DE2457079A1

DE2457079A1 - Verfahren zur herstellung von 4-hydroxy-3-methoxyphenylacetonitril

Info

Publication number: DE2457079A1
Application number: DE19742457079
Authority: DE
Inventors: Horst Dr Meyer
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1974-12-03
Filing date: 1974-12-03
Publication date: 1976-06-10
Also published as: DK543975A; IE42365B1; NL7514030A; LU73906A1; GB1472368A; FR2293420A1; JPS5176235A; CA1043356A; IE42365L; BE836213A; US3983151A

Description

Verfahren zur Herstellung von 4-Hydroxy-3-methoxyphenylacetonitr.il

Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues chemisch eigenartiges Verfahren zur Herstellung des 4-Hydroxy-3-methoxyphenylacetonitrils, das als Zwischenprodukt zur Herstellung von Pharmazeutika Verwendung findet.

4-Hydroxy-3-methoxyphenylacetonitril ist wie alle anderen Hydroxyphenylacetonitrile bisher nur schlecht zugänglich gewesen, da die übliche Nitrilsynthese über das Benzylhalogenid einen vorherigen Schutz der phenolischen OH-Gruppe erforderlich macht. So wurde Homovanillinsäure ausgehend von Vanillin auf folgendem vielstufigen Weg hergestellt:

^VCHO

H₂(PtO₂)
—- ^

C₆H₅COCl
S²

CH₂OH

CH₃O

SOCl,

CH₂Cl

KCN _/—. (NaOH)

C₆H₅COO-(^)-CH₂CN *-

CH₃O

^)-CH₂CN

CH₃O

NaOH

-*- HO-^jVCH₂COOH CH₃O

Lit.: Berlin, Scherlin, Serebrennikowa, Z. Obsc. chim. 19, 759, 766 (1949) CA. 1950, 1058

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Noch aufwendiger sind andere Synthesewe&e zur Homo\^ranillinsäure mit acyliertem 4-Hydroxy-3-methoxyacetonitril als Zwischenstufe (vgl. Hahn, Schales, Ber. 67, i486 (1934) und E.H. Fisher, H. Hibbert JACS 69, 1208 (1947) ).

In einer neueren Publikation werden diese aufwendigen Schritte vermieden, indem man Vanillin zunächst mit Methylamin reduktiv aminiert und das entstandene N-Methylvanillylamin in Dimethylformam;
setzt:

/—\ ν^Γυυ9/ r—ν

ΤΙΓΐ-J I ¹IVr¹UA ι ft! TiTTJ ι TJ £- —- ττ/-\ // \\ /"ITJ ^JM"LT/"'TJ ι TJ Γ\

nU-Λ )-L>n\J + L/il-ylMrlo + -Tl₀ XlU-\ /"v/iloAM.n.Oxl'x + XIr₁U

formamid mit Kaliumcyanid bei Temperaturen von 110 - 130 C um-

(PtO₂)

^ nu-< "/-Un₀IMnL-Xi-; -t- xi_ov

\ -/ je c V-y c- j t-

CH₃O

Lit.: J.H. Short, D.A. Dunnigan, CV. Ours, Tetrahedron 29, 1931 (1073).

In der generellen Vorschrift zur Herstellung von p-Hydroxyphenylacetonitrilen wird von Short et al. angegeben, die Aminkomponente (1 Mol) mit 1,1 Mol Kaliumcyanid 6 Stunden in Dimethylformamid bei 110 - 13O⁰C zu erhitzen, dann mit 0,875 Mol Eisessig zu versetzen und das Lösungsmittel im Vakuum zu entfernen. Für den Fall der Umsetzung von N-Methylvanillylamin zu 4-Hydroxy-3-methoxyphenylacetonitril wurde nur eine Ausbeute von 58 % der Theorie erhalten, was für eine technische Synthese des Nitrils völlig unbefriedigend ist.

Die zitierten Autoren gingen bei dieser Nitrilbildung davon aus, daß sich zunächst intermediär das Chinomethid bildet, welches dann Kaliumcyanid addiert:

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0:

CH^O

CH₂CN

CH₃O

HO-C' ^V)-CH₂CN

^CH3°

Es wurde gefunden, daß man das 4-Hydroxy-3-methoxyphenylacetonitril der Formel I

HO-/^{7 X}>-CH₂CN

CH3O

(D

in ausgezeichneter Ausbeute und hoher Reinheit erhält, wenn man N-Alkylvanillylamine der allgemeinen Formel II

CH₂NHR

(II)

CH₃O

in welcher

R für einen Alkylrest steht,

mit Cyanwasserstoff (Blausäure) bei Temperaturen zwischen 140 und 190⁰C, vorzugsweise bei 110 - 140⁰C in inerten organischen Lösungsmitteln umsetzt.

Es ist als ausgesprochen überraschend zu bezeichnen, daß nach dem erfindungsgemäßen Verfahren das 4-Hydroxy-3-methoxyphenylacetonitril bei stark verkürzter Reaktionszeit in so guten Ausbeuten und so hoher Reinheit erhalten wird. Nach dem Stand der Technik konnte nicht eiwartet werden, daß die Verwendung von Blausäure gegenüber der Verwendung von Alkalicyaniden Vorteile bringt.

