DE2531299A1

DE2531299A1 - L-amino- und hydroxy- und/oder ketosaeuren enthaltende gemische fuer parenterale oder orale anwendung

Info

Publication number: DE2531299A1
Application number: DE19752531299
Authority: DE
Inventors: Hans Dr Dietl
Original assignee: Dr Eduard Fresenius Chemisch Pharmazeutische Industrie KG
Current assignee: Fresenius SE and Co KGaA
Priority date: 1975-07-12
Filing date: 1975-07-12
Publication date: 1977-01-13
Also published as: DE2531299C2; FR2317919A1; FR2317919B1

Description

. Eduard i'resenius, Chemisch-pharmazeutische Industrie KG, 638 Bod Homburg, Gluckensteinweg 5

L-Amino- und Hydroxy- und/oder Ketosäuren enthaltende Gemische f^rir parenterale oder orale Anwendung

Eg ist bekannt, ztiTJparentera] er. oder oralen Behandlung bestimmter Erkrankungen, insbesondere von Nieren— und/oder Lebererkronkungen, L-AminoSäuregemische zu verwenden, die im wesentlichen nur pur den essentiellen L-Aminosäuren, L-Isoleucin, L-Leucin, L-Lysin, L-Methionin, L-Phenylalanin, L-Threonin, L-[?ryptophan und L-Vs.lin bestehen. Es ist weiterhin bekennt, daß man in derartigen L-Aminosäuregemischen die Säuren L-Isoleucin, L-Leucin, L-Methionin, L-Phenylalanin und L-Valin durch die entsprechenden Hydroxy- und/oder Ketoanalogen austauschen kann. Bei "Verwendung derartiger Gemische kommt es z.B. bei aku—

tt ter Niereninsuffizienz zu einer höheren Uberlebensrate, zu eine?

Senkung des toxischen Serum-Harnstoffs, zu einer positiveren Stickstoffbilanz und Verbesserung im Eiweißstoffwechsel der Patienten. Auch bei Patienten, die regelmäßig mit einer künstlichen Niere behandelt werden, kann man mit einem solchen Gemisch eine Besserung der Krankheit erreichen. Die Verwendung derartiger kemalache ist Bußeeiem nach Operationen (z_oB. zur Senkung eines postoperativ erhöhten Serumharnstoffes) und bei Lebererkrankungen angezeigt, wie akuter und chronischer Hepatitis, Leberzirrhose und Leberkoma.

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£ine solche Mischung, die von Rose auf Grund seines für die einzelnen essentiellen Aminosäuren ermittelten Minimalbedarfs -

dabei wurde bei Ernährungsversuchsreihen der Gehalt an einzelnen L«<Amino säuren soweit erniedrigt, bis Mangelerscheinungen auftraten - entwickelt worden ist, hatte folgende Zusammensetzung: 34·,9 mMol Hydroxy- oder Keto-isoleucin,
5>4,8 mMol Hydroxy- oder Keto-leucin,
44,6 mMol L—Lysin,
4-8,2 mMol Hydroxy- oder Keto-methionin,

43.5 mMol Hydroxy- oder Keto-phenylalanin, 27,4 mMol L~Threonin,

8,0 mMol L-Tryptophan und

44.6 mMol Hydroxy- oder Keto-valin. i

Bei Anwendung dieses Gemisches bei Nierenkranken kann es leicht : zur Übersäuerung des Organismus, zur "Acidose" - zu der gerade j Nierenkranke besonders häufig neigen - kommen. Außerdem zeigte es¹ sldi , daß es mit diesem Gemisch nicht möglich war, den Gehalt des Serums an L-Aminosäuren - bei den im Körper stattfindenden Trans-!

aminjaierungsreaktion werden die Hydroxy— bzw. Ketoanalogen der \

^Aminosäuren in die entsprechenden L—Aminosäuren übergeführt, so !

daß auch bei diesen Hydroxy- und Ketosäuren als Maßstab für ihre ; !Wirksamkeit die bei reinen L-Aminosäuren üblichen Kriterien ange-^! jwandt werden können - auf den Gehalt an L-Amino säuren zu bringen, j den Gesunde im Serum aufweisen. Insbesondere gelang es nicht, den' bei Nierenkranken gewöhnlich erhöhten Gehalt an L-Phenylalanin im Serum genügend zu senken.

