DE69623117T2 - Verfahren zur herstellung von 4-hydroxy-2-pyrrolidon - Google Patents
Verfahren zur herstellung von 4-hydroxy-2-pyrrolidonInfo
- Publication number
- DE69623117T2 DE69623117T2 DE69623117T DE69623117T DE69623117T2 DE 69623117 T2 DE69623117 T2 DE 69623117T2 DE 69623117 T DE69623117 T DE 69623117T DE 69623117 T DE69623117 T DE 69623117T DE 69623117 T2 DE69623117 T2 DE 69623117T2
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- hydroxybutyrate
- pyrrolidone
- hydroxy
- azide
- compound
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- IOGISYQVOGVIEU-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxypyrrolidin-2-one Chemical compound OC1CNC(=O)C1 IOGISYQVOGVIEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 38
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 8
- -1 alkaline earth metal azide Chemical class 0.000 claims abstract description 21
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- YURPXDJXGNHJIR-UHFFFAOYSA-N 4-azido-3-hydroxybutanoic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)CN=[N+]=[N-] YURPXDJXGNHJIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N azide group Chemical group [N-]=[N+]=[N-] IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 36
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 13
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 6
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 239000003905 agrochemical Substances 0.000 abstract description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- YQGDEPYYFWUPGO-UHFFFAOYSA-N gamma-amino-beta-hydroxybutyric acid Chemical compound [NH3+]CC(O)CC([O-])=O YQGDEPYYFWUPGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 6
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960002298 aminohydroxybutyric acid Drugs 0.000 description 4
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 1-phenylethylamine Chemical compound CC(N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AKDAXGMVRMXFOO-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-3-hydroxybutanoic acid Chemical compound ClCC(O)CC(O)=O AKDAXGMVRMXFOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WMRINGSAVOPXTE-UHFFFAOYSA-N methyl 4-chloro-3-hydroxybutanoate Chemical compound COC(=O)CC(O)CCl WMRINGSAVOPXTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical group O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IOGISYQVOGVIEU-VKHMYHEASA-N (4s)-4-hydroxypyrrolidin-2-one Chemical compound O[C@@H]1CNC(=O)C1 IOGISYQVOGVIEU-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N Hydroxyproline Chemical compound O[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N dl-hydroxyproline Natural products OC1C[NH2+]C(C([O-])=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002591 hydroxyproline Drugs 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- GUWHRJQTTVADPB-UHFFFAOYSA-N lithium azide Chemical compound [Li+].[N-]=[N+]=[N-] GUWHRJQTTVADPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AKDAXGMVRMXFOO-VKHMYHEASA-N (3s)-4-chloro-3-hydroxybutanoic acid Chemical compound ClC[C@@H](O)CC(O)=O AKDAXGMVRMXFOO-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 18-crown-6 Chemical compound C1COCCOCCOCCOCCOCCO1 XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBASXUCJHJRPEV-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxyethoxy)ethanol Chemical compound COCCOCCO SBASXUCJHJRPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GYHZLNKMZPYTFB-UHFFFAOYSA-N 2-(oxiran-2-yl)acetamide Chemical compound NC(=O)CC1CO1 GYHZLNKMZPYTFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyethanol Chemical compound CCOCCO ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N Carbon monoxide Chemical compound [O+]#[C-] UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N Epichlorohydrin Chemical compound ClCC1CO1 BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- UUXFWHMUNNXFHD-UHFFFAOYSA-N barium azide Chemical compound [Ba+2].