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DE2335215B2 - Verwendung einer Mischung bei der Bekämpfung von zur Urämie führenden Nierenerkrankungen - Google Patents

Verwendung einer Mischung bei der Bekämpfung von zur Urämie führenden Nierenerkrankungen

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DE2335215B2
DE2335215B2 DE19732335215 DE2335215A DE2335215B2 DE 2335215 B2 DE2335215 B2 DE 2335215B2 DE 19732335215 DE19732335215 DE 19732335215 DE 2335215 A DE2335215 A DE 2335215A DE 2335215 B2 DE2335215 B2 DE 2335215B2
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urea
uremia
nitrogen
mixture
keto
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Mac Kenzie Ruxton Walser, Md. (V.St.A.)
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Johns Hopkins University
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Description

etwa 0,54 Gew.-T.
etwa 0,8 Gew.-T.
etwa 0,5 Gew.-T.
etwa 0,25 Gew.-T.
Na- oder Ca-SaIz der Phenylbrenztraubensäure,
Na- oder Ca-SaIz der «-Ketoiso valeriai isäure,
Na- oder Ca-SaIz der a-Ketoisocapronsäure,
Na- oder Ca-SaIz der S-( -)-oc-Keto-jJ-methylvaleriansäure,
Na- oder Ca-SaIz der oc-Ketoy-methyltldobuttersäure,
L-Histidin,
L-Lysinmonohydrochlorid,
L-Threonjn,
L-Tryptophan
bei der Bekämpfung von zur Urämie führenden Nierenerkrankungen.
Bei bestimmten Nierenerkrankungen, die wegen einer Verringerung der Stickstoffausscheidung zur Erhöhung der Harnstoffkonzentration und des Gehalts anderer Stickstoffmetaboliten, wie des Ammoniaks, im Blut und schließlich zur Urämie führen können, hat man zunächst versucht, durch drastische Verminderung der Proteinaufnahme die Bildung solcher stickstoffhaltigen Abbauprodukte im Organismus zu verringern. Diese drastischen Maßnahmen können aber zu schweren Eiweißmangelerscheinungen führen, weil bekanntlich besonders die essentiellen Aminosäuren als notwendige Bestandteile der Nahrung in einer Mindestmenge dem Körper zugeführt werden müssen.
Da erkannt wurde, daß der Organismus den Ammoniakstickstoff und andere Stickstoffmetaboliten teilweise zur körpereigenen Aminosäurebildung bzw. Proteinsynthese heranziehen kann, wurden genaue Untersuchungen angestellt, inwieweit die essentiellen Aminosäuren in der Nahrung durch die entsprechenden -Ketoanaloge dieser Aminosäuren ersetzt werden können. Hierbei wurde festgestellt, daß diese Synthesefähigkeit nicht für alle Aminosäuren gilt, und zwar nicht für die Aminosäuren Lysin und Threonin (siehe P. R i c h a r d s et al, The Lancet, 21. Okt 1967, S. 845 - 849 und British Journal of Urology, 41, S. 103-108 [1969]). In einer späteren Veröffentlichung wurde dann noch berichtet, daß man mit den a-Ketoanalogen der beiden Aminosäuren Phenylalanin und Valin, d.h. also mit Phenylbrenztraubensäure und mit Ketoisovaleriansäure, eine Verbesserung der Stickstoffbilanz bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz erreichen kann (The Lancet, 17. Juli 1971, S. 128-134). Es ist auch bekannt, daß man durch Gaben von Di-L-(+)-ornithin-«-ketoglutarat die Erhöhung des Blutammoniakspiegels bekämpfen kann (B. H e 1 w i g, Moderne Arzneimittel, Nachtrags- und Ergänzungsband 1970, S. 52), vergl. hierzu auch M. N e g w e r Organ.-chem. Arzneimittel, Berlin 1967, S. 34 —35, worin das Calciumsalz der «-Ketoglutarsäure gegen Hyperammoniämie wirksam sein soll.
