DE2708184C3

DE2708184C3 - Verfahren zur Herstellung von a -Ketocarbonsäureamide!! (A)

Info

Publication number: DE2708184C3
Application number: DE2708184A
Authority: DE
Inventors: Axel Dipl.-Chem. Dr. Kleemann; Herbert Dipl.-Chem. Dr. Klenk; Werner Dipl.-Chem. Dr. 6000 Frankfurt Schwarze
Original assignee: Deutsche Gold und Silber Scheideanstalt
Current assignee: Evonik Operations GmbH
Priority date: 1977-02-25
Filing date: 1977-02-25
Publication date: 1980-02-07
Also published as: AT348502B; IL52238A; DE2708184A1; CH627437A5; JPS53105422A; GB1539320A; BE855256A; ATA392677A; JPS6050185B2; SU799651A3; DE2708184B2; NL7706160A; DD131369A5; FR2381744A1; IL52238A0; FR2381744B1; US4161491A

Description

R2

in der R ein Wasserstoffatom ist Ri und Ri gleich oder verschieden sind und für einen gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Alkylgruppen oder Halogenatome substituierten Alkylrest mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen stehen und Rj außerdem ein Wassersioffatom bedeuten kann und wobei Ri und R? auch miteinander /u einem 3- bis ägliedrigen, gegebenenfalls durch Alkylgruppen mit ! bis 5 Kohlenstoffatomen oder durch Halogenatome, ein- oder mehrfach substituierten Cycloalkylring verbunden sein können, mit der Maßgabe, daß in diesem Fall R zusätzlich für einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen stehen kann, durch Verseifung unter Verwendung von Chlorwasserstoff von Acylcyaniden der allgemeinen Formel

Es wurde nun gefunden, daß man in hoher Ausbeute «-Ketocarbonsäureamide der allgemeinen Formel

R O

R, C CCN

III)

in der R. R, und R2 die oben angegebenen Bedeutungen haben, dadurch gekennzeichnet, daß man die Acylcyanide der allgemeinen Formel (II) in einem organischen Lösungsmittel, welches unter den Reaktionsbedingungen flüssig und inert ist oder in einem Gemisch solcher Lösungsmittel, zuerst mit gasformigem Chlorwas serstoff und dann mit Wasser bei einer Temperatur von etwa -70 C bis etwa +■ 70' C behandelt und die Carbonsäureamide in üblicher Weise isoliert.

2. Verfahren nach Anspruch I, dadurch gekennzeichnet, daß man die Behandlung mit Wasser bei einer Temperatur /wischen -40 und +20C durchfuhrt

Die Frfindung betrifft cm Verfahren /ur Herstellung von aliphatischen und cycloaliphatischen t Ketocar bonsäureamiden durch partielle Verseifung von Acyl cyaniden. Diese ^-Ketocarbonsäureamide können als Zwischenprodukte /ur Svnihese von pharmakologisch wichtigen Hvdroxy-chinoxalmcn verwendet werden

Bisher wurden solche t-Ketocarbonsäureamide ,lus den Acylcvaniden durch vorsichtiges Behandeln des Cyartids mit rauchender Salzsäure dargestellt (L Cläiscn, E-MoHtZ, Ben dtsch. ehern, Ges, 13,2121 [1880]). Der Nachteil dieses Verfahrens liegt darin, daß nur ganz geHfige Ausbeuten erzielt Werden. So wird bei der Verseifung von Butyrylcyartid nur eine Ausbeute von 12%, bei der Verseifung von Isobutyrylcyanid gar nur eine Ausbeute von etwa 3% des entsprechenden Amids gefunden (E. M σr i t z, J. ehem. Sog. 39,13 und 61[188I]).

