DE2460039A1

DE2460039A1 - Verfahren zur herstellung von hydroxymethylpyridinen

Info

Publication number: DE2460039A1
Application number: DE19742460039
Authority: DE
Inventors: Geb Mezei Anna Dipl Chem Boor; Geb Kiss Katalin Dip Goergenyi; Mate Dipl Chem Kovatsits; Tamas Dipl Chem Szen; Gabor Dipl Chem Dr Szepesi; Jozsef Dipl Chem Dr Toth
Original assignee: Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar RT
Current assignee: Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Nyrt
Priority date: 1973-12-29
Filing date: 1974-12-19
Publication date: 1975-07-10
Also published as: YU348074A; PL95853B1; ATA990174A; DE2460039B2; CS197241B2; AT339303B; DD115903A5; HU167834B; DE2460039C3; ES433392A1; SU510998A3; YU36928B; CH601235A5

Description

VERFAHREN ZUR HERSTELLUNG VON HYDROXYMETHYL-PYRIDINEN Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Hydroxymethyl-pyridinen dadurch Methanolyse von Acetoxymethyl-pyridinen.
Die Hydroxymethyl-pyridine sind wichtige Ausgangs produkte zur Herstellung von zahlreichen, besonders auf das Herz und auf den Blutkreislauf wirkenden Arzneimitteln.
So ist z. B. das 2,6-Dihydroxymethyl-pyridin-bis-(N-methyl -carbamat) als ein wichtiges Erkrankungen des BlutgefäB systems bekannt (vgl. Negwer, Organisch chemische Arzneimittel und ihre Synonyma. Akademie-Verlag Berlin, 1971, Verbindung Nr. 1488) Nach einer aus der Literatur bekanuten Methode zur Herstellung von Hydroxymethyl-pyridinen weden die aus Alkylpyridinen in verhältnismäßig einfacher Weise erhältichen Acetoxymethylpyridine zu den entsprechenden Hydroxymethyl-Verbindungen hydrolysiert. Zur Hydrolyse werden konzentrierte Salzsäure oder Alkalien, besonders wäßrige Alkalilösungen in die äquivalenten übersteigenden Mengen, mindestens in 20-30 %-igem Überschuß, verwendet. So wird z. B0 nach der japanischen Patentschrift Nr. 14 222/43 (Chem. Abs.
70, 19944c) so gearbeitet, daß man das 2,6 Diacetoxymethyl--pyridin durch einstündiges Kochen mit in etwa 30 %-igem aber schuß verwendeter konzentrierter Salzsäurelösung hydrolysiert. Das Hydrolyseprodukt wird dann im Vakuum eingeengt) und aus dem Rückstand wird das des Hydroxymethyl-pyridins mit ethylalkohol gefällt und. abfiltriert Die zur weiteren Verarbeitung erforderliche Base wird dann durch Lösen des in Wasser, Freisetzen der Base mit konzentrierten Alkalien, Filtrieren und Extrahieren in 36 %-iger Ausbeute (auf das acylierte Ausgangs material berechnet) erhalten. In ähnlicher Weise haben Kato und Mitarbeiter (Chem. Abs, 59, 559b (1963)) gearbeitet und in 40 %-iger Ausbeute das 2,6-Dihydroxymethyl--pyridin erhalten.
Nach anderen Aut oren wird ein acyliertes Derivat von 5-Äthyl-2-hydroxymethyl-pyridin mit einem annähernd dreifachen Überschuß von wäßriger Natronlauge gekocht. Durch Extrahieren mit Dichlormethan wird das Hydroxymetylderivat in 75%-iger Ausbeute erhalten (0.S. Bullitt u. Mitarb., J. Am. Chem. Soc. 76, 1370 (1954)).
JA Berson u. Mi-tarbw (J. Am. Chem. Soc., 77. 1281 (1955)) haben zur Hydrolyse des acylierten Derivats von 4-Hydroxymethyl-pyridin eine wäßrige kaliumhydroxydlösung verwendet. Daß 4-Hydroxymethyl-pyridin wurde dann durch Extraktion mit Chloroform gewonnen, Ausbeuten wurden nicht angegeben.
