DE2318785A1

DE2318785A1 - Prostansaeurederivate

Info

Publication number: DE2318785A1
Application number: DE19732318785
Authority: DE
Inventors: Giandederico Doria; Pietro Gaio; Carmelo Gandolfi
Original assignee: Carlo Erba SpA
Current assignee: Pfizer Italia SRL
Priority date: 1972-04-13
Filing date: 1973-04-13
Publication date: 1973-10-25
Also published as: US4035392A; CH591441A5; IL42223A0; ATA315173A; HU169182B; JPS577148B2; MY7700132A; DK147468B; US4035414A; CA1016166A; FR2279744B1; SE406762B; AU5361873A; DK147468C; US4021477A; HK3277A; NL182400B; SU656510A3; FR2279744A1; FR2187334A1

Description

48.844-BR . Dr.SL/ka

Anmelder: Carlo Erba S.p.A.

PROSTANSÄUREDERIVATE

Die Erfindung "betrifft Prostansäurederivate, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen, pharmazeutische Zubereitun gen, welche diese Prostansäurederivate enthalten und neue Zwischenprodukte, die für diese Verfahren verwendbar sind.

Die natürlichen Prostaglandine sind ungesättigte, nicht aromatische Carbonsäuren des Hydroxyfettsäure-Typs mit 2o Kohlenstoffatomen, in denen die Kohlenstoffatome C_Q und C_n,.. unter Bildung eines fünfgliedrigen Rings miteinander verknüpft sind. Das Kohlenstoff-Grundgerüst der Prostansäure hat die folgende Struktur:

1t 13 15 17

Im Körper werden Prostaglandine aus C^-essentiellen Fettsäuren mit Hilfe eines mikrosomellen enzymatiachen Systems synthetisiert.

309843/1 167

_mm 'J _mmm

Es ist bekannt, daß die natürlichen Prostaglandine verschiedene physiologische Eigenschaften zeigen, d.h. hypertensive, hypotensive und die glatte Muskulatur stimulierende Aktivität Außerdem hemmen sie und heben sie.die Klebrigkeit und Aggregation der Blutplättchen, welche die Anfangsstufe der Thrombose darstellt, auf.

Die Wirkungen der Prostaglandine beruhen im allgemeinen darauf, daß sie die Aktivität der glatten Muskulatur, den Blutstrom und die Sekretion (einschließlich der Sekretion einiger endokriner Drüsen) regeln. Durch diese Wirkungen sind sie befähigt, die menschliche Physiologie in vieler Hinsicht zu beeinflussen: insbesondere können sie wertvoll zum Verhüten von Geschwüren des Verdauungstrakts, asthmatischen Anfällen, Hypertension, nasalem Blutandrang, als Abortivmittel, als Mittel zum Einleiten der Menstruation und als Mittel zum Verhindern der Implantation eines befruchteten Ovums geeignet sein. Darüber hinaus wurden Prostaglandine in der Geburtshilfe zum Erleichtern des Geburtsvorgangs verwendet.

Natürliche Prostaglandine werden jedoch im Körper rasch in pharmakologisch inaktive Stoffwechselprodukte umgewandelt und ihre kurze Halbwertzeit (etwa Io Minuten) ist ein Hindernis für die Verwendung natürlicher Prostaglandine als therapeutische Mittel.

Die Dehydrierung der allylischen Hydroxyfunktion am Kohlenstoffatom C-15, die in sämtlichen natürlich auftretenden Prostaglandinen vorliegt, durch 15-Hydroxy-prostaglandin-Dehydrogenasen (NAD-abhängige Enzyme) ist die erste und wichtigere metabolische Stufe:

NAD-Enzyme,
5"11

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_Λ 13 (14) Diese erste Abbaustufe, welche die Umwandlung in A — 15-Keto-prostaglandine umfaßt, wandelt die Prostaglandine in pharmakologisch inaktive Stoffwechselprodukte um. (Anggard E Acta Physiol. Scand., _66, 5o9 (1966); Kloeze J., Biochim. Biophys. Acta, 187, 285 (1969)).