Untersuchungen zur Entwicklung von IrnAmino- und Hydroxy- und/oderl Ketosäuregemischen, die sich ar Behandlung von NiereninsuffizienzL Hepatitis, Leberzirrhose ind Leberkoma eignen und bei Nierenkranken die weiter oben angegebenen Nachteile nicht zeigen, ergaben, j daß es bei solchen Gemischen hauptsächlich auf das Verhältnis der] einzelnen Säuren untereinander ankommt und nicht aür darauf, den Gehalt an Methioninkomponente - was als Ursache für das häufige jAuftreten der Acidose erkannt wurde - und an PhenylalaninkomponenU te zu senken, um daa L-Phenylalaninspiegel im Serum zu verbessern Es ist bei der Applikation solcher Gemische sehr genau darauf zu

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achten, daß sich die wichtigsten Stoffwechselparameter möglichst weit den physiologischen Bedingungen anpassen. So ist es wichtig, daß in den Gemischen die Hydroxy- und/oder Ketosäuren in solchen Mengen enthalten sind, daß mit ihnen - d.h. mit den daraus durch die Transaminierungsreaktion gebildeten L-Aminosäuren - L-Amino- , säurespiegel im Serum erhalten werden, die denen gesunder ent— ί sprechen.

Die Erfindung betrifft L-Amino- und Hydroxy- und/oder Ketos&uren enthaltende Gemische für parenterale oder orale Anwendung, die
durch einen Gehalt an

32 bis 38 mMol Hydroxy— oder Ketoisoleucin,
49 Bis 59 " Hydroxy- oder Ketoleucin,
36 bis 44 " L-Lysin,

24 bis 30 " Hydroxy- oder Ketomethionin,

26 bis 32 " Hydroxy- oder Ketophenylalanin, ;

32 bis 38 " L-Threonin, ^ ^!

7 bis 9 " L-Tryptophan und

45 bis 55 " Hydroxy- oder Ketovalin gekennzeida net sind.

Die Gemische der Erfindung umfassen solche, die L-Aminosäuren , und Hydroxysäuren, die L-Aminosäuren und. Ketosäuren,und solche,

die L~»Aminosäuren, Hydroxysäuren und Ketosäuren, enthalten. Ein

Beispiel ftir ein Gemisch der letztgenannten Art ist ein Gemisch

mit einem Gehalt an

32 bis 38 mMol Keto-isoleucin,

49 " 59 " Keto-leucin,

36 " 44 " L-Lysin,

24 * 30 " Hydroxy-methionin,

26 " 32 " Keto-phenylalanin,

32 " 38 " L-Tryptophan und

45 ". 55 " Ketovalin .

Bevorzugt wird ein Gemisch , das durch einen Gehalt an
\ 35»6 mMol Hydroxy- oder Keto-isoleucin,

53.7 " Hydroxy- oder Keto-leucin, j

40.8 " L-Lysin,

27,4 " Hydroxy- oder Keto-methionin,

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29.2 mMol Hydroxy- oder Keto-phenylalanin,

35.3 ^M L-Threonin,

8,9 ^M L«Tryptophan und
j50j6 " Hydroxy—ο der Ketovalin gekennzeichnetst.

Die ImAjnino- und Hydroxy- und/oder Ketosäuregemische der Erfindung weisen folgende Vorteile aufι

1) sie sind sowohl bei oraler als auch bei parenteraler Applikation - in Form von Infusionslösungen - sehr gut verträglich;

2) die Stickstoffbilanzen wurden verbessert{

3) die Serum-JLminosäure-Spiegel besserten sich entscheidend; 4-) in Fällen Überhöhter Serumharnstoffs konnte dieser gesenkt

werden; j

j5) die Parameter des Eiweißstoffwechsels (z.B. Transferrin, Häma-, ι tokrit,Hämoglobin) der Patienten besserte sich entscheidend; i i6) Acidosen wurden vermieden.'