Nach dem Verfahren von N. Eiming u, Mitarb. (Acta Chim. Scand. 11, 6590 (1958) wird das 2-Acetoxymethyl--pyridin-3-acetat mit einer zweifach äquivalenten Menge von äthanolischer Natriumhydroxydlösung 2 Stunden gekocht. Das Hydrolysat wird mit Wasser versetzt, eingeengt, angesäuert, dann wieder alkalisch gemacht und über Nacht mit Ather extrahiert dabei wird das Rydroxymethyl-pyridinderivat tn.
81%-iger Ausbeute erhalten.
Zur Hydrolyse der von therapeutischem Gesichtspunkt aus wichtigen Diacetoxymethyl-pyridine wurde in der Literatur nur die in der oben zitierten japanischen Patentschrift bzw.
Abhandlung angegebene, mit Salzsäure durchgeführte Methode beschrieben. Bezüglich der in alkalischem Medium durchgeführten Hydrolyse dieser Verbindungen sind keine Angaben zu finden. Dieser Zustand kann auf die Verschiedenheit der Löslichkeiten der Mono- und Dihydroxymethyl-pyridinen zurückgeführt werden. Es wurde nämlich -gefunden, daß, während die eine Hydroxymethyl gruppe enthaltenden Pyridinyerbindungen durch Extraktion und/oder Aussalzen in mehr oder minder kurzer Zeit aus den wäßrigen Lösungen gewbnnen werden können, man die Dihydroxymethyl'derivate aus wäßrig-alka -lischen Lösungen nur durch langwierige Extraktion von sehr konzentrienen (mindestens 50 %-igen)Lösungen und nur X1 senr niedrigen ausbeuten isolieren. Wegen der besonders guten Löslichkeit der Basen ist es vorteilhafter die Produkte in der Form von zu isolieren, aber auch in diesem Fall werden - auf die Base berechnet - nicht einmal 40 %ige Ausbeuten erreicht.
Nach den bekannten Verfahren wird die Hydrolyse von Acetoxymethyl-pyridinen mit In Überschuß verwendeten Sauren oder Basen durch Kochen bei 80 bis 100 °C durchgeführt.
Es wird immer in Anwesenheit von Wasser gearbeitet. Unter solchen Umständen können sowohl die Acetoxymethyl- als auch die Hydroxymethyl-pyridine Zersetzung erleiden. Es ist bekannt, daß die Alkohole in der Anwesenheit von Säuren oder Basen durch die Einwirkung von Wärme in ungesättigte Verbindungen umgesetzt werden können (vgl. S. Patai: The Chemistry of the Hydroxyl Group. Interscience Publ., London 1971). Derartige Umsetzungen sind auch bei den Hydroxyalkyl-pyridinen bekannt (C.B. Bachmann etc. : Am. Chem, Soc. 70, 2381 [1948]; B. Emmert etc.: Ber. 72, 1188 [1939]).
Unter den bekannten Reaktionsbedinungen und besonders während der hauptsächlich aus Verdampfen bestehenden Aufarbettung des Reaktionsgemisches sind die Umstände für solche Zersetzungsreaktionen äußerst günstig. Die Anwesenheit von so entstandenen Nebenprodukten kann besonders bei der Hydrolyse von Diacetoxymethylderivaten nachgewiesen werden. Diese Stoffe können leicht polymerisieren und bleiben dann als praktisch unentfernbare braune Terunreinigungen im gewünschten Produkt zurück. Die Verfahren können in den angegebenen Größenordnungen - und das bedeutet Mengen von einigen Kilogrammen - tatsächlich eindeutig reprodu«iert werden. Die aua diesen Verbindungen hergestellten Arzneimittel kommen aber in verhältnismäßig gro-Ren Dosen (taglich 1 bis 2 g) und in breitem Unfang zur Anwendung, deshalb müssen die Dihydroxymethyl-pyridine Mengen von täglich mehreren Tonnen hergestellt werden.
an solchen Massen sind aber die in der Literatur beschriebenen Verfahren praktisch nicht reproduzierbar. So ist z.B.
bei der salzsauren Hydrolyse nach der zitierten japanischen Patentschrift beim Arbeiten mit Mengen von 10 kg die Zersetzung des roduktes während des Verdampfe4s so weitgehend, daß man reines Produkt kaum mehr isolieren kann.