[N-]=[N+]=[N-].[N-]=[N+]=[N-] UUXFWHMUNNXFHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- OEFYMRNJCRZYKF-UHFFFAOYSA-N butyl 4-bromo-3-hydroxybutanoate Chemical compound CCCCOC(=O)CC(O)CBr OEFYMRNJCRZYKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KUWKPNMTVKBQTH-UHFFFAOYSA-N butyl 4-chloro-3-hydroxybutanoate Chemical compound CCCCOC(=O)CC(O)CCl KUWKPNMTVKBQTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQPRBTXUXXVTKB-UHFFFAOYSA-M caesium iodide Chemical compound [I-].[Cs+] XQPRBTXUXXVTKB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UETLMBWMVIQIGU-UHFFFAOYSA-N calcium azide Chemical compound [Ca+2].[N-]=[N+]=[N-].[N-]=[N+]=[N-] UETLMBWMVIQIGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000003983 crown ethers Chemical class 0.000 description 1
- SHQSVMDWKBRBGB-UHFFFAOYSA-N cyclobutanone Chemical class O=C1CCC1 SHQSVMDWKBRBGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006264 debenzylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005828 desilylation reaction Methods 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005594 diketone group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- MTAYETVPZNVYFE-YFKPBYRVSA-N ethyl (3s)-4-azido-3-hydroxybutanoate Chemical compound CCOC(=O)C[C@H](O)CN=[N+]=[N-] MTAYETVPZNVYFE-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- ZAJNMXDBJKCCAT-YFKPBYRVSA-N ethyl (3s)-4-chloro-3-hydroxybutanoate Chemical compound CCOC(=O)C[C@H](O)CCl ZAJNMXDBJKCCAT-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- AIZRKZQHJNWBEI-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-bromo-3-hydroxybutanoate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)CBr AIZRKZQHJNWBEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAJNMXDBJKCCAT-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-chloro-3-hydroxybutanoate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)CCl ZAJNMXDBJKCCAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- OCHWGGFGBGWTAV-UHFFFAOYSA-N methyl 4-azido-3-hydroxybutanoate Chemical compound COC(=O)CC(O)CN=[N+]=[N-] OCHWGGFGBGWTAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBQAVVBESBLGH-UHFFFAOYSA-N methyl 4-bromo-3-hydroxybutanoate Chemical compound COC(=O)CC(O)CBr MBBQAVVBESBLGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- TZLVRPLSVNESQC-UHFFFAOYSA-N potassium azide Chemical compound [K+].[N-]=[N+]=[N-] TZLVRPLSVNESQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N propan-2-one;hydrate Chemical compound O.CC(C)=O OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUFHKFWXUZJOTL-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 4-bromo-3-hydroxybutanoate Chemical compound CC(C)OC(=O)CC(O)CBr WUFHKFWXUZJOTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZXNYWHUGJDAFS-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 4-chloro-3-hydroxybutanoate Chemical compound CC(C)OC(=O)CC(O)CCl BZXNYWHUGJDAFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- JOLRPTUDEYUBRN-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-bromo-3-hydroxybutanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CC(O)CBr JOLRPTUDEYUBRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTNVTERIGHWULD-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-chloro-3-hydroxybutanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CC(O)CCl FTNVTERIGHWULD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFNKIDBQEZZDLK-UHFFFAOYSA-N triglyme Chemical compound COCCOCCOCCOC YFNKIDBQEZZDLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AISMNBXOJRHCIA-UHFFFAOYSA-N trimethylazanium;bromide Chemical compound Br.CN(C)C AISMNBXOJRHCIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
- C07D207/26—2-Pyrrolidones
- C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
- Diese Erfindung betrifft ein verbessertes Verfahren zum Herstellen von 4-Hydroxy-2-pyrrolidon, das als Zwischenprodukt für Medikamente, Agrochemikalien usw. verwendbar ist.
