DE2330333A1

DE2330333A1 - 9-desoxy-prosta-5,9(10),13-triensaeurederivate

Info

Publication number: DE2330333A1
Application number: DE2330333A
Authority: DE
Inventors: Gianfederico Doria; Pietro Gaio; Carmelo Gandolfi
Original assignee: Carlo Erba SpA
Current assignee: Pfizer Italia SRL
Priority date: 1972-06-15
Filing date: 1973-06-14
Publication date: 1974-01-17
Also published as: HU170121B; NL7308384A; NO142712C; FR2189038B1; FR2189038A1; DE2330333C2; NO142712B; AU5664073A; US3862979A; SE402009B; CA981665A; CH583699A5; GB1398340A; AU471079B2; CH595340A5

Description

Die Erfindung bezieht sich auf 9-Desoxy-prosta-5,9(io)_>'13-triensäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und auf pharmazeutische Zubereitungen, die diese Verbindungen enthalten.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind Verbindungen der /allgemeinen Formel I ' .

R-COOR

und deren Racemate, worin R ein Wasserstoffatom, ein pharmazeutisch geeignetes Kation oder eine C,. ^-Alkylgruppe, BL eine Gruppe -CH₂-CH₂-, -OCH₂-,-CH=CH- oder-Cs-O-, R₂ ein Wasserstoff atom, eine Kydroxygruppe oder eine Acyloxygruppe bedeuten, einer der Reste H, und R₁. eine Hydroxygruppe und der andere ein '/asserstoffatom oder eine G* c-Alkyl- oder eine C₂-C^-Alkenylgruppe darstellt, oder, wenn E^ ein Wasserstoffafconi ist, beide Reste H, und R^ Y/asserstoffatome bedeuten, R_r und R^, die gleich oder verschieden sind, für V7asserstoffatoi5;e C^_,-Alkylgruppsn stehen und η 3,4 oder 5 bedeutet.

Die Doppelbindung in 5(6)-Stellung ist eine cis-Doppe!bindung. I,

3098S3/H11

BAO ORIGINAL

Die Doppelbindung in 13(i4)-Stellung ist eine trans-Doppe!bindung.

Wenn R^ für -CH=CH- steht, kann es entweder cis-CH=CH- oder trans-CH=CH- sein.

Die Alkyl- und Alkenylgruppen können verzweigt oder unverzweigt sein. Wenn einer der Reste R₅ und R^ eine C^g-Alkylgruppe darstellt, handelt es sich vorzugsweise um eine Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Isopropylgruppe. Wenn einer der Reste R-. und R,, eine C₂_₆-Alkenylgruppe ist, so bedeutet er vorzugsweise eine Vinylgruppe. Wenn R₂ eine Acyloxygruppe bedeutet, ist diese vorzugsweise eine aliphatische Acyloxygruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen, insbesondere eine Acetoxy- oder Propionyloxygruppe.

In den erfindungsgemäß angegebenen Formeln zeigen die gestrichelten Linien an, daß sich die Substituenten in der (^-Konfiguration, d.h. unterhalb der Ebene des Rings bzw. der Kette, befinden.

Die Verknüpfung durch eine Wellenlinie ([) zeigt an, daß sich die Substituenten in der (/.-Konfiguration, d.h. unterhalb der Ebene des Rings oder der Kette, oder in der ß-Konfiguration, d.h. oberhalb der Ebene des Rings oder der Kette, befinden.

Wie aus Formel I ersichtlich ist, kann -wenn einer der Reste R-, und R^ eine Hydroxygruppe bedeutet- diese Hydroxygruppe entweder in der ^-Konfiguration ( A _Λΐ,^ _{Ί Ν}

7 C" * ·!?«—oxe j

R_x ^SOH

oder in der ß-Konfiguration ( ₇C- _: 15R-_Ole ), vorliegen,

R₄ OH

Bevorzugte Verbindungen gemäß der Erfindung sind die Derivate, in denen R^ eine Gruppe -CII₂-CH₂- oder -OCH₂- ist.

Beispiele für spezielle Verbindungen gemäß der Erfindung; werden

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nachstehend gegeben:

5c,13t-Prosta-5»9»13-triensäure;

5c,13t-3-Oxa-prosta-5»9»13-triensäure; 5c, 13t-16R-Methyl-prosta-5,9113-triensäure; 5c,13t-16S-Methyl-prosta-5,9»13-triensäure; 5c,13t-16 ,16-Dimethyl-prosta-5, 9 > 13-triensäure; 5c, 13t-11C^₁15S-Dihydroxy-prosta-5,9,13-triensäure ; 5c,13t-11 K, 15S-Dihydroxy-16ß-methyl^prosta-5,9,13-triensäure; 5c, 13t-111^ 15S-Dihydroxy-16S-methyl-prosta-5,9»13-tri-ensäure; 5c, 13t-11öt„ 15S-Dihydroxy-16,16-dime thyl-prost a-5,9,13-trien-

5c, 13t-1^»15S-Dihydroxy-2oc«)-dihomo-prosta-5» 9,13-triensäure; 5c,13t-11ö<_k115S-Dihydroxy-15R-niethyl-prosta-5_i9»'13-triensäure; 5c,13t-1^>U!<.,'15S-Dihydroxy-15R-vinyl-prosta-5,9i^/l3-triensäure;

5c,13t-11b<, 15K-Dihydroxy-16R-methyl-prosta-5,9»13-triensäure; 5c, 13*-^1ΐλ»'' 5Hr Dihydroxy-16S~methyl-prosta-5,9,13-triensäure; 5c, 13t-11ti(„ 15R-Dihydroxy-16,16-dime thy l-prosta-5,9,13-triensäxire;

5c, 13t-11K.,15R-Dihydroxy~2ow-homo-prosta-5,9,13-triensäure; 5c, 13t-^1H> 153-Dihydroxy'-2ottJ-dihomo-prost a-5,9» 13-triensäure; 5c,13t-11&,15ß-Dihydroxy-15S-methyl-prosta-5_t9_>'13-triensäure; 5c,13t-11^,15R-Dihydroxy-15S-vinyl-prosta-5,9»13-triensäure; 5c_ϊ13t-11^,15S-Dihydroxy-16S-isopropyl-proGta-5,9»13-triensäure;

5c,13t~1i£^,15R-Dihydroxy-16R-isopropyl-prosta-5,9,13-triensäure;

5c, 13t-111<, 15ß-Dihydroxy-3-oxa-prost a-5,9 ί 13-triensäure; 5c, 13t-11«_k,15S-Dihydroxy-16,16-d3iuethyl-3-oxa-prosta-5,9i 13-triensäure ;

5c , 13t--11&, 15R-Dihydroxy-3-oxa-prosta-5,9 j ^3-triensäure ; 5c, 13t-11v,^(,15R-Dihydroxy-16,16-dine thyl-3-oxa-prosta-5,9 ϊ 13-triensäure ;

onoweäer als freie Säuren oder in Form ihrer Methylester.

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Die ω-Homoverbindungen sind Verbindungen, in denen η für 4 steht. Die ω-Dihomoverbindungen sind Verbindungen, in denen η für 5 steht.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können nach einem Verfahren hergestellt werden, bei dem

(a) eine optisch aktive oder racemisc.he Verbindung der Formel II

R-COOR

II

in der R, R^, Rt-, R^ und n die bereits gegebene Definition haben und X eine Hydroxy- oder Acyloxygruppe oder eine durch ein Äthersauerstoffatom an den Ring gebundene bekannte Schutzgruppe bedeuten, in ein Gemisch aus einer Verbindung der Formel IHa

-COOR

IHa

in der R, R^,, R₁-, Rc, Y und η die bereits gegebene Definition haben und R, ein Wasserstoffatom oder eine C^. g-Alkyl- oder C₂_£-Alkenylgruppe bedeutet (I5S-0I) und einer Verbindung der Formel IHb

R₁-COOR

HIb

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in der R, Hv, R₁-, B^, Y und η die bereits gegebene Definition haben und R_-J, ein Wasserstoff atom oder eine C^^-Alkyl- oder C₀ c-Alkenylgruppe bedeutet (I5R-0I) übergeführt wird, und dieses Gemisch dann in Jeder beliebigen Reihenfolge getrennt und, wenn Y. eine vorstehend definierte bekannte Schutzgruppe bedeutet, der Ätherspaltung unterworfen werden kann und gewünschtenfalls, wenn Y und/oder R eine Acyloxygruppe bedeuten, verseift werden kann, und

gewünscht enf all s eine Verbindung der Formel I, in der R^-, Rc,' R,- und η die vorstehend gegebene Definition haben, Ro eine Hydroxygruppe bedeutet, einer der Reste R, und R^ eine Hydroxygruppe und der andere ein Wasserstoff atom bedeutet und R für eine C^^^-Alkylgruppe, steht oder ein entsprechendes Gemisch aus dem I5S- und I5B-0I, mit einem reaktionsfähigen Derivat einer Sulfonsäure. zu einer Verbindung der Formel IV

R₁-COOR

in der R^, R^, Rg und η die bereits gegebene Definition haben, R eine C^^^p-Alkylgruppe, Z einen Sulfonsäurerest bedeuten und einer der Reste R¹, und R'^, für -OZ und der andere für ein Wasserstoffatom steht, oder zu dem entsprechenden Gemisch des 15S- und I5R"Derivats umgesetzt wird, welche oder welches dann mit einem Reduktionsmittel unter Bildung einer Verbindung der Formel V

R₁-CH₂OH

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in der R^, E₁-, Rg und η die bereits gegebene Definition haben, umgesetzt werden, die dann unter Bildung einer Verbindung der Formel I, in der R,,, Rj-, Rg und η die bereits gegebene Definition haben und R, Rp, R^ und R^ für Wasserstoff atome stehen, oxidiert wird; oder nach einem Verfahren, bei dem

(b) eine optisch aktive oder racemische Verbindung der Formel VI

, CH₂CHO

in der R₁-, R^ und η die bereits gegebene Definition haben, einer der Reste R¹^ und R¹ u eine Hydroxygruppe oder eine durch ein Äthersauerstoffatom an die Kette gebundene bekannte Schutzgruppe und der andere ein Wasserstoffatom, eine C^_₍--Alkyl- oder Coc-Alkenylgruppe bedeutet, oder das entsprechende Gemisch aus dem 15S- und 15R-Derivat mit einem Wittig-Reagenz, welches die Gruppe -CH₂-CH₂-R₁-COOR enthält, in der R^ die bereits gegebene Definition hat und R ein Wasserstoffatom oder eine C^^-Alkylgruppe bedeutet, unter Bildung einer Verbindung der Formel VII

R₁-COOR

R^f3 "R'4

in der R, R_x., R',, R¹^, Rc-, R,- und η die vorstehend gegebene Definition haben, oder des entsprechenden Gemisches aus dein

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- und 15B-Derivat umgesetzt wird, welches in jeder beliebigen Reihenfolge erforderlichenfalls getrennt und/oder, wenn einer der Reste R' oder R¹^ eine vorstehend definierte bekannte Schutzgruppe darstellt, in 11-Stellung acyliert werden kann und, wenn einer der Reste R¹, und R¹^ eine vorstehend definierte bekannte Schutzgruppe darstellt, der Ätherspaltung unterworfen werden kann und bei dem dann gegebenenfalls eine Verbindung der Former I, in der R₁, R R₆ und η die bereits gegebene Definition haben, R₂ eine Hydroxygruppe, einer der Reste R^ und R^ eine Hydroxygruppe und der andere ein. Wasserstoffatom bedeutet und R für eine C,j_₁₂-Alkylgruppe steht, oder das entsprechende Gemisch des I5S- und 15R-ols mit einem reaktionsfähigen Derivat einer Sulfonsäure unter Bildung einer Verbindung der Formel IV oder des entsprechenden Gemisches aus dem 15s- und 15R-Derivat umgesetzt wird, welche oder welches dann zu einer Verbindung der Formel V reduziert wird, die schließlich zu einer Verbindung der Formel I oxidiert wird, in der R_t R₂, Ηχ und R^, Wasserstoff atome bedeuten.

Die Verbindungen der Formeln IHa, HIb, IV, V, VI und VII.können entweder optisch aktive oder raceraische Verbindungen sein.

Verbindungen, in denen R ein Wasserstoffatom bedeutet, können verestert oder mit einer pharmazeutisch geeigneten Base umgesetzt werden, um Verbindungen zu erhalten, in denen R eine C₁_₁₂-Alkylgruppe oder ein pharmazeutisch geeignetes Kation bedeutet.

Beispiele für pharmazeutisch geeignete Kationen sind entweder Metallkationen, wie Natrium, Kalium, Calcium, Aluminium und dergleichen, oder Kationen organischer Amine, wie von Trialkylaminen.

Verbindungen, in denen R eine 0₁_₁₂_-Alkylgruppe bedeutet, können unter Bildung von Verbindungen, in denen R ein Wasserstoffatom darstellt, hydrolysiert werden.

Die bekannten Schutzgruppen (d.h. Äthergruppen) sollten unter

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milden Reaktionsbedingungen, beispielsweise durch saure Hydrolyse, in Hydroxygruppen überführbar sein. Beispiele dafür sind Acetaläther (Acetale), Enoläther und Silyläther. Bevorzugt werden Gruppen der Formel

OA !k

(CH₃)₃Si0- . L/_o_

worin X für -O- oder -C^- steht und Alk eine niedere Alkylgruppe bedeutet.

In den Verbindungen der Formel II kann die Acyloxygruppe entweder eine aliphatische oder eine aromatische Acyloxygruppe sein. Sie kann in geeigneter Weise eine C_x, ^-aliphatische Acyloxygruppe darstellen.

Die Überführung einer Verbindung der Formel II in ein Gemisch aus einer Verbindung der Formel IHa, in der R^ ein Wasserstoff atom bedeutet, und einer Verbindung der Formel IHb, in der R^ ein Wasserstoffatom bedeutet, kann durch Reduktion beispielsweise mit einem Reduktionsmittel wie Natrium-, Lithium- oder Zinkborhydrid in einem Lösungsmittel erfolgen, das vorzugsweise aus Diäthyläther, Dimethoxyäther, Dioxan, Benzol oder Gemischen dieser Lösungsmittel besteht.

Die Umwandlung einer Verbindung der Formel II in ein Gemisch aus einer Verbindung d_er Formel IHa, in der R, eine C^ ,-Alkyl- oder Co-6-Alkenylgruppe bedeutet, und einer Verbindung der Formel IHb, in der R^ eine C^g-Alkyl- oder C-c-Alkenylgruppe bedeutet, kann durch Umsetzung mit einem Grignard-Reagenz, beispielsweise einem Alkyl- oder Alkenylmagnesiumhalogenid,erfolgen.

Die als Eventualmaßnahme durchgeführte Trennung des I5S- von dem I5R-0I kann beispielsweise mit Hilfe chromatographischer Methoden, vorzugsweise durch SäulenchroEiatographie, beispielsweise an Säure-gewaschenem Siliciumdioxid, vorgenommen werden.

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Die ltherspaltung erfolgt unter den Bedingungen einer milden Säurehydrolyse, beispielsweise mit Mono- und Polycarbonsäuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Oxalsäure, Zitronensäure» und Weinsäure, und in einem Lösungsmittel, z.B. Wasser, Aceton, Tetrahydrofuran, Dimethoxyäthan und niederen aliphatischen Alkoholen.

Vorzugsweise wird eine o,1ha bis o,25n Polycarbonsäure (z.B. Oxal- oder Zitronensäure) in Gegenwart eines geeigneten niedersiedenden Cölösungsmittels angewendet, das mit Wasser mischbar ist und am Ende der Reaktion in einfacher Weise im Vakuum entfernt werden kann.. - ■

Die gegebenenfalls durchgefünrte Verseifung kann, falls gewünscht, selektiv sein* So werden tatsächlich durch Behandlung von Verbindungen, in denen R eine C^*2~kVK$\g£\xp$e und Y eine Acyloxygruppe bedeuten, mit einem Alkali, wie NaOH oder KOH in einem aliphatischen Alkohol, vorzugsweise einem niedermolekularen Alkohol, Verbindungen erhalten, in denen E ein Wasserstoiratom und Y eine Hydroxygruppe bedeuten.

Wenn die Verseifung mit Hilfe eines Alkalimetallcarbonate oder -bicarbonate in trockene» Methanol durchgeführt wird, erhält. man Verbindungen, in denen B eine C_yl__y.p-Alkylgruppe und Y eine Hydroxygruppe bedeuten. ■

Die Reaktion mit dem reaktiven Derivat einer Sulfonsäure wird in geeigneter Weise in Gegenwart einer Base, beispielsweise von Pyridin, Kollidin oder einem Trialkylamin, vorgenommen.

Als reaktives Derivat einer Sulfonsäure kann beispielsweise ein Halogenid, wie ein Chlorid, verwendet werden. Die Sulfonsäure kann beispielsweise p-Toluolsulfonsäure oder Methansulfonsäure

Die Umwandlung einer Verbindung der formel IV in eine Verbindung der Formel V kann vorgenommen werden, indem beispielsweise Lithiumaluminiumhydrid in einem Lösungsmittel eingesetzt wird,

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das beispielsweise aus Aceton, Diäthyläther, Dirnethoxyäthan, Dioxan, Benzol oder deren Gemischen bestehen kann.

Die anschließende Oxidation kann vorzugsweise mit beispielsweise Jones-Reagenz bei einer Temperatur bevorzugt im Bereich zwischen und +5°C vorgenommen werden.

In den Verbindungen der Formel VI kann die Ή-Hydroxygruppe in freier Form oder in auf übliche Weise geschützter Form vorliegen z.B. durch eine Acylgruppe oder durch die Bildung eines Äthers. Die Entfernung der Schutzgruppen kann nach üblichen Methoden der organischen Chemie, die auf diesem Fachgebiet bekannt sind, durchgeführt werden.

Die Wittig-Reaktion erfolgt in geeigneter Weise unter Verwendung von mindestens einem Mol, vorzugsweise zwei bis zehn Mol des Wittig-Reagenz pro Mol des Aldehyds.

Diese Reaküio.n. v-ird im allgemeinen in einem organischen Lösungsmittel, beispielsweise Dimethylsulfoxid (DIvISO), Tetrahydrofuran (THF), Dimethylformamid (DMF), Hexamethylphosphorsäureamid (HMTP), Diäthyläther, Benzol oder deren Gemischen in Gegenwart einer Base, vorzugsweise Methylsulfinylcarbanxon, Kalium-tert.-butoxid bei 0 C bis zur Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches, vorzugsweise bei Raumtemperatur oder darunter, vorgenommen

Die Umsetzung kann einige Minuten bis mehrere Tage daμern, was von der Temperatur und Konzentration des Reaktionsgemisches und dem verwendeten spezifischen Wittig-Reagenz abhängt.

Die Bezeichnung "Wittig-Reagenz" umfaßt Verbindungen der allgemeinen Formel

Hai"

in der. Hai Brom oder Chlor bedeuten und R und R^ die bereits gegebene Definition haben.

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Zu den geeigneten Reagenzien gehören auch andere Phosphorderiva— te, beispielsweise die Diäthylarylderivate.

Die Herstellung dieser Reagenzien wird ausführlich von Tripett, Quart. Rev. 1963, UTII, Nr. 4, 4o6, erläutert.

Die gegebenenfalls durchgeführte Acylierung, bei der Verbindungen erhalten werden, in denen Rp eine Acyloxygruppe bedeutet, kann durch Umsetzung mit einem reaktiven Derivat der entsprechen den Carbonsäure, beispielsweise einem Halogenid oder einem gemischten Anhydrid in Gegenwart einer tertiären Base durchgeführt werden.