Die Ausführung der bekannten Verfahren bringt auch ernste technologische Schwierigkeiten mit sich. Die Hydrolyse mit Salzsäure kann nur sehr schwierig durchgeführt werden da bei dem Kochen und Verdampfen der konzentrierten wäßrigen Salzäurelösungen außer dem Glas sämtliche Appara-tur-Materialien angegriffen und zerstört werden.
Das Kochen von alkalischen Reaktionsgemischen kann zwar in Eisenapparaturen ausgeführt werden, es ist aber vom Gesichtspunkt der chen Verwirklichung nachteilig, daß das Hydroxymethylderivat nur durch langwierige, 10 bis 25 Stunden dauernde Extraktion gewonnen werden kann. Die Extraktion und das Aufarbeiten des Extrakts werden dadurch erschwert, daß die aus der durch Hydrolyse entstandenen und durch den verwendeten Alkali-Überschuß neutralisierten Essigsäure gebildeten Alkaliacetate infolge ihrer guten Löslichkeit teilweise in die organische Phase gelangen, wo sie wegen ihrer basischen Natur weitere Zersetzungen verursachen können. Diese auch bei der aus der Literatur bekannten alkalischen Hydrolyse der Monoacetoxymethylderivate auftretenden Schwierigkeiten en sich in erhöhtem Maß bei der Hydrolyse der Diacetoxymethylderivate. Ein weiterer Nachteil der bekannten Verfahren ergiht sich aus dem Umstand, daß während der Hydrolyse oder des Aufarbeitens Wasser in das Reaktionsgemisch kommt. Die entstandenen Hydroxymethyl-pyridine sind slichinWasser. Im in Fall von Nonohydroxymethyl-pyridinen kann die Hydroxymethyl Verbindung durch lange Extraktion noch wirtschaftlich gewonnen werden, die Gewinnung der in Wasser noch besser löslichen Dihydroxymethyl-pyridine kann aber nur unter großen Verlusten, höchstens in 40 %-iger Ausbeute durchgeführt werden.
Die Anwesenheit von Wasser ist auch deshalb nachteilig, weil zur Herstellung der erwähnten, als Arzneimittel verwendeten Carbaminsäureester die Hydroxymethyl-pyridine mit Insowaneton oder Chlorkohlensäureestern umgesetzt werden. Da diese Verbindungen gegen wasser emplinaten sind, muß man die Eydroxymethyl-pyridine Vorher vollkommen trocknen. Im Anbetracht der großen Stoffmengen undder WärmeempSindlichkeit der Hydroxymethyl-pyridine ist aber das eine technologisch schwer lösbare Aufgabe.
Ein weiterer Nachteil der bekannten Verfahren ist.
daß diese nur mit gereinigten Acetoxymethyl-pyridinen durchgeführt weden können. Die Acetoxymethyl-pyridine werden deshalb durch Destillation oder über ihre schwerlöslichen Salze, z. B. über die Pikrate oder Oxalate gereinigt. Ss festgestellt, daß die zum Isolieren dieser Verbindungen erforderliche Destillation - die bei Drucken unter 1 mmHg und bei Temperaturen v;)n 150 bis 200 °C durchgeführt werden muß - eine gefährliche Operation ist, welche mit den erwähnten großen Stoffmengen überhaupt nicht ausfahrbar ist. nämlich festgestellt, daß die Zersetzung der Acetoxymethyl-pyridine unt er Einwirkung von Wärme auch bei der unter 1 mmHg und etwa bei 150 OG durchgeführten Destillation noch eintritt und - vermutlich infolge von'Polymerisationsreaktionen - his zur Explosion gesteigert werden kann. Andererseits ist die Reinigung von Acetoxymethyl-pyridinen über ihre unlöslichen Salze wegen der einzusetzenden Salze und wegen der Einschaltung von weiteren Operationschritten von technologischem Ge- sichtspunkt unwirtschaftlich.
