DE2460039B2 - Verfahren zur Herstellung von Hydroxymethylpyridinen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von HydroxymethylpyridinenInfo
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Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Hydroxymethyl-pyridinen durch Methanolyse von
Acetoxymethyl-pyridinen.
Hydroxymethyl-pyridine sind wichtige Ausgangsprodukte zur Herstellung von zahlreichen, besonders auf
das Herz und auf den Blutkreislauf wirkenden Arzneimitteln. So ist z. B. das 2,6-Dihydroxymethyl-pyridin-bis-(N-methyl-carbamat)
als ein wichtiges Heilmittel gegen Erkrankungen des Blutgefäßsystems bekannt (vgl. N e g w e r, Organisch-chemische Arzneimittel
und ihre Synonyma. Akademie-Verlag Berlin, 1971, Verbindung Nr. 1488).
Nach einer aus der Literatur bekannten Methode zur Herstellung von Hydroxymethyl-pyridinen werden die
aus Alkylpyridinen in verhältnismäßig einfacher Weise erhältlichen Acetoxymethyl-pyridine zu den entsprechenden
Hydroxymethyl-Verbindungen hydrolysiert. Zur Hydrolyse werden konzentrierte Salzsäure oder
Alkalien, besonders wäßrige Alkalilösungen in mehr als äquivalenten Mengen, mindestens in 2O-3O°/oigem
Überschuß, verwendet. So wird z. B. nach der JA-PS Nr. 14 222/43 [vgl. Chem. Abstr., 70, 19944c (1969)] so
gearbeitet, daß man das 2,6-Diacetoxymethyl-pyridin durch einstündiges Kochen mit in etwa 30%igem
Überschuß verwendeter konzentrierter Saizsäurelösung hydrolysiert. Das Hydrolyseprodukt wird dann
im Vakuum eingeengt, und aus dem Rückstand wird das Hydrochlorid des 2,6-Dihydroxymethyl-pyridins mit
Methylalkohol gefällt und abfiltriert. Die zur weiteren
Verarbeitung erforderliche Base wird dann durch Lösen
des Hydrochlorids in Wasser, Freisetzen der Base mit konzentrierten Alkalien, Filtrieren und Extrahieren in
35%iger Ausbeute (auf das acylierte Ausgangsmaterial berechnet) erhalten. In ähnlicher Weise haben K a t ο
und Mitarbeiter [vgl. Chem. Abstr., 59, 559b (1963)] gearbeitet und in 40%iger Ausbeute das 2,6-Dihydroa:ymethyl-pyridin
erhalten.
Nach anderen Autoren wird ein acyliertes Derivat von 5-Äthyl-2-hydroxymethyl-pyridin mit einem annähernd
dreifachen Überschuß von wäßriger Natronlauge gekocht Durch Extrahieren mit Dichlormethan wird
das Hydroxymethylderivat in 75%iger Ausbeute erhalten [vgl. O. H. B u 11 i 11 u. Mitarb., J. Am. Chem. Soc, 76,
1370(1954)].
J. A. B e r s ο η u. Mitarb, [vgl. J. Am. Chem. Soc, 77,
1281 (1955]) haben zur Hydrolyse des acylierten Derivats von 4-HydroxymethyI-pyridin eine wäßrige
Kaliumhydroxydlösung verwendet Das 4-Hydroxymethyl-pyridin wurde dann durch Extraktion mit Chloroform
gewonnen. Ausbeuten wurden nicht angegeben.
Nach dem Verfahren von N. E1 m i η g u. Mitarb, [vgl.
Acta Chim. Scand„ 11, 6590 (1958)] wird das 2-Acetoxymethyl-pyridin-3-acetat mit einer zweifach
äquivalenten Menge von äthanolischer Natriumhydroxydlösung 2 Stunden gekocht. Das Hydrolysat wird
mit Wasser versetzt, eingeengt, angesäuert, dann wieder alkalisch gemacht und über Nacht mit Äther extrahiert;
dabei wird das Hydroxymethyl-pyridinderivat in 81 %iger Ausbeute erhalten.