Die Itherspaltung und die Umsetzung mit einem Sulfonsäurederivat wie auch die Umwandlung von Verbindungen der Formel IV in Verbindungen der Fcrmel V und die anschließende Reduktion und Oxidation können in der vorstehend beschriebenen Weise erfolgen.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel II können ihrerseits mit Hilfe eines mehrstufigen Verfahrens hergestellt werden,'"bei dem als Ausgangsmaterial eine optisch aktive oder racemische Verbindung der Formel VIII

verwendet wird, in der W eine Aralkylgruppe, vorzugsweise eine Benzylgruppe, bedeutet.

Die Verbindung der Formel VIII kann in der von Corey et al·, J· Am. Chem. Soc, 1971, 93, 1491, beschriebenen Weise hergestellt werden.

Das mehrstufige Verfahren zur Herstellung der Verbindung der allgemeinen Formel II umfaßt folgende Stufen:

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(1) Veresterung einer Verbindung der Formel VIII unter Bildung einer Verbindung der Formel IX

,CH₂COOR'

in der V/ die bereits gegebene Definition hat und E¹ eine Gy. .p-Alkylgruppe bedeutet. Die Veresterung wird nach den üblichen Methoden der organischen Chemie, beispielsweise durch Reaktion mit einem Diazoalkan, oder durch Reaktion mit einem geeigneten Alkohol vorgenommen.

(2) Verätherung einer Verbindung der Formel IX unter Bildung einer Verbindung der Formel X

,CH₂COOR'

CH₀OW . ■ . ■*■

in der W und R' die bereits gegebene Definition haben und Y¹ eine über ein Äthersauerstoffatom an den Ring gebundene bekannte Schutzgruppe bedeutet.

Die Verätherung wird vorzugsweise mit Hilfe eines Vinyläthers der Formel ( \ . In der X für -0- oder -CHp- steht,

in Gegenwart katalytischer Mengen, beispielsweise von Phosphoroxychlorid, p-Toluolsulfönsäure oder Benzolsulfonsäure, oder mit Hilfe eines Silyläthers, beispielsweise durch Umsetzung eines trisubstituierten Chlorsilans, in Gegenwart einer Akzeptorbase (beispielsweise eines Trialkylamins) für den gebildeten Halogenwasserstoff, oder mit Hilfe eines Enoläthers, beispielsweise durch Umsetzen mit einem Cyclopentanon- oder Cyclohexanondiacetal in Gegenwart eines Säurekatalysators, bei der Rückflußtemperatur in einen inorten Lösungsmittel und Abdestilliei'en des gebildeten Alkohols, wobei gemischte Acetale oder Enoläther in Abhängigkeit von

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der Menge des verwendeten Katalysators und der Heizdauer erhalten werden, durchgeführt.

(3) Reduktion einer Verbindung der Formel X zu einer Verbindung der Formel. XI ^y ,CH_CHO

CH-OW γ/ 2

in der Y.¹ und W die bereits gegebene Definition haben.

Die Reduktion kann beispielsweise unter Verwendung von Diisobutylaluminiumhydrid als Reduktionsmittel in einem-inerten Lösungsmittel, beispielsweise Toluol, n-Heptan, n-Hexan oder Benzol oder deren Gemischen bei einer Temperatur unter -$o C durchgeführt werden.

(4·) Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel XI mit einem Wittig-Reagenz, das die Gruppe -CH₂-GH₂-R₁-COOR enthält, in der R_x. die genannte Definition hat und R ein Wasserstoff atom oder eine C_x, ,.,->- Alkyl gruppe darstellt, unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel XII

R₁-COOR

Λ CH₀OW HY'²

in der R, R_x,, Y¹ und W die genannte Definition haben. Die Wittig-Reaktion wird in der bereits beschriebenen Weise • durchgeführt.

(5) Gegebenenfalls Umwandlung einer Verbindung der Formel XII in eine Verbindung der Formel XIII

„'V

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in der R, R^ und W die gegebene Definition haben und Y" eine Acyloxygruppe, vorzugsweise eine aliphatisch^ Acyloxygruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen,bedeutet.

Diese Umwandlung wird durch Ätherspaltung und anschließende Acylierung vorgenommen.

Die Ätherspaltung kann, wie vorstehend beschrieben, unter den • Bedingungen einer milden Säurehydrolyse, beispielsweise mit Oxalsäure in Aceton, erfolgen.

Die Acylierung kann durch Umsetzung mit einem reaktiven Derivat der geeigneten Säure, beispielsweise einem Halogenid oder gemischten Anhydrid,in Gegenwart einer tertiären Base durchgeführt werden.

(6) Überführung einer Verbindung der Formel XIV

in der R, R^ und V/ die gegebene Definition haben und Y"¹ eine Acyloxygruppe oder eine wie vorstehend definierte bekannte Schutzgruppe bedeuten, in eine Verbindung der Formel XV

R-COOR

in der R, R^ und Y"' die bereits gegebene Definition haben.

Wenn in der Verbindung der Formel XIV R ein Y'asserstoffatom. bedeutet, wird die Umwandlung vorzugsweise mit Natrium in einem geeigneten Alkohol, beispielsweise Äthanol, n-Propanol, bei.der Rückflußtemperatur durchgeführt.

Wenn in der Verbindung der Formel XIV R für eine C^^

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gruppe steht, wird die Umwandlung vorzugsweise mit Lithium, Natrium oder Calcium in flüssigem Ammoniak in Gegenwart eines Colösungsmittels, das Dirnethoxyäthan, Tetrahydrofuran oder Diäthyläther sein kann, vorgenommen.

(7) Oxidation einer Verbindung der Formel XV unter Bildung einei Verbindung der Formel XVI

R₁-COOR

h'V"^Xcho ■■■■·... ^OT

in der R, R^ und Y"¹ die vorstehende Definition haben.

Diese Oxidation kann beispielsweise durch Reaktion mit ~ Chromsäureanhydrid in Gegenwart von Pyridin in einem organischen Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, erfolgen.

(8) Umsetzuii^j einer Verbindung der Formel XVI mit einem Alkalioder Erdalkalimetallsalz einer Verbindung der allgemeinen Formel XVII

in der R^, Rc und η die vorher gegebene Definition haben und jeder der Reste R_ft, die gleich oder verschieden sein können,eine niedere Alkylgruppe bedeutet, unter Bildung einer Verbindung der Formel XVIII

R-COOR

- .. 3 XVIII ^R6

in der S, R^, Y'", R^, R^ und η die vorstehend gegebene Definition haben. Die Reaktion wird in geeigneter Weise in einem Lösungsmittel, das vorzugsweise Dimethoxyäthan,

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Tetrahydrofuran oder Benzol oder deren Gemische darstellt, unter Verwendung einer Suspension eines Alkali- oder Erdalkalimetallsalzes der Verbindung der allgemeinen Formel XVII in diesem Lösungsmittel durchgeführt. Die Verbindung der allgemeinen Formel XVII kann durch Umsetzung eines Phosphonats der Formel

^Ra°\f

P - CH₀Li

•R_aO
in der R die vorstehend gegebene Definition hat, mit einem

öl

Ester der Formel

0 R₁-'

in der R , R₁-, R^ und η die vorstehende Definition haben, gemäß Coroy und Kwiatkowski, 1966, J. Am. Chem. Soc. 88, 5654, (1o), hergestellt werden.

(9) Gegebenenfalls Verätherung oder Verseifung der Verbindung de: Formel XVIII zu einer Verbindung, welche eine freie 11-Hydroxygruppe aufweist.

Die Ätherspaltung und die Verseifung, die gewünschtenfal Is selektiv sein kann, kann in der vorstehend beschriebenen V/eise durchgeführt werden.

Alle Verbindungen der Formeln IX bis XVIII können entweder optisch aktive oder racemische Verbindungen sein.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel VI können wiederum mit Hilfe eines mehrstufigen Verfahrens hergestellt werden, bei dem als Ausgangsmaterial eine optisch aktive oder racemisohe Verbindung der Fornel VIII verwendet wird.

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Das mehrstufige Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel VI umfaßt die folgenden Stufen:

(1) Veresterung einer Verbindung der Formel VIII unter Bildung einer Verbindung der Formel XIX

.,CH₂COOR'

CH₀OW

in der R¹ eine C-T-j2~-^-"-^y-'-S^ruPP^e» Y" eine Acyl oxy gruppe, vorzuga weise ein aliphatische Acyloxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und W eine Aralky!gruppe, vorzugsweise eine JBenzylgruppe bedeuten.

Y" kann auch beispielsweise eine p-Phenylbenzoyloxy- oder Benzoyloxygruppe bedeuten.

Die Veresterung kann mit Hilfe der üblichen Methoden der organischen Chemie vorgenommen werden.

(2) Umwandlung einer Verbindung der Formel XIX in eine Verbindung der Formel XX

-CH₂COOR⁷

XX

in der R¹ und Y" die bereits gegebene Definition haben. Diese Umwandlung kann durch Behandlung der Verbindung der Formel XIX mit einem Halogenierungsmittel, wie Chlor, Brom, Broxn-

dioxan, Pyridinhydrotribromid, Pyrrolidon-hydrctribromid, voraus zugsweise bei Raumtemperatur, in einem varzugsveise/Kethylenchlorid, Tetrachlorkohlenstoff, Dioxan, Benzol, Tetrahydrofuran, Pyridin oder deren Gemischen bestehenden lösungsmittel erfolgen. Dabei wird eine Verbindung der Formel

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.CH₀COOR'

in der R¹ und Y" die bereits gegebene Definition haben, erhalten, die dann in eine Verbindung der Formel

Ha 1'W^- \ ^hL COOR

Y" CH₀OH

in der R¹ und Y" die genannte Definition haben, durch Umsetzung mit beispielsweise mindestens einem Mol eines Bortrihalogenids, beispielsweise BJ^, BBr-., BCl,, in einem lösungsmittel, wie Methylenchlorid, Tetrachlorkohlenstoff oder deren Gemischen bei einer Temperatur vorzugsweise im Bereich zwischen -78° und +25⁰C übergeführt wird.

Aus dieser Verbindung wird durch reduzierende Enthalogenierung, beispielsweise mit Zink in Gegenwart katalytischer Mengen von Essigsäure, Chromchlorid, Chromacetat, Natriumjodid in Aceton, die Verbindung der Formel XX erhalten. Dieses dreistufige Verfahren wird- vorzugsweise ohne Isolieren der Zwischenprodukte durchgeführt, wobei höhere Ausbeuten erhalten werden. (3) Oxidation einer Verbindung der Formel XX unter Bildung einer Verbindung der Formel XXI

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CH₂CCXVf?

XXI

In der R¹ und Y" die vorstehend gegebene Definition haben. Die Oxidation kann beispielsweise in Dimethylsulfoxid unter Verwendung eines Carbodiimide, beispielsweise picy c^ohexylcarbodiimid', in Gegenwart eines geeigneten protonenabgebenden Mittels beispielsweise Orthophosphorsäure oder Pyridintrifluoracetat, oder gewünschtenfalls mit Hilfe eines modifizierten Collins-Reagenz durchgeführt werden (Ratcliffe, Rodehor«st, 1970, J. Org. Chem. 35, 400).
(4) Reaktion des Aldehyds der Formel XXI mft einem Alkali- oder

Erdalkalimetall salz einer Verbindung der Formel XVII in der R_&, Rj-, Rg die bereits gegebene Definition haben, wobei eine Verbindung der Formel XXII gebildet wird

", CH₂COOR'

t-(CH₂)_n-CH₃

in der R¹, Y", R_r, Rg und η die vorstehend gegebene Definition haben. Die Reaktion wird in der vorstehend beschriebenen Weise durchgeführt.

(5) Umwandlung einer Verbindung der Formel X)LII in ein Gemisch aus einer Verbindung der Formel XXIIIa

, CH₂COOR'

Ö-(CH ) -CH₀ XXIIIa

in der R¹, Y", R₅, R_ß und η die bereits gegebene Definition ha-

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be» una R₅ ein Wasserstoffatom oder eine Cj_₆-Alkyl- oder C_?__fi· Alkenylgruppe bedeutet (I5S-0I) und einer Verbindung der Formel XXIIIb

xCH₀COOR'

XXIIIb

in der R^!, Y", R^, R₆ und n die bereits gegebene Definition haben und R₄ ein Wasserstoffatom oder eine C-g-Alkyl- oder 0_{? fi}-Alkeny!gruppe bedeutet (I5R-0I).

Y/ie bereits an früherer Stelle beschrieben, kann diese Umwandlung in Abhängigkeit von den herzustellenden Verbindungen durch Behandlung mit einem Reduktionsmittel bzw. durch Umsetzung mit einem Grignard-Reagenz durchgeführt v/erden.

(6) Gegebenenfalls Trennung des 15S-ols von dem I5R-0I, beispielsweise durch chromatographische Methoden, vorzugsweise

Säulenchromatographie.

(7) Verätherung des 15S-ols oder des 15R-ols oder eines Gemisches aus dem I5S- und I5R-0I unter Bildung einer Verbindung der !Formel XXIV

, CH₂COOR⁷

»n-^CH3

in der R», Y»_f R₅, R_g und η die bereits gegebene Definition haben und einer der Reste R"₃ und R»₄ ein Wasserstoffatom oder eine C^-g-Alkyl- oder eine C₂_₆-Alkeny!gruppe und der andere eine bekannte über ein Äthersauerstoffatom an die Kette gebundene Schutzgruppe darstellt, oder eines Gemisches des entsprechenden 15s- oder 15R-Derivats.

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Die Veretherung kann in der vorstehend bereits beschriebenen Weise vorgenommen werden.
(8) Reduktion der Verbindung der Formel XXIV oder eines Gemische des 15S- und 15R-Derivats unter Bildung einer Verbindung der Formel XXV

,CH₂CHO

?5, . XXV -(CH₉) -CH.

in der R",, R"^» Rc» R5 und η die bereits gegebene Definition haben, oder eines Gemisches aus dem 15S- und 15R-Derivat. Diese Reduktion kann durch Behandlung mit Diisobutylaluminiumhydrid oder Natrium-bis-(2-methoxyäthoxy)aluminiumhydrid in einem inerten lösungsmittel, beispielsweise Toluol, n-Heptan, n-Hexan oder Benzol oder deren Gemischen bei einer Temperatur unter -30°C erfolgen.
(9) Eventuelle Ähterspaltung der Verbindung der Formel XXV unter

Bildung einer Verbindung mit freier 15-Hydroxygruppe. Diese Ätherspaltung kann in der bereits beschriebenen Weise durch milde Säurehydrolyse in einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel mit einer Lösung einer Mono- oder Polycarbonsäure durchgeführt werden.

Alle Verbindungen der Formeln XIX bis XXV können entweder optisch aktive oder racemische Verbindungen sein.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R_?, R~ und R. Wasserstoffatome bedeuten, zeigen Antiprostaglandin-Aktivität. Die übrigen Verbindungen der allgemeinen Formel I können für die gleichen Anwendungszwecke eingesetzt werden wie natürliche Prosta glandine, die beispielsweise von Bergstrom in Science 157, 382, (1967) beschrieben worden. Sie bieten jedoch gegenüber natürlichen ProBtaglandinen nicht nur den Vorteil einer verminderten

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metabolischen Abbaugeschwindigkeit, sondern, wie beispielsweise in der nachstehenden Tabelle gezeigt wird, den Vorteil einer stärker selektiven therapeutischen Wirkung. Diese Tabelle gibt die spasmogene, hypotensive, antilipolytische und antibronehospastische Aktivität der Verbindungen 5c,13t~11[X, 15S-Dihydroxyprosta-5,9,13~triensäure und 5c,13t-11c<, 15R--Dihydroxy-prosta-5,9»13-triensäure im Vergleich mit natürlichem Prostaglandin PGE₂.

Verbindung	hypoten sive Akti vi tat	Anti- - lipo- lyti- sche Akti vität ED 30%	spasmogene vität	Akti-	Anti- bron- cho- spasti- sche Aktivi tät
PGE₂	1	1,8x10"⁸M	Meer- schwein- chen-Ile— um	Ratten- Uterus	1
5c,13t-11ix, 15S-Dihydroxy- prosta-5,9,13- triensäure	0,04	> 10"⁶M	1	1	0,5
5c, 13t-11.^, 15R-Dihydroxy- prosta-5,9,13- triensäure	0,01	>10~⁶M	0,175	1,3	1,05
0,001	0,06

Die hypotensive Wirkung wurde an der anästhetisierten Ratte, die mit einem ganglioplegen Kittel behandelt worden war, untersucht. Dabei wurden die zu prüfenden Verbindungen in einem konstanten Volumen von 0,1 ml intravenös injiziert. Zwei Serien-Dosen des Standards wurden injiziert, wobei eine mittlere Dosis der Testverbindung verwendet wurde. Die Ergebnisse wurden als Wirksamkeitsverhältnisse ausgedrückt.

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Die antilipolytische Aktivität wurde in vitro folgendermaßen geprüft: Adiposezellen, die gemäß Rodbell, J.Biol. Chem. 239, 375 (1964) isoliert worden waren, wurden eine Stunde in Gegenwart von wachsenden Dosen der zu prüfenden Verbindungen und des Standards (PGE₂) mit einer Theophyllin-Dosis inkubiert, die ausreichte, um den Äquivalentwert von etwa 90 % der Basallipolyse zu verursachen.

Die Aktivität wurde als die Dosis ausgedrückt, die zum TnMMeren der lipolyse um 30 $ befähigt ist (SD 30 f₀). Die spasmogene Aktivität wurde an Meersehweinchen-Ileum und au Hatten-Uterus geprüft.

Zur Durchführung des Meerschweinchen-Ileumtests wurde das Ileum eines männlichen Meerschweinchens in einem bei 35⁰G gehaltenen thermostatisierten Bad von 10 ml'unter einer Zugspannung von 0,5 g gehalten, wobei es in einer Tyrode-Lösung carboxygeniert war. Diese Versuchsanordnung wurde 30 Minuten zur Stabilisierimg stehengelassen, bevor die zu prüfenden Verbindungen getested wurden. Das Ansprechen wurde mit Hilfe eines isotonischen Frontalhebels*aufgezeichnet, der lang genug war, um das Ansprechen um das 4,5-fache zu vergrößern. Die logarithmische Funktion Dosis-Anspreehen wurde für jede Verbindung und für den Standard zusammen mit dem Wirksamkeitsverhältnis und den relativen Vertrauensgrenzen (P = 0,05) berechnet.

Zur Durchführung des Ratten-Uterus-Tests wurde ein bei 29°C gehaltenes thermostatisiertes 10 ml-Bad verwendet, in welchem Östrogenisierte Ratten-Uteri unter einer Zugspannung von 0,5 g in einer Dejalon-Salz-Iösung carboxygeniert waren. Die Versuehsanordnung wurde 30 Minuten stabilisieren gelassen, bevor die Verbindungen und die Standards geprüft wurden. Das Ansprechen wurde mit Hilfe eines isotonischen Frontalhebels gemessen, der Dang genug war, um das Ansprechen vm das 4,5-fache zu vergröf3ern.