Aus den oben gesagten geht hervor, daß die bekannten Verfahren zur ttberführung von Acetoxymethylpyridinen in die entsprechenden Hydroxymethylderivate im betrieblichen Naß nur sehr beschränkt anwendbar sind.
Bei der Untersuchung der Reaktionen von Acetoxymethyl-pyridinen in wäßrigen Medien überraschen der weise gefunden, daß die Hydroxymethyl-pyridine in wäßrigem Methanol Anwesenheit von katalytischen Mengen eines -basischen Stoffes schon bei Zimmertemperatur in einigen Stunden praktisch quantitativen Ausbeuten hergestellt werden können. Bei der Untersuchung der Reaktionsbedingungen hat es sich herausgestellt, daß die Reaktion sich praktisch nur in von Methanol in dreser Weise abspielt; mit höheren Alkoholen verläuft die Reaktion um ciuige Größenornungen langsamer So verläuft z B. im Fall von 2,6-Diacetoxymethylpyridin diese Reaktion in Methanol in von Ammoniak unter bestimmten Bedingungen q1(antitativ in 5 Stunden. Dieselbe Reaktion verlauft in Athanol etwa 200-mal langsamer und findet in Isopropanol überhaupt nicht mehr statt. In wasserfreien, nicht-alkoholischen Lösungsmitteln ist die Lage ähnlich wie bei höheren Alkoholen. Die in solchen Lösungsmitteln, mit der Ausnahme von Methanol erforderlichen langen Reaktionszeiten konnten durch die Erhöhung der Temperatur oder der Menge des anwesendan basischen Stotfes auch im besten Ball - wie z. B. bei der Anwendung vor Athanol -- nur etwa auf die Hälfte herabge- setzt werden, was aber praktisch Reine wesentliche esserung bedeutete Da im Reaktionsgemisch kein Wasser vorhanden war, mußte angenommen werden, daß das Hydroxgmethylw derivat nicht durch Hydrolyse, sondern durch Plethanolyseentstanden war. Demgemäß entstehen also aus den Acetoxymethyipyridinen in Methanol unter der katalytischen Einwirkung von basischen Stoffen Methylacetat und das entsprechende Hydroxymethyl-pyridin als Methanolyse-Produkte. Das Methyl acetat konnte im Reaktionsgemisch nachgewiesen und auch quantitativ bestimmt werden. Es wurde festgestellt, daß die Menge des entstandenen Methylacetats zu der Menge der im Pyridinderivat anwesenden Acetoxymethylgruppen äqui valent ist. Mit höheren Alkoholen findet eine solche Alkoholyse - vermutlich infolge von sterischer Hinderung -nicht statt.
Dieser große Unterschied bezüglich der Reaktivität der Acetoxymethyl-pyridine -daß sie in Methanol in kurzer Zeit quantitativ reagieren, während schon in Athanol in gleicher Zeit praktisch gar keine Reaktion stattfindet - war sehr überraschend, da solche Unterschiede in der Reaktivität bei den Pyridinderivaten bisher unbekannt waren. Die Erfindung/ist also auf die überraschende Erkenntnis gegründet, daß die Acetoxymethyl-pyridine ausschließlich mit Methanol in wasserfreien Medien in von basischen Katalysatoren bei Temperaturen zwischen O 0C und dem Siedepunkt des Reaktionsgemsches, vorteilhaft bei Zimmertemperatur, in sehr kurzer Zeit mit nahezu quantitativer Ausbeute alkoholysiert werden können.