Da bei Niereninsuffizienz die an sich niclrfressentieller? Aminosäureji JL«-Histidin und L—Tyrosin häufig zu essentiellen Aminosäuren wer- I ι den, da sie der nierenkranke Organismus häufig nicht selbst zu j bilden vermag, enthalten die Gemische zweckmäßig als zusätzliche Komponente noch 10 bis 30» vorzugsweise 20 mMol L-Histidin und/ !oder 6 bis 20 mMol, vorzugsweise 12 mMol Tyrosin.

j
Die Gemische können außerdem als weitere zusätzliche Komponenten i10 bis 50» vorzugsweise2p- mMol α-Ketoglutarsäure enthalten, die ι dem Aufbau der nicht-essentiellen L—Glutaminsäure dient.

j Es hat sich als zweckmäßig erwiesen, die Hydroxy- und die Ketoj säuren nicht als freie Säuren, sondern in Form der Natrium- und/ ioder Calciumsalze einzusetzen.

Zusätzlich zu diesen Gemischen wird den Patienten Fett und Kohlenhydrate zugeführt.

Beispiel 1

Es wurde einebnfusionslösung folgender Zusammensetzung hergestellt!

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	35,6	j?
Hydroxylsoleucin	53,7	τηΜοΙ
Hydroxyleucin	40,8	M
L-Lysin	27, *·	H
Hydroxymethionin	29,2	η
Hydroxyphenalanin	35,3	ti
L-Threonin	8,9	π
L-Tryptophan	50,6	ti
Hydroxyvalin	20,0	ti
Histidin	η

Die Hydroxysäuren wurden als Natrium- bzw. Calciumsalze eingesetzt. 500 ecm dieser Infusionslösung wurden täglich 10 Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz über einen Zeitraum von 20 Tagen verabreicht. Zusätzlich erhielten die Patienten eiweißarme Kost. Die Stickstoffbilanz, der Serumharnstoff und das Kreatinin besserten sich. Acidosen traten nicht auf.

10 Patienten erhielten eine entsprechende Infusionslösung, die nach dem Vorschlag von Rose zusammengesetzt war.Zwar besserten sich hier auch die Stickstoffbilanz und der Serumharnstoff. Es traten bei Zufuhr dieser Mischung jedoch unerwünschte Acidosen, d.h. eine Übersäuerung des Organismus aufj die zum Teil zum Absetzen der Therapie, zum Teil die zusätzliche Gabe weiterer Medikamente erforderlich machte.

Beispiel 2

Ketoisoleucin 35,6 mMol/l

Ketoleucin 53,7 "

L-Lysin 40,8 "

Ketomethionin 27,4 "

L-Threonin 35,3 ^M

L-Tryptophan 8,9 ⁿ

Ketovalin 50,6 ^M

L-Histidin 20,0 ⁿ I

Die Hydroxysäuren wurden als Natrium bzw. Oalciumsalze eingesetzt. 5OO ml dieser Infusionslösung wurden täglich 10 Patienten mit i chronischer W ere*n T^uffizi enz über., einen Z_eitraum von 20 Tagen !

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!verabreicht. Zusätzlich erhielten die Patienten eiweißarme Kost.
'Die Stickstoffbilanz besserte sich, der Serumharnstoff und das
'Kreatin fielen ab.

Beispiel 3	35,6	mMol/1
Ketoisoleucin	53,7	η
Ketoleucin	40,8	It
L-Jjysin	27,4·	η
Hydrοxymethiοniη	29,2	tt
Ketoph enylalaniη	35,3	It
L-Threonin	8,9	η
L-Tryptophan	50,6	H
Ketovalin	20,0	η
L-Histidin