ROO

I !I Il

R₁-C-C-C-NH₂

R₁

in der R ein Wasserstoffatom ist, R, und R₂ gleich oder verschieden sind und für einen gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Alkylgruppen oder Halogenatome substituierten Alkylrest mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen stehen und R₂ außerdem ein Wasserstoffatom bedeuten kann und wobei Ri und R₂ auch miteinandei zu einem 3-bis 8gliedrigen, gegebenenfalls durch Alkylgruppen mit I bis 5 Kohlenstoffatomen oder durch Halogenatome, ein- oder mehrfach substituierten Cycloalkylring verbunden sein können, rnü der Maßgabe, daß in diesem Fall R zusätzlich für einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen stehen kann, durch Verseifung unter Verwendung von Chlorwasserstoff von Acylcyaniden der allgemeinen Formel

R O

Ri-C- C CN

in der R, R, und Rj die oben angegebenen Bedeutungen haben, herstellen kam wenn man die Acylcyanide der Formel (II) in einem organischen Lösungsmittel, welches unter den Reaktionsbedingungen flüssig und inert ist. oder in einem Gemisch solcher Lösungsmittel, zuerst mit gasförmigem Chlorwasserstoff und dann bei einer Temperatur von etwa -70°C bis etwa + 70'C mit Wasser behandelt und die Carbonsäureamide in üblicher Weise isoliert.

Im Rahmen dieser Erfindung werden jene Verbindungen bevorzugt hergestellt, in denen Ri und R₂ zu einem Cyclopropylrest mi"inander verbunden sind. Besonders bevorzugt sind in dieser Gruppe jene, deren C yclopro pylrest seinerseits durch ein oder insbesondere zwei Halogenatome, insbesondere Chloratomc. substituiert ist.

Die Herstellung der als Ausgangsstufe verwendeten Acylcyanide isi z. B. in H ο u b c η - W e y I. Methoden der organ. Chemie. Band 8. 304 bis 306. beschrieben. Sie können aber auch in vorteilhafter Weise durch Umsetzung der entsprechenden Acylhalogenide mit CuCN in einem Gemisch aus I bis 10 Gew.-Teilen eines inerten Carbonsäurenitrile und 0.5 bis 20 Gew.-Teilen eines inerten organischen Lösungsmittels bei einer Temperatur /wischen 50 und 180'C erhalten werden. Diese Umsetzung ist auch in Gegenwart eines Gemisches aus 0.1 bis 5 Gew feilen eines Alkalimetallcvanids und 0.0^r> bis 2 Gew. Teilen eines Kupfer(l)-Salzes anstelle des QiCN möglich.

Als organische inerte Lösungsmittel;, die int Rahmen dieser Erfindung verwendet werden können, kommen Kohlenwasserstoffe, wie Toluol, Chlorkohlenwasserstoffe, wie Dichlormethari, und Ketone, wie Aceton, in Frage, Besonders geeignet sind Äther, wie Diäthyläther, Düsopropyläther, ÄthylenglykoIdLäther, und auch cyclische Äther, wie Dioxari, Auch Gemische dieser Lösungsmittel kommen in Frage.

Die Behandlung mit Wasser wird bei Temperaturen zwischen -70 und +70⁰C durchgeführt. Besonders vorteilhaft ist die Einhaltung von Temperaturen zwischen -40 und +20°C. Es ist weiter vorteilhaft, auch die Behandlung mit dem Chlorwasserstoffgas in diesen Temperaturbereichen vorzunehmen. Es war durchaus überraschend, daß diese Verseifung im genannten breiten Temperaturbereich durchgeführt werden kann, da es gemäß Journal of organic Chemistry 15 (1950), Seite 548 ff, bekannt gewesen ist, daß die Verseifung bestimmter Nitrile zu den Amiden mit Salzsäure nur bei »mäßigen Temperaturen« erfolgreich durchgeführt werden kann. Hierunter werden im allgemeinen Temperaturen zwischen +30 und +60⁰C, in Ausnahmefällen zwischen +4 und +6° C, verstanden. Das erfindungsgemäß Verfahren gestattet es demgegenüber, daß die «-Ketocarbonsäureamide gemäß obiger Definition in einem sehr viel breiteren, jedoch nicht beliebig tweiten Temperaturbereich in guten Ausbeuten und auch ohne längere Reaktionszeiten hergestellt werden können.