Die Erfindung ist also ein Verfahren zur Herstellung von Hydroxymethyl-pyridinen aus Acetoxymethyl-pyridinen, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man die Ace -oxymethyl-pyridine in von Basen in wasserfreien Medien mit einer, a0 die Acetylgruppen berechnet, mindestens äquivalenten Menge Methanol bei Temperaturen zwischen 0°C und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches behandelt und gewünschtenfalls das erhaltene Hydroxymethyl-pyridin oder ein Salz davon aus dem Reaktionsgemisch isoliert Es wird im Sinne der Erfindung zweckmäßig derart gearbeitet, daß man z. B. 2,6-Diacetoxymethyl-pyridin in der zehnfachen Menge Methanol löst, dann diese Lösung mit einer methanolischen Lösung von Natriumhydroxyd versetzt und das Gemisch zweckmäßig bei Zimmertemperatur rührt. Nach der Beendigung der Methanolyse - die Reaktion kann d'rch Dünnschichtchromatographie gut verfolgt werden wird dei methanolische Lösung mit methanolischer Salzsäure neutralisiert, das ausgeschiedene Natriumchlorid wird abfiltriert und das Filtrat zur Trockne ein gedampft. Das mit wenig Natriumchlorid verunreinigte von 2,6-Dihydroxymethyl-pyridin wird als pulverförmiger kristalliner Rückstand erhalten0 Wird als Base eine organische Verbindung, z. B. Triäthylamin verwendet, dann kann nach der Beendigung der Methanolyse das Reaktionsgemisch unmittelbar zur Trockne werden Als Rückstand wird in solchen Fällen ein schwach gefärbtes Ol erhalten, welches dann, falls die anwesende Base flüchtig ist, spontan kristallisiert und in anderen Fällen durch Rühren mit Petroläther zum Kristallisieren gebracht werden kann; so kann das erhaltene Hydroxymethyl-pyridin unmittelbar oder durch Abfiltrieren der Petroläther-Lösung isoliert werden.
Bei der Anwendung von tertiären Basen ist es nicht erforderlichJden Verdampfungsrpckstand zu kristallisieren, da die als Verunreinigung zurückbleibende tertiäre Base bei der Weiterverarbeitung des produkts zur Herstellung der schon erwähnten therapeutisch wertvollen Carbaminsäureester, z. B. durch Umsetzung mit Methylisocyanat nicht stö-sX sondern eher als Katalysator wirkt. Deshalb kann der Destillationsrückstand nach Bestimmen des Produkt gehalts unmittelbar dje weiteren Umsetzung verwendet werden. Besonders vorteilhaft kann die durch Natriumhydroxyd katalysierte Methanolyse die Verarbeitung von neben anderen acylierten Pyridinderivaten midestens 50 % 2,6-Diacetoxymethyl-pyridin enthaltenden Reaktionsgemischen angewendet werden, welche aus 2,6-Lutidln durch Acetylieren der N-Oxyde gewonnen werden können (vgl. Kato u. Mitarb.: Chem. Abstr. 59, 559b [1963]). Das auf diese Weise erhaltene 2,6-Diacetoxymethyl-pyridin-hydrochlorid enthält auch etwa 10-20 % Natriumchlorid, welches aber bei den weiteren -Umsetzungen nicht störti so kann das erhaltene rohe Produkt unmittelbar, ohne jede Reinigung verwendet werden.
Die Menge der bei der K thanolyse zu verwendenden Base, die Reaktionszeit und die Temperatur können in Abhängigkeit von der Struktur des zu methanolysierenden Acetoxymethyl-pyridins, von dessen Qualität - ob es sich um ein reines Produkt oder um ein Reaktionsgemisch handelt -und von der Natur der verwendeten Baze bestimmt werden. Die schon erwähnten und aus der Iiiteraturbekannten störenden Zersetzungsreaktionen treten bei diesem Verfahren auch dann nicht auf, wenn man im Interesse der Beschleunigung der Reaktion bei höheren Temperaturen oder mit größeren Mengen der Base arbeitet.
Bei der Verwendung von reinen Ausgangsstoffen kann man nach dem erfindungsgemäßen Verfahren Hydroxymethylpyridinderivate von 95-100 % Reinheit (spektrophotonetrisch bestimmt) in Ausbeuten von 95 bis 99% erhalten.