Walser et al (J. Clinical Investigation, März 1973, S. 678-688) haben über die Wirkung der Ketoanaiogen der essentiellen Aminosäuren bei schwerer chronischer Urämie berichtet und bestätigen können, daß bei hohem Harnstoffgehalt des Blutes dieser durch orale Zufuhr dieser Ketoanaiogen vermindert wird, was früher mit einer Wiederverwertung des Harnstoffs zum Aminosäureaufbau erklärt worden war. So wurde u. a. angenommen, daß die Ketosäureanalogen sich im wesentlichen mit dem aus dem Harnstoffabbau im Intestinum gebildeten Ammoniakstickstoff verbinden könntea
Es wurde nunmehr erkannt, daß durch eine neuartige Verwendung einer Mischung von ganz bestimmten Ketoanaiogen essentieller Amionsäuren, und zwar der der Ketoanaiogen des Phenylalanine, Valins, Leucins, Isoleucine und Methionins zusammen mit bestimmten essentiellen Aminosäuren, nämlich dem Histidin, Lysin, Threonin und Tryptophan, wenn diese Verbindungen in dem im Anspruch bezeichneten Mengenverhältnis vorliegen, das Syndrom solcher Nierenerkrankungen, die schließlich zur Urämie führen, mit besonders gutem Erfolg behandelt werden kann. Es zeigte sich, daß nicht nur die beiden im Stand der Technik als nicht aus den entsprechenden «-Ketoverbindungen im Organismus synthetisierbar bezeichneten zwei Aminosäuren Lysin und Threonin, sondern auch noch das Histidin und das Tryptophan als solche neben den genannten Ketosäuren vorhanden sein müssen, um die gewünschten optimalen Ergebnisse bei der Behandlung der nierengeschädigten Patienten mit vorhandener oder zu erwartender Urämie zu erzielen. Dies konnte den Fachmann auch nicht in der Gesamtbetrachtung des geschilderten Standes der Technik nahegelegt werden, insbesondere nicht im Hinblick auf die speziellen, gefundenen Mengenverhältnisse der insgesamt neun verschiedenen Mischungskomponenten. Die bisherigen Beobachtungen bei des erfindungsgemäßen Verwendung in der Praxis erbrachten tatsächlich gegenüber dem Stand der Technik eine Verbesserung der Behandlungsergebnisse urämischer Nierenerkrankungen.
Gegenstand der Erfindung ist daher die Verwendung einer Mischung aus 1,5 —2,5 g Na- oder Ca-SaIz der Phenylbrenztraubensäure, 2,0-4,0 g Na- oder Ca-SaIz der Λ-Ketoisovaleriansäure, 3,0—5,0 g Na- oder Ca-SaIz der ot-Ketoisocapronsäure, 2,5-3,5 g Na- oder Ca-SaIz der S-(-)-«-Keto-jJ-methylvaleriansäure, 1,5-2,5 g Na- oder Ca-SaIz der «-Keto-y-methylthiobuttersäure, etwa 0,54 g L-Histidin, etwa 0,8 g L-Lysinmonohydrochlorid, etwa 0,5 g L-Threionin und etwa 0,25 g L-Tryptophan bei der Bekämpfung von zur Urämie führenden Nierenerkrankungen.
Diese Verwendung einer Mischung aus den Ketosäuren und den Aminosäuren kann oral oder intravenös vorgenommen werden. Es fördert in besonders wirksamer Weise die Proteinsynthese unter Verminderung der Harnstoffbildung im menschlichen Organismus, so daß die Auswirkungen schwerer Nierenstörungen mit Urämie ohne die Maßnahmen der Blutdialyse oder in Ergänzung einer Dialyse mit Erfolg bekämpft werden können. Es erfolgt nicht so sehr eine Wiederverwertung des Harnstoffs in Form des im Intestinum gebildeten Ammoniaks, sondern bei der erfindungsgemäßen Verwendung wird durch die Umwandlung der «-Ketosäuren in die entsprechenden essentiellen Aminosäuren bereits die Harnstoffbildung im Körper besonders stark unterdrückt, indem stickstoffhaltige Vorstufen des Harnstoffs sich mit den bestimmten Ketosäuren umsetzen und dann zusammen mit den gleichzeitig zugeführten bestimmten vier Aminosäuren zum Aufbau neuen Körperproieins zur Verfügung stehen. Der im Körper gebildete Harnstoff
wird normalerweise ausgeschieden. Dies hat naturlich einen systematischen Verlust von Stickstoff als elementarer Proteinkomponente zur Folge. Die Verminderung dieses Harnstoff-Stickstoffverlustes in Verbindung mit der Umwandlung der stickstoffhaltigen Harnstoffvorstufen in verfügbare Aminosäuren ermöglicht bei Anwendung der erfindungsgemäß zu verwendenden Mischung die Erhaltung des Körperproteins auch bei verminderter Proteinzufuhr durch die Nahrung ohne schädliche Wirkung auf den Organismus.