Zur Hydrolyse der von therapeutischem Gesichtspunkt aus wichtigen Diacetoxymethyl-pyridine wurde in
der Literatur nur die in der oben zitierten JA-PS bzw. Abhandlung angegebene, mit Salzsäure durchgeführte
Methode beschrieben. Bezüglich der in alkalischem Medium durchgeführten Hydrolyse dieser Verbindungen
sind keine Angaben zu finden. Dieser Zustand kann auf die Verschiedenheit der Löslichkeiten der Mono-
und Dihydroxymethyl-pyridinen zurückgeführt werden.
Es wurde nämlich gefunden, daß, während die eine Hydroxymethylgruppe enthaltenden Pyridinverbindungen
durch Extraktion und/oder Aussalzen in mehr oder minder kurzer Zeit aus den wäßrigen Lösungen
gewonnen werden können, man die Dihydroxymethylderivate
aus wäßrig-alkalischen Lösungen nur durch langwierige Extraktion von sehr konzentrierten (mindestens
5O°/oigen) Lösungen und nur in sehr niedrigen Ausbeuten isolieren kann. Wegen der besonders guten
Löslichkeit der Basen ist es vorteilhafter, die Produkte in der Hydrochloridform zu isolieren, aber auch in
diesem Fall werden — auf die Base berechnet — nicht einmal 40%ige Ausbeuten erreicht.
Nach den bekannten Verfahren wird die Hydrolyse von Acetoxymethyl-pyridinen mit in Überschuß verwendeten
Säuren oder Basen durch Kochen bei 80 bis 100° C durchgeführt. Es wird immer in Anwesenheit von
Wasser gearbeitet. Unter solchen Umständen können sowohl die Acetoxymethyl- als auch die Hydroxymethyl-pyridine
Zersetzung erleiden. Es ist bekannt, daß Alkohole in der Anwesenheit von Säuren oder Basen
durch die Einwirkung von Wärme in ungesättigte Verbindungen umgesetzt werden können (vgl.
S. P a t a i: The Chemistry of the Hydroxyl Group. Interscience Publ., London 1971). Derartige Umsetzungen
sind auch bei den Hydroxyalkyl-pyridinen bekannt [vgl. C. B. Bachmann etc.: J. Am. Chem. Soc, 70,2381
(1948); B. Emmert etc.: Ber., 72, 1188 (1939)]. Umer
den bekannten Reaktionsbedingungen und besonders
während der hauptsächlich aus Verdampfen bestehenden
Aufarbeitung des Reaktionsgemisches sind die Umstände für solche Zersetzungsreaktionen äußerst
günstig. Die Anwesenheit von so entstandenen Nebenprodukten kann besonders bei der Hydrolyse von
Diacetoxymethylderivaten nachgewiesen werden. Diese Stoffe können leicht polymerisieren und bleiben dann
als praktisch unentfernbare braune Verunreinigungen im gewünschten Produkt zurück. Die Verfahren können
in den angegebenen Größenordnungen — und das bedeutet Mengen von einigen Kilogramm — tatsächlich
eindeutig reproduziert werden. Die aus diesen Verbindungen hergestellten Arzneimittel kommen aber in
verhältnismäßig großen Dosen (täglich 1 bis 2 g) und in breitem Umfang zur Anwendung, weshalb Dihydroxymethyl-pyridine
in Mengen von täglich mehreren Tonnen hergestellt werden. Solche Mengen können
aber die in der Literatur beschriebenen Verfahren praktisch nicht produzieren. So ist z. B. bei der
salzsauren Hydrolyse nach der zitierten JA-PS beim Arbeiten mit Mengen von 10 kg die Zersetzung des
Produktes während des Verdampfens so weitgehend, daß man ein reines Produkt kaum mehr isolieren kann.