*(isotomic frontal lever)

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BAO ORIGINAL

Die logarithmische Funktion Dosis/Ansprechen wurde für jede Verbindung und für den Standard zusammen mit dem Wirksamkeitsverhältnis und den relativen Vertrauensgrenzen "berechnet (P = 0,05)

Die antibronchospastische (antiasthmatische) Aktivität wurde an Meerschweinchen bestimmt, die in Gruppen eingeteilt waren und mit einem Histaininspray (0,2 ?S-ige wässrige Lösung von Histaminhydrochlorid) behandelt wurden. Dann wurde die Zeit festgehalten, zu der das Tier Bronchospasmen zeigte. Vier Stunden später wurden die gleichen Tiere mit einem Spray der Testverbindungen in verschiedenen Verdünnungen in Salzlösung imd mit einem Spray einer Standard-PGEp-lösung behandelt. Dann erhielten sie ein weiteres Histamin-Spray (0,2 $) und es wurde wieder die Zeit festgehalten, in der Bronchospasmen auftraten. Die Ergebnisse wurden als Wirksamkeitsverhältnis ausgedrückt.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können oral, parenteral oder intravenös, in Form rektaler Suppositorien oder durch Inhalation verabreicht werden.

So können sie beispielsweise durch intravenöse Infusion einer sterilen isotonischen Salzlösung in einer Rate von 0,01 bis 10, vorzugsweise 0,05 bis 1 μg/kg Säugetierkörpergewicht pro Minute verabreicht werden.

Die Erfindung umfaßt daher eine pharmazeutische Zubereitung, die eine Verbindung der allgemeinen Formel I und einen pharmazeutisch geeigneten Träger oder ein pharmazeutisch geeignetes Verdünnungsmittel enthält.

Die Arzneimittelzubereitungen können nach üblichen Methoden hergestellt werden und können beispielsweise in Form von Tabletten, Kapseln, Pillen, Suppositorien oder von Bougies , oder in flüssiger Form, beispielsweise als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen.

BAD ORIGINAL

-25- 233Ü333

Zu Beispielen für Substanzen, die als Träger oder Verdünnungsmittel dienen können, gehören Wasser, Gelatine, lactose, Stärken, Magnesiumstearat, Talkum, Pflanzenöl, Benzylalkohol und Cholesterin.

Die Erfindung wird durch die nachstehenden Beispiele veranschaulicht, in denen die Abkürzungen "THP", "DIOX" und'"DIBA" Tetrahydropyranyl, Dioxanyl bzw. Diisobutylaluminiumhydrid bedeuten sollen.

Beispiel 1

Eine Lösung von 6,5 g 5ß-Hydroxymethylbenzyläther-4ö( -hydroxycyclopent-2-eny1-1 <λ-essigsäure in Benzol wird mit einer 0,03 Lösung eines Diazoalkans in Äther behandelt. Nach 15 Minuten bei Raumtemperatur wird das Gemisch im Vakuum zur Trockene ein gedampft, wobei 0,025 Mol 5ß-Hydroxyiueliiylbenzyläther-4 t*-hydroxy-cyclopent-2-eny1-1CX-essigsäurealkylester erhalten wird.

Folgende Verbindungen werden hergestellt:

dl-5ß-Hydroxymethylbenzyläther-4 0( -bydroxy-cyclopent-2-eny1-1t5< -e8sig.säure-methylesterj

5ß-Hydroxymethylbenzyläther-4ö(-hydroxy-cyclopent-2-eny 1-1 £)( eesigsäure-methylester;

5ß-Hydroxymethylbenzyläther-4öC-hydroxy-cyclopent-2-enyl-1K-essißGäure-äthylester;

dl-5ß~Hydroxymethylbenzyläther-4t<-bydroxy-cyclopent-2-eny1-1&- essigsäure-äthylester.

Beispiel 2

Zu einer Lösung von 2,76 g 5ß-Hydroxymetbylbenzyläther-4ö<.-hydroxy-cyclopent-2-eny1-1 DC-essigsäure-methylester in trockenem Benzol werden eine Lösung von 19 mg p-Toluolsulfonsäure in Benzo] und 4 ml 2,3-Dihydropyran zugesetzt. Nach 8 Stunden bei Raum

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temperatur wird das Reaktionsgemisch mit 80 mg wasserfreiem Kaliumcarbonat behandelt, weitere 8 Minuten gerührt und danach mit Wasser verdünnt.

Die organische Phase wird mit Wasser, einer 2?6-igen Lösung von Natriumhydrogencarbonat und Wasser zur Neutralität gewaschen, danach durch eine kurze Säule von Silicagel perkoliert, wobei Cyclohexan-Äthylather (8:2) als Elutionsmittel verwendet werden. Nach Verdampfen des Lösungsmittels werden 3,36 g 4&-Hydroxy 5ß-hydroxymethylbenzyläther-cyclopent-2-enyl-1C\-essigsäure~ methylester-4-THP-äther erhalten.

In entsprechender Weise wird bei Verwendung von 1,4-I)I0X-2-en durch Verätherung 4ot-Hydroxy-5ß-hydroxymethylbenzyläther~cyclopent-2-enyl-1«.-essigsäure-methylester-4-dioxa~1',4'-nyl-äther in Form eines Öls erhalten.

In entsprechender Weise wird ein Acetal-4-äther aus dem folgenden Ester hergestellt:

Cyclopent-2-eny l-4c<-hydroxy-5ß-hydroxymethylbenay lather- "K-essigsäure-äthylester.

Beispiel 3

Unter einer Stickstoffatmosphäre wird eine lösung von 2,73 g (0,75.10 KoI) 5ß-Hydroxy-methyIbenzylather,4CK-hydroxy-cyelo~ pent-2-enyl-1c*-essigsäure-methylester-4-THP-äther in 38 ml trokkenem Toluol, die auf -60⁰C gekühlt ist, 10 Minuten mit 0,5 ni DIBA in 30 ml Toluol behandelt. Das Gemisch wird weitere 30 Minuten bei -60⁰C gerührt und danach wird das überschüssige Reagenz durch Zugabe einer 2 m Isopropanollösung in Toluol (7,5 ml) zerstört.

Nach 10 Minuten wird das Gemisch auf 0 bis 2⁰C erwärmt, mit 3 ml Wasser, 8 g Natriumsulfat und 5 g Celit behandelt und wird dann filtriert.

Das Piltrat des Eluats wird im Vakuua zur Trockene eingedampft, wobei 2,56 g 5ß-HydroxymethyIbenzylather-4C^-hydroxy-cyclopent-

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2-enyl-1b(-äthanal-4-THP-äther in Form eines öle erhalten werden. Nach der gleichen Verfahrensweiße werden aus dem Acetalester gemäß Beispiel 2 folgende Verbindungen hergestellt: dl-5ß-Hydroxymethylbenzyläther-4ö(-hydroxy-cyclopent-2-enyl-1(^- äthanal-4-THP-ätherj
5ß-Hydroxymethylbenzyläther-4t^-hydroxy-cyclopent-2-enyl-1t>(.-äthanal-4-DIOX-äther und sein dl-Derivat.

Beispiel 4

Unter einer Stickstoffatmosphäre wird eine lösung von 3,18 g eines Acetaläthers (beispielsweise 4-THP-äther) von Cyclopent-2-enyl-40V-hydroxy-5ß-hydroxymethylbenzylather-1C*-äthanal und von 8,87 g 5-Triph_ieny3phosphonium-pentansäurebromid in 47 ml Dimcthylsulfoxid (H₂O < 0,02 jG), die gerührt wird, mit einer Lösung von 4,48 g Kalium-t-butylat in 40 ml DMSO behandelt, wobei die Temperatur des Reaktionsgemisches durch äußere Kühlung auf etwa 15°C eingestellt wird.

Das Gemisch wird bei dieser Temperatur weitere 4 Stunden gerührt und wird dann mit 80 ml Wasser verdünnt. Die wässrige Pha se wird mit Äther extrahiert, um alles nicht umgesetzte Produkt und das Triphenylphosphoxid zu entfernen, und die kombinierten organischen Schichten werden mit 5^-igem Natriumbicarbonat rückextrahiert. Der pH-Wert der kombinierten wässrigen Phasen wird mit 4 η H₂SO^ und gesättigter NaH₂PO₄-LoSUHg auf 4,5 bis 4,7 eingestellt, wonach eine Extraktion mit Äthyläther-Pentan (1:1) folgt. Die kombinierten organischen Phasen v/erden bis zur Neutralität gewaschen und zur' Trockene eingedampft, wobei 3,62 g 4^-Hydroxy-5ß-hydroxymethylbenzyläther-cyclopent-2-enyl-1oc-(7^lhept-5'-en-"1 '-säure)-4-THP-äther erhalten werden. Diese Verbindung wird dann in 30 ml Äthanol gelöst und bei der Rückflußteiüperatur werden 1,52 g Natrium anteilweise zugesetzt. Die Reak tion wird fortgeführt, bis das· Alkalimetall völlig gelöst ist, das Lösungsmittel wird auf die Hälfte seines Volumens eingedampft und das erhaltene Produkt wird mit 3 Volumteilen Wasser verdünnt und auf einen pH-Wert von 4,5 bis 4,7 angesäuert.

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BAD ORIOIiNAt

Die lösung wird mit Natriumchlorid gesättigt und mit Benzol-Methylenchlorid (4:1) extrahiert. Die organischen Phasen werden kombiniert, bis zur Neutralität gewaschen, getrocknet (Na₂SO.) und zur Trockene eingedampft, wobei 2,25 g 4«,-Hydroxy-5ß-hydroxymethy1-cyclopent-2-enyl-1ft-(7'-hept-5'-cis-en-1·-säure)-4-THP-äther erhalten werden, der durch Behandlung mit einer ätherischen Lösung von Diazomethan dann in den entsprechenden Methylester übergeführt wird.

In gleicher Weise werden unter Verwendung des 4-Acetaläthers (4-THP-äther) sowie unter Verwendung des 4-DIOX-äthers von 4&- Hydroxy-5ß-hydroxymethylbenzyläther-cyelopent-2-enyl-1t)(-äthan·- 1'-al durch Reaktion mit dem entsprechenden Phosphoran und anschließende Debenzylierung und Veresterung mit Diazomethan die Methylester der 4-Acetaläther, nämlich von 4-£HP-äther und 4-DlOX-äther der folgenden Säuren in optisch aktiver oder racemischer Form erhalten:

5ß-Hydroxymethyl-4b<.-hydroxy-cyclopent-2-enyl-1{)(.-(7^l-hept-5-ciG-en-1'-säure;

5ß-Hydroxymethyl-4«L-hydroxy-cyclopent-2-enyl-1&-(7',3'-oxahept-5'-cis-en-1'-säure;

5ß-Hydroxymethyl-45i-hydroxy-cyclopent-2-er!yl-1c(-(7 '-hepta-2' c, 5'c-dien-1'-säure;

5ß-Hydroxymethyl-4ö(-hydroxy-cyclopent-2-enyl-1^-(7^l-hepta-2t, 5c-dien-1'-säure;

5ß-Hydroxymethyl-4^-hydroxy-cyclopent-2-enyl-1t>(-(7 '-hept-5' c-en-2'-in-1-säure.

Beispiel 5

Eine Lösung von 3,6 g 4t(-Hydroxy-5ß-hydroxysiethylbenzyläther-

yclopent-2-enyl-1«.-ess2gsäure-methylester-4-DI0X-äther in wasserfreiem Äther wird tropfenweise zu einer gerührten Suspension von 0,45 g LiAlH^ in wasserfreiem Äther gegeben. Das Rühren wird zwei Stunden fortgesetzt und das überschüssige

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Reagenz wird durch voreichtige Zugabe von feuchtem Äther zerstört. Dann wird Natriumsulfat zugesetzt und die ätherische lösung wird filtriert und zur Trockene eingedampft, wobei 3»32 g 4b(-Hydroxy-5ß-hydroxymethylbenzyläther-cyclopent-2-enyl-1öC-(1 '-hydroxy)-ätbyl-4-DIOX-äther erhalten werden, die in 30 ml Methylenchlorid und 0,5 ml Wasserfreiem Pyridin (über BaO destillier^ gelöst werden. Diese Lösung wird in einem Anteil zu einer lösung eines Pyridin-Chromtrioxid-Komplexes in Methylenchlorid gegeben, der in folgender Weise hergestellt worden war: zu 150 ml Methylenchlorid (gereinigt durch Waschen mit konzentrierter Schwefelsäure und danach mit Wasser und Eiswasser bis zur Neutralität, getrocknet über CaCIpt destilliert und unter Lichtabschluß über Molekularsieben aufbewahrt) werden 10 ml Pyridin zugesetzt (wasserfrei durch Destillation über BaO) und dann v/erden unter äußerer Kühlung auf etwa 10 bis 12°C 6 g Chromtrioxid zugesetzt. Innerhalb von 10 bis 15 Minuten tritt vollständiges Auflösen ein und die Lösung des Alkohols wird dann in einem Anteil zugesetzt. Das Rühren wird weitere 10 Minuten fortgesetzt, das abgeschiedene anorganische Material wird durch Dekantieren entfernt und der Rückstand wird mit Methylenchlorid gewaschen. Die organischen Phasen werden dann zur Trockene eingedampft.

Der Rückstand wird in Benzol-Äthyläther (1:1) aufgenommen, die organische Phase wird nacheinander mit 2 η Zitronensäure, V/asser, 5^-iger Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen und wird dann zur Trockene eingedampft, wobei 2,95 g 40^-Hydroxy-5ß-hydroxymethylbenzyläther-cyclopent-2-enyl-10(-äthanal-4-DIOX-äther erhalten werden. Diese Verbindung wird in 20 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst. Die Lösung wird tropfenweise zu einer Lösung eines Ylids gegeben, die folgendermaßen erhalten wurde: eine Suspension von 1,08 g 80 # NaH (in Mineralöl) in 30 ml DMSO wird unter Feuchtigkeitsausschluß und in einer Inertr gasatmosphäre auf 70⁰C bis zum völligen Freiwerden von EL· (etwa 2 Stunden) erhitzt. Nach dem Abkühlen auf 5 bis 10⁰C wird eine Lösung von 7,98 g Triphenylphosphoniumpentansäurebromid in 25ml

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DMSO zugesetzt. Die Temperatur wird bei etwa 18 bis 2O⁰G gehalten und das Rühren wird 4 Stunden fortgesetzt. Das Gemisch wird mit dem gleichen Volumen Wasser verdünnt und wird nach einer Reihe von Extraktionen, um das gebildete Triphenylphosphoxid zu entfernen, auf einen pH-Wert von 4,5 bis 4,7 angesäuert und mit Ä'thyläther-Pentan (1:1) extrahiert. Die kombinierten Extrakte werden bis zur Neutralität gewaschen und übe Natriumsulfat getrocknet, wobei 3,01 g 4t<-Hydroxy~5ß-hydroxymethylbenzyläther-cyclopent-2-enyl-iC*-(7'-hept-5'-en-1'-säure )-4-DIOX-äther erhalten werden.

Beispiel 6

Zu einer lösung von 1 g4(KrHy droxy-5ß-hydroxymethyIbenzylathercyclopent-2-enyl-1fc(-äthanal-4-!HP-äther und 3,24 g 5-Tripiienylphosphoniumpentansäure-n-heptylesterbroinid in 15 ml DKSO wird tropfenweise eine lösung von 750 mg Diazobicyclononen in DMSO gegeben, während die Temperatur des Mediums bei etwa 15 bis 18 C gehalten wird. Nach der Verdünnung mit 45 ml Wasser wird eine sorgfältige Extraktion mit Äthylather durchgeführt. Nachdem die organischen Phasen mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen und das Lösungsmittel verdampft wurde, wird ein Gemisch von Triphenylphosphoxid und 4fc(-Hydroxy-5ß-hydroxymethyrbenzyläther-cyclopent-2-enyl-1 C<- (7^f-hept-5·-en-1*-säure-n-Heptylester) 4-2"-(tetrahydropyranyläther) erhalten. Dieses Produkt wird in 50 ml Aceton gelöst und 40 ml einer G,2 η lösung von Oxalsäure werden zugesetzt. Das Gemisch wird 6 Stunden bei 35 bis 38⁰G gehalten. Der größte Teil des Aeetons wird verdampft. Nach der Extraktion mit Methylenchlorid wird die organische Phase mit V/aε ser bis zur Neutralität gewaschen, getrocknet und zur Trockene eingedampft. Durch Perkolation durch eine kurze Silicagel-Säure. mit Cyclohexan-Äthylacetat (70: 30) werden 1,1 g reiner 4o(-Hydroxy-5ß-hydroxymethylbenzyläther-cyclopent-2-enyl-1U-(7'~hept-5i-en-1^f-säure-n-heptylester) erhalten, der dann mit Pyridin-Essigsäureanhydrid in das entsprechende Acetat übergeführt wird. Zu einer lösung von 0,94 g dieses Produkts, nämlich 4&Htydroxy-

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5ß-hydroxymethylbenzyläther-cyelopent-2-enyl-1^-(7^l-hept-5^I-en-1'-säure-n-heptylester)-4-acetat in 30 ml Methylenchlorid (gereinigt) wird 0,726 g Tritylfluoborat zugesetzt. Das Gemisch wird 12 Stunden bei Raumtemperatur gehalten, mit einer 5jG-igen Lösung von Natriumhydrogencarbonat und mit Wasser zur Neutralität gewaschen. Nach dem Konzentrieren des Lösungsmittels wird der Rückstand durch eine kurze Silicagel-Säule filtriert. Durch Elution mit Methylenchlorid wird 0,61 g 4^-Hydroxy-5ß-hydroxymethyl-cyclopent^-enyl-IN-iT'-hept-S'-en-i'-säure-n-heptyleßter)-4-aeetat erhalten.

Beispiel 7

Eine Lösung von 2,5.10~² Mol (1 g) 4^-Hydroxy-5ß-hydroxymethy1-benzyläther-cyclopent-2-enyl—(7^f-hept-5^f-en-1·-säure)-4-THP~ äther in 30 ml Aceton wird mit 0,2 η Oxalsäure 10 Stunden bei 35 bis 38⁰C behandelt.

Der größte Teil des Lösungsmittels wird verdampft und der Rückstand wird mehrmals mit Äthyläther-Fiethylenchlorid (4:1) extrahiert.

Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen und dann zur Trockene eingedampft, wobei 0,78 g 4K-Hydroxy-5ß-hydroxymethylbenzyläther-cyelopent-2-enyl-1<^-(7'~hept-5^l-en-1^l-säure) erhalten werden, zu der 2,8.10~² Mol eines Diazoalkans (Diazoäthan) in Benzol zugegeben werden. Nach 10 Minuten wird die Lösung zur Trockene eingedampft und der Rückstand wird in Pyridin und 3.1O~² Mol Propionsäureanhydrid aufgenommen. Die Lösung wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gehalten, mit 2n Zitronensäure verdünnt und mit Äthyläther extrahiert. Die organischen Phasen ergeben nach dem Eindampfen zur Trockene 0,82 g 4^-Hydroxy-5ß-hydroxymethylbenzyläther-cyelopent-2-eny 1-1 ß-( 7'-1IePt^¹-en-1'-säure — äthylester)-4-propionat.

Eine Lösung dieser Verbindung in 5 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird zu einer Lösung von 25 ml NH, unter äußerer Kühlung auf -40⁰C gegeben.

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Dann werden 0,92 g Na allmählich zugesetzt, bis während 5 Minuten eine tiefblaue Farbe bleibend auftritt. Überschüssiges Ammoniumchlorid wird dann biß zur vollßtändigen Entfärbung zugesetzt. Ammoniumchlorid wird durch Eindampfen entfernt und das Produkt wird mit Wasser verdünnt und mit Äthyläther-Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen, über Na₂SO. getrocknet und zur Trockene eingedampft* wobei nach der Reinigung an einer Silicagel-Säule mit Cyclohexan-Äthylather (65:35) 515 mg 4c<-Hydroxy-5ß-hydroxymethyl--cyclopent-2-enyl-i6i-(7^l-hept-5^I-en-1-säure-n-heptylester)-4-propionat erhalten werden.