Erfindungsgemäß wurden daher neue Verbindungen des Prostaglandin-Typs synthetisiert, in denen einige molekulare Abänderungen vorgenommen wurden, um eine günstige Vifirkung auf. biologische Parameter zu erzielen und die für Prostaglandine charakteristische Aktivität aufrechtzuerhalten.

Diese neuen Verbindungen vom Prostaglandin-Typ sind Gegenstand der Erfindung.

Durch die Erfindung werden insbesondere reine optisch akti%»-e oder razemische Prostansäurederivate geschaffen, die alle vermiiidex Ie metabolische Abbaurate im Vergleich mit natürlichen Prostaglandinen zeigen und die daher einen wirkungsvolleren therapeutischen Effekt bei niedrigerer Dosierung ermöglichen.

Die erfindungsgemäßen Prostansäurederivate können für die gleichen Anwendungszwecke wie die vorstehend beschriebenen natürlichen Prostaglandine verwendet werden.

Die erfindungsgemäßen Prostansäurederivate sind Verbindungen der allgemeinen Formeln

₄₅?6

A-C^CH-(CHj -CH

(j

H OH /\ ²T ³ ^R5 ^R4

3 0 9 8 4 3 / Π 6 7

und deren Razemate,

in denen R ein Wasserstoffatom, ein pharmazeutisch geeignetes Kation oder eine C-^-^-Alkylgruppe, R₁ eine Gruppe -GH₂CHp-, -OGH₂-, -SCH₂-, -CH=GH- oder G=C- bedeuten, einer der Reste R₂ und R, ein Wasserstoffatom und der andere eine Hydroxylgruppe darstellt oder R₂ und R₅ gemeinsam eine Oxogruppe bilden, A eine Gruppe -CH=C- oder -G=C- bedeutet, einer der Reste R. und R^ ein Wasserstoffatom und der andere eine Hydroxygruppe darstellt, Rg ein Wasserstoffatom oder eine C-^-Alkylgruppe und η 3 oder 4 bedeuten, und in der die an die Kohlenstoffatome in 8-Stellung und· in 12-Stellung gebundenen Ketten trans-Konfigur«tion haben.

Die Doppelbindung in 5(6)-Stellung ist eine cis-Doppelbindung. In der Gruppe -CH=C- ist die Doppelbindung eine trans-Doppelbindung. Wenn R₁ für eine -CH=CH-Gruppe steht, kann es entweder eine cis-CH=CH- oder trans-CH=GH-Gruppe sein.

In den in dieser Beschreibung und den Patentansprüchen angegebenen Formeln zeigen die gestrichelten Linien an, daß die Substituenten in <*-Konfiguration, d.h., unterhalb der Ring-.ebene oder der Ebene d.er Kette, liegen, während die Verknüpfung mit einer Wellenlinie O) anzeigt, daß die Gruppen sich entweder in<κ-Konfiguration, d.h., unterhalb der Ringebene oder in der ß-Konfiguration, d.h., oberhalb der Ringebene befinden können.

Wie bereits ausgeführt, müssen die an die Kohlenstoffatome in 8-Stellung und in 12-Stellung gebundenen Ketten transKonfiguration haben, d.h., es können nicht beide Ketten

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gleichzeitig in Of-Konfiguration oder beide Ketten in ß-Konfiguration vorliegen. Wenn eine dieser Ketten in oMConfiguration vorliegt, ist die andere in ß-Konfiguration und umgekehrt. Wie aus den Formeln I und II ersichtlich ist, kann die mit dem.Kohlenstoffatom in 15-Stellung verknüpfte Hydroxy -

15 gruppe entweder «-Konfiguration ( -C- : 15-S-ole) oder

15 ^ "^^

ß-Konfiguration ( -.C- : 15-R-ole) haben.

H*' OH

Vom Gegenstand der Erfindung umfaßt werden sowohl optisch aktive Verbindungen als auch razemische Verbindungen.

Erfindungsgemäße Verbindungen sind daher entweder optisch aktive Verbindungen der allgemeinen Formeln

R₁-COOR

5 4 - "_Γ .*,

5 4

und ihre Razemate,

oder optisch aktive Verbindungen der allgemeinen Formeln

R₁-COOR

und deren Razemate.