Die großtechnische Ausführung der bekannten Verfahren bringt auch ernste technologische Schwierigkeiten
mit sich. Die Hydrolyse mit Salzsäure kann großtechnisch nur sehr schwierig durchgeführt werden,
da beim Kochen und Verdampfen der konzentrierten wäßrigen Salzsäurelösungen außer dem Glas sämtliche
Apparatur-Materialien angegriffen werden.
Das Kochen von alkalischen Reaktionsgemischen kann zwar in Eisenapparaturen ausgeführt werden, es
ist aber vom Gesichtspunkt der großtechnischen Verwirklichung nachteilig, daß das Hydroxymethylderivat
nur durch langwierige, 10 bis 25 Stunden dauernde Extraktion gewonnen werden kann. Die Extraktion und
das Aufarbeiten des Extrakts werden dadurch erschwert, daß die aus der durch Hydrolyse entstandenen
und durch den verwendeten Alkali-Überschuß neutralisierten Essigsäure gebildeten Alkaliacetate infolge ihrer
guten Löslichkeit teilweise in die organische Phase gelangen, wo sie wegen ihrer basischen Natur weitere
Zersetzungen verursachen können. Diese auch bei der aus der Literatur bekannten alkalischen Hydrolyse der
Monoacetoxymethylderivate auftretenden Schwierigkeiten zeigen sich in erhöhtem Maß bei der Hydrolyse
der Diacetoxymethylderivate. Ein weiterer Nachteil der bekannten Verfahren ergibt sich aus dem Umstand, daß
während der Hydrolyse oder des Aufarbeitens Wasser in das Reaktionsgemisch kommt, worin die Hydroxymethyl-Pyridine
löslich sind. Im Fall von Monohydroxymethyl-pyridinen kann die Hydroxymethyl-Verbindung
durch lange Extraktion noch wirtschaftlich gewonnen werden, die Gewinnung der in Wasser noch besser
löslichen Dihydroxymethyl-pyridine kann aber nur unter großen Verlusten, höchstens in 40%iger Ausbeute
durchgeführt werden.
Die Anwesenheit von Wasser ist auch deshalb nachteilig, weil zur Herstellung der erwähnten, als
Arzneimittel verwendeten Carbaminsäureester die Hydroxymethyl-pyridine mit Isocyanaten oder Chlorkohlensäureestern
umgesetzt werden. Da diese Verbindungen gegenüber Wasser empfindlich sind, muß man
die Hydroxymethyl-pyridine vorher vollkommen trocknen. In Anbetracht der großen Stoffmengen und der
Wärmeempfindlichkeit der Hydroxymethyl-pyridine ist aber das eine technologisch schwer lösbare Aufgabe.
Ein weiterer Nachteil der bekannten Verfahren zur Herstellung dieser Carbaminsäureester ist, daß diese
nur mit gereinigten Acetoxymethyl-pyridinen durchgeführt werden können. Die Aceioxymethyl-pyridine
werden deshalb durch Destillation oder über ihre schwerlöslichen Salze, z. B. über die Pikrate oder
Oxalate gereinigt. Es wurde festgestellt, daß die zur Isolierung dieser Verbindungen erforderliche Destillation
— die bei Drucken unter 1 mm Hg und bei Temperaturen von 150 bis 200°C durchgeführt werden
ίο muß — eine gefährliche Operation ist, welche mit den
erwähnten großen Stoffmengen überhaupt nicht ausführbar ist So wurde nämlich festgestellt, daß die
Zersetzung der Acetoxymethyl-pyridine unter Einwirkung von Wärme auch bei der unter 1 mm Hg und
etwa bei 150° C durchgeführten Destillation noch eintritt und — vermutlich infolge von Polymerisationsreaktionen — bis zur Explosion gesteigert werden kann.
Andererseits ist die Reinigung von Acetoxymethyl-pyridinen über ihre unlöslichen Salze wegen der einzusetzenden
Salze und wegen der Einschaltung von weiteren Operationsschritten von technologischem
Gesichtspunkt aus unwirtschaftlich.
