mg

Natriumchlorid ■ ' ' 6 mg

4-Hydroxybenzoesäuremethylester ■ 0,7 mg 4-Hydroxybenzoesäurepropylester 0,3 mg

destilliertes Wasser zum Auffüllen auf 1 ml

Beispiel 39 in.jizierbare Lösung 2^ mg/ml

Natrium-Bis-(4-(3-OXO-3-(2,4,6-trlaoetoxy-

phenyl)-propyl)-phenyl)-phosphat 25 mg

Benzylalkohol 50 mg

Erdnußöl zum Auffüllen auf 1 ml

Beispiel 40

40 mg steriles Pulver zum Lösen in Wasser für In.iektions-

zweoke

Natrium-Bis-(4-(3-oxo-3-(2,4,6-trihydroxy-

phenyl)-propyl)-phenyl)-phosphat 40 mg

Natriumchlorid 4 mg

4-Hydroxybenzoesäuremethylester 0,7 mg

4-Hydroxybenzoesäurepropylester 0,3 mg

Die Substanzen werden in destilliertem Wasser gelöst. Die Lösung wird in Flaschen verteilt und gefriergetrocknet.

309809/1217

Die vorstehend angeführten und bestimmte Mittel beschreibenden Beispiele JO bis 40 sind lediglich bezüglich der Wirkstoffe repräsentativ. Selbstverständlich kann eine jede der anderen Verbindungen, die in den vorangehenden Beispielen 1 bis 17 beschrieben sind, ebensogut anstelle der in den vorerwähnten Mittel-Beispielen verwendeten Wirkstoffe eingesetzt werden. Es ist auch darauf hinzuweisen, daß 2 oder mehr der erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination miteinander und ebenso - gewünschtenfalls - in Kombination mit anderen pharmakologisch wirksamen Substanzen in den veranschaulichten Mitteln verwendet werden können.

309809/121 7

Claims (1)

1. Patentansprüche

   Neue sekundäre Phosphorsäureester der allgemeinen Formel.

   A-O-

   - B

   (D

   OM

   oder funktionelle Derivate derselben, in der M ein Wasserstoffatom oder ein pharmazeutisch verträgliches anorganisches oder organisches Kation bedeutet und A und B unabhängig voneinander eine Gruppe der Formel

   darstellen, in der einer - und nur einer - der Substituenten R , R' und R-^ stets eine Gruppe R bedeutet, die in m- oder p-Stellung zur Phosphorsäureestergruppe gebunden ist, wobei die Gruppe R der Formel

   X -

   3Ü9ÜU9/1217

   entspricht, in der X oder R steht für eine Gruppe der Formel -CO-Y- oder -Y-CO- oder für Ketale von niedermolekularen aliphatischen Alkoholen der genannten Carbonyl-Bestandteile, wobei Y eine gerade Kohlenwasserstoffkette mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen darstellt und gesättigt ist oder eine Doppelbindung aufweist und der oben erwähnte Rest Y durch höchstens einen Substituenten substituiert ist, der eine niedermolekulare Alkylgruppe, eine niedermolekulare Alkenylgruppe, eine Phenyl- bzw. Benzyl-Gruppe ist, und unter den vorstehend angegebenen Substituenten von Y die Phenyl- und Benzyl-Gruppe gegebenenfalls in m- oder p-Stellung durch einen Substituenten substituiert ist, der aus der Stoffgruppe niedermolekulare Alkylreste, niedermolekulare Alkoxyreste, F-, Cl- oder Br-Atome bzw. CF-,-Gruppe ausgewählt ist, wobei