- 4-Hydroxy-2-pyrrolidon wird als Zwischenprodukt für Medikamente, Agrochemikalien usw. verwendet. Die folgenden Verfahren zu seiner Herstellung sind bekannt. Diese sind ein Verfahren zu seiner Herstellung aus einem 4-Chlor-3-hydroxybutyrat und Ammoniak [Japanische Patent-Veröffentlichung Nr. 183756/1982, Tetrahedron Lett., 41, 5603 (1985), Japanische Patent-Veröffentlichung Nr. 176564/1986], ein Verfahren zu seiner Herstellung aus einem 4-Chlor-3-hydroxybutyrat und Benzylamin (Japanische Patent- Veröffentlichung Nr. 45360/1989), ein Verfahren zu seiner Herstellung aus einem Cyclobutanonderivat und optisch aktivem α-Methylbenzylamin (Synthetic Comm., 21, 693 (1991)), ein Verfahren zu seiner Herstellung aus 3,4-Epoxybutyramid und optisch aktivem cc-Methylbenzylamin (J. Chem. Research(s), 376, 1990), ein Verfahren zu seiner Herstellung durch Erhitzen und Dehydratisieren von 4-Amino-3-hydroxybuttersäure (nachstehend zu GABOB abgekürzt) [Tetrahedron Lett., 21, 2443 (1980), J. Org. Chem., 19, 1589 (1954)], ein Verfahren zu seiner Herstellung aus optisch aktivem GABOB und Hexamethyldisilazan (Synthesis, 1978, 614), ein Verfahren zu seiner Herstellung aus optisch aktivem 4-Hydroxyprolin (Japanische Patent-Veröffentlichung Nr. 250352/1988) und ein Verfahren zu seiner Herstellung aus einem 4-Bromcrotonsäureester [J. Org. Chem., 44, 2798 (1979)].
- Diese Verfahren haben jedoch industriell die folgenden Nachteile:
- Das Verfahren aus einem 4-Chlor-3-hydroxybutyrat und Ammoniak erzeugt viele Arten von Nebenprodukten und es ist schwierig, eine hohe Ausbeute zu erreichen. Das Verfahren aus Benzylamin oder α-Methylbenzylamin braucht ein Entbenzylierungs- oder Entmethylbenzylierungsverfahren nach Aufbauen eines Pyrrolidongerüstes und dieses Verfahren ist schwierig, da es ein Alkalimetall in flüssigem Ammoniak bei niedriger Temperatur verwendet. Das Verfahren durch Erhitzen und Dehydratisieren von GABOB führt zu einer geringen Ausbeute und falls eine optisch aktive Verbindung verwendet wird, tritt Racemisierung auf. Das Verfahren aus optisch aktivem GABOB und Hexamethyldisilazan führt zu einer hohen Ausbeute, aber das Hexamethyldisilazan ist teuer und das Verfahren braucht ein Entsilylierungsverfahren nach Aufbauen eines Pyrrolidongerüstes. Das Verfahren aus optisch aktivem 4-Hydroxyprolin oder einem 4-Bromcrotonsäureester umfasst viele Schritte, und es ist nicht praktisch. Deshalb wurde ein effizienteres Verfahren zum Herstellen von 4-Hydroxy-2-pyrrolidon gewünscht.
- GB-B-1 378 068 offenbart Citronensäurederivate und ein Verfahren zu deren Herstellung; das Verfahren umfasst die Herstellung einer Azidoverbindung, die reduziert und anschließend cyclisiert wird.
- Die vorliegenden Erfinder engagieren sich sehr, eine Lösung der vorstehenden Probleme zu finden, und sie fanden ein neues Verfahren zum Herstellen der vorstehenden Zielverbindung aus einem 4-Halogen-3-hydroxybutyrat und einem Alkalimetall- oder Erdalkalimetallazid.
- Diese Erfindung betrifft ein Verfahren zum Herstellen von 4-Hydroxy-2-pyrrolidon der Formel
- durch Umsetzen eines 4-Halogen-3-hydroxybutyrats der Formel
- in der X ein Halogenatom und R ein C&sub1;-C&sub4;-Alkylrest ist,
- und eines Alkalimetall- oder Erdalkalimetallazids, wobei ein 4-Azido-3-hydroxybutyrat der Formel
- in der R wie vorstehend definiert ist, hergestellt wird
- und durch anschließendes Hydrieren der Azidgruppe der Esterverbindung in Gegenwart eines Katalysators und durch Cyclisieren der hydrierten Verbindung.
- Die vorliegende Erfindung wird durch Zeigen des Umsetzungsschemas ausführlich erkärt.