Das erfindungsgemäß zu verwendende Gemisch soll in einer solchen Dosierung appliziert werden, daß die Aminosäuren in etwa der 1 — 1,5fachen täglichen Mindestmenge gegeben werden, die gewöhnlich bei den behandelten Patienten erforderlich ist Diese Menge kann in den meisten Fällen in vier gleichen Tagesdosen verabreicht werden. Natürlich kann die Dosierung der Einzelkomponenten der Ketosäuren in dem angegebenen Bereich verändert werden, wenn die Analyse des Bluts des Patienten auf die entsprechenden Aminosäuren eine anomale Bilanz zeigt Es ist bekannt, daß ein unvollständiger Abbau von Ketosäuren Anreicherung dieser Säuren im Blut zur Folge haben kann. Insbesondere eine Anreicherung von verzweigten Ketosäuren im Blut kann geistige Schäden, Konvulsionen und sogar Tod zur Folge haben. Bei der erfindungsgemäßen Verwendung tritt keine solche Anreicherung von Ketosäuren im Blut auf, obwohl sie diese ketoanalogen Verbindungen der drei verzweigten Aminosäuren Valin, Leucin und Isoleucin enthalten. jo
Das erfindungsgemäß zu verwendende neue Gemisch aus Ketosäureanalogen von Valin, Methionin, Isoleucin, Leucin und Phenylalanin als Natrium- oder Calciumsalze und der Aminosäuren L-Histidin, L-Tryptophan, L-Lysin und L-Threonin wurde Urämie-Patienten in Dosen von insgesamt 6 bis 15 g an 17 ±4 Tagen in Verbindung mit einer Diät mit minimalem Proteingehalt oral verabreicht. Die Nettostickstoffaufnahme, d.h. Aufnahme abzüglich Proteinstickstoff im Urin, betrug durchschnittlich 1,8 g/Tag. In fünf mäßig schweren Urämiefällen (durchschnittliche Stickstoff-Clearance weniger als 2 ml/Minute) fiel der Harnstoffstickstoff im Serum um 40 ± 1%, während der Nichtproteinstickstoff im Urin durchschnittlich 2,2 g/Tag betrug. Wenige Tage nach dem Absetzen der Aufnahme der vorstehend ir> genannten Arzneimittelzubereitung stieg der Harnstoffstickstoff im Serum. Bei Verabreichung des Arzneimit-
Tabelle
StickstoffstofTwechsel bei Urämie-Patienten während und nach der Verabreichung des speziellen Ketosäure-Aminosäure-Gemisches
tels gemäß der Erfindung an Urämiekranke im Endstadium, d. h. an Patienten, deren durchschnittliche Stickstoff-Clearance weniger als 0,4 ml/Minute betrug, stabilisierte sich der Harnstoffstickstoff im Serum mit piner leicht negativen Stickstoffbilanz bei einer Nettostickstoffaufnahme von 1,2 g.