Aus dem Obengesagten geht hervor, daß die bekannten Verfahren zur Überführung von Acetoxymethyl-pyridinen
in die entsprechenden Hydroxymethylderivate im betrieblichen Maß nur sehr beschränkt
anwendbar sind.
Bei der Untersuchung der Reaktionen von Acetoxymethyl-pyridinen in wäßrigen Medien wurde nun
überraschenderweise gefunden, daß die entsprechenden Hydroxymethyl-pyridine in Methanol bei Anwesenheit
von katalytischen Mengen eines basischen Stoffes schon bei Zimmertemperatur in einigen Stunden in praktisch
quantitativen Ausbeuten hergestellt werden können.
Bei der Untersuchung der Reaktionsbedingungen hat es sich herausgestellt, daß die Reaktion sich praktisch
nur in Gegenwart von Methanol in dieser Weise abspielt; mit höheren Alkoholen verläuft die Reaktion
um einige Größenordnungen langsamer.
So verläuft z. B. im Fall von 2,6-Diacetoxymethyl-pyridin
diese Reaktion in Methanol in Gegenwart von Ammoniak unter bestimmten Bedingungen quantitativ
in 5 Stunden. Dieselbe Reaktion verläuft in Äthanol etwa 200mal langsamer und findet in Isopropanol
überhaupt nicht mehr statt. In wasserfreien, nichtalkoholischen Lösungsmitteln ist die Lage ähnlich wie bei
höheren Alkoholen. Die in solchen Lösungsmitteln, mit der Ausnahme von Methanol, erforderlichen langen
Reaktionszeiten konnten durch die Erhöhung der
so Temperatur oder der Menge des anwesenden basischen Stoffes auch im besten Fall — wie z. B. bei der
Anwendung von Äthanol — nur etwa auf die Hälfte herabgesetzt werden, was aber praktisch keine wesentliche
Verbesserung bedeutete. Da im Reaktionsgemisch kein Wasser vorhanden war, mußte angenommen
werden, daß das Hydroxymethylderivat nicht durch Hydrolyse, sondern durch Methanolyse entstanden war.
Demgemäß entstehen also aus den Acetoxymethyl-pyridinen in Methanol unter der katalytischen Einwirkung
von basischen Stoffen Methylacetat und das entsprechende Hydroxymethyl-pyridin als Methanolyse-Produkte.
Das Methylacetat konnte im Reaktionsgemisch nachgewiesen und auch quantitativ bestimmt werden. Es
wurde festgestellt, daß die Menge des so entstandenen Methylacetats zur Menge der anwesenden Acetoxymethylgruppen
äquivalent ist. Mit höheren Alkoholen findet eine solche Alkoholyse — vermutlich infolge von
sterischer Hinderung — nicht statt.
Dieser große Unterschied bezüglich der Reaktivität der Acetoxymethyl-pyridine — sie reagieren in
Methanol in kurzer Zeit quantitativ, während schon in Äthanol in gleicher Zeit praktisch gar keine Reaktion
stattfindet — war sehr überraschend, da solche Unterschiede in der Reaktivität bei den Acetoxymethyl-pyridinderivaten
bisher unbekannt waren.
Die Erfindung beruht also auf der überraschenden Erkenntnis, daß die Acetoxymethyl-pyridine ausschließlich
mit Methanol in wasserfreien Medien in Gegenwart von basischen Katalysatoren bei Temperaturen zwischen
0°C und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches, vorteilhaft bei Zimmertemperatur, in sehr
kurzer Zeit mit nahezu quantitativer Ausbeute methanolysiert werden können.
Die Erfindung betrifft demnach ein Verfahren zur Herstellung von Hydroxymethyl-pyridinen aus den
entsprechenden Acetoxymethyl-pyridinen, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein Acetoxymethyl-pyridin
in Gegenwart eines basischen Katalysators in einem wasserfreien Medium mit einer, auf die
Acetylgruppe(n) berechneten, mindestens äquivalenten Menge Methanol bei Temperaturen zwischen O0C und
dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches behandelt und gewünschtenfalls das so erhaltene Hydroxymethyl-pyridin
oder ein Salz davon aus dem Reaktionsgemisch isoliert.