   . ~*i 4 S

   ferner die oben angeführten Substituenten R^, R , R , R , R und R ^ gleich oder verschieden sind und stehen für Wasserstoffatome, niedermolekulare Alkylgruppen, niedermolekulare Alkenylgruppen, niedermolekulare AIkoxygruppen, Hydroxygruppen, Gruppen der Formeln -0-C0-R¹\ -0-P(O)(OM)₂, F-, Cl- oder Br-Atome oder Gruppen der Formeln -CN, -CF-,, -NOg, -COOR⁹, -CHgCOOR⁹, -OCH₂COOR⁹, -CO-R¹ \ -CON(R⁸J₂, -CH₂CON(R⁸)₂, -OCH₂CON( -N(R⁸)₂, -NR⁸-C0-R¹\ -CH₂N(R⁸)₂ oder -CH₂NR⁸-CO-R¹\

   wobei R ein Wasserstoffatom oder eine niedermolekulare Alkylgruppe bedeutet, r" eine niedermolekulare Alkylgruppe oder M darstellt, wobei M die oben angegebene

   14

   Bedeutung hat, und wobei ferner R für eine niedermolekulare Alkylgruppe steht.

   3Ü98Ü9/ 1217

   2240228-

   2. Verbindungen; gemäß Anspruch I₄ dadurch g.ekennzeich-r; · net, daß in den angegebenen Formeln. JB gleich A. ist. /.. und der, Bestandteil A die in Anspruch 1. angegebene ..,. Bedeutung hat. .. ..· . . . _: . · . ■-. .-. -, ._:

   3. Verbindungen gemäß den Ansprüchen,1■oder.. I₃ .dadurch

   gekennzeichnet, .daß in den.angegebenen Formeln wenige.

   stens einer der Substituenten.R^., R ,. Rr,.. R ,R.' und, , . . ■ ■

   R ^ mit Ausnahme des. einen, der, den.Rest R darstellt, ein Wasserstoffatom bedeutet, wobei R die in Anspruch 1-angegebene. Bedeutung .hat.. ·. . · : . -:-■.-. .·.-.;.-.

   4. Verbindungen gemäß .jedem .der Ansprüche, 1 bis 3, da-

   durch gekennzeichnet, daß in den angegebenen Formeln.-

   V 4 ζ 6 7 wenigstens einer der Substituenten'Rrv R' * R * R -> R und R. < zusätzlich zu dem einen,, der den Rest R dar-· . . stellt, von,Wasserstoff verschieden ist* wobei.R die , in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat,. -.;.-·

   5* Verbindungen gemäß jedem der Ansprüche 1.bis J,, dadurch gekennzeichnet., daß- in den angegebenen Formeln Y. einen

   "5 4 % Substituenten trägt, falls die Substituenten R^, R , W, R , R' und R^ mit Ausnahme des einen, der den Rest R darstellt, sämtlich Wasserstoff bedeuten, wobei'-R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat. , '> ■

   6. Verbindungen gemäß jedem der Ansprüche 1 bis 5* dadurch' gekennzeichnet, daß in den angegebenen Formein Y entweder unsubstituiert ist oder einen Substituenten trägt, der entweder eine niedermolekulare Alkylgruppe oder eine Phenylgruppe bzw. substituierte Phenylgruppe ist.

   309809/1^17

   7. Verbindungen gemäß jedem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß in den angegebenen Formeln die Ketogruppe von X an den Benzojcern von R gebunden ist, wobei R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat.^:' ■ ■■" ■ ' ^: . . ·.·■■' ;■■■.,<■

   8. Verbindungen gemäß jedem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß in den angegebenen Formeln Y eine gesättigte oder ungesättigte Kohlenwasserstoffkette mit 2 Kohlenstoffatomen darstellt, falls mehr als einer der Substituenten R^v, R und R"^ aus Wasserstoff atomen bestehen.