Da gewisse Patienten mit Urämie nicht in der Lage sind, zu essen oder Medikamente oral einzunehmen, muß die Ernährung parenteral erfolgen. Bisher wurden Lösungen von essentiellen Aminosäuren intravenös verabreicht, jedoch erwies sich eine solche Behandlung in vielen Fällen als unwirksam oder sogar nachteilig auf den Krankheitsverlauf. Gemäß der Erfindung können nun die Ketosäureanalogen der oben genannten Aminosäuren und die Aminosäuren intravenös verabreicht werden, um den Harnstoffstickstoff im Blut zu senken und die Schwere des urämischen Syndroms zu vermindern. Die intravenöse Verwendung gemäß der Erfindung ist daher für die Behandlung von Fällen schwerer Urämie besonders gut geeignet
Eine Lösung für die parenterale Infusion gemäß der Erfindung kann in der Weise hergestellt werden, daß zunächst das Natrium- oder Calciumsalz der Phenylbrenztraubensäure in 50 ml destilliertem Wasser unter Erwärmen gelöst und dann die übrigen Komponenten des Gemisches gemäß dem Patentanspruch der erhaltenen Lösung zugesetzt werden. Nach vollständiger Auflösung aller Substanzen wird die Lösung mit Hilfe eines geeigneten Feinporenfilters sterilisiert und auf Sterilität und Pyrogenfreiheit geprüft Die Lösung wird bis zum Gebrauch eingefroren. Für die Anwendung wird die Lösung bis auf Raumtemperatur aufgetaut und mit sterilem pyrogenfreiem Wasser auf 250 ml verdünnt. Die hierbei erhaltene isotonische Lösung hat einen pH-Wert im neutralen Bereich und eignet sich für die intravenöse Anwendung. Die Lösung ist wenigstens 6 Stunden bei Raumtemperatur stabil. Die intravenöse Verabreichung der Lösung kann über eine Zeit von 3 bis 4 Stunden aus einer Flasche, die mit einer Aluminiumfolie gegen Licht geschützt ist, erfolgen. In gewissen Fällen kann mehr als eine Infusion täglich gegeben werden.
Die günstige Wirkung der Urämiebehandlung nach der erfindungsgemäßen Verwendung ergibt sich eindeutig aus den Werten in der folgenden Tabelle, die die Ergebnisse mit dem oral angewandten Gemisch zeigt.
Patient Tage Rx Netto-N-Auf- Erscheinen von StickstofTbilanz HarnstofT-Clearance
nahme HarnstolT-N
g/Tag g/Tag g/Tag ml/Min.
A 1-8 KA*) 0,99 ±0,27 1,07 ±0,49 0,61 ±0,06
9-15 KA l,68±0,ll -0,37 ±0,23 + 0,87 ±0,26 0,69±0,14
16-20 - 1,18+0,04 1,30+0,32 -0,95 ±0,38 1,58 ±0,25
Änderung+) -0,50 ±1,12**) + 1,67 ±0,39**) - 1,82 ±0,46**) + 0,89 ±0,29**)
B 1-8 KA*) 2,47 ±0,17 2,32±0,16 1,64 ±0,06
9-15 KA 1,84 ±0,30 0,04 ±0,11 + 0,36±0,22 1,44 ±0,07
16-20 - 1,53 ±0,29 3,09 ±0,05 -2,95 ±0,34 1,62+0,04
Änderung"1") -0,31 ±0,42 + 3,05 ±0,12**) -3,31 ±0,40**) + 0,18 ±0,08***)
5 Rx Netto-N-Auf- 23 35 215 6 Stickstoflbilanz Harnstoff-Clearance
nahme
Fortsetzung g/Tag g/Tag ml/Min.
Patient Tage KA 0,95+0,27 Erscheinen von -2,96 ±0,52 5,35 ±0,30
KA 3,04+0,14 Harnstoff-N -0,90±0,26 5,82+0,74
- 2,89 ±0,11 g/Tag -1,88 ±0,37 5,04+0,56
C 1-7 -0,15 ±0,18 2,60 ±0,84 -0,98 ±0,45***) -0,78+1,31
8-18 KA l,18±0,19 2,44±0,ll -0,62+0,28 1,05+0,12
19-23 KA l,66±0,06 3,18±0,29 + 0,03 ±0,12 l,34±0,08
Änderung4) - l,44±0,16 + 0,74±0,31**) -0,91 ±0,25 l,17±0,13
D 1-9 -0,22±0,17 0,58 ±0,12 -0,94 ±0,28**) -0,17±0,15
10-17 KA 2,09±0,17 0,48 ±0,04 -0,04 ±0,26 l,09±0,02
18-21 KA 2,23±0,04 l,63±p,01 + 0,89 ±0,15 l,10±0,04
Änderung*) - 1,68 ±0,07 + 1,15 ±0,04**) -0,72 ±0,08 l,19±0,06
E 1-9 -0,55 ±0,08**) 0,95 ±0,06 -1,61 ±0,17**) + 0,09 ±0,09
10-18 0,61 ±0,10
19-24 1,73 ±0,07
Änderung*) + l,12±0,12**)
·) Ketosäuredosierung wurde allmählich bis zum Maximalwert während dieser Zeit erhöht +) Unterschied zwischen der zweiten Periode der Ketosäuretherapie und der abschließenden Kontrollpenode. **) Unterschied ist bedeutsam (P <0,02). ***) Unterschied ist bedeutsam (P <0,05).