Beispiel 8

2,2 m Mol (2-0xo-heptyl)-dimethoxyphosphonat in 5 ml Benzol werden zu einer Suspension von 2,2 m Mol Natriumhydrid (80 56 in Mineralöl) in 30 ml Benzol gegeben. Die Zugabe wird tropfenweise unter gleichzeitiger Wassers.toffentwicklung durchgeführt, wobei sich plötzlich eine reichliche Ausfällung des Natriumsalzes des Phosphonats bildet, die zu einer schwierig zu rührenden Suspension führt. Die Salzbildung ist in 10 Minuten vervollständigt.

Gleichzeitig werden unter äußerer Kühlung, unter Rühren und unter Peuchtigkeitsausschluß 2 ml Pyridin (über BaO destilliert) und danach 1,2 g CrO₅ (das zwei Tage über P₂O₅ stehengelassen worden war) zu 30 ml gereinigtem Methylenchlorid gegeben. Das Gemisch wird auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und es tritt innerhalb 10 bis 15 Minuten völliges Auflösen des Pyridin-CrO,-Komplexes ein.

Zu dieser lösung wird eine lösung von 675 mg 4b(-Hydroxy-5ß~hydroxymethyl-cyclopent-2-enyl-1ö(_>-(7'-hept-5^l-en-1 '-säure-methylester)-4-TKP-äther in 8 ml GH₂Gl₂ und 0,5 ml Pyridin gegeben. Nach dem Rühren während 12 Minuten ur.d Abdekantieren der organischen Schicht wird der abgeschiedene schwarzbraune Niederschlr^

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mit Methylenchlorid gewaschen (2 χ 15 ml). Die organische Pnase wird dann auf 5 ml konzentriert, mit 30 ml Benzol verdünnt und, wenn dies der EaIl ist, von den anderen abgeschiedenen Komplexen abfiltriert und in einem Anteil zu der vorher hergestellten Suspension von 2,2 Mol Natrium-(2-oxo-heptyl)-phosphönat gegeben. Während das Rühren aufrechterhalten wird, ,findetnach 2 Minuten vollständiges Auflösen statt und die Transolefi«·- nierungsreaktion ist nach 10 Minuten vollständig. Eine wässrige konzentrierte Lösung von 12 bis 14 m Mol einbasisches Phosphat wird rasch unter starkem RüMren zugesetzt. Die organische Phase' wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und dann zur Trockene eingedampft, wobei nach der Filtration über Silicagel mit Cyelohexan-Ä'thyläther-Pyridin (80:20:0,5) als Elutionsmittel 790 mg 5c,13t-1iU-Hydroxy-15-oxo-prosta^5,9,13-triensäure-methylester-11-THP-äther erhalten werden. Die genaue Einhaltung dieser Folge von Verfahrensschritten ermöglicht die Herstellung der folgende« Prostatriensäuren aus den in Beispielen 4> 6 und 7 beschriebenen entsprechenden 5-Hydroxymethylderivaten der Acetal-11-äther, nämlich 11-2*-(Ietrahydropyranyläther) und 11-2»(Dioxa-1'-4¹-nyläther):

dl-5c,13t-1iU-Hydroxy<-15-oxo-prosta-5»9,13-triensäure-methylester;

5c, 13t-11ü(-Hydroxy-15-oxo-prosta-5,9,13-triensäure-methylester j 3-Oxa-5c, 13t-1 iDC-hydroxy-IS-oxor-prosta-S^, 13-triensäure-metbylester;

2c,5c,13t-11CK-Hydroxy-15-oxo-prosta-2,5,9,13-tetraensäure-metbyl ester;

2t, 5c, 13t-11(X₁-Hy dr oxy-15-oxo-prosta-2,5,9,13-tetraensäure-methyl ester;

5c,13t-1 KXrHydroxy-15-oxo-prosta-5,9,13-trien-2-insäure-methy1-ester;

und der folgenden HtfcEster: .

5c,13t-11tK-Hydroxy-15-oxp-prosta-5,9,13~triensäure-n-heptylester-acetatj

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5c, 13t-11ö(-Hydroxy-15-oxo-prosta-5,9,13-triensäure-n-heptylester-11-propionat.

Beispiel 9

Nach der in dem vorstehenden Beispiel beschriebenen Verfahrensweise wird ein 4-Acetaläther-5-hydroxymethylderivat zu dem 5-Formylderivat oxidiert und in der nächsten Reaktionsstufe der Trans-Olefinierung wird das Natriumderivat des 2-0xo-heptyl-dimethoxyphosphonais durch .das Natriumderivat des 2-0xo-octyl-dimethoxyphosphonats und durch das Natriumderivat des (2-0xo-(3-metbyl)-heptyl)-dimethoxypbosphonats ersetzt. Dabei werden in gleicher Weise die 11(X-Acetaläther, nämlich die 11-THP-äther und 11-DIOX-äther der folgenden Prostatriensäuren hergestellt:

5c,13t-1ic^-Hydroxy-15-oxo-20co-homo-prosta-5,9,13-triensäuremethylester;

5c,13t-11y_s-Hydroxy-15-OXO-16-methyl-prosta~5,9,13-triensäuremethylester.

Beispiel 10

1,29 g 5c,13t-1^-Hydroxy-15-oxo-prosta-5,9,13-triensäure-methyl· ester-11-acetaläther werden in 50 ml Aceton und 40 ml 0,1 η Oxalsäure gelöst. Die lösung wird 5 Stunden bei 36⁰C gehalten, der größte Teil des Lösungsmittels wird unter Vakuum verdampft, der Rückstand mit A'thyläther extrahiert und die organische Phase mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen und zur Trockene eingedampft. Der so erhaltene 5c, ^t-iifct-Hydroxy-IS-oxo-prosta^.S, 13-triensäure-methylester (0,98 g) wird in'6 ml Pyridin gelöst und bei Raumtemperatur mit 650 mg p-Phenylbenzoylchlorid umgesetzt. 0,2 ml wasserfreies Methanol wird zugesetzt und nach 40 Minuten wird das Gemisch mit 2 η Zitronensäure verdünnt. Nach der Extraktion mit Äthyläther, dem Waschen der organischen Salze mit 0,2 η Salpetersäure*,Wasser, Natriumhydrogencarbonat und Wasser werden durch Verdampfen des Lösungsmittels 1,5 g 5c,13t-1iöC-Hydroxy-15-oxo-prosta-5,9,13-triensäure-methyleeter-11-p- *(bzw. Zitronensäure)

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phenylbenzoat erhalten.

In gleicher Weise werden die folgenden 11-Ester hergestellt: 5c,13t-11H-Hydroxy-15-oxo-prosta-5,9,13-triensäure-methylester 11-cyclopentylpropionatj

5c,13t-1 itX-Hydroxy-15-oxo-prosta-5,9,13-triensäure-methylester-11-phenylacetat;

5c,13t-1i^-Hydroxy-IS-oxo-prosta-S^,13-triensäure-methylester-11-phenylpropionat.

Beispiel 11 ·

150 mg NaBa^ werden bei O⁰C zu einer Lösung von 4.10~⁵ Mol eines 11^-Acetaläthers von 5c, ^t-H^-Eydroxy-^-oxo-prosta-S.g, 13-triensäure-methylester (nämlich .1,73 g des 1*1©<-THP-äthers)in 20 ml Methanol und 5 ml Methylenchlorid gegeben. Das Gemisch wird 12 Minuten bei O⁰G gehalten, mit 15^-iger Essigsäure neutralisiert, unter Vakuum konzentriert, in einem Überschuß an Äther-Methylenchlorid (4:1) aufgenommen, mit Wasser biß zur Neutralität gewaschen und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand, ein Gemisch der epimeren 15S- und 15R-Alkohole (im Verhältnis 1,5 : 1) von 5c, 13t-11t*, 15-Dihydroxy-proeta-5_f9, 13-triensäure-methylester-11-tetrahydropyranylather, wird in * Aceton und 0,1 η Oxalsäure (50:50) aufgenommen und 12 Stunden bei 38 C stehengelassen. Das Aceton wird verdampft und die wässrige Phase wird mit Äthylather extrahiert. Aus den organischen Phasen, die bis zur Neutralität gewaschen und zur Trockene eingedampft wurden, werden nach der Adsorption an Silicagel und Elution mit Cyclohexan-Äthyläther (40:60) 0,62 g 50,13^1101-15S-Dihydroxy-prosta-5,9,13-trlensäure-methylester und 0,41 g 5c,13t·

erhalten.

Beispiel 12

Eine Lösung von 2,5.10~⁵ Mol eines 1,11-Diesters (beispielsweise 1,44 g 5c, 13t-11t*~Hydroxy-15-oxo-prcst;...~5,9,13-triensäure-roethyl ester-11-p-phenylbenzoat) in 40 ml Diinethoxyäthan wird während

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BAD ORIGINAL

15 Minuten unter Rühren und äußerer Kühlung zu 220 ml einer 0,(55 m Lösung von Zinkborhydrid in Äther gegeben. Nach dem Rühren während 2 Stunden wird das überschüssige Reagenz mit einer 2 η lösung von Schwefelsäure zerstört. Die organischen Phasen werden mit einer gesättigten Lösung von Ammoniumsulfat bis zur Neutralität gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Dabei wird neben Spuren von zwei Produkten mit einem höheren R_f-Wert ein Gemisch im Verhältnis von etwa 60 : 40 aus zwei Alkoholen erhalten, wovon einer einen höheren R_f-Wert (15S) und der andere einen niedrigeren R_f~Wert (15R) aufweist. Dieses Gemisch wird durch präparative Dünnschichtchromatographie mit Cyclohexan-Äthylather (65 : 45) als Elutionsmittel getrennt. Dabei werden 605 mg 5c, 1Jt-HoC, 15S-Dihydroxy-prosta-5,9,13-triensäure-methylester-11-p-phenylbenzoat und 480 mg des epimeren 5c,13t-11«,ISR-Dihydroxy-prosta-5,9,13-triensäure-methylester-ii-p-phenylbenzoats erhalten.

Beispiel 13

Nach der in den Beispielen 11 und 12 beschriebenen Verfahrensweise werden die 15S- und 15R-Alkohole der folgenden Prostatrien säuren hergestellt und diese Alkohole werden dann durch Säulenchromatographie oder präparative DünnschichtChromatographie voneinander getrennt:

dl-5c,13t-1iCX, 15S-Dihydroxy-prosta-5,9,13-triensäure-methylester;

5c,13t-1 H*, 15S-Dihydroxy-prosta-5,9,13-triensäure-methylester; 5c,13t-11«,, 15S-Dihydroxy-3-oxa-prosta-5,9,13-triensäure-methylester;

5c, 13t-1 ICX, 15S-Dihydroxy-20i«>-homo-prosta-5,9,13-triensäure-iaethylester;

5c,13t-11tx, 15S-Dihydroxy-16-methyl-prosta-5,9,13-triensäuremethylester;

2c,5c,13t-11K,15S-Dihydroxy-prosta-2,5,9,13-tetraensäure-methyl ester;

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- 37 -	2330333	rosta-5,9,13-triensäure-
2 t,5c,13 t-11K, 15S-Dihydroxy-pro8ta-2	4 ,5,9,13-tetraeB8äure-me-
thylester;		,5,9,13-tetraensäure-methyl-
5c,13t-11«,15S-Dihydroxy-prosta-5,9,	13-trien-2-insäure-methyl-
ester;		,5,9,13-tetraensäure-methyl-
5c, 13t-110(» 15S-Dibydroxy-prosta-5,9,	13-triensäure-n-heptyleeter-
11-acetat;	•	13-trien-2-insäure-methyl-
5c,13t-Prosta-11fi(, 15S-dibydroxy-5,9,	13-trien<säure-n-heptylester-
11-propionat;		13-triensäure-n-heptylester-
5c, 13t-116(, ISS-Dihydroxy—prosta-5,9	,^-triensäure-methyleeter-
11-p-phenylbenzoat;		13-triensäure-n-heptylester-,
5c, 13t-11C<, 15S-Dihydroxy-prosta-5,9,	13-triensäure-metbylester-
11-phenylacetat;
5c,13t-Prosta-11K, 15S-dihydroxy-5,9,	13-triensäure-methyleBter-
11-phenylpropionat;
5c, 13t-11 &<, 15S-Dihydroxy-prosta-5,9,	13-trein8äure-methylester-
11-cyclopentylpropionat;
dl-5c,13t-11^, 15R-Dihydroxy-prosta-5	,9,13-triensäure-methyl-
ester;
5c,13t-11&,15R-Dihydroxy-prosta-5,9,	13-trien8äure-methylester;
5c,13t—11^₁,15R-Dihydroxy-3-oxa-prosta-5,9,13-triensäure~methyl-
ester;

5c,13t-11bC, 15R-Dihydroxy-20C0-homo-prosta-5,9,13-triensäure-
methylester;
5c,13t-11X,15R-Dihydroxy-16-methyl-p
methylester;
2c, 5c, 13 t-11tK, 15R-Dihydroxy-prosta-2
ester;
21, 5c, 13t-11 b<, 15R-Dihydroxy-prosta-2
ester;
5c,13t-11K, 1$R-Dihydroxy-prosta-5,9,
ester;
5c,13t-11U,15R-Dibydroxy-prosta-5,9,
11-acetat;
5c, 13t-11(X, 15R-Dibydroxy-prosta-5,9,
11-propionat;

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5c,13t-11K,15R-Dibydroxy-prosta-5»9»13-triensäure-methylester-11-p-phenylbenzoat;

5c,13t-11^(,15R-Dihydroxy-prosta-519,13-triensäure-methylester-11-phenylacetat;

5c,13t-11&(, 15R-Dihydroxy-prosta-5,9,13-triensäure-methylester-11-phenylpropionat;

5c,13t-11 b<,15R-Dihydroxy-prosta-5,9,13-triensäure-methylester-11-cyclopentylpropionat.

Beispiel 14

Zu einer lösung von 1,3 g 5c, 13t~11&(, 15S~I)ihydroxy-prosta-5,9, 13-triensäure-methylester in 15 ml Methanol wird eine n-lösung (4 ml) KOH in Methanol zugesetzt und das Gemisch wird zwei Stunden bei Raumtemperatur gehalten. Nach dem Ansäuern mit 4,2 ml η Schwefelsäure wird die Lösung mit dem gleichen Volumen Wasser verdünnt und im Vakuum konzentriert. Däo Produkt wird mit Äthyläther extrahiert und aus der organischen Phase werden nach dem üblichen Waschen mit Wasser bis zur Neutralität, dem Entwässern und Eindampfen zur Tr. 2ne, 1,12 g 5c, 13t-11 b(, 15S-Dihydroxyprosta-5,9,13-triensäure erhalten.

In gleicher Weise werden aus den entsprechenden Estern die folgenden Säuren hergestellt:

dl-5c,13t-11 ft,15S-Dihydroxy-prosta-5,9,13-trlensäure;· 5c,13t-11N,15S-Dihydroxy-prosta-5,9,13-triensäure; 5c, 13t-11o(, 15S~Dihydroxy-3-oxa-prosta-5,9,13-triensäure; 5c, 13t-111*, 15S-mhydroxy-2OcO -homo-proBta-5,9,13-triensäure j 5c ,· 13t-11 (χ, 15S~Dihydroxy-16-methy l-prosta-5,9,13-triensäure; 2c,5c,13t-11K, 15S-Dihydroxy-prosta-2,5,9,13-tetraensäure; 2t,5c,13t-1 1k,15S-Dihydroxy-prosta-2,5,9,13-tetraensäure; 5c,13t-11&, 15S-Dihydroxy-prosta-5,9,13-trien-2-insäure;

dl-5c, 13t-1 It^, 15R-Dihydroxy-prosta-5,9,13-triensäure; 5c,13t-11K, 15R-Dihydroxy-prosta-5,9,13-triensäure; 5c,13t-11 bO 15R-Dihydroxy-3-oxa-prosta-5,9,13-triensäure; 5c,13t-11 ik 15R-Dihydroxy-20dü -homo-prosta-5,9,13-triensäure;

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233033?

5c, 13t-111*,15R-Dihydroxy-16-methyl-prosta-5,9,13-triensäure; ' 2 c, 5c, 13t-11 ft, 15R-Dihydroxy-pros ta-2,5,9,13-tetraensäure; 2t, 5c, 13t-11(K, 15R-Dihydroxy-prosta-2,5,9,13-tetraensäure; 5c, 13t-11(K, 15R-r>ihydroxy-prosta-5,9,13-trien-2-insäure.

Beispiel 15

0,9 g n-0ctanol und 0,5 g Cyclohexylcarbodiimid werden zu einer Lösung von 0,5 g 5c, 13t-11&(, 15S-Dihydroxy-prosta-5,9,13-triensäure in 0,8 ml Pyridin und 28 ml Methylenchlorid gegeben. Nach drei Stunden wird das Gemisch an einer Silicagel-Saule adsorbiert und mit Cyclohexan-lthyläther (80:20) als Elutionsmittel eluiert. Dabei wird reiner 5c,13t-11ft,15S-Dihydroxy-prosta-5,9, 13-triensäure-n-octylester erhalten.
In gleicher Weise werden die folgenden Verbindungen hergestellt:

5c, 13t-11t> <, 15S-Dihydroxy-prosta-5,9,13-triensäure-n-hexylester ,· 5c,13t-11ft,15S-Dihydroxy-prosta-5,9,13-triensäure-n-h eptylester; 5c, 13t-111><, 15S-Dihydroxy-20ö)-homo-p_irosta-5,9,13-triensäure-nheptylester.

Beispiel 16

4,2 g p-Toluolsulfonylchlorid in Pyridin werden unter Kühlen auf etwa 0 bis 5⁰C zu einer Lösung von 1,75 g 5c, 13t-11£>(, 15R-Dihydroxy-proBta-5,9,13-triensäuremethylester (5.1O~⁵ Mol) in Pyridin gegeben. Die Lösung wird 5 Stunden unter Rühren bei 15 bis 18°C gehalten und über Nacht bei 5⁰C gehalten und wird dann mit einer 2 η Lösung von Zitronensäure verdünnt und wiederholte Male mit Äthyläther extrahiert. Aus den organischen Phasen werden nach den üblichen Wäschen mit 0,2 η Zitronensäure, Wasser, 1,5^- iger wässriger KHCOj-Lösung und Wasser bis zur Neutralität und vorsichtigem Verdampfen des Lösungsmittels 3,2 g 5c,13t-11#, 15R-Dihydroxy-prpsta-5,9,13-triensäuremethylester-11,15-p-toluolsuli'onat erhalten.

Dieses Produkt wird in wasserfreiem Äther gelöst und tropfenweis(

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zu·einer Suspension von 2 g Lithiumaluminiumhydrid in Äthyläther-Tetrahydrofuran (1:1) gegeben. Das Gemisch wird 4 Stunden gerückflußt, das überschüssige Reagenz wird mit feuchtem Äther zersetzt, Celite und wasserfreies Natriumsulfat werden zu der Suspension gegeben und das Gemisch wird filtriert. Durch Verdampfen des Lösungsmittels und Chromatographie an Silicagel mit CH₂Cl₂ werden 0,93 g 5c,13t-1-Hydroxy-prosta-5,9i13-trien erhalten.