Es wird im Sinne der Erfindung zweckmäßig derart gearbeitet, daß man z. B. 2,6-Diacetoxymethyl-pyridin in
der zehnfachen Menge Methanol löst, dann diese Lösung mit einer methanolischen Lösung von Natriumhydroxyd
versetzt und das Gemisch zweckmäßig bei Zimmertemperatur rührt. Nach der Beendigung der
Methanolyse — die Reaktion kann durch Dünnschichtchromatographie gut verfolgt werden — wird die
methanolische Salzsäure neutralisiert, das ausgeschiedene Natriumchlorid wird abfiltriert und das Filtrat zur
Trockne eingedampft. Das mit wenig Natriumchlorid verunreinigte Hydrochlord von 2,6-Dihydroxymethyl-pyridin
wird als pulverförmiger kristalliner Rückstand erhalten. Wird als Base eine organische
Verbindung, z. B. Triäthylamin verwendet, dann kann nach der Beendigung der Methanolyse das Reaktionsgemisch unmittelbar zur Trockne eingedampft werden.
Als Rückstand wird in solchen Fällen ein schwach gefärbtes öl erhalten, welches dann, falls die anwesende
Base flüchtig ist, spontan kristallisiert und in anderen Fällen durch Rühren mit Petroläther zum Kristallisieren
gebracht werden kann; so kann das so erhaltene Hydroxymethyl-pyridin unmittelbar oder durch Abfiltrieren
der Petroläther-Lösung isoliert werden.
Bei der Anwendung von tertiären Basen ist es nicht erforderlich, den Verdampfungsrückstand 2U kristallisieren,
da die als Verunreinigung zurückbleibende tertiäre Base bei der Weiterverarbeitung des Produkts
zur Herstellung der schon erwähnten therapeutisch wertvollen Carbaminsäureester, z. B. durch Umsetzung
mit Methylisocyanat nicht stört, sondern eher als Katalysator wirkt. Deshalb kann der Destillationsrückstand
nach Bestimmen des Produktgehalts unmittelbar für die weitere Umsetzung verwendet werden.
Besonders vorteilhaft kann die durch Natriumhydroxyd katalysierte Methanolyse für die Verarbeitung
von neben anderen acylierten Pyridinderivaten mindestens 50% 2,6-Diacetoxymethyl-pyridin enthaltenden
Reaktionsgemischen angewendet werden, welche aus 2,6-Lutidin durch Acetylieren der N-Oxyde gewonnen
werden können [vgl. K a t ο u. Mitarb.: Chem. Abstr., 59,
559b (1963)]. Das auf diese Weise erhaltene 2,6-Diacetoxymethyl-pyridin-hydrochlorid
enthält auch etwa 10—20% Natriumchlorid, welches aber bei den weiteren Umsetzungen nicht stört; so kann das
erhaltene rohe Produkt unmittelbar, ohne jede Reinigung verwendet werden.
Die Menge der bei der Methanolyse zu verwendenden Base, die Reaktionszeit und die Temperatur können
in Abhängigkeit von der Struktur des zu methanolysierenden Acetoxymethyl-pyridins, von dessen Qualität —
ob es sich um ein reines Produkt oder um ein Rohprodukt handelt — und von der Natur der
verwendeten Base bestimmt werden. Die schon erwähnten und aus der Literatur bekannten störenden
Zersetzungsreaktionen treten bei diesem Verfahren auch dann nicht auf, wenn man zur Beschleunigung der
Reaktion bei höheren Temperaturen oder mit größeren Mengen der Base arbeitet.
Bei der Verwendung von reinen Ausgangsstoffen kann man nach dem erfindungsgemäßen Verfahren
Hydroxymethyl-pyridinderivate von 95—100% Reinheit (spektrophotometrisch bestimmt) in Ausbeuten von
95 bis 99% erhalten. Bei der Methanolyse der erwähnten, 2,6-Diacetoxymethyl-pyridin enthaltenden
Reaktionsgemische können — auf den tatsächlichen Diacetoxymethyl-pyridingehalt des Gemisches berechnet
— ebenfalls die bei der Verwendung von reinen Ausgangsstoffen üblichen Ausbeuten erreicht werden.