- Beispiele von 4-Halogen-3-hydroxybutyraten der Formel (2), die als Ausgangsmaterial verwendet werden, sind Methyl-4-chlor-3-hydroxybutyrat, Ethyl-4-chlor-3- hydroxybutyrat, Isopropyl-4-chlor-3-hydroxybutyrat, Butyl-4-chlor-3-hydroxybutyrat, t-Butyl-4-chlor-3-hydroxybutyrat, Methyl-4-brom-3-hydroxybutyrat, Ethyl-4- brom-3-hydroxybutyrat, Isopropyl-4-brom-3-hydroxybutyrat, Butyl-4-brom-3-hydroxybutyrat und t-Butyl-4-brom-3-hydroxybutyrat.
- Verschiedene Verfahren dieser Ausgangsmaterialien werden vorgeschlagen, und diese Materialien können durch die folgenden bekannten Verfahren hergestellt werden: z. B. ein Verfahren mit Umsetzen von Epichlorhydrin, Kohlenmonoxid und einem Alkohol (Japanische Patent-Veröffentlichung Nr. 183749/1982) und ein Verfahren mit Reduzieren eines γ-Halogenacetoacetats, das aus Diketon, einem Halogen und einem Alkohol hergestellt wird (Japanische Patent-Veröffentlichung Nr. 157747/1983).
- Ein 4-Azido-3-hydroxybutyrat (Formel (3)) wird durch Umsetzen des vorstehenden 4-Halogen-3-hydroxybutyrats mit einem Alkalimetall- oder Erdalkalimetallazid in einem Lösungsmittel hergestellt. Die Lösungsmittel sind dipolare aprotische Lösungsmittel, wie N,N-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Sulfolan, Hexamethylphosphoramid usw., ein Ester, wie Essigsäureethylester, Essigsäurebutylester usw., ein Ether, wie Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan, 1,2-Dimethoxyethan, Diglyme, Triglyme, Diethylenglycolmonomethylether usw., ein Keton, wie Aceton, Methylethylketon, Methylisobutylketon usw., ein Nitril, wie Acetonitril usw., ein Alkohol, wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, t-Butanol, Ethylenglycolmonoethylether usw., Wasser und ein Gemisch dieser Lösungsmittel.
- Beispiele von Alkalimetall- oder Erdalkalimetallaziden sind Lithiumazid, Natriumazid, Kaliumazid, Calciumazid, Bariumazid usw.. Natriumazid ist vorzuziehen, da es leicht erhältlich ist. Die Azidmenge beträgt 1-3 Mol pro 1 Mol 4-Halogen-3-hydroxybutyrat, vorzugsweise 1 bis 2 Mol. Die überschüssige Azidmenge beeinflusst die Ausbeute nicht, aber sie ist nicht wirtschaftlich.
- Die Umsetzung wird von Raumtemperatur bis zur Rückflusstemperatur des Lösungsmittels ausgeführt. Wenn die Reaktionstemperatur zu gering ist, ist es nicht praktisch, da die Reaktionsgeschwindigkeit wesentlich beeinflusst wird.
- Diese Umsetzung verläuft ohne irgendeinen Reaktionsbeschleuniger, aber wird in Gegenwart von Dimethylaminopyridin, einer jodierten Verbindung, wie Cäsiumjodid, Natriumjodid und Kaliumjodid, einem quartären Ammoniumsalz, wie Tetrabutylammoniumchlorid, Trimethylammoniumbromid, oder einem Kronenether, wie 18-Krone-6 usw., gefördert. Solch ein Reaktionsbeschleuniger wird in 0,01 bis 0,3 Mol pro einem 4-Halogen-3-hydroxybutyrat zugesetzt.
- Ein so erhaltenes 4-Azido-3-hydroxybutyrat (Formel (3)) wird einer katalytischen Hydrierung unter einer Wasserstoffatmosphäre in einem Lösungsmittel unterworfen, wobei ein 4-Amino-3-hydroxybutyrat (Formel (4)) hergestellt wird, und die Verbindung wird sofort cyclisiert, wobei 4-Hydroxy-2-pyrrolidon (Formel (1)) erhalten wird.
- Die Lösungsmittel sind ein Ester, wie Essigsäureethylester, Essigsäurebutylester usw., ein Ether, wie Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan, 1,2-Dimethoxyethan usw., ein Keton, wie Aceton, Methylethylketon, Methylisobutylketon usw., ein Alkohol, wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, t-Butanol usw., Wasser und ein Gemisch dieser Lösungsmittel.