In gleicher Weise werden folgende Verbindungen hergestellt:

5c,13t-1-Hydroxy-3-oxa-prosta-5,9,13-trien; 5c,13t-1-Hydroxy-20o?-homo-prosta-5,9,13-trien,

Beispiel 17

5,8 ml Jones-Reagenz werden in einem Anteil zu einer Lösung von 0,42 g 5c,13t-1-Hydroxy-prosta-5,9,1?-t,rien in 60 ml Aceton, die auf -5/0⁰C gekühlt war, gegeben. Nach dem Rühren während 75 Minuten wird das Produkt mit 300 ml eines Gemisches aus Äthyläther und Methylenchlorid (5:1) verdünnt, die organische Phase wird mit 30 ml einer gesättigten Natriumchloridlösung, mit 30 ml und 12 ml 10,5 g KJ und 10,5 g Natriumthiosulfatlösung in 60 ml H₂O danach fünfmal mit 30 ml einer wässrigen gesättigten Lösung von NaHCO₅ und schließlich mit 25 ml einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen. Diese letzten sechs Extrakte werden kombiniert und mit 2 η Schwefelsäure angesäuert. Nach dem Aussalzen mit AmmoniumBulfat wird das Gemisch mit Äthyläther-Methylenchlorid (5:1) extrahiert und auß den organischen Phasen, die mit einer gesättigten (NH₄)₂SO₄-lösung neutralisiert wurden, wird durd Verdampfen des Lösungsmittels 0,31 g einer geringfügig verunreinigten 5c,13t-Prosta-5»9,13-trien-1-säure erhalten. Diese Säure wird dann durch Chromatographie an Silicagel mit Cyclohexan-Äthyläther als Elutionsmittel gereinigt. In gleicher V/eise weröen folgende Säuren hergestellt: 5c,13t-3-Oxa-prosta-5,9,13-trien-1-säure; 5c,13t-20«-Homo-prosta-5 »9,13-trien-1-säure.

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Beispiel 18

12,8 g des Debydroabietylammoniumsalzes von 5ß-Benzyloxymethylcyclopent-2-en-4öC-^:itiy^dr^oxy~i6(~^essig^Bäure(C^oiJ_:D = + 28,8° in Methanol) werden in 70 ml 1 η lösung von Kaliumhydroxid gelöst und mit Äther extrahiert, um das Debydroabietylamin zu entfernen. Die wässrige Schicht wird dann bis zu einem pH-Wert von 2,5 mit 4 η Schwefelsäure behandelt, mit Ammoniumsulfat gesättigt und wiederholte Male mit Äther extrahiert, wobei nach dem Vaschen bis zur Neutralität mit gesättigter (NH,)«SO₄-Losung und dem Trocknen über Natriumsulfat reine d-5ß-Benzyloxymethyl-4ö(-hydroxy-cyclopent-2-enyl-1&-essigsäure(6,5 g» P· 67-68⁰IK^= + 29,6° (CHCl,)) erhalten wurde. Diese Verbindung wird mit einer ätherischen Lösung von Diazomethan (1,5 Mol/Mol) behandelt und nach 15 Minuten wird die Lösung zur Trockene eingedampft, wobei 6,6 g 5ß-Benzyloxymethyl-4b(-hydroxy-cyclopent-2-enyl-1bt-e8sigsäure-methylester erhalten werden.

Dieses Produkt wird in 20 ml wasserfreiem Pyridin gelöst und mit 6,43 g p-Phenylbenzoylchlorid (1,2 Mol/Mol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wird 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, mit 2 η HgSO. verdünnt und mit Äthylätber extrahiert. Die kombinierten organischen Extrakte werden wiederholte Male mit 2 η Schwefelsäure, Wasser, Natriumhydrogencarbonat und wieder mit V/asser bis zur Neutralität gewaschen, über Na₂SO. getrocknet und im Vakuum' eingedampft, wobei 10,5 g 5ß-Benzyloxymethyl-4ö(rⁿydroxy-cyclopent-2~enyl-1fc(-essigsäure-methylester-4-p-phenylbenzoat erhalten werden. Eine durch Chromatographie an SiOp (Cyclohexan-Äthylacetat (8:2) als Elutionsinittel) gereinigte Probe zeigt eine optische Drehung Li^Jp= -124° (CHCl,). In gleicher Weise v/erden das 4-Acetat, 4-Benzoat, 4-Propionat (incter dl- und in optisch aktiven Formen) von 5ß-Benzyloxymethylr4^-hydroxy-cyclopent-2-enyl-1&i--essigsäure-methylester erhalten.

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Beispiel 19

Eine Lösung von 0,46 g 5ß-Benzyloxyinethyl-4t*-hydroxy~cyclopent-2-enyl-1ö(-e8Sigsäure-methylester~4-p-phenyl-benzoat in 10 ml trockenem Methylenchlorid, die auf O⁰C gekühlt ist, wird "bei O⁰ mit einer Lösung von 0,16 g Brom in Methylenchlorid bis zur völligen Entfärbung behandelt. Die Lösung wird dann auf -7O⁰C abgekühlt und mit einer Lösung von 0,4 ml Bortribromid in 2 ml Methylenchlorid behandelt. Nach 5 Minuten läßt man das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmen und gießt es in 25 ml einer 10?£--igen Lösung von NaHCO,, Es wird dann wiederholte Male mit Äth.er gewaschen. Die kombinierten organischen Phasen werden bis zur Neutralität mit 10^-iger Natriumhydrogencarbonatlösung, gesättigter Ammoniumsulfatlösung, 5$-iger l\^Tatriuinthiosulfatlösung und gesättiger NaCl-Lösung gewaschen, über Na SO getrocknet und schließlich im Vakuum zur Trockene eingedampft, wobei 0,48 g 2 j ,3 f -Dibrom-5ß~hydroxyrnethyl~4c<-hydroxy-cyclopentyl-1t<-essigsäure-methylester-4-p-phenylbenzoatQ^>G_I)= -28° jLXl -z^cO = -100° (CHCl,) erhalten wird ^Λ,5 ml Essigsäure und 400 mg Zinkstaub werden zu 24 ml einer Lösung dieser Verbindung in Äthyläther gegeben und das Gemisch v/ird 12 Stunden unter Rühren bei Raumtempe ratur stehengelassen. Nach der Filtration wird das anorganische Material mit Äther gewaschen und das Eluat wird mit 5 j£-igem Natriumhydrogencarbonat und Wasser bis zur Neutralität gewaschen, über Na2S0, getrocknet und zur Trockene eingedampft. Dabei wird 5ß-Hydroxymethyl-4t>(-hydroxy-cyelopent-2-enyl-1N-essigsäure-2nethylester-p-phenylbenzoat, F. 58-60°,[KIp= -132° (CHCl₃) (0,24g) erhalten.

Beispiel 20

21,2 g Pyrrolidon-2-hydrotribromid (PHT) werden zu einer Lösung von 10,6 g Sß-Benzyloxymethyl-^-hydroxy-cyelopeiit-^-enyl-ikessigsäure-nietijyleBter-.'r-p-j.henylnensofi; in 100 ml vr³ ns er.fr e L*»ä. Q¹HF gegeben. Dac Gemisch wird 12 Stunden bei Raumtemperatur ^erührt, mit 0,5 1 Äther verdünnt, bis ?:ur Neutralität, mit ^-ie

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NaHCO₅- und geerättiger Ammoniumsulfat lösung gewaschen, über ^Na2^S04 getrocknet und zur Trockene eingedampft, wobei 14,8 g ' des 2,3-Dibromderivats erhalten werden.

Zu einer auf -7O⁰C gekühlten, gerührten Lösung dieser Verbindung in trockenem Methylenchlorid (140 ml) wird eine Lösung von 6,3 ml Bortribromid in trockenem Methylenchlorid (20 ml) gegeben. Nach 5 Minuten wird das Reaktionsgemisch auf 15⁰C erwärmt, weitere 15 Minuten bei dieser Temperatur gerührt und dann in 300 ml einer 10^-igen KHCOj-Lösung gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Extrakte werden mit einer .1 Oxigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat und mit gesättiger Ammoniumsulfatlösung gewaschen, getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingedampft, wobei 13 g 2,3-Dibrom-5ß-hydroxymethyloyclopentylMtX-hydroxy-IU-essigsäure-methylesterM-p-phenylbenzoat erhalten werden.

Diese Verbindung wird in 400 ml Äther mit 2,5 ml Essigsäure und 20 g Zinketaub behandelt und das Gemisch wird 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das anorganische Material wird dann abfiltriert, mit Äther gewaschen, dae Eluat wird bis zur Neutralität mit 5#~iger Natriumhydrogencarbona&ösung und V/asser gewä-, sehen, über Na₂SO₄ getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingedampft, wobei 7,3 g (Ausbeute 82 %) i-ß-Hydroxymethyl-^-hydroxycyclopent-2-enyl-1ly-essigsäure-methylester-4-p-phenylbenzoat, F 58-60°C, aus Hexan; Qx^ = -145°; M ₅₆₅o'=-758° (CHCl ) erhalten v/erden. . In gleicher Weise werden andere Ester, nämlich das 4-Acetat, 4-Benzoat, 4-Propionat von 5ß-Hydroxymethyl-4{<-hydroxy-cyclopent-2-enyl-iK-eB8igsäure-methyiester hergestellt.

Beispiel 21

Eine unter Rühren gehaltene Lösung von 11,9 ml trockenem Pyridin (über BaO destilliert) in 180 ml trockenem Methylenchlorid wird mit 8,5 g Chrouißäureanhydrid behandelt und das Rühren wird noch 15 Minuten fortgesetzt. 4,32 g 5ß-Hydroxymethyl-4t*-hydroxy- . . cyclopent^-enyl-ifc-essigsäure-methylester^-p-pbenylbenzoat in

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50 ml Methylenchlorid werden in einem einzigen Anteil zugesetzt, wonach 15 Minuten lang heftig gerührt wird. Die organische Schicht wird abdekantiert und die anorganischen Materialien werden mit Methylenchlorid und Benzol gewaschen und diese Waschflüssigke±ten mit der ursprünglich erhaltenen organischen Schicht kombiniert. Nach dem Konzentrieren auf ein kleines Volumen wird die organische Phase, die 5ß-iOrmyl-4&(-hydroxy-cyclopent-2-enyl-1{)(-es-sigsäure-methylester-4-p-phenylbenzoat enthält, mit 150 ml Benzol verdünnt, zum Entfernen von abgeschiedenen anorganischen Materialien filtriert, im Vakuum auf 120 ml konzentriert und danach zu einer Suspension des Natriumsalzes von Dimethyl-(2-oxoheptyl)-phosphonat gegeben, die folgendermaßen hergestellt wurde:

unter einer Stickstoffatmosphcüre wird eine unter Rühren gehaltene Suspender: einer 80^-igen Natriumhydrid-Dispersion in Mineralöl (0,45 g) in Benzol (65 ml) langsam mit 2,96 ml DimethyI-(2-oxo-heptyl)-phosphonat in 50 ml absolutem Benzol behandelt. Das Rühren wird fortgesetzt, bis das Freiwerden von Wasserstoff aufgehört hat (1 Stunde). 15 Minuten nach der Zugabe des Formylderivats zu der Suspension des Natriumsalzes des Phosphonats wird das 'Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt, die organische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen, über NapSO. getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingedampft. Dabei werden 5,8 g des rohen 5ß-(3'-Oxo-oct-trans-1'-en-1 '-yl)-4c<-hydroxy-cyclopent-2-enyl-1t)(-essigsäure-methylester-4-p-phenylbenzoate erhalten, das an 150 g Siliciumdioxid adsorbiert wird. Durch Elution mit Methylenchlorid werden 4,01 g des reinen traris-EnonsMp = -206°; Im3 ^₅O = -1000° (CHCl₅) erhal

Eine Lösung dieses Produkts in 70 ml trockenem Äther wird tropfenweise zu einer 0,06 m Zinkborhydrid-Iösung in 250 ml Äther wahrend 25 Minuten unter Jieftigem Rührer, gegeben. Das Rühren wird weitere 30 Minuten fortgesetzt und öas überschüssige Reagenz wird danach durch vorsichtige Zugabe von 4n-HpS0. zerstört.

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Die organische Schicht wird abgetrennt und mit 2 η Schwefelsäure, Wasser ι 5Oji-iger lösung von Natriumhydrogencarhonat und Wasser bis zur Neutralität gewaschen. Jede der wässrigen Waschlösungen wird mit Äther rückextrahiert und der erhaltene Extrakt mit der organischen Phase kombiniert. Nach dem Trocknen über Na2SO. wird durch Entfernen der !lösungsmittel im Vakuum ein Gemisch der epimeren 15S- und 15R-Alkohole (4 g) erhalten. Dieses Gemisch wird an einer Säule aus 500 g Kieselsäuregel (Silicagel) adsorbiert und mit Isopropyläther eluiert, wobei folgende Verbindungen in der angegebenen Reihenfolge erhalten werden :

5ß-(0ct-trans-1«-en-1^l-yl)3'S,4ö(-dihydroxy-cyclopent-2-enyl-1ö(-essigsäure-methylester-4-p-phenylbenzoat (1,87 δ)>Π>Οτ) ⁼ ""

CKJ ₅₆₅o = -655° (CHCl₃)J

5ß-(Oct-trans-1^f-en-1^l-yl)-5^lR,4&(-dihydroxy-cyclopent-2-enyl-1C*—essigäsure-methylester-4-p-phenylbenzoat (1,6 g), (jbQrj = -137°,M₃₆₅O = -675° (CHCl₃). ■ ' , ■

Beispiel 22

Eine Lösung von 0,44 g 5ß-(0ct-trans-1 '-en-1 '-yl^'S hydroxycyclopent-2-enyl-1ö(-easigsäure-methyle8ter-4~p-phenylbenzoat in 15 ml wasserfreiem Benzol wird mit 0,5 ml 2,3-Dihydropyran und 1 ml einer lösung von p-Toluolsulfonsäure (30 mg) in Benzol (15 ml) behandelt. Nach 2 Stunden bei Raumtemperatur werden 100 mg Kaliumcarbonat zugesetzt, das Gemisch wird mit Wasser verdünnt und die organische Phase wird bis zur Neutralität gewaschen, über Na^SO, getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird an einer Silicagel-Säule (12 g) adsorbiert und liefert durch Elution mit Cyclohexan-Äthyläther-Pyridin (90:10:0,1) 0,52 g reinen 5ß-(Oct-trans-1'-en-1 '-yl)-3'S, 4b(-dihydroxy-cyclopent-2-enyl-1b(_l—essigsäuremethylester^-p-phenylbenzoat-^'S-iDHP-äther.&OTj = -133° -633° (CHCl₃).

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Unter Verwendung von 5ß-(Oct-trans-1'-en-1'-yl)-3^lR,4b(-dihydroxy-cyclopent^-enyl-i^-esBigsäure-methylester-A-p-phenylbenzoat wird nach dem gleiche Verfahren folgende Verbindung hergestellt:

5ß-(Oct-trans-1'-en-1^t-yl)-3'R,4w-dihydroxy-cyclopent-2-enyl-, Hi(-e8sig8äure-methylester-4-p-phenylbenzoat-3'R-THP-äther* -124°,BO ₅₆₅o = -600° (GHCl₅).

Beispiel 23

Eine Lösung von 1 g 5ß-(0ct-trans-1'-en-1'-yI)-^¹S,4^-dihydroxycyclopent-2-enyl-1b(-es8igsäure-methylester-4-p-phenylbenzoat-3^l-THP-äther in 32 ml trockenem Toluol, die gerührt wird und auf -60 C gekühlt ist, wird während 10 Minuten mit einer 7,5^-igen lösung von DIBA in 10,5 ml Toluol behandelt. Das Gemisch wird weitere 20 Minuten bei -60⁰O gerührt und dann mit 12 ml einer 2 m Isopropanollösung in Toluol behandelt. Nach 15 Minuten wird das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmt, mit 1 ml Wasser, 2 g Natriumsulfat und 5 g ^lite behandelt und danach 2 Stunden gerührt. Nach der Filtration und dem Waschen mit Toluol wird das Eluat im Vakuum zur Trockene eingedampft, der Rückstand wird an einer Silicagel-Säule (30 g) adsorbiert und mit Cyclohexan-Äthylacetat-Pyridin (80:20:0,1) eluiert, wobei 0,55 g 5ß-(0ettrans-1 '-en-1 '-yD-3¹ S,4b(-dihydroxy-cyclopent-2-enyl-1|^-äthanal-3'-THP-Äther (0,55g) erhalten wird, der in 20 ml trockenem DMSO gelöst wird. Unter einer Stickstoffatmosphäre wird eine Suspension von 0,66 g Natriumhydrid (80^-ige Dispersion in Mineralöl) in 22 ml trockenem DMSO unter Rühren auf 55 bis 60⁰C erhitzt, bis die Was.serstoffentwicklung aufhört. Das unter Rühren gehaltene Gemisch, das auf 5 bis 10⁰C gekühlt wird, wird mit 4,93 g Triphenyl-(4-carboxybutyl)phospho2iiumbromid in 15 ml trockenem DMSO behandelt und die tieforangerote lösung des Ylids wird dann mit der vorstehend erwähnten lösung von Cyclopent-2-enyl-1b(-äthanal behandelt.

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Das Gemisch wird weitere 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und wird dann unter Rühren und äußerer Kühlung auf 5 bis 1O⁰C mit 60 ml Wasser verdünnt. Die wässrige Phase wird wiederholte Male mit Äther extrahiert, um das gesamte Triphenylphoephoxid zu entfernen. Die organischen Phasen werden nach der Rückextraktion mit 0,5 η NaOH verworfen. Die kombinierten wässrigen alkalischen Phasen werden dann mit 2 η Schwefelsäure aif pH4,^ angesäuert und wiederholte Male mit äther-Pentan (1:1) extrahiert. Die kombinierten organischen Extrakte werften mit gesättlf ter AmmoniumBUlfatlösung zur Neutralität gewaschen, Über Na₂SO. getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingedampft, wobei 5-cis, 13-trans-11N, 15S-Dihydroxy-prosta-5,9,13-triensäure-15-THP-äthet; K] _D= + 2,1° (Chloroform) (0,56 g) erhalten wird.

Beispiel 24

Unter Verwendung von 5ß-(0ct-trans-1 ^f-en-1 ^l-yl)-3^lR,4^-diliydxoA_<ycyclopent^-enyl-i^-eBsigsäure-methylester^-p-phenyl-benzöat-3'-THP-äther werden nach der Verfahrensweise des Beispiels 22 hergestellt:

5ß-(Oct-trans-1^t-en-1'-yl)-3^f-R,4b(-dihydroxy-cyclopent-2-enyl-1t*-äthanal-3'-THP-äther und

5-cis,13-trans-11ξχ,15R-Dihydroxy-prosta-5,9,13-triensäure~15-IHP-äther.M^ = + 38° (GHGl₃).

