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Gemisch essentieller Aminosäuren und,öderanaloger Keto-
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säuren und Verwendung derselben als Diatzusatz bei Niereninsuffizienz
Für die Behandlung bestimmter Krankheiten benötigt man eine Nahrung mit chemisch
definiertem Stickstoffgehalt, bei deren Formulierung bestimmte Tatsachen oder Bedingungen
zu beachten sind.
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Vor allem darf die StickstoffzuFuhr nicht unter einen bestimmten Grenzwert
verringert verden, der durch den Mindestbedarf festgelegt ist, der von einem Menschen
zum anderen entsprechend Alter, Geschlecht, Art und Stadium der Krankheit verschieden
ist und auch davon abhängt, ob der Körper sich in einer Wachstumsphase oder in einer
Erhaltungsphase befindet.
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Da urämische Patienten sich sowohl während einer konservativen Behandlung
der Krankheit als auch während einer Dialysebehandlung stets in einem Zustand der
Proteinverarmung befinden, muß der Mindestbedarf ein gewisses Wachstum berücksichtigen,
selbst wenn es sich um erwachsene Patienten handelt.
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In den fünfziger Jahren hat man große Be-mühungen unternommen, das
ideale Referenzmuster essentieller Aminosäuren und den MindestbedarP von Stickstoff
beim Menschen festzulegen. Tryptophan wurde als Referenz-Aminosäure benutzt. Es
vurde festgestellt, dan der relative Anteil aller anderen Aminosäuren ausgedrückt
als
Bedarf bei den verschiedenen Spezies etwas verschieden war. Beim Menschen erhielt
man die folgenden Ergebnisse (Quelle: FAö, 1957): Tabelle Proteinbedarf: Milligramm
Aminostiuren pro Gramm Proteinstickstoff und (2) Verhältnis zu Tryptophan (1) Milligramm
(2) Verhältnis Tryptophan 90 1 Lysin 270 3 Methionin + Cystin 270 3 Phenylalanin
180 2 Tyrosin 180 2 Threonin 180 2 Isoleucin 27u 3 Leucin 306 3,4 Valin 270 3 Es
erscheint gerechtfertigt, Tryptophan als Referenz-Aminosäure zu wählen wegen seiner
großen Bedeutung beim Begrenzen von Aminosäuren in der Nahrung.
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Jedoch gelangt Tryptophan ebenso wie andere Aminosäuren auch in verschiedene
Metabolismen, die nicht mit Protein zusammenhängen. Außerdem gibt es gerade für
Tryptophan nur begrenzte Meßmethoden im Vergleich mit den für alle anderen Aminosäuren
anwendbaren breiteren und genaueren Methoden. Aus diesem Grund wäre es vorzuziehen,
ein Muster mit Bezug auf Threonin statt auf Tryptophan festzulegen.
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In einer synthetischen Stickstoff-Rezeptur muß auch die Menge jeder
Aminosäure festgelegt werden, schon um nachteilige Auswirkungen zwischen Aminosäuren
zu vermeiden, was bei geringer Stickstoffaufnahme besonders wichtig ist.
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Bei der Anwendung einer Aminosäurediät bei Urämie sind einige grundlegende
Uberlegungen zu beachten: 1. Jeder Uberschuß an Methionin oder allgemein von schwefelhaltigen
Aminosäuren ist zu vermeiden, zum ersten, weil er das
Wachstum verlangsamt
(und in einem gewissen Grad sehen vir ervachsene Patienten mit Proteinverarmung
als wachsende Organismen an). Zum zweiten, weil ein Methioninüberschuß die Bildung
von Guanidoverbindungen stimuliert, die heute als Vorläufer von toxischen Substanzen
in der Urämie angesehen werden, 2. Die Zugabe von Histidin wird in Abwesenheit von
Daten erhalten unter Berücksichtigung der in Humanmilch und im Ei gefundenem Muster
mit Bezug auf das Histidin/Threoninverhältnis.
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Auf diese Weise wird ein Histidinüberschuß vermieden, der die Phenylalaninspiegel
erhdhen wurde (Giordano et al., Kidney International 1975).
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3. Ein Phenylalaninüberschuß muß vermieden verden, und Tyrosin sollte
im Hinblick auf den Block der Tyrosinbildung von Phenylalanin zugesetzt werden.