Bei der Methanolyse der erwähnten, 2,6-Diacetoxymethyl-pyridin enthaltenden Reaktionsgemscho können-auf den tatsächliehen Diacetoxymethyl-pyridingehalt dea Gemisches berechnet-ebenfalls die bei der Verwendung von reinen Ausgangs stoffen üblichen erreicht werden. Der Verwendung von wasserfreien Medien und verhilt- Menge von Basen sowie der kurzen Reaktionszeit ist der Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens zu verdanken, daß auch unter Verhältnissen und bei höheren Temperaturen eine Zersetzung weder des Acetoxymethyl-pyridin-Ausgangsstoffes noch des Hydroxymethyl-pyridin-Endprodukts auftreten kann. Die Methanolyse verläuft praktisch quantitativ. Des Reaktionsgemisch kann in sehr einfacher Weise aufgearbeitet werden1 man muß nur das Lösungsmittel daraus entfernen. Da daß arhaltene Hydroxymethyl-pyridin in allen Fällen weiterer arbeitet wird, ist es ein sehr wesentlicher Vorteil des.
erfindungsgemäßen Verfahrens, daß das durch Entfernen des Lösungsmittels erhaltene rohe Endprodukt ohne jegliche weitere Reinigung zu den weiteren Umsetzungen verwendet werden kann.
Vom Gesichtspunkt der Ausführung ist einor der wichtigsten Vorteile des Verfahrens, dR die Methanolyse auch mit nicht isolierten icetoxymethyl--pyridinen durchgeführt werden kaiua und so die praktisch schwer durchführbare Reinigung dieser Stoffs nicht mehr erforderlich ist.
Aus deni Obengesagten geht eindeutig hervor, daß nach den bekannten Verfahren oder nach irgendwelchen Kombinationen von bekannten Verfahren diese Produkte in großen Mengen nicht hergestellt warden können. Durch das erfindungsgemäße Verfahren wird dagegen die sche Herstellung von Bydroxymethyl-pyridinen mit einer einfachen Technologie und mit guten Ausbeuten ermöglicht.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird durch die nach-.stehenden Beispiele näher veranschaulicht.
Beispiel 1 24,55 g (0,11 Mol) 2,6-Diacetoxymethylpyridin werden in der Lösung von 8,0 g (0,2 Mol) Natriumhydroxyd in 223 ml wasserfreien Methanol bei Raumterperatur 3 Stunden gerührt. Der pH-Wert der Lösung wird mit methanolischer Salzsäure auf 1 gestellt und das Gemisch auf Orbis 10 °C abgekühlt. Das -ausgeschiedene Natriumchlorid wird durch Piltrieren entfernt und das Filtrat zur Trockne eingedampft.
Als weißer kristalliner Rückstand werden 18,70 g 2,6-Dihydroxymethyl-pyridin-hydrochlorid mit etwa 7% Natriumchlorridgehalt erhalten; Fp. 151-154 OC.
Nach der spektrophotometrischen Bestimmung enthält das Produkt 93,6 % reine Verbindung, neben Natriumchlorid, Die für die reine Verbindung berechnete Ausbeute beträgt 96,6 % Beispiel 2 24,55 g (0,11 Mol) 2,6-Diacetoxymethyl-pyridin werden im Gemisch von 112 ml wasserfreiem Methanol und 112 ml Acetonitril in von Natriumhydroxyd auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise methanolysiert. nach Beendigung der Reaktion und Einstellung des pH-Wertes wird das Reaktionsgemisch nach Beispiel 1 aufgearbeitet. Es werden 19,5 g durch anorganisches Salz verunreinigtes 2,6-Dihydroxy-methyl-pyridin-hydrochlorid erhalten; Fp.: 150-154 °C.
Der spektrophotometrisch bestimmte Gehalt an reiner Verbindung beträgt 95,8 %.