Beispiel 25

Eine Lösung von 0,4 g 5c,13t-1!(*,15S-Dihydroxy-prosta-5,9,13-trienBäure-15-THP-äther in 30 ml Aceton und 30 ml 0,1 η Oxalsäure wird 9 Stunden auf 36 bis 39⁰C erhitzt. Das Aceton wird dann im Vakuum entfernt und die wässrige Phase wird wiederholte Male mit Äther extrahiert. Die kombinierten organischen Phasen werden mit gesättigter AmmoniumsulfatIosung bis zur Neutralität gewaschen und über Na₂SO₄ getrocknet. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels wird der Rückstand (0,34 g) durch Säulenchromaiographie an säuregewaschenem Siliciumdioxid (30 g) gereinigt, wobei

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ale ElutionsndtteLCyclohexan-Athylacetat (110:90) verwendet wird. Dabei wird 0,176 g reine 5c,13t-11ix, 15S-Dihydroxy-prosta-5,9, 13-triensäure als farbloses öl erhalten,M _D = + 30°,CkH ₄₅₆o= +64° (Äthanol).

Beispiel 26

Unter Verwendung von 5c,13t-11 {*, 15R-Dihydroxy-prosta-5,9,13-triensäure-15-THP-äther wird nach der Verfahrensweise des Beispiels 25 5-cis,13-trans-11&(,15R-Dihydroxy-prosta-5,9,13-triensäure als farbloses 01,50^ +22,3°, M ₄₃₆o= +47° (Äthanol) hergestellt.

Beispiel 27

Eine lösung von 5ß-(3'-0xo-oct-trans-1'-en-1^f-yl)-4lX-hydroxycyclopent-2-enyl-1t<-essigsäure-methylester-4-p-phenylbenzoat (2,03 g = 4,41.10~⁵ Mol) in 80 ml trockenem Äther, die gerührt und auf O⁰C gekühlt wird, wird mit 8,8 ml einer lösung von Methy!magnesiumjodid (2,53 ?fi = 22,25.10~⁵ Mol) behandelt. Das Gemisch wird weitere 20 Minuten bei O⁰C gerührt und dann mit einer 25^-igen Ammoniumchloridlösung verdünnt. Die organische Phase wird abgetrennt und die wässrige Phase wird wiederholte Male mit Äther rückextrahiert. Die kombinierten organischen Schichten werden mit gesättigter NaCl-Iösung bis zur Neutralität gewaschen und über Na₂SO^ getrocknet. Nach dem Entfernen der lösungsmittel wird der Rückstand an einer Silicagel-Säule (80 g) adsorbiert und mit Oyclohexan-Äthylacetat (90:10) eluiert, wobei 1,38 g .eines Gemisches der 3'S- und 3^fR-epimeren tertiären Alkohole 5ß-(3 ^-Methyl-oct-trans-1'-en-1^f-yl)-3j,4K-dihydroxycyclopent-2-enyl-1ö(-essigsäure-methylester-4-p-phenylbenzoat erhalten werden. Durch weitere Elution mit Cyclohexan-Äthylacetat (65:35) werden 0,28 g 5ß-(3^fj-Methyl-oet-trans-1'-en-1«-yl)-3«I, 4W-dihydroxy-cyclopent-2-enyl-iK-essigsäure-methylester erhal-

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ten. Die Isomerenpaare werden gegebenenfalls durch Chromatographie an Silicagel getrennt, wobei die einzelnen Isomeren 5ß-(3* R-Methyl-oct-trans-1 «-en-i ^l-yl)-3'S,4l>(-dihydroxy-cyclopent-2-enyl-1N-essigsäure-methylester-4-p-phenylbenzoat und 5ß-(3^fS-Me thy 1-oct--trans-1 '-en-1 ^f-yl)-3^lR,4ö(-dihydroxy-Qyclopent-2-enyllU-essigsäure-methylester und ihre 4-Hydroxyderivate erhalten werden. *

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Beispiel 28

Durch Ersetzen von Methylmagnesiumjodid durch Ithylmagnesiumbromid, Propylmagnesiumbromid, Isopropylmagnesiumbromid bzw. Vinylmagnesiumbromid werden nach dem Verfahren gemäß Beispiel 27 die folgenden tertiären Alkohole erhalten:

-Ä'thyl-oct-trans-i'-en-i'-yl)^' i ,4-U-dihydroxycyclo-. pent-2-enyl-1&-essigsäure-methylester-4--p-phenyl-benzoat; 5ß-(3'S -Propyl- oder Isopropyl-trans-1'-en-1'-yl)-3'£ ,4-6(-di~ hydroxy-cyclopent-2-enyl-1^-essigsäure-methylester-4■-p-phenylbenzoat;

5ß-(3'| -Vinyl-trans-1'-en-1'-yl)-3^l^ ,^-dihydroxy-cyclopent-2-enyl-essigsäure-methylester-4-phenylbenzoat.

Die Isomeren-Paare werden dann gegebenenfalls durch Chromatographie an Silicagel getrennt, wobei die einzelnen 3'R-A.lkyl-3'S-hydroxy- und 3^IR-Hydroxy-3'S-Alkyl-Isomeren erhalten werden.

Beispiel 29

Eine 7,2 %-ige DIBA-L" ng in 8 ml Toluol wird während 15 Minuten zu einer unter Rühren gehaltenen Lösung von ο,47 Gramm 5ß-(3¹l-Methyl-oct-1'-trans-1'-en-1·-yl)-3'J,46(-dihydroxy-cyclopent-2-enyl-16(-essigsäure-methylester-4-p-phenylbenzoat (Gemisch der beiden Isomeren, des 3'R-Methyl-3'S-hydroxy- und 3¹R-Hydroxy-3'S-methylderivats) in 18 ml trockenem Toluol gegeben, die auf -7o°C gekühlt ist. Das Rühren wird 4-5 Minuten fortgesetzt, wonach das Reaktionsgemisch mit einer 2m-Isopropanollösung in 2o ml Toluol behandelt wird, weitere 2o Minuten bei -6d°C gerührt wird und danach auf Raumtemperatur erwärmt wird. Nach der Zugabe von 2 ml Wasser, 4 Gramm trockenem Natriumsulfat und 8 Gramm Celite wird das Rühren 6 Stunden fortgesetzt,und danach wird die Lösung filtriert. Nach dem Entfernen der Lösungsmittel im Vakuum wird der Rückstand an einer Siliciumdioxid-Säure (15 Gramm) adsorbiert und mit Chloroform-Methanolssigsäure (75 '- 2o : 5) eluiert. Nach dem Waschen des Eluats mit 5 %-igem Natriumhydrogencarbonat und Wasser bis zur Neutra-

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lität, Trocknen über Na₂SO^ und Entfernen der Lösungsmittel, werden aus dem Eluat o,245 Gramm 5ß-(3^l£-Methyl-oct-tran8-1^len-1'-yl)-3'£ ,^-dihydroxjr-cyclopent^-enyl-iN-äthanal erhalten, das in 18 ml trocknem HiSO gelöst wird.

Untrer einer Stickstoffatmosphäre wird eine unter Rühren gehaltene Suspension von 61o mg NaH (80 %-ige Dispersion in Mineralöl) in 18,5 ml BBJSO 3 Stunden auf 55 bis 65°0 erhitzt, bis die Wasserstoff entwicklung aufhört. Das auf 5 bis 8⁰C gekühlte Gemisch wird unter Rühren mit 4,5 Gramm Triphenyl(4-carboxybutyl)-phosphoniumbromid in 13,8 ml DMSO behandelt, und die tiefrote Lösung des Xlids wird dann mit der Lösung von Cyclopenten-2-enyl-1K-äthanal behandelt. Das Gemisch wird über Nacht unter Rühren gehalten und danach mit 48 ml V/asser verdünnt und wiederholte Male mit Äthyläther (13 χ 5 ml) extrahiert.

Die kombinierten organischen Phasen werden nach der Extraktion (2x4 ml) mit o,5n NaOH verworfen.

Die wässrig-alkalischen Phasen werden auf pH 4,8 bis 5,2 angesäuert und wiederholte Male mit Äthyläther (5 χ 2o ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Phasen werden mit gesättigter Ammoniumsulfatlösung gewaschen, über Na₂SO^ getrocknet und zur Trockene eingedampft, wobei o,3o4 Gramm 5c,13t~15J-Methyl-11&j15!-dihydroxy-prosta-5,9,13-triensäure erhalten wird.

Eine Lösung von 1,5 Äquivalent Diazomethan in Äther wird zu einer Lösung dieses Produkte in 6 ml Äther gegeben. Nach 30 Minuten ergibt das Eindampfen zur Trockene unter Vakuum o,3 Gramm 5c-13t-15^-Methyl-11^,15^-dihydroxy-prosta-5,9,13-triensäuremethylester. Dieses Produkt wird an einer Säule von 60 Gramm Silicagel adsorbiert. Die nächste Elution mit Äthyläther ergibt in der genannten Reihenfolge 1o2 mg 5c,13t-15R-Methyl-11tX,15S-dinydroxy-prosta-5,9»13-triensäure-methylester und I08 mg 5c, 13t-15S-Methyl-11bt,15R-dihydroxy-prosta-5,9,13-triensäuremethylester.

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Beispiel 5o

Nach der in Beispiel 29 beschriebenen Verfahrensweise werden durch Reduktion der in Beispiel 28 hergestellten tertiären Alkohole mit DIBA die folgenden Cyclopent-2-enyl-i-äthanal-Derivate hergestellt:

5ß-(3'i-A"thyl-oct-trans-1 '-en-1 '-yl)-3'^ ,^-hydroxy-cyclopent-2-enyl-16(-äthanal; 5ß-(3'^-Propyl-oct-trans-1^l-en-1'-yl)-3'| ,4-f<-hydroxy-cyclopent 2-enyl-1&(-äthanal; 5ß-(3'\ -Isopropyl-oct-trans-1' -en-1'-yl)-3'| ,4-6(-hydroxy-cyclopent-2-enyl-1K-äthanal; 5ß-(3'|-Vinyl-oct-trans-1'-en-1'-yl)-3'|,4^-hydroxy-cyclopent-2-enyl-1M-äthanal.

Beispiel 31

Nach der in Beispiel 29 beschriebenen Methode werden durch Umsetzung des aus Triphenyl-(4-carboxybutyl)phosphoniumbromid erhaltenen Ylids mit den vorstehend hergestellten Gyclopent-2-enyl-äthanalen die folgenden Verbindungen nach chromatographischer Trennung der Methylester erhalten:

5c, 13t-15R-Äthyl-11 tX, 15S-dihydr oxy-pros t a-5,9,13-triensäuremethylester; 5c,13t-15S-Äthyl-11^,15R-dihydroxy-prosta-5,9,13~triensäuremethylester; 5c,13t-15S-Propyl-1iK, 15R-dihydroxy-prosta-5,9,13-triensäuremethylester; 5c, 13t-15R-Propyl-11 [K, 15S-dihydroxy-prost a~5,9,13-triensäuremethylester; 5c,13t-15R-Vinyl-11K,15S-dihydroxy-prosta-5,9,13-triensäuremethylester; 5c,13t-15S-Vinyl-11^,15S-dihydroxy-prosta-5,9,13-triensäuremethylester; 5c,13t-15H-Isoprop3/l-11^,15S-dihydroxy-prosha-S,9,13-triensäuremethylester; 5c,13t-15S-Isopropyl-11N_w,15R-dihydroxy-prosta-5,9,13-triensäure-

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methylester.
Beispiel 32

o,2 ml einer 2o %-igen wässrigen Lösung von Kaliumcarbonat werden zu einer Lösung von 37,5 mg 5c,13t-15ß-Methyl-11&(,15S-hydroxy-prosta-5,9,13-triensäure-methylester in 3 ml Äthanol gegeben, und das Gemisch wird 3 Stunden gerückflußt. Das Methanol wird verdampft, der Rückstand mit Wasser verdünnt, und die wässrige Lösung wird mit 3 nil Äthyläther-Pentan (1:1) gewaschen. Die organische Phase wird mit o,25n Kaliumhydroxidlösung rückextrahiert und verworfen. Durch' Ansäuern der kombinierten alkalischen Phasen auf pH 5 und anschließende Rückextraktion mit Äther (3.x 5 ml) der kombinierten organischen Phasen, nach dem Waschen mit gesättigter Ammoniumsulfatlösung bis zur Neutralität, Trocknen über NapSO^ und dem Verdampfen des Lösungsmittels werden 26 mg reine 5c,13t-15R-Hethyl-11^,15S-dihydroxy-prosta-5,9,13-triensäure erhalten.

In gleicher V/eise werden durch Verseifung.der Methylester gemäß Beispielen 29 und 31 die folgenden Säuren hergestellt:

5c,13t-15S-Methyl-11{)(,15R-dihydroxy-prosta-5,9,13-triensäure; 5c,13t-15R-Äthyl-11«,15S-dihydroxy-prosta-5,9,13-triensäure; 5c,13t-15S-Athyl-11&,15R-dihydroxy-prosta-5,9,13-triensäure; 5c, 13t-15S-Vinyl-11 &(, 15R-dihydroxy-prosta-5,9,13-triensäure ; 5c,13t-15R-Vinyl-11fc(»15S-dihydroxy-prosta-5,9,13-"kriensäure; 5c, 13t-15S-Isopropyl-11^(, 15R-dihydroxy-prosta-5,9,13-triensäure ; 5c, 13t-15R-Isopropyl-11 b^, 15S-dihydroxy-prost a-5,9,13-triensäure; 5c, 13t-15S-Propyl-11C<,i5R-dihydroxy-prost a-5,9,13-triensäure ; 5c,13t~15R-Propyl-11$(,15S-dihydroxy-prosta-5,9,13-triensäure.

Beispiel 33

Eine Benzollösung von. einem Äquivalent 5ß -Formyl-^^-hydroxycyclopent-2-enyl~1tC-essigeäure-methylester-4-p-phenylbenzoat wird mit einer Suspension des Natriumsalzes von (3S-Methyl-2-oxoheptyl)-dimethoxyphosphonat (1,15 Äquivalent) in Benzol nach der Verfahrensweise gemäß Beispiel 21 umgesetzt. Dabei wird fol-

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zjende Verbindung erhalten:

5ß_(3'_Oxo-4^IS-methyl-oct-trans-1^I-en-1^l-yl)-4K-liydroxy-cyclopent-2-enyl-^ylt^-essigsäure-methylester-4-p-phenyl-benzoat (o,85 äquivalent).

In entsprechender Weise werden unter Verwendung der folgenden Phosphonate als Ausgangsmaterialien

Dimethyl-2-oxo-(3R-methyl)-heptyl-phosphonat_} Dime thyl-2-oxo-(3,3-dimethyl)-heptyl-pho sphonat , Dimethyl-2-oxo-n-octyl-phosphonat,

Dime thyl-2-oxo-n-nonyl-pho sphonat,

folgende Verbindungen hergestellt:

5ß-(3'0xo-4'R-methyl-oct-trans-1'-en-1'-yl)-4b(-hydroxy-cyclopent-2-enyl-1bt-essigsäure-methylester-4-p-phenyrbenzoat; 5ß-(3' -Oxo-4¹ ,4' -dimethyl-oct-trans-i' -en-1 ' -yDj^ cyclopent-2-enyl-1t)(-essigeäure-methylester-4-p-phenylbenzoat·,

l-(3' -Oxo-non-trans-1' -en-1' -yl)-4tf_rhydroxy-cyclopent-2-enyl-1tC-essigsäure-methylester-4-p~phenylbcrLZoat;

i-(3'-Oxo-dec-trans-1'-en-1'-yl)-4i<-hydroxy-cyclopent-2-enyl-1W.-essigsäure-methylester-4-p-phenylbenzoat.

Beispiel 34

iiach der-Verfahrensweise des Beispiels 21 wird eine Lösung von inem Äquivalent 5ß-(3^l-0xo-4'S-methyl-oct-trans-1'-en-1^f-yl)-4K-hydroxy-cyclopent-2-enyl-10{r-essigsäure-methylester-4-p-phenylbenzoat in trockenem Äther tropfenv/eise zu einer unter Rühren gehaltenen o,o6mLösung von Zinkborhydrid (1o Äquivalente Überschuß) in Äther bei Raumtemperatur gegeben.

!fach 3o Minuten wird das überschüssige Reagenz durch vorsichtige ugabe von 2n Schwefelsäure zerstört, und aus der organischen 'hase wird nach dem Waschen bis zur Neutralität und dem Verdampfen des Lösungsmittels ein Gemisch der beiden 3¹S- UD-cL 3¹R-pimeren erhalten. Die beiden Epimere werden dann durch Chromatographie an ßilicagel getrennt, wobei 5ß-(4'S--.Iethyl-oct-trans-1'-en-1' -yl)-3' S ,4ö(-dihydroxy-cyclopent-2-enyl-1&-essigsäure-methylester-tj-phenylbenzoat und 5ß-(4'S-Methyl-oct-trans-1 '-en-1 '-yl)-

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3' R ,^öC-dihydroxy-cyclopent-a-enyl-IK-essigsäure-mrtÄ^Ly sTer-pphenylbenzoat erhalten werden.

Beispiel 35

Nach der in Beispielen 21 und 34- beschriebenen Verfahrensweise werden die trans-Enon-Derivate, die gemäß Beispiel 33 hergestellt werden, der Reduktion mit einer o,o6m ätherischen Lösung von Zinkborhydrid unterworfen. Dabei werden die folgenden Paare epimerer Alkohole erhalten:

a) 5ß-(^/l-^lR-Methyl-oct-trans-1^l-en-1^I-yl)-3^!S_}4-U-dihydroxycyclopent-2-enyl-1^-essigsäure-methylester-p-phenylbenzoat; 5ß-(4' R-Methyl-oct-trans-1'-en-1'-yl)-3' R^t^-dihydroxycyclopent^-enyl-ibC-essigsäure-methylester-p-phenylbenzoat;

b) 5ß-(4-' ,^/l-^l-Dimethyl-oct-trans-1^l-en-1^I-yl)-3^lS,'4-b(_i-dihydroxycyelopent-2-enyl-io^essigsäure-methylester-p-phenyrbenzoat; 5 _(4«,4^l-Dimethyl-oct-trans-1^l-en-1^I-yl)-3'R,4b(-dihydrpxycyclopent-2-enyl-1tyt-essigsäure-methylester-p-phenylbenso&.w;

c) 5B-(Non-trans-1'-en-1»~yl)-3'R,^-dihydroxy-cyclopent-2-enyllU-essigsäure-methylester-p-phenylbenzoat; 5ß-(Non-trans-T-en-1'-yl)-3^lS_}4b(-dihydroxy-cyclopent-2-enyl-It^-essigsäure-methylester-p-phenylbenzoat;

d) 5ß-(Dec-trans-1^l-en-1^l-yl)-3'S,4^li)(-dihydroxy-cyclopent-2-enyl-15k-essigsäure-methylester-p~phenylbenzoat; 5ß-(DGC-trans-1'-en-1^l-yl)~3^lR,4'ö(-dihydroxy-cyclopent-2-enyl-1b(-essigsäure-methylester-p-phenylbenzoat.

Die einzelnen Epimeren-Paare werden dann durch Chromatographie ■ an Silicagel getrennt, wobei die reinen Epimeren erhalten werden.

Beispiel 36

Nach dem Verfahren gemäß Beispiel 29 unter Verv/endung der Faare der epimeren 3'R und 3'S-Alkohole 5ß-(4'R-Methyl-oct-trans-1'-

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en-1¹-yl)-3'S,4^-dihydroxy- und 5ß-(4-'R-Methyl-oct-trans~1'-en-1 ^l-yl)-5^lR,^-dihydroxy-cyclopent-2-enyl-1ö(-essigsäure-metiiylester-^—p-phenylbenzoat sowie der vorher getrennten einzelnen 15s- und 15R-Alkohole als Ausgangsverbindungen wird die Reduktion mit DIBA in Toluol bei -7o°C durchgeführt. Dabei werden ein Gemisch der beiden epimeren Alkohol-Aldehyde oder die einzelnen Alkohol-aldehyde 5B-(H-'R-Methyl-oct-trans-1'-en-1'-yl)-3'S,4-M-dihydroxy-cyclopent-2-enyl-1ty-äthanal; 5ß-(4-'R-Methyl-octtrans-1 ' -en-1' -yl)~3R»^zJK~dihydroxy-cyclopent-2-enyl-1$'-äthanal erhalten.