Das vorläufige Referenzmuster mit SDnin als Bezug nach Allison empfiehlt 1,2 mg
Phenylalanin und 0,7 mg Tyrosin Pür jedes mg Threonin. Bei Urämie wird vom Anmelder
jedoch gerade jeveils das umgekehrte Verhältnis, d.h.
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0,7 mg Phenylalanin und 1,2 mg Tyrosin ohne Veränderung des Gesamtgehalts
an aromatischen Aminosäuren im Rezept empfohlen.
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Die Ketozym-Formel Derücksichtigt die Mengen der Keto- und Aminosäuren
hauptsächlich im Licht der Arbeiten von Rose und Mitarbeitern. Interessant ist der
Zusatz von ryrosin und dadurch die Verringerung an Phenylalanin. In Ausdrücken von
Verhältnissen und damit von Mustern sei jedoch erwähnt, daß sowohl die lUetozym»Formel
als auch die EAS (essentielle Aminosäuren) keinem der folgenden Muster nahekommen:
Vorläufiges erwünschtes Muster von Aminosäuren Ei- Muster Human-Mi Ich. -Muster.
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Die Walser-Formel (Clinical Nephrology,1975) leidet zunächst einmal
an einem großen Fehler, nämlich daß metabolisch gesprochen, ein Mol eines tetosäure-Calciumsalzes
als äquivalent zu einem Mol seiner analogen Aminosäure angesehen vird. Es wird die
Tatsache außer Acht gelassen, die von Fresenius richtig beachtet wurde, daß nach
der Hydrolyse im Verdauungstrakt ein Mol des etosäure-Calciumsalzes zvei Mole der
Ketosäure als freie Einheiten liePert. So sind in der Walser-Formel die retosäuren
in doppelten Mengen bezüglich ihrer entsprechenden Aminosäuren
und
zu jeder Formel, welche Keto- und Aminosäuren stöchiometrisch betrachtet, vorhanden.
Abgesehen davon sind die Mengenanteile sehr unausgeglichen und veit entfernt von
der Rose-Formel oder von den verschiedenen oben ervähnten Mustern. Besonders fehlt
Tyrosin, und es ist ein Überschuß an Methionin, Phenylalanin und Leucin vorhanden.
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Die folgenden Tabellen 2 und 3 betrachten die verschiedenen bekannten
Rezepturen (Formeln) und daher wird auch in üblicher Weise Tryptophan als Referenz-Aminosäure
bezüglich jedes der verschiedenen Bestantei le verwendet.
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Tabelle 2 Fresenius-Rezeturen:(1) Molverhältnis (2) Gewichtsverhältnis
Ketozym EAS Verbindung Bei Einnahme Nach Ein- Vorläu- Einahme figes Muster (1) (2)
(1) (1) (2) Muster Isoleucin 2 2,9 4 4 2,6 (3) 4 Leucin 3 4,4 6 6 3,9 (3,4) 5,3
Phenylalanin 1,7 2,9 3,4 3,4 2,6 (2) 3,5 Valin 3 3,8 6 6 3,2 3 4,3 Methionin 1,5
2,6 3 3 2,3 3 3,2 Lysin 4,5 3,2 4,5 4,5 3,2 (3 3,7 Threonin 4 2,3 4 4 2,3 (2 2,9
Tryptophan 1 1 1 1 1 1 1 Histidin 2 1,6 2 2 1,6 Tyrosin 1,5 1,3 1,5 1,5 1,3 1,6
Tabelle 3 Walser-Rezepturen: (1) Molverhältnis (2) Gewichtsverhältnis Als Keto-Formel
Als Amino- Vorläu- Ei-Bei Einnahme Nach Ein- Formel figes Muster Verbin- nahme nahme
nahme (1) (2) (1) (1)) (2) dung Isoleucin 6,07 8,8 12,1 6,07 3 3) 4 Leucin 8,3 12,1
16,6 8,3 5 3,4) 5,3 Phenylalanin 3,4 6,1 6,8 3,4 5 2 3,5 Valin 6,6 8,7 13,2 6,6
3,6 3 4,3 Methionin 6,9 6,4 13,8 6,9 5 3 3,2 Lysin 2,7 2,4 2,7 2,7 2,4 (3) 3,7 Threonin
3,5 2 3,5 3,5 2 2) 2,9 Tryptophan 1 1 1 1 1 Histidin 2,2 1,6 2,2 2,2 1,6
Der
Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, gegenilber bekannten Rezepturen, besonders
der Ketozym- und der Walser-Rezeptur, verbesserte Aminosäure- und Ketosäure-Rezepturen
zur Vervendung bei der Behandlung von Niereninsuffizienz und ähnlichen rrankheiten
zu schaffen.