Bevorzugte Verbindungen gemäß der Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R, für -CH₂CHp- oder

-OCH₂- steht.

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Beispiele für spezifische erfindungsgemäße Verbindungen sind folgende Prostansäurederivate:

5c,13t-14-Ghlor-9a, llCt,15S-trihydroxy-prostadiensäure; 5c,13t-14-Chlor-9a, llac, 15S-trihydroxy-8,12-diiso-prostadiensäure;

5c,13t-14-Chlor-9ß,11CK, 15S-trihydroxy-8,12-diiso-prostadiensäure;

5c,13t-14-Chlor-lla,15S-dihydroxy-9-oxo-prostadiensäure; 5c, ^t-O^-Chlor-^S-hydroxy-g-oxo-prosta-^, Io, 13-triensäure; 5c,13t-14-Ghlor-llcx, 15S-dihydroxy-9-oxo-8,12-diiso-prostadien-| säure;

5c,13t-14-Chlor-15S-hydroxy-9-oxo-8,12-diis o-prosta-5,Io,15-triensäure;

5c,9cx, lldf, lSS-Trihydroxy-prosten-^-in-säure; 5c-16-Methyl-9«, lic?, 15S-trihydroxy-prosten-13-in-säure; Sc-göffllöi', 15S~Trihydroxy-2ou>-homo-prosten--13-in-säure; 5c-9AiIlOf, 15S-Trihydroxy-3-oxa-prosten-13-in-säure; 5c-9a, Ha, 15R-Trihydroxy-prosten-13-in-säure; 5c-9cx» Hoc, 15S-Trihydroxy-8,12-diiso-prosten-13-in-säure; 5c-16-Methyl-9c<,llOf, 15S-trihydroxy-8,12-diiso-prosten-13-in-säure;

5c-90i,110(,15S-Trihydroxy-2oio-homo-8,12-diiso-prosten-13-in-säure;

5c~9iX, llA,15S-Trihydroxy-3-oxa-8,12-diiso-prosten-13-in-säure; 5c-9ß,lloc,15S-Trihydroxy-8,12-diiso-prosten-13-in-säure; 5C-11CX, 15S-Dihjrdroxy-9-oxo-prosten-13-in-säure; 5c-lloi,15R-Dihydroxy-9-oxo-prosten-13-in-säure; 5c-16-Methyl-llOi, 15S-dihydroxy-9-oxo-prosten-13-in-säure; 5c-16-Methyl-lloc, 15R-dihydroxy-9-oxo-prosten-13-in-säure; 15S-Dihydroxy-9-oxo-2oo>-homo-prosten-13-in-säure; 15R-Dihydroxy-9-oxo-2oa>-honio-prosten-13-in-säure;

15S-Dihydroxy-9-oxo-3-oxa-prosten-13-in-säure; 5c-lla,15R-Dihydroxy-9-oxo-3-oxa-prosten-13-in-säure; 5c-110i, 153-Dihydroxy-9-oxo-8,12-diiso-prosten-13-in-säure;

30 98 4 3/1 167

5c-lloc, 15R-Dihydroxy-9-oxo-8,12-diiso-prosten-13-in~säure; 5c-l6-Methyl-llct, 15S-dihydroxy-9-oxo-8,12-diiso-prosten-13-in-säure;

5c-16-Methyl-ll«, 15R-dihydroxy-9-oxo-8,l■2-diiso-prosten-

5c-lloc, 15S-Dihydroxy-9-0x0-2060-1101310-8,12-diiso-prost en-13-in-säure;

5c-lla, 15R-Dihydroxy-9-oxo-2oco-homo-8,12-diiso-prosten-13-in-säure;

5c-llc<, ^S-Dihydroxy-g-oxo^-oxa-Sj^-diiso-prosten-^- in-säure;

5C-11OC, 15R-Dihydroxy-9-oxo-3-oxa-8,12-diiso-prosten-13-in-säure;