Der Verwendung von wasserfreien Medien und verhältnismäßig geringen Mengen von Basen sowie der kurzen Reaktionszeit ist der Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens zu verdanken, daß auch unter großtechnischen Verhältnissen und bei höheren Temperaturen weder eine Zersetzung des Acetoxymethyl-pyridin-Ausgangsstoffes noch des Hydroxymethyl-pyridin-Endprodukts auftreten kann. Die Methanolyse verläuft praktisch quantitativ. Das Reaktionsgemisch kann in sehr einfacher Weise aufgearbeitet werden, man muß nur das Lösungsmittel daraus entfernen. Da das so erhaltene Hydroxymethyl-pyridin in allen Fällen weiterverarbeitet wird, ist es ein sehr wesentlicher Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens, daß das durch Entfernen des Lösungsmittels erhaltene rohe Endprodukt ohne jegliche weitere Reinigung zu den weiteren Umsetzungen verwendet werden kann.
Der Verwendung von wasserfreien Medien und verhältnismäßig geringen Mengen von Basen sowie der kurzen Reaktionszeit ist der Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens zu verdanken, daß auch unter großtechnischen Verhältnissen und bei höheren Temperaturen weder eine Zersetzung des Acetoxymethyl-pyridin-Ausgangsstoffes noch des Hydroxymethyl-pyridin-Endprodukts auftreten kann. Die Methanolyse verläuft praktisch quantitativ. Das Reaktionsgemisch kann in sehr einfacher Weise aufgearbeitet werden, man muß nur das Lösungsmittel daraus entfernen. Da das so erhaltene Hydroxymethyl-pyridin in allen Fällen weiterverarbeitet wird, ist es ein sehr wesentlicher Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens, daß das durch Entfernen des Lösungsmittels erhaltene rohe Endprodukt ohne jegliche weitere Reinigung zu den weiteren Umsetzungen verwendet werden kann.
Vom Gesichtspunkt der großtechnischen Ausführung ist einer der wichtigsten Vorteile des Verfahrens, daß
die Methanolyse auch mit nicht isolierten Acetoxymethyl-pyridinen durchgeführt werden kann und so die
praktisch schwer durchführbare Reinigung dieser Stoffe nicht mehr erforderlich ist.
Aus dem Obengesagten geht eindeutig hervor, daß nach den bekannten Verfahren oder nach irgendwelchen
Kombinationen von bekannten Verfahren Hydroxymethyl-pyridine in großen Mengen nicht hergestellt
werden können. Durch das erfindungsgemäße Verfahren wird dagegen die großtechnische Herstellung
von Hydroxymethyl-pyridlinen mit einer einfachen
Technologie und mit guten Ausbeuten ermöglicht.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird durch die nachstehenden Beispiele näher veranschaulicht.
24,55 g (0,11 Mol) 2,6-Diacetoxymethyl-pyridin werden
in einer Lösung von 8,0 g (0,2 Mol) Natriumhydroxyd in 223 ml wasserfreien Methanol bei Raumtemperatur
3 Stunden gerührt. Der pH-Wert der Lösung wird mit methanolischer Salzsäure auf 1 gestellt
und das Gemisch auf 0 bis 1O0C abgekühlt. Das
ausgeschiedene Natriumchlorid wird durch Filtrieren entfernt und das Filtrat zur Trockne eingedampft. Als
weißer kristalliner Rückstand werden 18,70 g 2,6-Dihydroxymethyl-pyridin-hydrochlorid
mit etwa 7% Natriumchloridgehah erhalten; Fp. 151 - 1540C.
Nach der spektrophotometrischen Bestimmung enthält
das Produkt 93,6% reine Verbindung, neben Natriumchlorid. Die für die reine Verbindung berechnete
Ausbeute beträgt 96,6%.