- Katalysatoren sind nicht beschränkt solange die Katalysatoren üblicherweise bei einer Umsetzung dieser Art verwendet werden, und sie sind vorzugsweise ein Metallkatalysator, wie Palladium, Platin usw., weiterhin vorzugsweise Palladium im Hinblick auf die Ausbeute und Wirtschaftlichkeit. Insbesondere ist etwa 5-10% Palladium-Kohlepulver besser. Die Katalysatormenge beträgt 0,5-50 Gewichtsprozent für ein Rohmaterial. Die Umsetzung wird üblicherweise bei Raumtemperatur unter Wasserstoffatmosphäre ausgeführt. So hergestelltes 4-Hydroxy-2-pyrrolidon wird in guter Ausbeute und in hoher Reinheit durch übliche Reinigung, wie Umkristallisation, hergestellt. Die Reduktions- und Cyclisierungseaktion eines 4-Azido-3-hydroxybutyrats (Formel (3)) erfolgt üblicherweise unter neutralen Bedingungen, und ist auch unter basischen Bedingungen möglich. Andererseits wird ein Alkyl-4-amino-3-hydroxybutyrathydrochlorid erzeugt, wenn sie unter sauren Bedingungen ausgeführt wird, und dann hört die Umsetzung auf dieser Stufe ohne Cyclisierung auf. So wird das gewünschte 4-Hydroxy-2-pyrrolidon nicht erhalten (Acta Chem. Scand., B 37, 341 (1983)). Das Hydrochlorid wird mit einer Base behandelt, um cyclisiert zu werden, wobei 4-Hydroxy-2-pyrrolidon erzeugt wird. Durch eine katalytische Hydrierung von 4-Azido-3-hydroxybuttersäure statt eines 4-Azido-3-hydroxybutyrats wird auch 4-Amino- 3-hydroxybuttersäure erhalten, aber es wird keine cyclisierte Verbindung 4-Hydroxy-2- pyrrolidon erhalten (siehe Japanische Patent-Veröffentlichung Nr. 174957/1988).
- Im Fall einer Verwendung eines optisch aktiven 4-Halogen-3-hydroxybutyrats als Ausgangsmaterial wird optisch aktives 4-Hydroxy-2-pyrrolidon erhalten. Zum Beispiel wird durch Verwendung eines (S)-4-Chlor-3-hydroxybutyrats (S)-4-Hydroxy-2-pyrrolidon erhalten. Dasselbe gilt für eine (R)-Verbindung. Durch Verwendung einer Verbindung mit hoher optischer Reinheit wird ein Pyrrolidon mit hoher optischer Reinheit ohne die auffallende Racemisierung bei der Umsetzung erhalten.
- Die vorliegende Erfindung wird durch die folgenden Beispiele erläutert, aber sie ist nicht auf diese Beispiele beschränkt.
- Einem Gemisch aus Ethyl-(S)-4-chlor-3-hydroxybutyrat (193 g, 1,16 mol, optische Reinheit: 98,5% ee) und N,N-Dimethylformamid (1,41) wird Natriumazid (151 g, 2,32 mol) zugesetzt und das Gemisch wurde bei 100-110ºC 2 Stunden gerührt. Nach dem Abkühlen wurde N,N-Dimethylformamid abdestilliert und dem Rückstand wurde Wasser (1 l) zugesetzt. Das Gemisch wurde mit Essigsäureethylester extrahiert und der Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet. Durch Abdestillation von Essigsäureethylester unter Vakuum wird Ethyl-(S)-4-azido-3-hydroxybutyrat als Rohprodukt (206 g) erhalten. Dann wurde das Rohprodukt in Methanol (1 l) gelöst und ihm wurde 5% Palladium-Kohle (10 g) zugesetzt. Das Gemisch wurde 17 Stunden bei Raumtemperatur unter einer Wasserstoffatmosphäre gerührt. Nachdem die Umsetzung zu Ende war, wurde Palladium-Kohle abfiltriert und das Lösungsmittel wurde unter Vakuum abdestilliert. Das erhaltene Produkt wurde aus Aceton-Wasser umkristallisiert, wobei (S)-4-Hydroxy-2-pyrrolidon (99 g, 0,98 mol, Ausbeute: 84%) als farbloser kristalliner Feststoff erhalten wurde. Optische Reinheit: 98,3% ee, Spezifische Drehung: [α]D²²-57,6º (c = 1,00, H&sub2;O).