2oo mg des Gemisches der I5S- und 15R-Alkohol-aldehyde werden gegebenenfalls an I50 Gramm Silicagel adsorbiert,und durch EIution mit Chloroform-Äthanol (97 »5 · 2,5) werden die einzelnen epimeren Derivate, 15S-Alkohol-aldehyd und 15R-Alkohol-aldehyd erhalten.

Beispiel 37

Mit Hilfe eines Verfahrens, das nach der in Beispielen 29 und 36 beschriebenen Verfahrensweise durchgeführt wird, werden unter Verwendung der Methylester der Dihydroxy-cyclopentenyl-es_ sigsäure-Derivate gemäß Beispielen 35 und 36 als Ausgangsverbindungen die entsprechenden Dihydroxy-cyclopent-2-enyl-aldehyde (Paare vcm epimeren Alkoholen und einzelne Enantiomere) durch Reduktion mit DIBA in Toluol hergestellt:

a) 5ß-(''+^IS-Methyl-oct-trans-1¹-en-1'-yl)-3^lß,^i!<-dihydroxycyclopent-2-enyl-i£)(-äthanal;

5B-(^-'S-Methyl-oct-trans-1¹-en-1'-yl)-3^lR,W-dihydroxycyelopent-2-enyl-IWi-äthanal;

b) 5ß-(4',4'-Dirnethyl-oct-trans-1⁽-en-1¹-yl)-3'S,4tf-dihydroxy- , cyclopent-2-enyl-1t>i,-äthanal;

5ß-(^',4^l-Dimethyl-oct-trans-1^I-en-1'-yl)-3'R,4^_rdihydroxycyclopent-2-enyl-1ö(-äthanal;

c) 5ß-(Kon-trans-1 '-en-1' -%-l)-3'ü,4^-dihydroxy-cyclojjent-2-enyl-1(^-äthanal;

5ß-(Non-trans-1'-en-1^l-yl)-3'R,^-dihydroxy-cyclopent-2-enyl-1C^-äthanal;

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d) 5ß-(Dec-trans-1^l-en-1^I-yl)-3^lS_i4-tK-dihydroxy-eyclopent-2-e ny 1-11^-ät hanal;

5ß-(Dec-trans-1' -en-1' -yl)-3'R,4-b(_rdihydroxy-cyclopent-2-enyl-i^-äthanal.

Beispiel 38

Nach der Verfahrensweise gemäß Beispiel 29 werden aus den in
Beispielen 36 und 37 erhaltenen Aldehyden (reine Enantiomere
und Enantiomeren-Paare) durch Umsetzung mit dem aus Triphenyl-(4-carboxybutyl)-phosphoniumbromid erhaltenen Ylid die folgenden Prostatriensäuren als reine Enantiomere oder Paare der
epimeren I5R- und 15S-Alkohole hergestellt:

a) 5c,13t-16R-Methyl-1iK,15S-dihydroxy-prosta-5,9,13-triensäure;

5c,13t-16R-Methyl-11«,15R-dihydroxy-prosta-5,9,13-triensäure; ·

b) 5c,13t-16S-Methyl-11^_J15S-dihydroxy-prosta-5,9,13-triensäure;

5c,13t-16S-Methyl-11^^15R-dihydroxy-prosta-5,9,13-triensäure;

c) 5c,13t-16,16-Dimethyl-11t)C,15S-dihydroxy-prosta-5,9,13-triensäure;

5c₎13t-16,16-Dimethyl-1iD^15R-dihydroxy-prosta-5,9_i13-triensäure;

d) 5c,13t-11iX_t15S-Dihydroxy-2oii;-homo-prosta-5_i9i 13-triensäure; 5c, 13t-11ty., 15R-I'ihydroxy-2oii)-homo-prosta-5,9,13-triensäure;

e) 5c, 13t-11V., 15S~Dihydroxy-2o(J-dihomo-prosta-5,9,13-triensäure ;

5c, 13t-11b(_i 15R-Dihydroxy-2oft;-dihomo-prost a-5,9,13-t riens äure.

Diese Verbindungen werden dann gegebenenfalls mit Hilfe von
Diazomethan in ihre Methylester übergeführt.

Beispiel 39

Nach der in Beispiel 29 beschriebenen Verfahrensweise wird ein

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Paar der epimeren I5R- und 15S-Prostatriensäure-methylester, die nach der Verfahrensweise des Beispiels 38 hergestellt wurden, der chromatographischen Trennung an Silicagel unterworfen, wobei die einzelnen epimeren I5S- und 15R-Prostansäuren erhalten werden. Diese einzelnen Epimeren werden dann gegebenenfalls nach der in Beispiel 32 beschriebenen Verfahrensweise verseift, wobei die entsprechenden freien Carbonsäuren erhalten werden.

Beispiel 4o

Eine Lösung von o,21 Gramm 5c,13t-11ö(,15S-Dihydroxy-prosta-5,9, 13-triensäure-15-THP-äther in Pyridin wird mit o,12 ml Essigsäur eanhydrid behandelt und über Nacht bei Raumtemperatur gehalten. Die Lösung wird mit Wasser verdünnt, auf pH 4,5 bis 4,7 angesäuert und mit Äthyläther extrahiert. Aus den organischen Phasen wird nach dem Trocknen und dem Verdampfen des Lösungsmittels o,21 Gramm 5c,13t-11(>(,15S-Dihydroxy-prosta-5,9,13~triensäure-11&(-aeetat-15-THP-äther erhalten, der in I5 ml Aceton und 1o ml o,2n Oxalsäure gelöst v/ird. Die Lösung wird 9 Stunden bsi 38 bis 4-O C gehalten, unter Vakuum zur Entfernung des Acetons konzentriert und mit Äthyläther extrahiert. Aus den organischen Phasen wird nach dem Waschen mit gesättigter Ammoniumsulfatlösung und Trocknen über Na^SCL durch Verdampfen des Lösungsmittels ein Rückstand erhalten, der an 12 Gramm säuregewaschenem Silicagel adsorbiert wird. Durch EIution mit Cyclohexan-Athyl-äther (6 : 4) und Verdampfen des Lösungsmittels werden 0,154-Gramm 5c,13t-11b(,15S-Dihydroxy-prosta-5,9,13-triensäure-11 acetat erhalten.

Beispiel 41

Eine Lösung von einem Äquivalent 5ß-(3'-Oxo-non-trans-1'-en-1'-yl)-4b(-hydroxy-cyclopent-2-enyl-1(>(-essigsäure»methylester-4-pphenylbenzoat in wasserfreiem Äthyläther wird nach der in Beispiel 27 beschriebenen Verfahrensweise mit 5 Äquivalenten Methyl magnesiumbromid bei O C umgesetzt. Dabei wird ein Gemisch der beiden tertiären epimeren Alkohole, 5ß-(3'£-^ethyl-non-trans-,1'-en-1'-yl)-3¹^ ,4c<-dihydroxy-cyclopeiit-2-enyl-1(i(-essigsäuremethylester-4-p-phenylbenzoat, erhalten, das gegebenenfalls

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durch Säulenchromatogräphie an Silicagel in die einzelnen Alkohole, das 3^lR-Methyl-3'S-hydroxy- und das 3'R-Hydroxy-3'S-methyl-Derivat, getrennt wird.

Das Gemisch der Alkohole (als einzelne Epimere) wird dann in Toluol mit DIBA umgesetzt, wobei 5ß-(3'|-Methyl-non-trans-1'-en-1'-yl)-3'| ,4D(_r-dihydroxy-cyclopent-2-enyl-ic>(-äthanal erhalten wird, das danach nach der Methode des Beispiels 29 mit Triphenyl (4-carboxybutyl)-phosphoniumbromid in DMSO in Gegenwart von Methylsulfinylcarbanion zu einer 5ß-(3'^-Methyl-non-trans-1'-en-1' -yl)-3|,^zW.-dihydroxy-cyclopent-2-enyl-1<Xr-(6"-carboxy-es-cis-2"-en-1"-yl)-Verbindung umgesetzt wird.

Diese Verbindung wird dann durch Behandlung mit Diazomethan in ihren Methylester übergeführt,und nach der chromatographischen Trennung an Silicagel werden in der angegebenen Reihenfolge

5c, 13t-11Cy, 15S-Dihydroxy-15R-me thyl-2o(i;-homo-pros t a-5,9,^3-triensäure-methylester;

5c,13t-11C)(,15R-Dihydroxy-15S-methyl-2oc<;-homo-prosta-5,9j13-^: triensäure-methylester

erhalten, die nach der Verfahrensweise des Beispiels 32 dann zu den entsprechenden freien Säuren verseift v/erden.

Beispiel 42

Nach der Verfahrensweise gemäß Beispiel 41 werden unter Verwendung von 5ß-(3'Oxo-dec-trans-1'-en-1'-yl)4ö(-hydroxy-cyclopent-2-enyl-1^-essigsäure-methylester-4-p-phenylbenzoat die fplgenden Säuren erhalten:

5c,13t-15R-Methyl-11^,15S-dihydroxy-2o«-dihomo-prosta-5,9,13-triensäure;

5c,13t-15S-Methyl-11«., 15R-dihydroxy-2ow-dihomo-prosta-5,9,13- . triensäure und ihre Methylester.

Beispiel 43

Unter einer Stickstoffatmosphäre wird eine Suspension von o,66

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- 6ο -

Gramm NaH (8ο %-ige Dispersion in Mineralöl) in 22 ml wasserfreiem DMSO, die gerührt wird, 3 Stunden auf 55 bis 66°C erhitzt, bis die Wasserstoffentwicklung aufgehört hat. Das auf 8 - 1o O gekühlte Gemisch, das gerührt wird, wird mit einer Lösung von 4.,85 Gramm (4-Garboxy-but-3-en-1-yl)-triphenylphosphoniumbromid in 15 nil trockenem DMSO behandelt. Die tieforangerote Lösung des Ylids wird dann mit einer Lösung von 0,50 g 5ß-(0ct-trans-1'-en-1 '-yl)-3'S,ⁱlo(-dihydroxy-cyclopent-2-enyl-1o6-äthanol in 15 ml DMSO behandelt. Das Gemisch wird 8 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, mit Wasser verdünnt und mit iithyläther gewaschen, um das gesamte· Triphenylphosphoxid zu extrahieren. Die wässrige Phase wird auf pH 4,5 bis 4,8 angesäuert, mit iithyläther extrahiert, und diese ätherischen Extrakte werden nach dem Waschen bis zur Neutralität mit gesättigter Ammoniumsulfatlösung zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird an saurem Silicagel adsorbiert und durch Elution mit Cyclohexan-Äthylacetat (3 : 7) gereinigt. Dabei werden o,48 Gramm 2c,5c,13t-11oC,15S-Dihydroxyprosta-2,5,9,13-tetraensäure erhalten.

Beispiel 44

Nach der Verfahrensweise des Beispiels 21 wird ein Äquivalent 5/3-Hydroxymethyl-4D(-hydroxy-cyclopent-2-enyl-iQC-essigsäuremethylester-4-propionat mit dem Pyridin-Chromsäureanhydrid-Komplex in trockenem Methylenchlorid behandelt, wobei das 5-Formyl-4-hydroxy-cyclopent-2-enyl-1o6-essigsäure-methylester-4-propionat erhalten wird.

Diese Verbindung wird dann in Benzol mit 1,2 Ivloläquivalent (2-Oxo-heptyl)~dimethoxyphosphonat unter Bildung des 5^-(3'-0xooct-trans-1' -en-1' -yl)-4oC-hydroxy~cyclopent-2-enyl-1pi-essigsäure methylester-4-propionate umgesetzt.

Eine Lösung dieses Produktes (1 Äquivalent) in trockenem Äther wird tropfenweise zu einer Zinkbor-hycirid-Lösunj; in Äther (8 Äquivalente), die gerührt wird, gegeben. Label v.-ird ein Gemisch (etwa 1:1) der beiden epimeren Alkohole (3¹S und 3¹R) der Ver-

3 0 9 8 8 3 / 1 "4 1 1

BAD ORIGINAL

bindung 5p-(Oct-trans-1 ^l:-en-1' -yl)-3' \ ,^oC-dihydroxy-cyclopent-2-enyl-1oC-essigsäure~methylester~4-propionat erhalten.

Eine unter Rühren gehaltene Lösung von 5^-(Oct-trans-1'-en-1'-yl)-3' f ,^/kK-dihydroxy-cyclopent-2-enyl-1o(.-essigsäure-methylester-4-propionat (o,42 Gramm, Gemisch der beiden epimeren Alkohole J¹S und 3¹R im Verhältnis etwa 1 : 1) in 18 ml trockenem Toluol, die auf -7o C gekühlt ist, wird während 1o Minuten mit einer o,5m Lösung von,DIBA in 8 ml Toluol behandelt. Das Gemisch wird weitere 3o Minuten bei -7o°C gerührt und wird dann mit einer 2m Isopropanollösung in 2o ml Toluol behandelt. Nach 15 Minuten wird das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmt, rait 2 ml V/asser, 4 Gramm Natriumsulfat und 8 Gramm Celite behandelt und dann während 6 Stunden gerührt. Nach der Filtration und dem Waschen mit Toluol v/ird das Eluat im Vakuum zur Trockene eingedampft, wobei o,32 Gramm 5/-(0ct-trans-1'-en-1^l-yl)-3^lf,AX-dihydroxy-cyclopent-2-enyl-1c£-äthanal (ein Gemisch der beiden epimeren Alkoholaldehyde 3'R und 3'S) erhalten wird, das gegebenenfalls in die einzelnen Ep^-5nieren
5/-(Oct-trans-1^l-en-1^l-yl)-3'S,^k<-dihydroxy-cyclopent-2-enyl-

5/?~(0ct-trans-1^f-^en-1 '-yl)-3'R,ⁱi-^-dihydroxy-cyclopent-2-enyl-1c/räthanal

getrennt wird.

Beispiel 45

Eine Suspension von 12 Äquivalenten Methylsulfinylcarbanion, das nach der Verfahrensweise des Beispiels 43 erhalten wurde, in DMGO, wird bei 8 bis 1o°C mit einer Lösung von Triphenyl-(carboxy-methoxyäthyl)-phosphoniuinbromid in DiISO (HOOC-GHp-O-CHo-CHp-P-(CgH₁-)vBr (6 Äquivalenten) behandelt, wobei das entsprechende Ylid gebildet v/ird.

Zu dieser Lösung wird dann eine Lösung von 1 Äquivalent 5/5-(Octtrans-1'-en-1'-yl)-3^l( ,4c?i-dihydroxy-cyclopent-2-enyl-1-äthanal zugesetzt, und das Gemisch wird 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Verdünnen mit Wasser und Extrahieren mit Äthyläther zum Entfernen von Triphenylphosphoxid wird die wäss-

,309883/14 1 1

rige Phase auf pH 4,5 bis 4,8 angesäuert und mit Äther extrahiert. Diese organischen Extrakte werden kombiniert, mit gesättigter Ammoniumsulfatlösung bis zur Neutralität gewaschen, über Na₂SO^ getrocknet und zur Trockene eingedampft, wobei ein Gemisch der epimeren Derivate erhalten wird:

5c,13t-11 <*, 15S-Dihydroxy-3-oxa-prosta-5,9,13-triensäure; 5c, 13t-11 oc, 15R-Dihydroxy-3-oxa-prost a-5,9,13-triensäure,

die dann durch Säulenchromatographie an säure-gewaschenem Silicagel unter Verwendung von Cyclohexan-lthylacetat (4 : 6) als EIutionsmittel getrennt werden.

Beispiel 46

Durch Verwendung eines der Cyelopent-2-enyl-iüt-äthanal-Derivate, deren Herstellung in den Beispielen 36, 37 und 44 beschrieben ist, werden die nachstehend genannten Verbindungen durch Umsetzung mit einem Ylid, das aus cis-Triphenyl-(4-carboxy-but-3-en-1-yl)~ phosphoniumbromid, trans-Triphenyl-(4-carboxy-but-3-en-1-yl)~ phosphoniumbromid, Triphenyl-(4-carboxy-but-3-in-1-yl)-phosphoniumbromid, Triphenyl-(carboxy-methoxyäthyl)-phosphoniunbromid gebildet wurde, erhalten, wobei die Verfahrensweise der Beispiele 43 und 45 angewendet wurde:

2c,5c, 13t-11cx, 15R-Dihydroxy-prosta-2,5,9,13-tetraensäure ; 2t,5c,13t-11(«:,15S-Dihydroxy-prosta-2,5,9,13-tetraensäure; 2t,5c,13t-11oC,15R-Dihydroxy-prosta-2,5,9,13-tetraGnsäure; 5c, 13t-11oc,15R-Dihydroxy-prosta-2-in-5,9,13-triensäure; 5c, 13t-11ος15S-Dihydroxy-prosta-2-in-5,9,13-triensäure; 5c,13t-16,16-Dimethyl~11c^15S-dihydroxy-3-oxa-prosta-5,9,13- ;riensäure;

ic, 13t-16,16-Dimethyl-1io^i5H-dihydroxy-3-oxa-prosta-5,9,13- ;riensäure;

>c,13t-16R-Methyl-11<X,15S-dihydroxy-3-oxa-prosta-5,9,13-triensäu-■e;

•c, 15t-16S —Me thyl-1 lot, 153~dihvdroxy-3-o:ca-pros t a-5,9,13-trienäure;

c,13t-16R-Methyl-11oi_l15ß-dihydroxy-3-oxa-prosta-5,9,13-trien-

309883/U1 1

säure; ■ · ■

5c,13t-i£ S—Methyl-11o(, 15R-dihydroxy-3-oxa-prosta-5,9,13-triensäure;

5c, 13t-11oc, 15S-Dihydroxy-3-oxa-2ooJ-homo~pros t a-5 > 9,13-triensäu-

5c, 13t-11of, 15S-Dihydroxy-3-oxa-2o4>-dihomo-pros t a-5,9,13-triensäure;

5c, 13 t-11 oc, 15R-Dihydroxy-3-oxa-2o&i-homo-pros t a~5,9,13-triensäu-

re; '

säure;

die danach durch Umsetzung mit Diazomethan in ihre 'Methylester übergeführt werden.

Beispiel 47

o,9 ml n-0ctanol und o,5 Gramm Dicyclphexylcarbodiimid werden zu einer Lösung von o,5 Gramm 5c,13t-1"5R-Methyl-prosta-5_}9i13-trien-1iDi, 15S-diolsäure in o,8 ml Pyridin und 28 ml Methylenchlorid gegeben. Nach drei Stunden wird das Gemisch an einer oäule von Silicagel adsorbiert und mit Cyclohexan-Äthyläther (8o : 2o) eluiert, wobei reiner 5c,13t-15R-Methyl-11oC,15S-dihydroxy-prosta-5_?9»^3-triensäure-octylester erhalten wird.