24,55 g (0,11 Mol) 2,6-Diacetoxymethyl-pyridin werden
im Gemisch von 112 ml wasserfreiem Methanol und
112 ml Acetonitril in Gegenwart von Natriumhydroxyd auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise methanolysiert.
Nach Beendigung der Reaktion und Einstellung des pH-Wertes wird das Reaktionsgemisch nach
Beispiel 1 aufgearbeitet. Es werden 19,5 g durch anorganisches Salz verunreinigtes 2,6-Dihydroxymethyl-pyridin-hydrochlorid
erhalten; Fp.: 150— 1540C.
Der spektrophotometrisch bestimmte Gehalt an reiner Verbindung beträgt 95,8%.
Die für die reine Verbindung berechnete Ausbeute beträgt 97%.
4,46 g (0,02 Mol) 2,6-Diacetoxymethyl-pyridin werden in 44,6 g wasserfreiem Methanol gelöst; die Lösung wird
mit 0,28 ml (0,2 g = 0,002 Mol) Triäthylamin versetz t und 3 Stunden gekocht. Das Reaktionsgemisch wird im
Vakuum zur Trockne eingedampft, die als Rückstand erhaltenen 2,82 g farbloses öl werden mit 10 ml
Petroläther verrührt und das ausgeschiedene kristalline 2,6-Dihydroxymethyl-pyridin wird abfiltriert und getrocknet.
Die Ausbeute beträgt 2,69 g (96,7% d. Th.)
Das Produkt schmilzt bei 113—114° C; der spektrophotometrisch
bestimmte Gehalt an reiner Verbindung beträgt 99,6%.
4,46 g (0,02 Mol) 2,6-Diacetoxymethyl-pyridin werden in 44,6 ml wasserfreiem Methanol gelöst und mit 4.2 ml
(3,01 g = 0,03 Mol) Triäthylamin bei Raumtempera! tir 8 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird nach
Beispiel 3 verarbeitet.
Es werden 2,64 g 2,6-Dihydroxymethyl-pyridin erhalten;Fp.:114-116°C.
Die Ausbeute beträgt 95,0%; Gehalt an reiner Verbindung: 99,8%.
Es wird nach Beispiel 3 gearbeitet, aber anstatt Triäthylamin wird eine äquivalente Menge Piperidin
verwendet. Nach 5 Stunden Reaktionszeit werden 2,71 g
2,6-Dihydroxymethyl-pyridin von 99,6%iger Reinheit erhalten; Fp.: 114-1160C.
Ausbeute: 97,4% d. Th.
60
Es wird nach Beispiel 4 gearbeitet, aber anstatt Triäthylamin wird eine äquivalente Menge Methylamin
in äthanolischer Lösung verwendet. Die Reaktion dauert 7 Stunden bei 250C. Es werden 2,12 g
2,6-Dihydroxymethyl-pyridin erhalten; Fp.: 112-114'C.
112-1140C.
Ausbeute: 97.9% d. Th.
8,76 g (0,05 Mol) 2- Methyl-6-acetoxymethyl-pyridin
werden in 88 ml wasserfreiem Methanol mit 6,25 ml (0,045 Mol) Triäthylamin bei 25° C 5 Stunden gerührt.
Das Reaktionsgemisch wird durch Verdampfen im Vakuum von dem Lösungsmittel befreit. Es werden auf
diese Weise 6,32 g 2-Methyl-6-hydroxymethyl-pyridin von 95,8%iger Reinheit erhalten.
Die für die reine Verbindung berechnete Ausbeute beträgt 98,3% d.Th, Kp.: 104-107°C/4 mm Hg; n£
= 1,5232.
15,1 g (0,1 Mol) 4-Aeetoxymethyl-pyridin werden in
75 ml wasserfreiem Methanol gelöst, und die Lösung wird mit 12,5 ml (0,09 Mol) Triäthylamin versetzt. Das
Reaktionsgemisch wind 3 Stunden gekocht, dann im Vakuum zur Trockne: eingedampft. Als Rückstand
werden 10,54 g blaßgelbes kristallines Produkt erhalten, dessen gaschromatographisch ermittelter Gehalt an
reiner Verbindung 98,2% beträgt.