- Lithiumazid (1,8 g, 37 mmol) wurde einem Gemisch aus Methyl-4-chlor- 3-hydroxybutyrat (33 mmol) und N,N-Dimethylformamid (40 ml) zugesetzt und das Gemisch wurde bei 80-90ºC 7 Stunden gerührt. Und gefolgt von demselben Verfahren wie in Beispiel 1 wurde 4-Hydroxy-2-pyrrolidon erhalten (2,6 g, 26 mmol, Ausbeute: 79%).
- Einem Gemisch aus Methyl-4-chlor-3-hydroxybutyrat (5 g, 33 mmol) und Methylisobutylketon (40 ml) wurden Natriumazid (2,3 g, 36 mmol) und 4-Dimethylarninopyridin (403 mg, 3,3 mmol) zugesetzt und das Gemisch wurde unter Rühren 11 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Salz abfiltriert und das Lösungsmittel wurde unter Vakuum abdestilliert und Methyl-4-azido-3-hydroxybutyrat (5,5 g) wurde als Rohprodukt erhalten. Und gefolgt von demselben Verfahren wie in Beispiel 1 wurde 4-Hydroxy-2-pyrrolidon erhalten (2,3 g, 23 mmol, Ausbeute: 70%). Wenn die vorstehende Umsetzung in Abwesenheit von 4-Dimethylaminopyridin ausgeführt wurde, dauerte es mehr als 120 Stunden, um das Verschwinden der Ausgangsmaterialien durch Gaschromatographie nachzuweisen.
- Gemäß dieser Erfindung wird 4-Hydroxy-2-pyrrolidon durch ein paar Schritte in hoher Ausbeute, wirtschaftlich und mit fast keinen Nebenprodukten erhalten. Durch Verwendung eines Ausgangsmaterials mit hoher optischer Reinheit wird 4-Hydroxy-2- pyrrolidon mit hoher optischer Reinheit ohne merkliche Racemisierung erhalten.
Claims (7)
1. Verfahren zur Herstellung von 4-Hydroxy-2-pyrrolidon der Formel
gekennzeichnet durch Umsetzen eines 4-Halogen-3-hydroxybutyrats der Formel
in der X ein Halogenatom ist und R ein C&sub1;-C&sub4;-Alkylrest ist,
mit einem Alkalimetallazid oder Erdalkalimetallazid unter Bildung eines 4-Azido-3-
hydroxybutyrats der Formel
in der R wie oben definiert ist,
und Hydrieren der Azidgruppe der Esterverbindung (3) in Gegenwart eines
Katalysators und anschließendes Cyclisieren der hydrierten Verbindung.
2. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch Verwendung eines optisch aktiven
4-Halogeno-3-hydroxybutyrats als Ausgangsmaterial.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, gekennzeichnet durch Verwendung einer
Verbindung der Formel (2), in der X ein Chloratom oder Bromatom ist.
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, gekennzeichnet durch Verwendung
einer Verbindung (2), in der R Methyl oder Ethyl ist.
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, gekennzeichnet durch Umsetzen einer
Verbindung (2) mit einem Alkalimetall- oder Erdalkalimetallazid in Gegenwart eines
Reaktionsbeschleunigers.
6. Verfahren nach Anspruch 5, gekennzeichnet durch Verwendung von N,N-
Dimethylaminopyridin als Beschleuniger.