   9. Verbindungen gemäß jedem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß höchstens einer der Substi-

   "5 4 5 6 7 1"5 tuenten R , R , R , R , R¹ und R ^y zusätzlich zu dem

   einen, der den Rest R darstellt, aus Gruppen der Formeln -COOR⁹, -CH₂COOR⁹, -OCH₂COOR⁹, -CON(R⁸J₂, -CH_oC0N(R⁸)_o, -OCH₀CON(R⁸)_o, -NR⁸-CO-R¹\ -CH₀N(R⁸)₀

   8 14
   und -CH₀NR-CO-R ausgewählt ist, während die Sym-

   8 Q 14
   bole R, R , Yv und R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben.

   10. Verbindungen gemäß jedem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß in den angegebenen Formeln die Substituenten B?, r\ R⁵, R , R⁷ und R¹^ mit Ausnahme des einen, der den Rest R darstellt, aus Wasserstoffatomen, niedermolekularen Alkylgruppen, niedermolekularen Alkoxygruppen, Hydroxygruppen, Gruppen der Formeln -0-CO-R¹^, -0-P(O)(OM)₂ oder -CF, oder F- oder Cl-Atorien ausgewählt sind, während R, R und M die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben.

   3098U9/1217

   11. Verbindungen... gemä'ß jedem der Ansprüche 1 bis 8 und 10,' dadurch gekennzeichnet, daß in den angegebenen Formeln-,höchstens einer der Substituenten Br, R , R<>, -R '; R' und R- aus einer Gruppe der Formel -0-P(O)(OM)₂ besteht, die im Rest R vorhanden ist und in m- oder p-Stellung zu X steht, während R und M die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben.

   12. Verbindungen gemäß jedem der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß in den angegebenen Formein höchstens einer der Substituenten Br, R , R , R , R' und R ** mit Ausnahme des einen, der den Rest R darstellt, aus einem F- oder Cl-Atom oder einer CF-,-Gruppe besteht, während R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat.

   15. Verbindungen gemäß jedem der Ansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet," daß in den angegebenen Formeln der Substituent R in m-Stellung zur sekundären Phosphorsäureestergruppe steht; und die Substituenten R

   7
   und R¹ Wasserstoffatome bedeuten oder höchstens einer von ihnen aus einer niedermolekularen Alkylgruppe bzw. einer niedermolekularen Alkoxygruppe besteht, während R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat.

   l4. Verbindungen gemäß jedem der Ansprüche 1 bis 4 und 6 bis 13, dadurch gekennzeichnet, daß in den angegebenen Formeln wenigstens zwei der Substituenten R-,

   4 κ β 7 at.
   R., R^, R , R¹ und R ^ aus niedermolekularen Alkylgruppen, niedermolekularen Alkoxygruppen, Hydroxygruppen bzw.

   14 14

   Gruppen der Formel -0-CO-R bestehen, während R: die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat.

   30Ü8U9/ 1217.

   15· Verbindungen gemäß jedem der Ansprüche 1 bis 4 und 6 bis 14, dadurch gekennzeichnet, daß in den angegebenen Formeln wenigstens zwei der Substituenten R , R und R aus einer niedermolekularen Alkoxygruppe, Hydroxygruppe bzw.einer Gruppe der Formel

   14

   -O-CO-R bestehen und der dritte Substituent, sofern er nicht aus der eben erwähnten Stoffgruppe ausgewählt ist, aus einem Wasserstoffatom oder einer niedermolekularen Alkylgruppe' besteht, und wobei die Substituenten R , R' und R ^ mit Ausnahme des einen, der den Rest R darstellt, aus Wasserstoffatomen, niedermolekularen Alkylgruppen bzw. nMermolekularen

   -ι Ji

   Alkoxygruppen bestehen, während R und R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben.

   l6. Verbindungen ,gemäß jedem der Ansprüche 1 bis 15» dadurch gekennzeichnet, daß in den angegebenen Formeln M ein Wasserstoff-, Calcium-, Kalium- oder Natrium-Atom bzw. eine Monoäthanolamin-, Diäthanolamin-, Dimethylaminoathanol-, N-Methylglucamin-, Trishydroxymethyl-triethylamin bzw. Morpholingruppe darstellt.