5c-15S-Hydroxy-9-oxo-prosta-5,lo-dien-13-in-säure; 5c-16-Methyl-15S-hydroxy-9-oxo-prosta-5,lo-dien-13-in-säure; 5c-15S-Hydroxy-9-oxo-2ocü-homo-prosta-5,lo-dien-13-in-säure; 5c-15S-Hydroxy-3-oxa-9-oxo-prosta-5,lo-dien-13-in-säure; 5c-15S-Hydroxy-9-oxo-8,12-diiso-prosta-5,lo-dien-13-in-säure; 5c-16-Methyl-15S-hydroxy-9-oxo-8,12-diiso-prosta-5,lo-dien-13-in-säure;

5c-15S-Hydroxy-9-oxo-2oio-homo-8,12-diiso-prosta-5,lo-dien-13-in-säure;

5c-15S-Hydroxy-9-oxo-3-oxa-8,12-diiso-prosta-5,lo-dien-13-in-säure.

Die iü-Homoderivate sind Verbindungen, in denen η für 4 steht.

Die Verbindungen der allgemeinen Formeln I und II können mit Hilfe eines Verfahrens hergestellt werden, bei dem eine optisch aktive oder razemische Verbindung der allgemeinen Formel III

-OH

III

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in der R,-, η und A die vorstehend gegebene Definition haben, einer der Reste R', und E'r eine Hydroxygruppe oder eine bekannte, über ein Äthersauerstoffatom an die Kette gebundene Schutzgruppe und der andere Rest ein Wasserstoffatom bedeutet, Y eine Hydroxygruppe oder eine bekannte über ein Äthersauerstoffatom an den Ring gebundene Schutzgruppe bedeutet und in der der Lactolring in trans-Konfiguration im Hinblick auf die Hydroxy-aliphatische Seitenkette vorliegt,

mit einem Wittig-Reagenz, welches die Gruppe -CHpCHp-R₁-COOR aufweist, in der R^ die genannte Definition hat und R ein Wasserst off atom oder eine C-i-, p-Alkylgruppe darstellt, unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen !Formel IV

=/ ^R₁-COOR

^γ A-Q- CH-(CH₀) -CH,

IV 2 η

umgesetzt wird, in der R, R₁, Y, A, R' , R'c» Rg und η die bereits gegebene Definition haben und in der einer der Reste R2 und R-, eine Hydroxygruppe und der andere ein Wasserstoff atom bedeutet, und - .

danach die Verbindung der Formel IV, in der Y eine bekannte Schutzgruppe, wie vorstehend definiert, und/öder eine der Gruppen"R' und R' eine vorstehend definierte bekannte Schutzgruppe und die andere Gruppe ein Wasserstoffatom bedeuten, in 11- und/oder 15-Stellung einer Ätherspaltung unterworfen wird und danach gewünschtenfalls die Verbindung der allgemeinen Formel IV, in der Y eine der vorstehend definierten bekannten Schutzgruppen und eine der Gruppen R' und R'-eine wie vorstehend definierte- bekannte Schutzgruppe und die andere ein Wasserstoffatom bedeutet, gewünschtenfalls in 9-Stellung unter Bildung einer Verbindung der Formel V

3 0 9 IU 3 / 1 Ί G 7

R-COOR

A₇CrCH-(CH,) -CH₀ **5 ^R4

oxydiert wird,

in der R, R₁, A, Rg und η die genannte Definition haben,

Y eine wie vorstehend definierte bekannte Schutzgruppe darstellt und einer der Reste R' und R'_c eine vorstehend

4 Z)

definierte bekannte Schutzgruppe und der andere ein Wasserstoff atom bedeutet, wobei diese Verbindung v/iederum entweder direkt in 11- und 15-Stellung der Ätherspaltung unterworfen werden kann, wobei entsprechend den angewendeten Reaktionsbedingungen, eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R₂ und R^ gemeinsam eine Oxogruppe bilden, oder eine Verbindung der allgemeinen Formel II erhalten wird, oder in 9-Stexxung reduziert werden kann, wobei ein Gemisch der 9«- und 9ß-ole der allgemeinen Formeln VI und VII erhalten wird

j-COOR

^3

5 4 . 5

(VI) (9a-ole) (VH)

in denen R, R₁, A, Rg und η die bereits gegebene Definition haben, Y eine wie vorstehend definierte bekannte Schutzgruppe ist und einer der Reste R' und R' eine der vorstehend de- _p. 4 p

linierten bekannten Schutzgruppen und der andere ein Wasserstoffatom bedeutet.