Die tWf die -reine Verbindung berchnete Ausbeute 97% Beispiel 3 4,46 g (0,02 Mol) 2,6-Diacetoxymethyl-pyridin werden in 44,6 g wasserfreiem Methanol gelöst; die Lösung wird mit 0,28 ml (0,2 g = 09002 Mol) Triäthylamin versetzt und 3 Stunden gekocht. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum zur Trockne eingedampft, die als Rückstand erhaltenen 2,82 g farbloses Öl werden mit 10 ml Petroläther verrührt und das ausgeschidene kristalline 2,6-Dihydroxymethyl- pyridin abfiltriert und getrocknet. Die Ausbeute beträgt 2,69 g (96,7% °% d.Th.) Das Produkt schmilzt bei 113-114 °C; der spektrophotometrisch bestimmte Gehalt an reiner Verbindung betragt 99,6 % Beispiel 4 4,46 g (0,02 Mol) 2,6-Diacetoxymethyl-pyridin werden in 44,6 ml wasserfreiem Methanol gelöst und mit- 4,2 ml (3,01g = 0,03 Mol) Triäthylamin bei Ranim temperatur 8 Stunden gerührt Das Reaktionsgemisch wird nach Beispiel 3 verarbeitet.
Es werden 2,64 g 2,6-Dihydroxymethyl-pyridin erhalten; Fp.: 114-116 OCa Die Ausbeute beträgt 95,0 % Gehalt an reiner Verbindung: 99,8 % Beispiel 5 Es wird nach Beispiel 3 gearbeitet9 aber anstatt Triäthylemin wird eine äquivalente Menge Piperidin verwendet , Nach 5 Stunden Reaktionszeit werden 2,71 g 2,6-Dihydroxymethyl-pyridin von 99,6%-iger Reinheit erhalten; Fp.: 114-115°C.
Ausbeute 97,4 % d.Th.
Beispiel 6 Es wird nach Beispiel 4 gearbeitet, aber anstatt Triäthylamin wird eine äquivalente Menge Methylamin in äthanolischer Lösung verwendete Die Reaktion dauert 7 Stunden bei 25 tC0 Es werden 2,72 g 2,6-Dihydroxymethyl- -pyridin wehalten, Fp. 112-114°C.
Ausbeute: 97,9 % zu d.Th.
Beispiel 7 8,76 g (0,05 Mol) 2-Methyl-6-acetoxymethyl-pyridin werden in 88 ml wasserfreiem Methanol mit 6, 25 ml (0,045 Mol) Triäthylamin bei 25 0C 5 Stunden gerührt. Das Reaktion gemisch wird durch Verdamphen im Vakuum von dem Lösungsmittel bEfreit. Es werden auf diese Weise 6,32 g 2-Methyl-6--hydroxymethyl-pyridin von 95,8 %-iger Reinheit erhalten.
Die für die reine Verbindung berechnete Ausbeute beträgt 98,3 % d.Th.
Beispiel 8 15,1 g (0,1 Mol) 4-Acetoxymethyl-pyridin werden in 75 ml wasserfreiem Methanol gelöst, und die Lösung wird mit 12,5 ml (0,09 Mol) Triäthylamin versetzt. Das Reaktionsgemilch wird 3 Stunden gekocht, dann im Vakuum zur Trockne eingedapft. Als Rückstand werden 10,54 g blaßgelbes kristallinos Produkt erhalten, dessen gaschromatographisch ermittelter Gehalt an reiner Verbindung 98,2 % beträgt.
Ausbeute: 96,7 % d.Th.
Beispiel 9 24,55 g(0,11 Mol) 2,6-Diacetoxymethyl-pyridin werden in 110 ml wasserfreiem Methanol gelöst, dann wird die Lösung.mit 16,2 ml mit Ammoniak gesättigtem, wasserfreiem Methanol (3,4 g NH3 0,2 Mol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur 24 Stunden stehengelassen.