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Im Hinblick auf die gestellte Aufgabe und zur Bestätigung der gefundenen
Ergebnisse wurden folgende Fragen untersucht: a) tann die etozym- Rezeptur verbessert
werden? b) Wie ist das relative Molverhältnis oder Gewichtsverhältnis jedes Bestandteils
in der neuen Rezeptur festzulegen? c) Vergleich mit der Walser-Rezeptur d) Vergleich
der mit Aminosäuren und Katosäuren erhaltenen Ergebnisse.
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Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß gelöst durch die in Anspruch 1
angegebene Mischung essentieller Aminosäuren und die in Anspruch 2 angegebene Mischung
analoger Katosäuren sowie ein Geç misch der Mischungen der Ansprüche 1 und 2.
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Die relativen Verhältnisse zvischen zwei oder mehr als zwei Bestartilen
der Mischungen können im Rahmen der Erfindung um bis um20 W 28 7 von den in den
Anspruche 1 und 2 angegebenen Zahlenwerten abveichen.
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Liese erfindungsgemäßen Mischungen werden vorzugsveise in den Mengen
angevandt, daß die in Anspruch 5 angegebenen Tagesdosen erreicht werden. Auf diese
Weise kann man bei der klinischen oralen oder parenteralen Verwendung der erfindungsgemäßen
Mischungen bei der Behandlung von Hyperazothämie, bei der konservativen und dialytischen
Therapie von Urämie und bei der Behandlung von Leberkrankheiten, Unterernährung,
schwächenden (Abbau) Krankheiten wesentlich bessere Ergebnisse erreichen.
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Die Erfindung wird weiter erläutert durch die folgenden Beispiele
und Ergebnisse von Vergleichsuntersuchungen.
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Als beste erfindungsgemäße Mischungen wurden die folgenden gefunden
und bei der Behandlung von chronischer Urämie vervendet. Angegeben ist jeweils die
Tagesdosis (24 Stunden) in Gramm und Millimol und das Gewichtsverhältnis der jeweiligen
Verbindung bezogen auf Threonin, welches gleich 1 gesetzt ist.
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A) Aminosäurediät "Primavera" Verbindung Tagesdosis Gewichtsverhältnis
Gramm m Mol zu Threonin = 1 Isoleucin 1,774 14,52 1,3 Leucin 2,457 18,72 1,8 Phenylalanin
0,955 5,78 0,7 Tyrosin 1,638 9.04 1,2 Valin 2,047 17,46 1,5 Methionin 0,546 3,64
0,4 Cystin 0,546 2,27 0,4 Lysinacetat 2,117* 10,26 1,5 Threonin 1,365 11,45 (1)
Tryptophan (1,327 1,6o 0,24 Histidin ,n,682 4,39 0,50 *) 1,501 als Lysin B) Ketosäurediät
"Primavera" Verbindung Tagesdosis Gewichtsverhältnis Gramm m Mol zu Threonin=1 Ketoisoleucin
2,017 6,76 1,47 Ketoleucin 2,794 9,36 2,04 Letophenylalanin 1,059 2,89 0,77 Letovalin
2,362 8,73 1,73 Hydroxymethionin 0,670 1,82 0,49 Tyrosin 1,638 9,04 1,2 Cystin 0,546
2,27 0,4 Lysinacetat 2,117 10,26 1,55 Threonin 1,365 11,45 (1) Tryptophan t1,327
1,60 0,24 Histidin O,62 4,39 0,50 Im Verlauf von etwa 3 Monaten vurden sechs Patienten
mit chronischer Urämie mit diesen und anderen Diätgemischen, vie im folgenden angegeben,
behandelt. Bei den sechs Patienten handelte es sich um zwei Jungen von 11 und 14
Jahren, zwei Ervachsene (eine Frau von 30 und ein Mann von 31 Jahren), eine ältere
Frau (65 Jhre) und einen Patienten mit täglicher peritonealer Dialyse (eine Frau
von 48 Jahren).