   17· Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) des Anspruchs 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in einer Stufe oder in mehreren Stufen, gegebenenfalls unter Einbeziehung einer Oxydation, eine Verbindung der Formel T-OH oder ein funktionelles Derivat derselben und eine Verbindung U-OH oder ein funktionelles Derivat derselben mit einem reaktionsfähigen Derivat der Phosphorsäure oder Phosphorigen Säure zwecks Bildung einer Verbindung der Formel

   3098Ü9/ 1217

   T-O-P-O-U

   (H)

   umsetzt, in der T und U unabhängig voneinander für einen Rest der Formel

   stehen, in der R¹⁵, R¹⁶ und R¹⁷ die Reste R⁶, R¹³ bzw. R¹ darstellen oder nach an sich bekannten Methoden in diese Reste übergeführt werden können, und E gleich OM ist oder nach bekannten Methoden in OM umgewandelt werden kann, ferner die Gruppen R , R ,

   R ' und E erforderlichenfalls nach konventionellen Methoden in die Gruppen R , R -^, R' bzw» -OM in einer solchen Weise umgewandelt werden können, daß jede Gruppe der umfaßten Verbindungen den in Rede stehenden Prozeß übersteht und nötigenfalls geschützt wird, so daß eine Verbindung der allgemeinen Formel (l) gebildet wird, wobei schließlich die Symbole R , R⁷, R^ und M die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben.

   309809/1217

   18. Verfahren gemäß Anspruch I7, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung der Formel T-OH oder ein funktionelles Derivat derselben mit einem reaktionsfähigen Derivat der Phosphorsäure zwecks Bildung eines primären Phosphorsäureesters der Formel T-0-P(0)(0H)p oder eines reaktionsfähigen Derivates eines solchen Esters umsetzt und danach den genannten Phosphorsäureester oder ein reaktionsfähiges Derivat desselben mit einer Verbindung der Formel U-OH oder einem funktioneilen Derivat derselben zwecks Bildung einer Verbindung der Formel (II) umsetzt, oder daß man eine Verbindung der Formel U-OH oder ein funktionelles Derivat derselben mit einem reaktionsfähigen Derivat der Phosphorsäure zwecks Bildung eines primären Phosphorsäureesters der Formel U-O-P(O)(OH)₂ oder eines reaktionsfähigen Derivates desselben umsetzt und danach den genannten Phosphorsäureester oder ein reaktionsfähiges Derivat desselben mit der Verbindung der Formel T-OH oder einem funktionellen Derivat derselben zwecks Bildung einer Verbindung der Formel (II) umsetzt, oder daß man eine Verbindung der Formel.T-OH oder ein funktionelles Derivat derselben mit einem reaktionsfähigen Derivat der Phosphorsäure zwecks Bildung einer Verbindung der Formel

   T-O-P-O-T (III)

   umsetzt, in der T, U und E die in Anspruch 17 angegebenen Bedeutungen haben.

   309809/1217

   95" 2240228

   19· Verfahren gemäß den Ansprüchen 17 oder 18, dadurch gekennzeichnet, daß man einen primären .Phosphorsäureester der'-allgemeinen Formel T-O-P(O)(OH)₂ mit einer Verbindung der allgemeinen Formel U-OH in Gegenwart eines Aktivlerungsmittels/.das imstande ist, den genannten Ester in ein aktives Derivat desselben umzuwandeln, zwecks Bildung einer Verbindung der Formel (II) umsetzt, wobei T und U die in Anspruch 17 angegebenen Bedeutungen haben.

   20. Verfahren gemäß den Ansprüchen 17 oder 18, dadurch gekennzeichnet, daß man einen primären Phosphorsäureester der allgemeinen Formel U-O-P(O)(OH)₂ mit einer Verbindung der allgemeinen Formel T-OH in Gegenwart eines Aktivierungsmittels, das imstande ist, den genannten Ester in ein aktives Derivat desselben umzuwandeln, zwecks Bildung einer Verbindung der Formel (II) umsetzt, wobei T und ,U die in Anspruch 1.7 angegebenen Bedeutungen haben.