Ausbeute: 96,7% d. Th., Fp.: 54-56°C.
24,55 g (0,11 Mol) 2,6-Diacetoxymethyl-pyridin werden in 110 ml wasserfreiem Methanol gelöst, dann wird
die Lösung mit 16,2 ml mit Ammoniak gesättigtem, wasserfreiem Methanol (3,4 g NH3 = 0,2 Mol) versetzt.
Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur 24 Stunden stehengelassen, dann durch Verdampfen von
dem Lösungsmittel befreit. Das so erhaltene rohe Produkt wird mit 30 ml Äther verrührt und das
ausgeschiedene 2,6-Dihydroxymethyl-pyridin durch Filtrieren isoliert.
Ausbeute: 13,4 g (96,3% d. Th.)
Das Produkt schmilzt bei U1-113°C; der spektrophotometrisch
ermittelte Gehalt an reiner Verbindung beträgt 97,8%.
Beispiel 10
200 g rohes 2,6-Diacetoxymethyl-pyridin — welches nach der Vorschrift JA-PS Nr. 14 222/43 hergestellt
wurde und 60% 2,6-Diacetoxymethyl-pyridin neben 3-Acetoxy-2,6-lutidin, 2-Methyl-6-(bis-acetoxy)-methyl-pyridin
und 2-Acetoxymethyl-3-acetoxy-6-methyl-pyridin enthält — werden in 1500 ml wasserfreiem
Methanol gelöst, dann nach Zugabe der Lösung von 50 g Natriumhydroxyd in 500 ml wasserfreiem Methanol
5 Stunden bei 25-300C gerührt. Der pH-Wert des Gemisches wird mit methanolischer Salzsäure auf 1
gestellt und das ausgeschiedene Natriumchlorid durch Filtrieren entfernt. Das Filtrat wird durch Verdampfen
im Vakuum von dem Lösungsmittel befreit und das als Rückstand erhaltene dicke dunkelbraune öl mit dem
Gemisch von 50 ml Methanol und 50 ml Äthanol verrührt. Das 2,6-Dihydroxymethyl-pyridin-hydrochlorid
scheidet in der Form von sandgrauen Kristallen aus; dieses Produkt wird durch Filtrieren abgetrennt und
getrocknet.
Es werden 97,2 g Produkt erhalten, welches nach der spektrophotometrischen Bestimmung 85,2% 2,6-Dihydroxymethyl-pyridin-hydrochlorid
und 14,8% Natriumchlorid enthält. Dieses Produkt kann zur weiteren Umsetzung ohne jede weitere Reinigung eingesetzt
werden.
Ausbeute, für die reine Verbindung berechnet: 87 6% d.Th.
Claims (7)
1. Verfahren zur Herstellung von Hydroxymethyl-pyridinen
aus der. entsprechenden Acetoxymethyl-pyridinen, dadurch gekennzeichnet,
daß man ein Acetoxymethyl-pyridin in Gegenwart eines basischen Katalysators in einem wasserfreien
Medium mit einer auf die Acetylgruppe(n) berechneten, mindestens äquivalenten Menge Methanol bei
Temperaturen zwischen O0C und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches behandelt und gewünschtenfalls
das so erhaltene Hydroxymethyl-pyridin oder ein Salz davon aus dem Reaktionsgemisch
isoliert
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Base eine flüchtige Base
verwendet.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine organische tertiäre Base oder
Ammoniak verwendet.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Base Natriumhydroxyd
verwendet.
5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktion bei Raumtemperatur
durchführt.
6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man das Methanol im Gemisch mit
einem wasserfreien nichtalkoholischen Lösungsmittel einsetzt.
7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man das so erhaltene Hydroxymethyl-pyridinderivat
in der Hydrochloridform isoliert.
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