Das erhaltene Gemisch wird dann in beliebiger Reihenfolge getrennt und einer Ätherspaltung in 11- und 15-Stellung unterworfen, wobei eine Verbindung der allgemeinen Formel I erhalten wird, in der einer der Reste R₂ und R_ eine Hydroxy-

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gruppe und der andere ein Wasserstoffatom bedeutet.

- S¹

Verbindungen der Formel IV, in denen A eine Gruppe -C=C- ist, können in Verbindungen der Formel IV übergeführt werden, in denen A für -C=C- steht. Die Umwandlung kann beispielsweise mit Hilfe eines Überschusses an Kalium-tert-butylat (tert.-BuOK) (beispielsweise 2,1 bis 3 Mol) in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, beispielsweise Dimethylsulfoxid, durchgeführt werden.

Verbindungen, in denen R ein Wasserstoffatom bedeutet, können nach üblichen Methoden der organischen Chemie verestert oder mit einer pharmazeutisch geeigneten Base umgesetzt werden, wobei Verbindungen erhalten werden, in denen R eine C, ,p-Alkylgruppe oder ein pharmazeutisch geeignetes Kation darstellt.

Beispiele für pharmazeutisch geeignete Kationen sind Metallkationen, wie die Kationen von Natrium, Kalium, Calcium,' Aluminium und dergleichen oder Kationen organischer Amine, wie beispielsweise von Trialky!aminen.

Verbindungen der Formel I, in denen einer der Reste R₀ und R, ein Wasserstoffatom und der andere eine Hydroxygruppe bedeutet und in denen R eine C₁_,p-Alky!gruppe ist, können unter Bildung von Verbindungen der Formel I hydrolysiert werden, in denen R₂ und R, die gleiche Bedeutung haben und R für ein Wasserstoffatom steht. Die Reaktion kann nach üblichen Methoden der organischen Chemie erfolgen, die dem Fachmann bekannt sind.

Verbindungen der Formel I, in denen R₂ und R, gemeinsam eine Oxogruppe bilden und in denen R für eine C-, _₁₂-Alkylgruppe steht, sowie Verbindungen der Formel.II, in denen R eine C-j_₁₂-Alkylgruppe darstellt, können unter Bildung von Verbindungen der Formel I, in denen R₂ und R, gemeinsam eine

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ist Oxogruppe bilden und R ein Wasserstoffatom/bzw. unter Bildung von Verbindungen der Formel II, in denen R ein Wasserstoffatom bedeutet, auf enzymatischem Weg, beispielsweise mit Hilff einer Hefe-Esterase, hydrolysiert werden.

In den Verbindungen IV bis VII, die entweder optisch aktive oder razemische Verbindungen sein können, befinden sich die mit den Kohlenstoffatomen in 8-Stellung bzw. in 12-Stellung verknüpften Ketten stets in trans-Konfiguration.

Wie bereits ausgeführt, kann als Ausgangsmaterial der Formel III entweder ein optisch aktives oder ein razemisches Lactol verwendet werden.

In dem Lactol der Formel III sind die beiden durch Wellenlinien-Verknüpfung (£) angezeigten Bindungen in cis-Konfiguration, d.h., entweder beide Bindungen befinden sich gleichzeitig unterhalb der Ebene des Cyclopentanrings oder beide Bindungen befinden sich gleichzeitig oberhalb der Ebene des Cyclopentanrings, während, wie bereits angegeben, die Seitenkette in trans-Konfiguration im Hinblick auf den Lactolring gebunden ist, d.h., unterhalb der Ebene des Cyclopentanrings ist, wenn der Lactolring oberhalb der Ebene des Cyclopentanrings liegt, und umgekehrt.