   21. Verfahren gemäß den Ansprüchen I9 oder 20, dadurch gekennzeichnet, daß das genannte Aktivie^ungsmittel aus einem Vertreter der Stoffgruppe Carbodiimide, wie■ Dieyelohexylcarbodiimid oder Di-4-tolylcarbodiimid, organische Sulfonylchloride, wie 4-Toluolsulfonyl-Chlorid, 2,4,6-Trimethylbenzolsulfonylchlorid und 2,4,6-Triisopropylbenzolsulfonylchlorid, 1,1^T-Carbonyl-bisimidazol, Cyanurchlorid, N-Alkyl-5-phenyl-isoxazolium-Verbindungen, Kohlensäure-bisr2-pyridylester, Derivate von Carbonsäuren, wie Anhydride und Säureehloride, Derivate von Diarylphosphorsäuren, v/ie Phosphorsäurediphenylesterchlorid, Trichloracetonitril bzw. A'thoxyacetylen ausgewählt ist.

   3U9 8U9/1217

   22· Verfahren gemäß den Ansprüchen 17 oder 10, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel. T-OH mit einer Verbindung der allgemeinen Formel E-P(O)(HaI)₂ zwecks Bildung einer Verbindung der Formel

   T-O-P-O-

   umsetzt, in der E von OM verschieden ist, welche Verbindung dann mittels an sich bekannter Methoden in die Verbindung der Formel (III) umgewandelt wird, wobei T und M die in Anspruch 17 angegebenen Bedeutungen haben und Hai ein Halogenatom darstellt.

   23· Verfahren gemäß Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der allgemeinen Formel E-P(O)(HaI)₂ aus einem Vertreter der Stoffgruppe Phosphoroxychlorid, Phosphorsäurebenzylester-dichlorid, Phosphorsäurealkylester-dichloride, Phosphorsäureamld-dichloride, wie Phosphorsäure-N-methylamid-dichlorid, Phosphorsäurealkylester-dichloride, bei denen die Alkylgrupps durch eine oder mehrere elektronenabziehende Gruppen substituiert ist, wie z.B. Phosphorsäure-trichloräthylester-dichlorid, Phosphorsäure-2-cyanäthylester-dichlorid und Phosphorsäurephenacylester-dichlorid, Phosphorsäurearylester-dichloride, bei denen der Benzolkern eine oder mehrere elektronenabziehende Gruppen aufweist, die in o- und bzw. oder p-Stellung zum Phosphorsäurerest gebunden sind, wie Phosphorsäure-^- nitrophenyl-, -2, ^-dinitrophenyl- und -2-chlorine thyl-U-nitrophenyl-ester-dichlorid besteht.

   309809/ 1217

   3}

   24. Verfahren gemäß jedem der Ansprüche 17 bis 23, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel ■

   0 -

   - O —

   in der R , R und R ' von R verschieden sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel ■

   21

   (V)

   umsetzt, in der R , R und R ^J die Reste "Br₉ R bzw. R darstellen oder nach an sich bekannten Methoden in diese

   ,24

   eine Gruppe be-

   Reste umgewandelt werden können, und R deutet, die, wenn sie mit R in Reaktion tritt, eine Gruppe -R ^J- bildet, welche die Gruppe -X- darstellt oder nach an sich bekannten Methoden in eine solche Gruppe um-

   "5 h c -it: gewandelt werden kann, während die Symbole R ,.R , R , R , R , R , X und E die in den Ansprüchen 1 und 17 angegebenen Bedeutungen haben.

   25. Verfahren gemäß jedem der Ansprüche I7 bis 23, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel

   309809/1217

   93

   (VI)

   in der R , R und R ' von R verschieden sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

   —R

   (V)

   umsetzt, in der R²¹, R und R ** die Reste R^, R bzw. Br darstellen oder nach an sich bekannten Methoden in

   24

   diese Reste umgewandelt werden können, und R eine Gruppe bedeutet, die, wenn sie mit dem oben genannten Rest R in Reaktion tritt, eine Gruppe -R - bildet, welche die Gruppe -X- darstellt oder nach an sich bekannten Methoden in diese Gruppe umgewandelt werden kann, während die Symbole R⁵, R⁴, R⁵, R¹⁵, R¹⁶, R¹^, X, E und U die in den Ansprüchen 1 und 17 angegebenen Bedeutungen haben.