Obwohl zur Umsetzung große Mengen an überschüssigem, gasförmigem Chlorwasserstoff verwendet werden können, ist es im allgemeinen zweckmäßig, nicht mehr als 10 Mol Chlorwasserstoff pro Mol Säurecyanid zu verwenden. Zum Beispiel kann auch mit einem Mol oder weniger gearbeitet werden Wesentlich ist nur, daß Chlorwasserstoff anwesend ist. Günstige Ergebnisse werden bei Verwendung von etwa 2 bis etwa 6 Mol Chlorwasserstoff·, halten.

Zur vollständigen Umsetzung ei"°s Mols Säurecyanids zum a-Ketocarbonsäureamid wird mindestens ein Mol Wasser benötigt. Bei entsprechender Reaktionsführung können auch große, überschüssige Mengen Wasser anwesend sein. Es ist im allgemeinen jedoch zweckmäßig, nur geringe überstöchiometrische Mengen an Wasser zu verwenden. Zum Beispiel kann man einen Überschuß von 0.05 bis 5 Mol, insbesondere von 0,05 bis 1 Mol, Wasser pro Mol Acylcvanid einhalten.

Die α-Ketocarbonsäureamide können in einfacher Weise durch Einengen des Lösungsmittels und Auskristallisieren oder durch Neutralisation der überschüssigen Salzsäure und Extraktion durch das Lösungsmittel gewonnen werden. Sie können durch Destillation oder vorzugsweise durch Umkristallisieren gereinigt werden.

Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren lassen sich «-Ketocarbonsäureamide herstellen, die bisher noch nicht beschrieben worden sind Sie entsprechen der allgemeinen Formel

O O

Il ,

C C-

NH₂

R,

in der R, R, und R? gleich oder verschieden sind und fur ein Wasserstoffatom oder für einen Alkylrest mit I bis 5 kohlenstoffatomen, vorzugsweise für den Meihylrest, stehen und R* außerdem ein Chloratom bedeuten kann,

Beispiel 1

In einer gegen Feuchtigkeit geschützten und mit einem öaseiiiieilungsröhr versehenen Rührapparatur wurden 97,1 g (1,0 Mol) IsobuUefsäurecyanid und 250 ml Äthylenglyköldimethylälher vorgelegt und auf -30⁰C abgekühlt. Es wurde dann ein kräftiger Strom gasförmiger HCI zugeführt, bis 146 g (4,0 MoI) eingeleitet waren. Dann wurde während 10 min 21,6 g (1,2 Mol) Wasser bei -30°C zugetropft und die Temperatur unter Rühren während 2 Stunden auf 0⁰C erhöht. Dann wurde ein kräftiger No-Strom eingeleitet und der überschüssige Chlorwasserstoff vertrieben. Die Lösung wurde schließlich bei 40⁰C im Wasserstrahlvakuum eingedampft, wobei ein gelblicher Kristallbrei

ίο zurückblieb. Dieser wurde aus Ligroin/Benzol umkristallisiert und die erhaltenen Kristalle bei 40⁰C im Vakuum getrocknet Es wurden 92,5 g a-Oxoisovaletiansäureamid erhalten, was einer Ausbeute von 80%, bezogen auf eingesetztes Säurecyanid, entspricht. Das Amid hatte einen Schmelzpunkt von 107 bis 108°C.

Beispiel 2

Es wurde wie in Beispiel 1 beschrieben verfahren, jedoch wurde als Lösungsmittel 300 ml Aceton verwendet und nur 19,6g (i.l Moi) Wasser zugetropit. Es wurden 86,5 g a-Oxoisovaleriansäureamid isoliert, was einer Ausbeute von 75%. bezogen auf eingesetztes Säurecyanid, entspricht. Das Amid hatte einen Schmelzpunkt von 106,5 bis 107.5 C.

^.

Beispiel 3

Es wurde wie in Beispiel 1 beschrieben verfahren, jedoch wurde statt Isobutiersäurecyanid 111.1 g (1.0 Mol) Isovaleriansäurccyanid eingesetzt und statt Äthy-

jo lenglykoldimethyläther Diäthyläther als Lösungsmittel verwendet. Es wurden nach dem Umkristallisieren aus Wasser 117,5 g 'X-Oxoisocapronsäureamid isoliert, was einer Ausbeute von 91%, bezogen auf eingesetztes Säurecyanid. entspricht. Das Amid hatte einen Schmelz-

j5 punkt von 79bis79.5'C.