dann durch Verdampfen von dem Lösungsmittel befreit. Das erhaltene rohe Produkt wird mit 30 ml Ather verrührt und dar ausgeschiedene 2,6-Dihydroxymethyl-pyridin durch Filtrieren isoliert Ausbeute : 13,4 g (96,3 % d.Th.) Das Produkt schmilzt bei 111-113 °C; der spektrophotometrisch ermittelte Gehalt an reiner Verbindung beträgt 97,8 %0 Beispiel 10 g rohes 2,6-Diacetoxymethyl-pyridin - welches nach der japanischen Patentschrift Nr. 14 222743 hergestellt wurde und 60% 2,6-Diacetoxymethyl-pyridin neben 3-Acetoxy -2,6-lutidin, 2-Methyl-6-formyl-pyridin-diacetal und 2-Acetoxymethyl-3-acetoxy-6-methyl-pyridin enthält - werden in 1500 ml wasserfreiem Methanol gelöst, dann nach Zugabe der Lösung von 50 g Natriumhydroxyd in 500 ml wasserfreiem Methanol 5 Stunden bei 25-30 0 gerührt. Der pH-Wert des Gemisches wird mit methanolischer Salzsäure auf 1 gestellt und das ausgeschiedene Natriumchlorid durch Filtrieren entfernt. Das Filtrat wird durch Verdampfen im Vakuum von dem Lösungsmittel befreit und das als Rückstand erhaltene dicke dunkelbraune öl mit dem Gemisch von 50 ml Methanol und 50 tr ml Athanol verrührt. Das 2, 6-Dihydroxymethyl-pgridin-hydrochlorid scheidet in der Form von sand grauen Kristallen aus; dieses produkt wird durch filtrieren abgetrennt und getrockneto Es werden 97,2 g Produkt erhalten, welches nach der spektrophotometrischen Bestimmung 85,2 % 2,6-Dihydroxy methyl-pyridin-hydrochlorid und 14,8 % Natriumchlorid enthält.
Dieses Produkt kann zur weiteren Umsetzung ohne jede weitere Reinigung eingesetzt werden.
Ausbeute1 die reine Verbindung berechnet: 87,6 % d.Th.

Claims

PATENTANSPRÜCHE

1. Verfahren zur Herstellung von Hydroxymethyl-pyridinen aus Acetoxymethyl-pyridinen, dadurch g e k e n nz e i c h n e t , daß man die Acetoxymethyl-pyridine in von Bassen in wasserfreien Medine mit einer, auf die Acetylgruppen berechnet; mindestens äquivalenten Menge Methanol bei Temperaturen zwischen 0°C und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches behandelt und gewünschtenfalls das erhaltene Hydroxymethyl-pyridin oder ein Salz d A v o n aus dem Reaktionsgemisch isoliert.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch g e k e n nz e i c h n e t , daß man die Base in Mengen unterhalb der stöchiometrisch äquivalenten Menge, in kataly tischen Mengen1 einsetzt.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch g e k e n nze i c h n e t , daß man als Base eine flüchtige Base, insbesondere eine organische tertiäre Base oder Ammoniak verwendet.

4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch g e k e n nz e i c h n e t, daß man als Base Natriumhydroxyd verwendet.

5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch g e k e n nz e i c h n e t , daß man die Reaktion bei temperatur durchführt.

6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch g e k e n nz e i c h n e t , daß man das Methanol im Gemisch mit einem wasserfreien nicht-alkoholischen Lösungsmittel einsetzt.

7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch g e k e n nz e i c h n e t , daß man das erhaltene Hydroxymethyl-pyridinderivat in Form des Hydrochlorids isoliert.

8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch g e k e n n z e i c h n e t , daß man 2,6-Diacetoxymethyl-pyridin als Ausgangsstoff verwendet.

9. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch g e k e n nz e i c h n e t s daß man ein mindestens 50 % 2,6-Diacetoxymethyl -pyridin enthaltendes neutrales und wasserfreies Reaktionsgemisch in von 0,9 Moläquivalen ten Natriumhydroxyd bei temperatur mit Methanol behandelt und das erhaltene 2s6-Dihydroxymethyl-pyridin gegebenenfalls in der Form Hydrochlorids isoliert.