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Die Vorteile des erfindungsgemäiteu Verfahrens bestehen darin, daß. die Reaktionszeit von 6 auf 2 Stunden gesenkt werden konnte, was eine ökonomische Produktion ermöglicht. Vor allem aber konnte die Ausbeute gegenüber dem Verfahren von Short et al. von 58 % auf ca. 90 % (88 - 94 %) gesteigert werden. Zudem fällt das Produkt in besonders hoher Reinheit an und muß nicht destillativ gereinigt werden.

Verwendet man 4-Hydroxy-3-methoxybenzylmethylamin und Blausäure als Ausgangsstoffe, so kann der Reaktionsablauf durch folgendes Formelschema wiedergegeben werden:

HCN *- ^H°-(J3~ ^CH2^CN

Die erfindungsgemäß verwendbaren Benzylamine der allgemeinen Formel II sind bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden. Als Beispiele seien genannt:

(4-Hydroxy-3-methoxybenzyl)-methylamin, (4-Hydroxy-3-methoxybenzyl)-äthylamin, (4-Hydroxy-3-methoxy-benzyl)-propylamin, (4-Hydroxy-3-methoxybenzyl)-isopropylamin, (4-Hydroxy-3-methoxybenzyl ) -butylamin .

Die erfindungsgemäß verwendbare Blausäure kann in wasserfreier Form eingesetzt werden, oder aber mit Säuren, insbesondere organischen Säuren wie Ameisensäure und Essigsäure im Reaktionsgemisch direkt aus ihren Alkalisalzen oder Erdalkalisalzen in situ in Freiheit gesetzt werden. Hierbei ist ein Überschuß an Säure nicht schädlich.

Als Lösungsmittel kommen alle inerten organischen Lösungsmittel in Frage, insbesondere polare aprotische Lösungsmittel wie Ν,Ν-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Tetrahydrothiophen-S-dioxLd, N-Methylpyrrolidon, Tetramethylharnstoff, Hexamethylphosphorsäuretriamid, Von diesen wird bevorzugt Dimethylsulfoxid verwendet.

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Bei der Durchführung der erfindur-gsgemäßen Reaktion setzt man pro Mol Benzylamin der Formel II bevorzugt 1 bis 1,5 Mol Blausäure ein. Die Temperatur kann zwischen 100 und 190⁰C variieren; vorzugsweise arbeitet man bei 110 - 14O°C.

Die Umsetzung kann bei Normaldruck, aber auch bei erhöhtem Druck durchgeführt werden. Vorzugsweise arbeitet man bei Normaldruck.

Das bei der Durchführung der erfindungsgemäßen Reaktion entstandene 4-Hydroxy-3-methoxyphenylacetonitril kann als Ausgangsprodukt zur Herstellung des Narkotikums Propanidid Verwendung finden. Das Nitril wird hierzu zunächst verseift, .dann verestert und zuletzt mit Chloressigsaurediathylamid alkyliert.

Das erfindungsgemäße Verfahren sei durch folgende Beispiele erläutert:

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Beispiel 1 a)

4-Hydroxy-3-methoxyphenylacetonitril

160,8 g N-Methylvanillylamin und 54 g Natriumcyanid werden in 1 1 Dimethylsulfoxid suspendiert und durch Erhitzen auf 125⁰C in Lösung gebracht. Bei dieser Temperatur tropft man eine Lösung von 100 ml Eisessig in 200 ml Wasser zu und rührt 2 Stunden unter Stickstoff bei 125°C nach. Dann kühlt man auf 80°C und destilliert das Dimethylsulfoxid im Wasserstrahlvakuum ab. Zum Rückstand gibt man 900 ml Wasser und extrahiert mit 350 ml Chloroform. Die Chloroformphase wird mit Wasser ausgeschüttelt und mit Natriumsulfat getrocknet. Abdestillieren des Chloroforms im Vakuum liefert ein Öl, das abgekühlt und angeimpft wird. Die gebildeten Kristalle schmelzen bei 53 - 54⁰C (Kp_{0 1} : 140 - 144°C). Die Ausbeute beträgt 143 g (94 % der Theorie).

Beispiel 1 b)

160,8 g N-Methylvanillylamin werden in 1000 ml Dimethylsulfoxid gelöst und bei 125⁰C 32 g wasserfreie Blausäure eingeleitet. Dann wird 2 Stunden bei 125⁰C gerührt. Die Aufarbeitung erfolgt wie in Beispiel 1 a) angegeben. Die Ausbeute beträgt 132 g (87 % der Theorie).

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Claims

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Patentansprüche

/Ί . Verfahren zur Herstellung von 4-Hydroxy-3-methoxyphenylaceto- \ nitril dadurch gekennzeichnet, daß man N-Alkylvanillylamine der Formel

(I)

H₃CO

in welcher

R für Alkyl steht

mit Cyanwasserstoff bei Temperaturen zwischen 140 und 190⁰C in inerten organischen Lösungsvermittlern umsetzt.
2. Verfahren zur Herstellung von 4-Hydroxy-3-methoxyphenylacetonitril, dadurch gekennzeichnet, daß man N-Alkylvanillylamine der Formel I in Anspruch 1 mit Cyanwasserstoff der in situ entsteht bei Temperaturen zwischen 110 und 14O°C in inerten organischen Losungsmitteln umsetzt.

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