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Allen sechs Patienten wurden folgende Djnten verabreicht, und es wurden
jeweils verschiedene Parameter einschließlich Stickstoff-Bilanz und Plasma-Aminosäuren
bestimmt.
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Diätgemische Proteinarme Diät Ketozym Letosäurediät ausgeglichen gemäß
dem Molverhältnis (Tryptophan als Bezug) Ketozym Ketozym + Harnstoff Letozym Essentielle
Aminosäuren (EAS) oral Aminosäurediät ausgeglichen gemäß Molverhältnis (Tryptophan
als Bezug) Wa lser-Aminosäurediä t Walser-Katosäurediät Xetosäurediät modifiziert
gemäß Gewichtsverhältnis (Tryoptophan als Bezug) Letosäurediät "Primavera" nach
Gewichtsverhältnis, Threonin als Bezug Aminosäurediät "Primavera" nach Gewichstverhältnis,
Threonin als Bezug Proteinarme Diät mit einer neuen Nahrungsmittelzusammensetzung.
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Untersuchungsergebnisse der Patienten Patient 1 Etvas negative Stickstoff-Bilanz
unter Diät a (einer proteinarmen kalorienreichen Diät, die ein Monat lang verabreicht
wurde) Negativ unter Ketozym (im Mittel - 2,290 g N pro Tag) Negativ unter Letosäurediät
mit einer Rezeptur, bei der Tryptophan als Referenz-Aminosäure beim molaren Verhältnis
genommen wurde (-1, 40) Zugabe von Harnstoff zur Letozymdiät verringert die Negativität
der Bilanz Bin gewisser Unterschied zvischen verschiedenen Aminosäurediäten, nämlich
EAS (Fresenius: -1,29; einer Formulierung im Molarverhältnis mit Tryptophan als
Bezug: -1,45 und Walser-
Aminosäurediät: -0,91) Ketozym mit Harnstoff
(Bestwerte) -u,97 Ketosäurediät "Primavera": -0,25 Ketosäurediät Walser: -1,41 Aminosäurediät
"Primavera": +0,40 Patient 2 Gerinjfügig negative N-Bilanz unter proteinarmer Diät
Verstärkte Negativität unter Ketozym (Bestwert -0,65, mit Harnstoff) Walser-Ketosäurediät
-0,60 Erste positive Dilanz von allen Bilanzen erscheint bei Ketosäurediät "Primavera":
+0,34 Aminosäurediät "Primavera" +1,10 Patient 3 Beste Ketozymdiät: -1,40 Walser-Ketosäurediät:
-0,90 Ketosäurediät tfPrimaverae : -0,68 Beste EAS-Diät: -1,23 Walser-Aminosäurediät:
-0,60 Aminosäurediät "Primavera": + 8,30 Patient 4 Ausgeglichene Bilanz bei proteinarmer
Diät EAS-Diät:- 1,65 Walser-Aminosäurediät: -1,20 Aminosäurediät "Primavera": +0,48
Ketozym: -1,12 Walser-Aminosäurediät: -0,83 Ketosäurediät "Primavera": -0,63 Patient
5 EAS: -1,15 Walser-Aminosäurediät: -1,25 Aminosäurediät "Primavera": +0,1 Ketozym:
-1,58 Walser-Ketosäurediät: -0,97 Ketosäurediät "Primavera": -0,80
Patient
6 EAS 40,63 Walser-Aminosäurediät: 1,25 Aminosäurediät "Primavera": +1,87 Ketozym:
- 0,85 Walser-Ketosäurediät: +0,58 Keotsäurediät "Primavera": 1,10 Diese Untersuchungen
werden nach fortgesetzt, und es verden noch alle Plasma-Aminosäurewerte für alle
Patienten mit Bezug auf jede Diät bestimmt.
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Bereits jetzt lassen sich jedoch einige Einzelgheitem angeben, die
im folgenden als das Referenzmuster für Urämie bezeichnet verden. Dieses Muster
ist das von Allison, das wie folgt modifiziert ist: 1. Weniger Phenylalanin und
mehr Tyrosin 2. Histidin in der Menge, wie sie in Ei und Milch gefunden wird.