7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, gekennzeichnet durch
Verwendung von Natriumazid als Alkalimetallazid.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP12167595A JP3831954B2 (ja) | 1995-05-19 | 1995-05-19 | ４−ヒドロキシ−２−ピロリドンの製法 |
| PCT/JP1996/001259 WO1996036603A1 (en) | 1995-05-19 | 1996-05-14 | Improved process for producing 4-hydroxy-2-pyrrolidone |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE69623117D1 DE69623117D1 (de) | 2002-09-26 |
| DE69623117T2 true DE69623117T2 (de) | 2003-05-08 |
Family
ID=14817108
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE69623117T Expired - Fee Related DE69623117T2 (de) | 1995-05-19 | 1996-05-14 | Verfahren zur herstellung von 4-hydroxy-2-pyrrolidon |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5869694A (de) |
| EP (1) | EP0829472B1 (de) |
| JP (1) | JP3831954B2 (de) |
| KR (1) | KR100369274B1 (de) |
| AT (1) | ATE222585T1 (de) |
| CA (1) | CA2221641A1 (de) |
| DE (1) | DE69623117T2 (de) |
| NO (1) | NO309600B1 (de) |
| TW (1) | TW326444B (de) |
| WO (1) | WO1996036603A1 (de) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP3140698B2 (ja) * | 1996-11-26 | 2001-03-05 | ダイセル化学工業株式会社 | ４−ヒドロキシ−２−ピロリジノンの製造方法ならびに精製方法 |
| US6252089B1 (en) | 1997-11-25 | 2001-06-26 | Daicel Chemical Industries, Ltd. | Method of producing 4-hydroxy-2-pyrrolidinone and method of purifying the same |
| JP4187822B2 (ja) * | 1998-03-31 | 2008-11-26 | 高砂香料工業株式会社 | 光学活性４−ヒドロキシ−２−ピロリドンの製造方法 |
| US6492083B1 (en) | 2001-05-11 | 2002-12-10 | Lexmark International, Inc. | Toner comprising wax and functionalized enhancing agent |
| KR100710558B1 (ko) * | 2001-12-03 | 2007-04-24 | 에스케이 주식회사 | 광학적으로 순수한 (ｓ)-4-히드록시-2-피롤리돈의연속제조방법 |
| CA2602073A1 (en) * | 2005-02-24 | 2006-08-31 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Processes for the preparation of linezolid intermediate |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE792181A (fr) * | 1971-12-02 | 1973-06-01 | Hoffmann La Roche | Derives de l'acide citrique |
| JPS5812272B2 (ja) * | 1981-04-28 | 1983-03-07 | 電気化学工業株式会社 | ４−ヒドロキシ−２−ピロリドンの製造法 |
| JPS61176564A (ja) * | 1985-01-30 | 1986-08-08 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | ４−ヒドロキシ−２−ピロリドンの製造法 |
| JPS63174957A (ja) * | 1987-01-13 | 1988-07-19 | Osaka Soda Co Ltd | ４−アミノ−３−ヒドロキシ酪酸の製法 |
-
1995
- 1995-05-19 JP JP12167595A patent/JP3831954B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
1996
- 1996-05-14 DE DE69623117T patent/DE69623117T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-05-14 KR KR1019970707938A patent/KR100369274B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1996-05-14 US US08/973,162 patent/US5869694A/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-14 EP EP96913738A patent/EP0829472B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-14 CA CA002221641A patent/CA2221641A1/en not_active Abandoned
- 1996-05-14 AT AT96913738T patent/ATE222585T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-05-14 WO PCT/JP1996/001259 patent/WO1996036603A1/ja not_active Ceased
- 1996-05-15 TW TW085105722A patent/TW326444B/zh active
-
1997
- 1997-11-18 NO NO975281A patent/NO309600B1/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0829472B1 (de) | 2002-08-21 |
| TW326444B (en) | 1998-02-11 |