Die Hydroxysäuren wurden als Natrium- bzw. Oalciumsalze einge- \

;setz.t. 500 ml dieser Infusionslösung wurden täglich 10 Patienten j !mit chronischer ÜTiereninsuffizienz über einen Zeitraum von i !2O Tagen verabreicht. Zusätzlich erhielten die Patienten eiweiß- ; !arme Kost. Die Stickstoffbilanz besserte sich, der Serumharnstoff; !und das Kreatinin fielen ab. i

Cf! Q Q Q O /1 Λ IC

Claims

Pat ent ansprü ehe ~7~ '■■

L-Amino- und Hydroxy- und/oder Ketosäuren enthaltende Gemische für parenterale oder orale Anwendung, gekennzeichnet durch einen. Gehalt an i

32 - 38 mMol Hydroxy- oder Ketoisoleucin, !

49 - 59 mMol Hydroxy- oder Ketoleucin, j

36-44 mMol L-Lysin, |

24-30 mMol Hydroxy- oder Ketomethionin, j

26-32 mMol Hydroxy- oder Ket©phenylalanin,
32-38 mMol L-Threonin

7 — 9 mMol L-Tryptophan und
45-55 mMol Hydroxy- oder Ketovalin.
2) Gemische gemäß Anspruch 1, gekennzeichnet durch einen zusatz-j liehen Gehalt an 10 Ms 30 mMol L-Histidin. j
3) Säuregemische gemäß Anspruch 1 oder 2, gekennzeichnet durch
einen zusätzlichen Gehalt an 6 bis 20 mMol L-Tyrosin.
4) Gemisch gemäß Anspruch 1, 2 oder 3» gekennzeichnet,durch einen

Gehalt an \

32 - 38 mMol Hydroxy-isoleucin, j

49 - 59 mMol Hydroxy-leucin,

36-44 mMol L-Lysin,

24 - 30 mMol Hydroxy-methionin,

26 - 32 mMol Hydroxy-phenylalanin,

32 - 38 mMol L-Threonin,

7 - 9 mMol L-Tryptophan und
45 - 55 mMol Hydroxy-valin.
5) Gemisch gemäß Anspruch 1, 2'oder 3> gekennzeichnet durch
einen Gehalt an

32 - 38 mMol Keto-isoleucin,
49 - 59 mMol Keto-leucin,
36,-44 mMol L-Lysin,
24 — 30 mMol Hydroxy-methionin,
26 - 32 mMol Keto-phenylalanin,

32 - 3£ mMol ^L-S^fare2ⁿⁱ?' „
7 - 9 mMol L-Tryptophan und

45 - 55 mMöl Keto-valxn.

609882/1 136
6) Gemische gemäß Anspruch 1, 2 oder 3? gekennzeichnet ,durch einen Gehalt an

3? - 38 mMol Keto-isol^ucin,

4Q - 59 mMol Keto-leucin,

36 - UM, DiMoI L-Lysin,

24 - 30 mMol Keto-methionin,

26-32 mMol Keto-phenylalanin,

32 - 38 mMol L-Threonin,

, 7 - -9 mMol Jj-T rynto-chan und
45 - 55 ώΤίοΓ Keto-valir:.
7) Gemische gemäß Anspruch 1, gekennzeichnet durch einen Gehalt an

55?6 mMol Hydroxy⁷- oder Keto-isoleucin, 53,7 mMol Hydroxy- oder Ketoleucin,

'K),8 mMol L-Lysin,

2754 mMol K3rdroxy- oder Ketomethionin,

2°,2 mMol Hydroxy- oder Ketophen^rle.lanin, 35,3 mMol L-Threonin,

8,9 mMol L-Tryptophan und
5^,6 mMol H3'-droxy- oder Ketovalin.
8) Gemische gemäß Anspruch 7? gekennzeichnet durch einen zusätzlichen Gehalt von 20 mMol L-Histidin.
9) Gemische gemäß Anspruch 8 oder 9_? gekennzeichnet durch einen zusätzlichen Gehalt an 12 mMol L-Tyrosin.
10) Gemische gemäß Ansprüchen 1, 2, 3, ^, 5 -cder 6, gekennzeichnet durch einen zusätzlichen Gehalt an 10 bis 50 mMol a-Zetoglutarsäure.