Die Tabelle gibt die Daten für die orale Verabreichung nach der erfindungsgemäßen Verwendung bei fünf Patienten mit Nierenversagen, die auf diese Weise in zwei Behandlungsperioden gemäß der Erfindung bei proteinarmer Diät und auch während einer anschließenden Kontrollperiode, ohne Einsatz der erfindungsgemäßen Verwendung untersucht wurden. Die Spalte »Erscheinen von Harnstoff-N« in der Tabelle gibt die Mengen pro Zeiteinheit an, in denen Harnstoff in die Körperflüssigkeiten freigesetzt wird. Bei den Patienten A bis E stieg die Harnstoffbildungsgeschwindigkeit beim Absetzen der erfindungsgemäßen Verwendung. Wie die Spalte »Sticksloffbilanz« zeigt, wurde die Stickstoffbilanz nach dem Absetzen der erfindungsgemäßen Verwendung negativer. Wie direkt aus den Werten in der Tabelle bestimmt werden kann, ist ein wesentlicher Anstieg der endgültigen stetigen Harnstoffkonzentration im Blut zu erwarten, wenn die Mischung nicht mehr erfindungsgemäß verwendet wird. Ohne Verwendung gemäß der Erfindung ist also damit zu rechnen, daß diese Patienten A bis E wesentlich kranker werden.
Betrachtet man die Spalte »Harnstoff-Clearance« in der Tabelle, so zeigt sich, daß die Rate der Harnstoff-Clearance für die Patienten A b:s E so niedrig ist, daß diese Personen normalerweise außer durch Dialyse nicht mehr zu retten wären. Die Verwendung gemäß der Erfindung ermöglicht im allgemeinen bei diesen Personen eine Aufrechterhaltung einer niedrigen Harnstoffkonzentration im Blut und einer positiven Stickstoffbilanz, wobei diese Patienten im wesentlichen frei von urämischen Symptomen sind, ohne eine Dialyse zu benötigen. Bei Personen, bei denen keine Nierenfunktion mehr vorhanden ist, ermöglicht die Verwendung gemäß der Erfindung eine weniger häufige Vornahme der Dialyse. Bei Personen, die die Dialyse zweimal wöchentlich benötigen, ist häufig eine Dialyse nur noch einmal monatlich erforderlich, wenn sie mit dem Arzneimittel gemäß der Erfindung behandelt werden. Bei einer solchen Situation tritt nur ein minimaler Anstieg des Blutharnstoffs ein. Die Verschlechterung der Nierenfunktion bei solchen Personen wird durch den allmählichen Anstieg des Kreatinins, das selbst keine Symptome hervorruft, im Blut bestätigt.
Aufgrund früherer Untersuchungen mit einzeln verabreichten Ketosäuren wurde fälschlicherweise eine Verbesserung der Verwertung der Ketosäuren durch hohe Hamstoffabbau-geschwindigkeiten im Darm vorausgesagt Durch die Anwendung der Mischung gemäß der Erfindung wird jedoch in unerwarteter Weise die reine Rate des Auftretens von Harnstoff herabgesetzt bzw. die Neigung der Leber zur Bildung von Harnstoff verringert

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    Verwendung einer Mischung aus
    l,5-2£ Gew.-T.
    2,0-4,0 Gew.-T.
    3,0-5,0Gew.-T.
    2,5-3,5 Gew.-T.
    1^-2^ Gew.-T.
DE19732335215 1972-07-13 1973-07-11 Verwendung einer Mischung bei der Bekämpfung von zur Urämie führenden Nierenerkrankungen Withdrawn DE2335215B2 (de)

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US27098672A 1972-07-13 1972-07-13
US35532773A 1973-04-30 1973-04-30

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