| DE69623117D1 (de) | 2002-09-26 |
| WO1996036603A1 (en) | 1996-11-21 |
| KR100369274B1 (ko) | 2003-05-17 |
| NO975281L (no) | 1997-11-18 |
| NO309600B1 (no) | 2001-02-26 |
| ATE222585T1 (de) | 2002-09-15 |
| CA2221641A1 (en) | 1996-11-21 |
| JPH08311025A (ja) | 1996-11-26 |
| JP3831954B2 (ja) | 2006-10-11 |
| NO975281D0 (no) | 1997-11-18 |
| KR19990008411A (ko) | 1999-01-25 |
| EP0829472A1 (de) | 1998-03-18 |
| US5869694A (en) | 1999-02-09 |
| EP0829472A4 (de) | 1998-12-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0432504B1 (de) | Verfahren zur Herstellung von 1-(Aminomethyl)cyclohexanessigsäure | |
| DE69710052T2 (de) | Verfahren zur herstellung von zwischenprodukten für pestizide | |
| DE69104402T2 (de) | Herstellungsverfahren für optisch aktive 3-Hydroxypyrrolidinderivate. | |
| DE69623117T2 (de) | Verfahren zur herstellung von 4-hydroxy-2-pyrrolidon | |
| DE68920648T2 (de) | Verfahren zur Herstellung von O2,2'-anhydro-1-(beta-D-arabinofuranosyl)Thymin. | |
| EP0380712B1 (de) | Verfahren zur Herstellung von 2,6-Dichlordiphenylaminessigsäurederivaten | |
| EP0252353B1 (de) | 4-Benzyloxy-3-pyrrolin-2-on-1-yl-acetamid, dessen Herstellung und Verwendung | |
| DE2841644C2 (de) | ||
| DE3871591T2 (de) | Verfahren zur herstellung von 1-propargyl-2,4-dioxoimidazolidin. | |
| EP0216324A2 (de) | 4-Alkoxy-3-pyrrolin-2-on-1-yl-essigsäurealkyl- bzw. -benzylester sowie deren Herstellung | |
| DE60032453T2 (de) | Ein verfahren zur synthese von ritonavir | |
| EP0006180B1 (de) | 3-Phenoxybenzylidenamine und 3-Benzylbenzylidenamine, ein Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung zur Herstellung der entsprechenden Aldehyde | |
| DE69716962T2 (de) | Verfahren zur herstellung von substituierten trifluorobenzoesäurederivaten und deren ester | |
| EP1902042B1 (de) | Verfahren zur herstellung von 3,4-dichlor-isothiazolcarbonsäure | |
| DE68908477T3 (de) | "Verfahren zur Herstellung von Selegilin-hydrochlorid" | |
| EP0090769B1 (de) | Verfahren zur Herstellung von 1,2,5,6-Tetrahydro-4H-pyrrolo(3,2,1-ij)-chinolin-4-on und neue 5-Halogen-1,2,3-(1,2-dihydropyrrolo)-4-chinolone als Zwischenprodukte zur Durchführung des Verfahrens | |
| DE10019291C2 (de) | 2-Alkoxy-5-methoxypyrimidine bzw. deren tautomere Formen sowie Verfahren zu deren Herstellung | |
| DE2414772C3 (de) | H33-Diphenylpropyl)-2-methyl-3phenylaziridin und Verfahren zu seiner Herstellung | |
| DE3403778A1 (de) | Cyanomethyl-(2-cyano-ethyl)-(3-hydroxy-propyl)-amin seine verwendung zur herstellung von 1-(3-hydroxy-propyl)-1,4-diazepan und 1,4-bis(3-(3,4,5-trimethoxybenzoyloxy)-propyl)-diazepan | |
| DE3135840C1 (de) | 2-Azido-3-benzyloxy-propionsaeure-benzylester und Verfahren zu dessen Herstellung | |
| EP0542086B1 (de) | Verfahren zur Herstellung von N-[(2-Chlor-pyridin-5-yl)methyl]-ethylendiamin | |
| DE2707404C3 (de) | Verfahren zur Herstellung von 5,6-Dehydropenicillinen | |
| WO2004037795A1 (de) | Verfahren zur herstellung von 2-amino-4-chlor-6-alkoxypyrimidinen | |
| EP0175264B1 (de) | Verfahren zur Herstellung von 2-Amino-3-cyano-5-dialkoxymethyl-pyrazinen und Zwischenprodukte für dieses Verfahren | |
| DE60311425T2 (de) | Verfahren zur herstellung von imidazolderivaten und deren salzen |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |