DE60213237T2 - Verwendung von l-acetylcarnitin in kombination mit biotin zur behandlung von patienten mit insulinresistentem diabetes mellitus typ ii - Google Patents

Description

• Diese Erfindung betrifft die Verwendung von Acetyl-L-carnitin in Assoziierung mit Biotin zur Behandlung von Patienten, die an insulinresistenter Diabetes mellitus vom Typ II leiden.
• Diabetes mellitus ist ein Syndrom, das von der Interaktion von ererbten und Umgebungsfaktoren resultiert; sie ist gekennzeichnet durch die abnormale Insulinsekretion und andere metabolische und vaskuläre Abnormalitäten, die zur erhöhten Konzentration von Glucose im Blut, nichtspezifischer beschleunigter Arteriosklerose, Neuropathie und Verdickung der kapillaren Basallamina führen, wodurch eine Degenerierung der Niere und der Retina verursacht wird.
• Gemäß einer modernen Klassifizierung wird die Diabetes in zwei Hauptkategorien unterteilt:
• 1: Insulinabhängige Diabetes mellitus (ebenfalls als Diabetes vom Typ I bekannt), die Patienten betrifft, die an dieser Art von Diabetes leiden, die wörtlich vom exogenen Insulin abhängen, zur Verhinderung von Ketoacidose und Tod. Soweit die endogene Insulinsekretion betroffen ist, entfalten Patienten, die an Diabetes mellitus vom Typ I leiden, Insulinopenie.
• 2: Nicht-insulinabhängige Diabetes mellitus (ebenfalls als Diabetes vom Typ II bekannt); Patienten mit dieser Art von Diabetes benötigen kein Insulin zum leben; sie können entscheiden, ob sie es verwenden oder nicht, um die Symptome der Diabetes zu steuern. Bezüglich der endogenen Insulinsekretion können Patienten mit Diabetes vom Typ II weiter in zwei Gruppen klassifiziert werden. In der ersten Gruppe sind die Insulinwerte normal oder unterhalb des Normalwerts; in der zweiten Gruppe sind die Insulinwerte höher als normal und Patienten entfalten eine Insulinresistenz.
• Die Diabetes vom Typ II wird gegenwärtig mit oralen Antidiabetes-Medikamenten behandelt, die eine positive Wirkung sowohl auf die Insulinresistenz, d.h. Glitazone, als auch auf die geänderte Insulinsekretion, d.h. Sulfonylharnstoffe, entfalten.
• Obwohl diese Verbindungen sehr nützlich sind, haben sie aufgrund ihrer Toxizität einige Nachteile (Pharmacol. Res., 1994 Okt-Nov; 30(3): 187-228; Drug. Saf., 1994 Okt; 11(4): 223-41).
• Frühere therapeutische Verwendung von Acetyl-L-carnitin zur Behandlung von Diabetes sind bereits bekannt.
• Beispielsweise offenbart WO 98/01128 die Verwendung von Acetyl-L-carnitin, Isovaleryl-L-carnitin, Propionyl-L-carnitin zur Erhöhung der werte von IGF-1. Die Diabetes ist ebenfalls in der langen Liste der heilbaren Pathologien enthalten, die in WO 98/01128 angegeben ist.
• WO 98/41113 beschreibt eine therapeutische Nährstoffzusammensetzung für Patienten mit Diabetes mellitus, bestehend aus gamma-Linolensäure, Acetyl-L-carnitin, Mineralsalzen und Vitaminen.
• US 4,362,719 beschreibt die Verwendung von L-Carnitin und Acyl-L-carnitin zur Behandlung des Beginns von Diabetes mellitus bei Jugendlichen. US 5,430,065 beschreibt die Verwendung von L-Carnitin und Acyl-L-carnitin bei der Langzeitbehandlung von solchen Patienten mit nicht-insulinabhängiger Diabetes.
• US 5,430,065 beschreibt einige oral verabreichbare Nährstoffzusammensetzungen, die aus einer Mischung aus Vitaminen, Aminosäuren, Mineralsalzen, Pflanzenextrakten, neurochemischen Vorläufern, Enzymen und pH-Regulatoren bestehen. Biotin und Acetyl-L-carnitin sind ebenfalls in der langen Liste von Verbindungen erwähnt.
• US 6,149,924 beschreibt kosmetische Zusammensetzungen für die topische Verwendung, bestehend aus der Assoziierung von Aminosäuren, Enzymen, Hydroxysäuren und verschiedenen anderen Verbindungen. Sowohl Biotin als auch Acetyl-L-carnitin sind in dem Patent erwähnt.
• Keines der oben beschriebenen Dokumente des Standes der Technik beschreibt die Verwendung von Biotin in Assoziierung mit Acetyl-L-carnitin zur Behandlung von insulinresistenter Diabetes mellitus vom Typ II oder legt diese nahe.
• Acetyl-L-carnitin, ein Produkt, das auf dem Markt erhältlich ist, kann entsprechend dem Verfahren hergestellt werden, das von R. Krinmberg und W. Wittandt in Biochem., Z. 251, 229 (1932) beschrieben ist.
• Frühere Verwendungen von Biotin zur Behandlung von Diabetes sind ebenfalls bekannt.
• Beispielsweise berichtet MF. McCarty in Med. Hypotheses, 1999 Mai; 52(5): 401-6, daß hohe Dosen von Biotin in Assoziierung mit Chrompicolinat für die therapeutische Behandlung von Diabetes vom Typ II nützlich sind.
• H. Zhang, K. Osada, M. Maebashi, M. Ito, M. Komai, Y. Furukawa berichten in J. Nutr. Sci. Vitaminol. (Tokio), 1996 Dez; 42(6): 517-26, daß die geänderte Glucosetoleranz sich verbessert, wenn hohe Dosen an Biotin zur Diät von hypertriglyceridämischen Ratten mit nicht-insulinabhängiger Diabetes mellitus gegeben werden.
• Das Biotin kann ebenfalls entsprechend dem Verfahren gemäß Harris et al., J. Am. Chem. Soc. 67, 2096 (1945), hergestellt werden und ist jedoch auf dem Markt erhältlich.
• Trotz des deutlichen Fortschritts in der Forschung in den letzten Jahren bezüglich neuer Medikamente, die für die Behandlung von Diabetes vom Typ II nützlich sind, gibt es noch ein großes Bedürfnis für neue Verbindungen oder Assoziierungen von bekannten Verbindungen mit wenigen toxischen oder Nebenwirkungen, die zur Behandlung dieser komplexen Pathologie nützlich sind.
• Es wurde nun festgestellt, daß die Verwendung von Acetyl-L-carnitin oder einem pharmazeutisch akzeptablen Salz davon in Assoziierung mit Biotin eine beachtliche synergistische Wirkung auf die Reduktion der Insulinresistenz ausübt, was die Diabetes mellitus vom Typ II kennzeichnet.
• Daher ist ein Ziel dieser Erfindung die Verwendung von Acetyl-L-carnitin oder einem pharmazeutisch akzeptablen Salz davon in Assoziierung mit dem Biotin zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von insulinresistenter Diabetes vom Typ II.
• Mit pharmazeutisch akzeptablem Salz des Acetyl-L-carnitins ist irgendein Salz davon mit einer Säure gemeint, das keine unerwünschten toxischen oder Nebenwirkungen ergibt. Diese Säuren sind dem Pharmakologen und Experten der Pharmazie bekannt.
• Beispiele dieser Salze sind die folgenden: Chlorid, Bromid, Orotat, saures Aspartat, saures Citrat, Citratmagnesium, saures Phosphat, Fumarat und saures Fumarat, Fumaratmagnesium, Lactat, Maleat und saures Maleat, Mucat, saures Oxalat, Pamoat, saures Pamoat, saures Sulfat, Phosphatglucose, Tartrat, saures Tartrat, Tartratmagnesium, 2-Aminethansulfonat, Magnesium-2-aminethansulfonat, Tartratcholin und Trichloracetat.
• Wie oben angegeben, gibt es in der oben genannten Literatur des Standes der Technik weder Empfehlungen noch Erwähnungen bezüglich der Verwendung der Assoziierung gemäß der Erfindung zur Behandlung von insulinresistenter Diabetes vom Typ II. Beim Lesen der oben genannten wissenschaftlichen Literatur konnte der Fachmann nicht auf die Synergie zwischen den Verbindungen gemäß dieser Erfindung ohne erfinderische Mühe gelangen.
• Tatsächlich zeigt diese Assoziierung eine unerwartete synergistische Wirkung, die auf der Basis der Kenntnis der Verwendung beider Verbindungen nicht vorhersehbar war, entweder alleine oder in Assoziierung, und daß diese als ein geeignetes Medikament zur Behandlung von insulinresistenter Diabetes vom Typ II verwendet werden können.
• Obwohl die tägliche zu verabreichende Dosis, egal ob Einzeldosis oder vielfache Dosen, der Beurteilung des Arztes entsprechend dem Gewicht, Alter und dem Allgemeinzustand des Patienten überlassen wird, wurde festgestellt, daß die Menge des zu verabreichenden Acetyl-L-carnitins 0,1 bis 2 g/Tag ist, während die Dosis von Biotin 1 bis 8 mg/Tag ist.
• Eine bevorzugte Menge an Acetyl-L-carnitin ist 0,2 bis 1 g/Tag, während die von Biotin 3 bis 5 mg/Tag ist.
• Eine bevorzugtere Menge an Acetyl-L-carnitin ist 0,3 g/Tag, während die von Biotin 4 mg/Tag ist.
• Das Acetyl-L-carnitin und das Biotin, alleine oder assoziiert, können mit dem Exzipienten, der allgemein für die Herstellung von Zusammensetzungen für orale oder parenterale Verabreichung verwendet wird, formuliert werden, die dem Experten auf dem Gebiet der Pharmakologie gut bekannt sind.