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Indem man jedr'n Index des Urämie-Referenzmusters mit dem Faktor 19,5
multipliziert, erhält man nach Allison den Mindestbedarf in Mii ligramm pro Kilo
Körpergewicht- Zur einfacheren Verabreichung ist es zweckmäßig, jeweils eine solche
Menge des Gemisches zu einer Tablette zu pressen, daß die Tablette dem Bedarf für
fünf Kilo Körpergewicht entspricht. Die letzte Spalte der Tabelle gibt entsprechend
die Gewichtsmenge jeder Verbindung in Milligramm in jeder solchen Tablette an (die
Ausgangswerte entsprechen, wie ersichtlich, jeweils den Gewichstverhältnissen der
oben angegebenen Aminosäurediät "Primavera" und Ketosäurediät "Primavera").
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Verbindung Mindestbedarf mg in 1 Tablette mg/kg Körpergewicht (für
5 kg Körpergewicht Isoleucin 1,3 x 19,5 = 25,35 x 5 = 126,75 Leucin 1,8 x 19,5 =
35,10 x 5 = 175,50 Phenylalanin 0,7 x 19,5 = 13,65 x 5 = 68,25 Tyrosin 1,2 x 19,5
= 23,40 x 5 = 117,0 Valin 1,5 x 19,5 = 29,25 x 5 1 146,25 Methionin 0,4 x 19,5 =
7,80 x 5 = 39,0 Cystin 0,4 x 19,5 ~ 7,80 x 5 = 39,0 Lysin 1,1 x 19,5 , 21,45 x 5
= 107,25 Threonin (1) x 19,5 = 19,5 x 5 = 97,5 Tryptophan 0,24 x 19,5 = 4,68 x 5
= 23,4 Histidin 5,50 x 19,5 = 9,75 x 5 = 48,75 *) 30,22 x 5 = 151,1 als Lysinacetat
Katosäureidiät
"Primavera" Verbindung Mindestbedarf mg in 1 Tablette mg/kg Körpergewicht (für 5
kg Körpergewicht) Ketoisoleucin 1,47 x 19,5 = 28,66 x 5 = 143,3 Ketoleucin 2,04
x 19,5 = 46,80 x 5 = 234,0 Ketophenylalanin J,77 x 19,5 = 15 5 = 75,0 Ketovalin
1,73 x 19,5 = 33,73 x 5 = 168,6 Hydroxymethionin 0,49 x 19,5 = 9,55 x 5 = 47,7 Tyrosin
1,2 x 19,5 = 23,40 x 5 = 117,0 Cystin 0,8 x 19,5 = 7,80 x 5 = 39,0 Lysinacetat 1,55
x 19,5 = 30,22 x 5 = 151,1 Threonin 1 x 19,5 = 18,8 x 5 = 97,4 Tryptophan 0,84 x
19,5 = 4,68 x 5 = 23,4 Histidin 0,50 x 19,5 = 8,75 x 5 = 48,75 Jede Tablette entspricht
dem Mindestbedarf für funf kilogramm Körpergewicht eines erwachsenen Mannes, würde
jedoch sicher ausreichen, um den Mindestbedarf für sechs Kilogramm Körper gewicht
einer erwachsenen Frau zu decken (vgl. Angaben in der Literatur: Giordano at Al,
Glim. Nephr. 1975). Bei der Verwendung dieser Tabletten ci der Behandlung von Urämie
wäre zum erstenmal das Problem der Aminosäure-Rezeptur und Ketosäure-Rezeptur auf
einer fundierten Ernährungsbasis angegangen, und im konkreten Fall wiirde nur die
Anzahl Tabletten von einem Patienten zum anderen verschieden sein, wodurch die von
verschiedenen Autoren erhaltenen Ergebnisse mit minimaler Abseichung vergleichbar
wären.
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Gegenwärtig werden die erfindungsgemäßen Formulierungen weiter untersucht,
um sie speziell weiterzubilden zu einer Rezeptur für Kinder (jede Tablette für eine
bestimmte Anzahl Kilogramm Körpergewicht); Eine Rezeptur für ältere Menschen; Eine
Stickstoff/Kalorienrezeptur