In gleicher Weise werden unter Verwendung der in Beispielen 25, 26, 32, 38, 39, 41, 4-2, 43, 45 und 46 beschriebenen entsprechenden 11oC,15?-Dihydroxy-prostatriensäuren und Umsetzen mit einem ■ geeigneten Alkohol die entsprechenden n-Hexyl-, n-Octyl-, n-Heptyl-, Decyl und Dodecylester hergestellt.

Beispiel 48

2,1 Gramm p-Toluolsulfonylchlorid werden, während auf etwa 0 bis 5°C gekühlt wird, zu einer Lösung von o,8 Gramm 5c»^3t-16R-J.iethyl-11<X,15R-dihydroxy-prosta-5,9i13-triert-1-säure-methyleBter in Pyridin gegeben. Das Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, mit einer 1o /u-igen Zitronensäurelöaung verdünnt und wiederholte Male mit Äther extrahiert. Die zur Neutralität gewaschenen orR-anischen Phasen werden über

309883/U1 i

BAD ORKlINAL

pSCL getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingedampft, wobei 5c,13t-16R-Methyl-prosta-5,9,13-trien-11ö<.,15R-dihydroxy-1-säure methylester-11,15-p-toluolsulfonat erhalten wird. Eine Lösung dieses Produkts in trockenem Äther wird zu einer am Rückfluß ge haltenen Suspension von LiAlH^ in Tetrahydrofuran gegeben. Das Gemisch wird 6 Stunden gerückflußt,und nach dem Abkühlen wird das überschüssige Reagenz mit feuchtem Äther zerstört. Nach der Zugabe von Celite und wasserfreiem Natriumsulfat wird das Gemisch filtriert und das Eluat zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird durch Adsorption an Silicagel und Elution mit Chloroform gereinigt, wobei 5c»'13-trans-1-Hydroxy-16R-metliylprosta-5»9»'13-"ki'ien erhalten wird.

Beispiel 49

Durch Nacharbeiten des Beispiels 47 und unter Verwendung der entsprechenden -Methylester werden folgende Verbindungen durch Umwandlung in die entsprechenden 11 oc, 15-Di-p-Toluo.!sulfonate und anschließende Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid hergestellt:

5cj, 15t-1-Hydroxy-16S-methyl-prosta-5)9^3-trien; 5c,13t-1-Hydroxy-16,16~methyl-prosta-5,9,13-trien; 5c,13t-1-Hydroxy-2oO-dihomo-prosta-5 ί9,13-trien.

Beispiel 5o

o,62 ml einer Lösung von Jones-Reagenz werden in einem Anteil zu einer Lösung von o,4 Gramm 5c,13t-1-Hydroxy-16,16-dimethylprosta-5,9,13-trien in 5o ml Aceton, die auf -5°G gekühlt ist, gegeben. Das Gemisch wird eine weitere Stunde gerührt. Nach den Verdünnen mit 3oo ml eines Ath.er-Dicjalori7iethan-Geiiiiscli.es (5^:Ό wird die organische Phase mit 3o ml einej: gesättigten NaCl-Losung und danach mit 3o bzw. 12 ml einer Lösung von 1o,5 Gramm Kaliumiodid und 1o,5 Gramm Natriumthiosulfat in 6o ml V/asser gewaschen. Diese wässrigen Phasen werden verworfen. Die organische Phase wird fünfmal mit 25 ml gesättigter NaKCO^-Lösimg und dann mit 25 ml gesättigter NaGl-LOsUn^ gewaschen.

Diese alkalischen Phasen werden kombiniert, auf pH 4,5 bis 4,8

309883/U1 i

angesäuert und dann mit Äthyläther iriickExtahLerfc. Die ätherischen Extrakte werden mit gesättigter Ammoniumsulfatlösung bis zur Neutralität gewaschen, getrocknet und zur Trockene eingedanrpft, wobei die 5c,13t-16,16~I)imethyl-prosta-5,9,13-trien-1-säure erhalten wird.

Beispiel 51

Eine Lösung von 2,29 Gramm 5/3-Hydromethyl-4o(-hydroxy-cyclopent-2-enyl-1t<-essigsäure-methylester-4~acetat in 5° ml trockenem Benzol wird mit 2,3-Dihydropyran (1,45 ml) und einer Lösung von 2o mg p-Toluolsulfonsäure in 4o ml Benzol erhitzt. Nach drei Stunden bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch mit 7 %-iger Kaiiumhydrogencarbonatlösung verdünnt. Die organische Phase wird bis zur Neutralität gewaschen, über Na₂SCL getrocknet und im Vakuum bis zur Trockene eingedampft, wobei 3,4 Gramm des rohen 5/-(Hydroxymethyl-THP-äther)-^zkX.-hydroxy~cyclopent-2-enyliöi-essigsäure-methylester-4—acetate erhalten werden.

Eine Lösung dieses Rohprodukts in 8o ml trockenem Toluol, die gerührt und auf -6o°C gekühlt wird, wird während 1o Minuten mit einer o,5m Lösung von DIBA in 6o ml Toluol behandelt. Das Gemisch wird weitere 2o Minuten bei -6o°C gerührt und wird dann mit einer 2m Isopropanol-Lösung in 8o ml Toluol behandelt. Nach 15 Minuten wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmt, mit 8 ml Wasser, 16 Gramm Natriumsulfat und 25 Gramm Gelite behandelt und dann 4 Stunden gerührt. Nach der Filtration und dem Waschen mit Toluol wird das Eluat im Vakuum zur Trockene eingedampft, wobei rohes ^-(Hydroxymethyl-THP-äther)-40<.-hydroxy/-cyclopent-2-enyl-1 -äthanal erhalten wird.

Unter einer Stickstoffatmosphäre wird eine Suspension von 2,88 Gramm Natriumhydrid (80 %-ige Dispersion in Mineralöl) in 96 ml trockenem DMSO, die gerührt wird, auf 55 bis 66⁰C erhitzt, bis die Wasserstoffentwicklung aufhört. Das gerührte Gemisch, das auf 5 bis 1o°C abgekühlt ist, wird mit 26,7 Gramm Tripheny1-(4-carboxybutyl)-phosphoniumbromid in 75 ml trockenem DMSO behandelt. Die tieforangerote Lösung des Ylids wird dann mit der vorstehend erwähnten Lösung de? yofaen y-(ffyriT'nvy-m<»t;hy1--TIflP...«t:hf>rY ■

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Aoir-hydroxy-cyclopent^-enyl-ioC-äthanals in 25 ml trockenem DMSO behandelt. Das Gemisch wird weitere 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und danach unter äußerer Kühlung mit 2oo ml V/asser verdünnt. Die wässrige Phase wird wiederholte Male mit Äther extrahiert, um das gesamte Triphenylphosphoxid zu entfernen. Die erhaltenen organischen Phasen werden kombiniert und nach der Rückextraktion mit o,5n NaOH verworfen. Die kombinierten wässrig alkalischen Phasen werden dann mit 2n Schwefelsäure auf pH 4-, 5 bis 4,7 angesäuert und wiederholte Male mit Äther-Pentan (2 : i) extrahiert.

Die kombinierten organischen Extrakte werden mit gesättigter Ammoniumsulf at lösung bis zur Neutralität gev/aschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingedampft, v/obei 2,78 Gramm 5/^-(Hydroxymethyl-THP-äther)-4o<-hydroxy-cyclopent-2-enyl-1oc-(7'-hept-5'-cis-enyl-1 '-säure) erhalten werden. Durch Umsetzung einer Lösung dieser Verbindung in Äther mit einer ätherischen Lösung von Diazomethan wird der entsprechende Methylestei (2,79 Gramm) hergestellt, der in 6 ml trockenem Pyridin gelöst und mit 2,4- ml Essigsäureanhydrid behandelt wird. Dabei wird nach der Aufarbeitung in üblicher Weise das ^-(Hydroxymethyl-THP-äther)-4fti-hydroxy-cyclopent-2-enyl-1oC-(7¹ -hept-5' -cis-enyl-1'-säure)-4—acetat (2,82 Gramm) erhalten.

ine Lösung dieser Verbindung in 8o ml Aceton und o,1n Oxalsäure (6o ml) wird zwei Stunden gerückflußt, das Aceton wird im Vakuum verdampft, und die wässrige Phase wird wiederholte Male mit Äther extrahiert. Die kombinierten organischen Phasen werden bis zur Neutralität gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im /"akuum zur Trockene eingedampft. Das Rohprodukt (2,6 Gramm) wird an einer Silicagel-Säule (52 Gramm) adsorbiert. Durch Elution mit Cyclohexan-Äthylacetat (8o : 2o) wird reines 5/?-Hydroxymethyl-4oC-hydroxy-cyclopent-2-enyl-iD<=-(7^f -hept-5¹ -cis-enyl-1' säure)-4—acetat erhalten.

!iach der gleichen Verf ahrensv/eise v/erden unter Verwendung von -Phenylbenzoylchlorid sowie von Propionsäureanhydrid anstelle iron Essigsäureanhydrid die folgenden Verbindungen erhalten:

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cis-enyl-1' -säure )-4~p-phenylbenzoat; 5^-Hydroxymethyl-^zl-pC-hydro3cy-cyclopent-2-enyl-1oir-(7^l~iiept-5^tcis-enyl-1'-säure-4—propionat.

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COPY

Claims

Pa ten

1. 9-Desoxy-prosta-5)9 (1ο),13-triensäurederivate der allgemeinen Formel I

R. -COOR ι

3 ^N4

und deren Racemate, in denen R ein Wasserstoffatom, ein pharmazeutisch geeignetes Kation oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, R^, eine Gruppe -CH₂-CH₂-, -OCH₂-. -CH=CH- oder- -C^C-, R₂ ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy- oder Acyloxygruppe bedeuten, einer der Reste R^ und R^ eine Hydroxylgruppe und der andere ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Alkenylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt oder, wenn R₀ ein Wasserstoffatom bedeutet, beide Reste R^ und R^ für Wasserstoff atome stehen, R₁- und R,- gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatorae oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4- Ko.hlenstoffatomen bedeuten und- η für 3, 4 oder 5 steht.

2. 5c,13t-Prosta-5,9,13-triensäure oder ihr Methylester.

3· 5c,13t-3-Oxa-prosta--5»9_i13-'triensäure oder ihr Methylester.

4. 5c,13t-16R-Methyl-prosta-5,9,13-triensäure oder ihr Methylester.

5· 5c,13t-16S-Methyl-prosta-5,9,13-triensäure oder ihr Methyl-

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ester.

6. 5c,13t-16,16-Dimethyl-prosta-5,9»13--triensäure oder ihr Methylester.

7· 5c,13t-1^,15S-Dihydroxy-prosta-5_J9_i''l3-triensäure oder ihr Hethylester.

8. 5c,13t-11od,15S-Mhydroxy-16R~methyl-prosta-5,9,13-trierisäure oder ihr Methylester.

9. 5c,13t-11oi,15S-Dihydroxy-16S-methyl-prosta~5,9,13-triensäure oder ihr Methylester.

10. 5c,13t-11o<,15S-Dihydroxy-16,-16~dimethyl-prosta-5,9,13-trien säure oder ihr Methylester.

11. 5c,13t-11o(_i15S-Diliydroxy-2o6>-homo-prosta-5,9,13-triensäure oder ihr Methylester.

12. 5c, 13t-110t₁15S-Dihydroxy-2o4>-dihomo-prosta-5,9,13-triensäure oder ihr Methylester.

13. 5c, 13t-11 Oi, 15S-Dihydroxy-15R-methyl-prosta~5,9,13-triensäure oder ihr Methylester.

14. 5c, 13t-11 oi, 15S-Dihydroxy-15R-vinyl-pro st a-5,9,13~triensäure oder ihr Methylester.

15· 5c,15'fc-'l''^<*»15R-Dihydroxy-prosta-5,9,13-'fcriensäure oder ihr Methylester.

16. 5c,13t-110<,15R-Dihydroxy-16R-methyl-prosta-5,9,13-triensäure oder ihr*

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17. 5c,13t-11oc,15R-Diliydroxy-16S-methyl-prosta-5,9,'13-triensäure oder ihr Methylester.

18. 5c,13t-11öi,15R-Diliydroxy-'i6,16-dimethyl-prosta-5,9,13-trien· säure oder ihr Methylester.

19. 5c,13^11^,15R-üihydroxy-2oO-homo-prosta-5,9,13-trienEäure oder ihr Methylester.

20. 5c, 13t-11«, 15E-Dihydroxy-2oC*-dihomo-prosta-5,9,13-triensäu re oder ihr Methylester.

21. 5c, 13t-110C, 15R-Dihydroxy-15S-inethyl-prosta-5,9,13-triensäu~ re oder ihr Methylester.

22. 5c,13t~11oC,15R-Dihydroxy-15S-vinyl~prosta-5,9_t13-triensäure oder ihr Methylester.

23. 5c,13t-11öC, 15S-Dihydroxy-16S-isopropyl-prosta-5,9,13-triensäure oder ihr Methylester'.

24. 5c,I3t-11o£, 15R-Diiiydroxy-16R-isopropyl~prosta-5₅9,13-triensäure oder ihr Methylester.

25. 5c,13t-11pd, 15S-Dihydroxy-3-oxa-prosta-5,9,13-triensäure oder ihr Methylester.

26. 5c,13t-11os15S-Dihydroxy-16,16-dimethyl~3-oxa-prosta-5,9,13-triensäure oder ihr Methylester.

27· 5c, 13"b-11 (X, 15R-Dihydroxy-3-oxa-prosta-5,9,13-triensäure oder ihr Ivlethylester.

28. 5c,13t-11(xUi5R-Dihydroxy~16,16-diiriethyl-3-oxa-prosta-5,9,13-

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triensäure oder ihr Methylester.

29. Verfahren zur Herstellung von 9-Desoxy-prosta-5_T9(1o), triensäurederivaten nach Ansprüchen 1 bis 28, dadurch g ekennzeicb.net, daß man

a) eine optisch aktive oder racemische Verbindung der Formel II

R-COOR

in der R, R^,, Rf-, R^ und η die vorstehend gegebene Definition haben und Y eine Hydroxy- oder Acyloxygruppe oder eine über ein Äthersauerstoffatom an den Ring gebundene bekannte Schutzgruppe bedeutet,
in ein Gemisch aus einer Verbindung der Formel IHa

-COOR

) -CH ⁿ

in der R₁ R^,, Rt-, Er, Y und η die bereits gegebene Definition haben und R-,- ein Wasserstoffatom oder eine C_x,,--Alkyl- oder Gp ,--Alkenylgruppe bedeutet (I5S-0I) und eine Verbindung der Formel IHb

R₁-COOR

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in der R, R₁, R₁-, Rg, Y und η die bereits gegebene Defini tion haben und R. ein Wasserstoffatom oder eine ^σ^_5~ Alkyl- oder C₂_₆-Alkenylgruppe bedeutet (I5R-0I) überführt, das erhaltene Gemisch gewünschtenfalls in jeder beliebigen Reihenfolge trennt und, wenn Y eine vorstehend definierte bekannte Schutzgruppe bedeutet, der Ätherspaltung unterwirft und gewünschtenfalls, wenn Y und/oder R eine Acyloxygruppe bedeutet, verseift und

gewünschtenfalls eine Verbindung der Formel I,in der R₁, Rc, R^- und η die vorstehend gegebene Definition haben, Ro eine Hydroxygruppe bedeutet, einer der Reste R₇ und R^ eine Hydroxygruppe und der andere ein Wasserstoffatom darstellt und R eine G₁_₁₂~Alkylgruppe bedeutet, oder das entsprechende Gemisch des 15S- und I5R-0IS, mit einem reaktiven Derivat einer Sulfonsäure zu einer Verbindung

der Formel IV

/^R₁-COOR .|-⁵(CH₂)_n-CM ^R6

in der R₁, R₁-, ^Rg und η die bereits gegebene Definition haben, R eine C₁_₁₂-Alkylgruppe, Z den Rest einer Sulfonsäure und einer der Reste R¹, und R¹,-OZ darstellt, während der andere ein wasserstoffatom bedeutet, oder einem entsprechenden Gemisch aus dem 15S~ und 15R-Derivat umsetzt, welches man dann mit einem lieduktionnmitbel unter Bildung einer Verbindung der Formel V umsetzt

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-/^R. -CH₀OH

fc*(CH₂)_n-CH₃ «6

in der R^, R,-, Rg und η die bereits gegebene Definition haben, und die Verbindung der Formel V zu einer Verbindung der Formel I oxidiert, in der R^, Er,· Rg und η die bereits gegebene Definition haben und R, Rp, R^ und R. Wasserstoffatome bedeuten, oder

b) eine optisch aktive oder racemische Verbindung der Formel VI

, CH₀CHO

$5 C-(CH₀) -CH,

^Λ6

VI

in der R₁-, Rg und η die in Anspruch 1 gegebene Definition haben, einer der Reste R'~ und B¹, eine Hydroxygruppe ode3 eine über ein Athersauerstoffatom an die Kette gebundene bekannte Schutzgruppe und der andere ein Wasserstoffatom, eine 0_Λ _A-Alkyl- oder 0_o ^--Alkenylgruppe bedeutet, oder das entsprechende Gemisch des I5S- und 15R-Derivats mit einem Y/ittig-Reagenz, welches die Gruppe -CHp-CHp-R₁-COOR enthält, in der R* die bereits gegebene Definition hat und R ein Wasserstoffatom oder eine C,, ₁₂~Alkylgruppe bedeutet, unter Bildung einer Verbindung der Formel VII

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_ 74 -

R-COOR '

f-CCH ) -CH. R₆ ^{2 n 3}

in der R, R., R¹*» RV? R₁-, Rg und η die vorstehend gegebene Definition haben, oder eines entsprechenden Gemisches aus dem I5S- und 15R-Derivat umsetzt, welches in jeder beliebigen Reihenfolge erforderlichenfalls getrennt und/oder, wenn einer der Reste R¹., und R¹ . eine vorstehend definierte bekannte Schutzgruppe darstellt, in 11-Stellung acyliert werden kann und, wenn einer der Reste R¹^ und R', eine vorstehend definierte bekannte Schutzgruppe darstellt, der Ätherspaltung unterworfen werde¹"¹ k*m.n, und
danach gegebenenfalls die Verbindung der Formel I, in dei R^₁ Rj-, Rg und η die vorstehend gegebene Definition haben, Rq eine Hydroxylgruppe bedeutet, einer der Reste R, und R^ für eine Hydroxylgruppe und der andere für ein Wasserstoff atom steht und R eine C,, ^-Alkylgruppe bedeutet, oder das entsprechende Gemisch aus dem I5S- und I5R-0I mit einem reaktiven Derivat einer Sulfonsäure unter Bildung einer Verbindung der Formel IV oder des entsprechen den Gemisches aus dem 15S- und 15R-Derivat umsetzt, dieses dann zu einer Verbindung der Formel V reduziert, welche schließlich zu einer Verbindung der Formel I₁ in der R₁ R₃₁ R^ und R^ Wasserstoffatome bedeuten, oxidiert . wird.

3o. Verfahren nach Anspruch 29, dadurch gekennzei ch-

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net, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R ein Wasserstoffatom bedeutet, mit einer pharmazeutisch geeigneten Base zu einer Vorbindung der allgemeinen Formel I umsetzt, in der R. das Kation der Base bedeutet.

31." Verfahren nach Anspruch 29, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R ein Wasserstoffatom bedeutet, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I verestert, in der R eine C₁ ^p-Alkylgruppe darstellt.

32. Verfahren nach Anspruch 29, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R eine C^_^£-Alkylgruppe bedeutet;, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I hydrolysiert, in der R ein Wasserstoff atom bedeutet.

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