Claims (5)

1. Verwendung von Acetyl-L-carnitin oder einem pharmazeutisch akzeptablen Salz davon in Assoziierung mit Biotin zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von insulinresistenter Diabetes vom Typ II.
2. Verwendung nach Anspruch 1, worin das Salz ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Chlorid, Bromid, Orotat, saurem Aspartat, saurem Citrat, Citratmagnesium, saurem Phosphat, Fumarat und saurem Fumarat, Fumaratmagnesium, Lactat, Maleat und saurem Maleat, Mucat, saurem Oxalat, Pamoat, saurem Pamoat, saurem Sulfat, Phosphatglucose, Tartrat, saurem Tartrat, Tartratmagnesium, 2-Aminethansulfonat, Magnesium-2-aminethansulfonat, Tartratcholin und Trichloracetat.
3. Verwendung nach Anspruch 1, worin die Menge an zu verabreichendem Acetyl-L-carnitin 0,1 bis 2 g/Tag ist, während die von Biotin 1 bis 8 mg/Tag ist.
4. Verwendung nach Anspruch 3, worin die Menge an zu verabreichendem Acetyl-L-carnitin 0,2 bis 1 g/Tag ist, während die von Biotin 3 bis 5 mg/Tag ist.
5. Verwendung nach Anspruch 4, worin die Menge an Acetyl-L-carnitin 0,3 g/Tag ist, während die von Biotin 4 mg/Tag ist.