Beispiel 4

Es wurde wie in Beispiel 1 beschi k-ben verfahren, jedoch wurde statt Isobuttersäurecyanid 111.1 g (1.0 Mol) p.L-2-Meihylbuttersäurecyamd verwendet und stau Äthylenglykoldimethyläther ein Gemisch von 100 ml Toluol und 200 ml Diisopropyläther. Es wurden nach dem Umkristallisieren aus Wasser HOg D.L-3-Methyl-2-oxovaleriansäureamid isoliert, was einer Ausbeute von 85,5%. bezogen auf Säurecyanid, entspricht. Das Amid hatte einen Schmelzpunkt von b7 bis 69 C.

Beispiel 5

Es wurde wie in Beispiel 1 beschrieben verfahren, -,η jedoch wurde statt Isobuttersäurecyanid 131,5 g (1.0 Mo¹) 4-Chlorbuitersäurecyanid eingesetzt. Es wurden nach dem Umkristallisieren aus Wasser 130 g (87% d. Th.) S-Chlor^-oxovaleriansäureamid vom Schmelzpunkt 87" C isoliert.

" C₅H₈CINC)_?(Molekulargewicht 149.5)

Ber.: C 40.1% H 5.4%; N 9.4%, C I 237%;
gef: C 40.01%; H 5.49%. N 9.22%: C I 23,74%.

Beispiel 6

Es wurde Wie in Beispiel I beschrieben verfahren, jedoch wurde statt Isobuttersäurecyanid 95 g (1,0 Mol) Cyclopropancarbonsäurecyanid verwendet. Als Lösungsmittel wurde Dimelhylälher verwendet. Nachdem die Temperatur beim Aufwflrmen O⁰C erreicht hatte, würde zu der Lösung bei einer Temperatur von 0 bis IÖ°C so lange verdünnte NaÖH-Lösung zugetropft, bis die wäßrige Phase pH 8 hatte. Dann wurde die

organische Phase abgetrennt und im Vakuum eingedampft· Der weiße Rückstand wurde aus Wasser umkristallisiert und bei 40°C im Vakuum getrocknet. Es wurden 97,5 g Cyclopropylglyoxylsäureamid als weiße Kristalle vom Schmelzpunkt 111 bis 112⁰C isoliert. Das bedeutet eine Ausbeute von 87,5%, bezogen auf eingesetztes Säurecyaniri.

C₅H₇NO₃ (Molekulargewicht 113)
Ber.: C 53,1%; H 6,24%; N 12,39%;
gef.: C 52,7%; H 6,4%; N 12,25%.

Beispiel 7

Es wurde wie in Beispiel 6 beschrieben verfahren, jedoch wurde statt Cyclopropancarbonsäurecyanid 178 g (1,0 Mol) (2,2-Dichlor-l-methyIcyclopropyl)-glyoxylsäurenitril eingesetzt. Nach dem Umkristallisieren

aus Essigester erhielt man 168 g (85,7% d.Th.)

(2,2-Dichlor-l-methylcyclopropyl)-giyoxylsäureamid
vom Schmelzpunkt 92 bis 93°C

C_bH7C|₂NO2(Molekulargewiclu!96)

Ber.: C 36,73%; 113,6%; N 7,15%; Cl 36,2%;
gef.: C 36,92%; H 3,7%; N 7,2%; Cl 35,9%.

Beispiel 8

Es wurde wie in Beispiel 6 beschrieben verfahren, jedoch wurde statt Cyclopropancarbonsäürecyanid 192g (1,0 Mol) (2,2-Dichlor-l,3-dimethyIcyclopropyl)-glyoxylsäurenitril eingesetzt. Es wurden 201 g (2,2-Dichlor-l^-dimethylcyclopropylj-glyoxylsäureamid isoliert, was einer Ausbeute von 94,8%, bezogen auf eingesetztes Acylcyanid, entspricht. Das Amid hatte einen Schmelzpunkt von 87 bis 89°C.

Claims

Patentansprüche:

I. Verfahren zur Herstellung von a-Ketocarbonsäureamiden der allgemeinen Formel

R ü O

I Il Il

R₁-C-C-C-NH₂