   26. Verfahren gemäß den Ansprüchen 24 oder 25, dadurch gekennzeichnet, daß als Reaktion, deren man sich zur Bildung der Gruppe X in den oben angeführten Verbindungen (II) oder (III) oder zur Bildung einer Gruppe R , die nach an sich bekannten Methoden in die Gruppe X umgewandelt werden kann, bedient, eine der folgenden Namens-Reaktionen

   309809/ 1217

   verwendet"wird: Claisen-Schmidt-Kondensation, Friedel-Crafts-Reaktion,' Pries¹sehe Verschiebung, Grignard-Reaktion, Houben-Hoesch-Reaktion, Knoevenagel-Kondensation, Nencki-Reaktion und Wittig-Reaktion.

   27. Verfahren gemäß Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel T-OH oder ein funktionelles Derivat derselben, mit einem reaktionsfähigen Derivat der Phosphorigen Säure zwecks Bildung einer Verbindung der Formel

   T-O-P-O- T (VII)
   E

   umsetzt, die dann in einer Stufe oder in mehreren Stufen unter Einbeziehung einer Oxydation in eine Verbindung der Formel (III) umgewandelt wird, wobei T und E
   die in Anspruch 17 angegebenen Bedeutungen haben.

   28. Verfahren gemäß jedem der Ansprüche I7 bis 26, dadurch

   gekennzeichnet, daß in den angegebenen Formeln der Sub-

   1 fi

   stituent R aus einer Gruppe der Formel -(CH₂) CN besteht, in der η eine ganze Zahl im Wert von 2 bis ein-

   schließlich J5 ist, während R ein Wasserstoffatom bedeutet.

   29. Verfahren gemäß jedem der Ansprüche 17 bis 26, dadurch gekennzeichnet, daß in den angegebenen Forme_Ln der Substituent R eine R -CHpCO-Gruppe darstellt, in der R²⁶

   ein Wasserstoffatom oder eine niedermolekulare Alkylgruppe

   oh

   bedeutet und R für die Gruppe -CHO steht.

   309809/1217

   1240226

   17. Okt. 1972 Dr.B/S

   - 400-

   P 22 40 226.2 AB Leo - B 2

   30. Verfahren gemäß jedem der Ansprüche 17 bis 26, dadurch gekennzeichnet, daß in den angegebenen Formeln der Substituent R die -CHO-Gruppe bedeutet und R eine R²⁶-CH₂C0-Gruppe darstellt, in der R²⁶ für ein Wasserstoffatom oder eine niedermolekulare Alkylgruppe steht.

   31. Verfahren gemäß jedem der Ansprüche 17 bis 26 und 28,

   dadurch gekennzeichnet, daß in den angegebenen Formeln

   21 22 2¹^

   die üubstituenten R , R und R ^J aus Wasserstoffatomen, Hydroxy- bzw. Methoxygruppen bestehen mit der Maßgabe, daß nicht mehr als einer der Substituenten

   R , R und R * ein Wasserstoffatom bedeutet, und

   21 22 2^ wenigstens zwei der Substituenten R , R und R , sofern sie aus Hydroxy- bzw. Methoxygruppen bestehen, in m-Utellung zueinander gebunden sind.

   32. Sekundäre Phosphorsäureester, dadurch gekennzeichnet, daß sie nach einem der in den Ansprüchen 17 bis 31 beanspruchten Verfahren hergestellt worden sind.

   33. Therapeutische Mittel, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff eine Verbindung gemäß Anspruch 1 in Kombination mit einem pharmazeutisch verträglichen Trägerstoff enthalten.

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