Die Hydroxygruppe des Lactols kann entweder in CX-Konfiguratior d.h., unterhalb der Ebene des Lactolrings, oder in ß-Konfiguration, d.h., oberhalb der Ebene des Lactolrings, sein.

Das Ausgangsmaterial kann daher entweder eine Verbindung der Formel

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oder eine Verbindung) der Formel

rOH

IHb

H *γ A-C-CH-(CH ) -CH,

^R5^R4

oder deren Razemat sein.

Wenn eine Verbindung der Formel IHa als Ausgangsmaterial verwendet wird, erhält man eine Verbindung der Formel IV, in der Rp ein Wasserstoffatom und R-, eine Hydroxygruppe bedeuten. Wenn eine Verbindung der Formel IHb als Ausgangsmaterial verwendet wird, wird eine Verbindung der Formel IV erhalten, in der Rp eine Hydroxygruppe und R-* ein Wasserstoffatom darstelli

Die bekannten Schutzgruppen (Äthergrup'pen) sollten unter milden Reaktionsbedingungen, beispielsweise durch saure Hydrolyse, in Hydroxygruppen überführbar sein. Beispiele dafür sind acetalische Äther, Enoläther und Silyläther. Die bevorzugten Schutzgruppen sind folgende

OAIk

worin W für -0- und -CHp- und Alk für eine niedere Alkylgruppe stehen.

Die Wittig-Reaktion wird in geeigneter Weise unter Verwendung von mindestens einem Mol, vorzugsweise 2 bis Io Mol des Wittig Reagenz pro Mol des Lactols, durchgeführt.

Die Reaktion wird im allgemeinen in einem organischen Lösungsmittel, beispielsweise Diäthyläther, Hexan, Dimethylsulfoxid, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Hexamethylphosphoramic, in Gegenwart einer Base, vorzugsweise Natriumhydrid oder

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Kalium-tert.-butoxid, bei 0⁰G "bis zu der Rückflußtemperatur des Reakt-ionsgemisches, vorzugsweise bei Raumtemperatur oder darunter, durchgeführt. Die Reaktion kann wenige Minuten bis zu mehreren Tagen dauern, in Abhängigkeit von der Temperatur und Konzentration des Reaktionsgemisches und dem verwendeten spezifischen Wittig-Reagenz.

Die Bezeichnung "Wittig-Reagenz" umfaßt Verbindungen der allgemeinen Formel

e θ

(Aryl)- - P - CH₂ - CH₂ - R₁ - COOR Hal

in der Hal Brom oder Chlor bedeutet und R und R-, die vorstehend gegebene Definition haben. Dazu gehören auch andere Phosphorderivate, beispielsweise die Diäthylderivate. Die Herstellung dieser. Reagenzien wird ausführlich von Tripett, Quart. Rev. 1963 XVII, No. 4, 4o6, erläutert.

In Abhängigkeit von den angewendeten Reaktionsbedingungen ist es möglich, bei Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel III, in der A für die Gruppe -C=C- steht, als Ausgangsmaterial, oder eine Verbindung der Formel IV, in der A für

81 -

steht, zu erhalten.

Die Verbindung der Formel IV, in der A -C=C- bedeutet, kann tatsächlich als einziges Reaktionsprodukt erhalten werden, wenn beispielsweise 1,5 bis 2,5 Mol des Wittig-Reagenz pro Mol der Verbindung III verwendet werden und wenn eine Reaktior dauer im Bereich von über Io Minuten bis etwa 3o Minuten eingehalten wird.

Die Verbindung der Formel IV, in der A für -C=C- steht, kann dagegen als einziges Reaktionsprodukt erhalten werden, indem

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beispielsweise 1,5 bis 2,5 Mol des Wittig-Reagenz pro Mol der Verbindung III verwendet werden und eine Reaktionsdauer im Bereich zwischen etwa 2 Stunden und etwa Io Stunden eingehalten wird. In analoger Weise kann die Verbindung der Formel IV, in der.A die Gruppe -G=C- bedeutet, .durch Anwenden einer. Reaktionsdauer von etwa 3o Minuten und mindestens 5 Mol Wittig-Reagenz pro Mol der Verbindung III erhalten werden.

In dem Ausgangsmaterial der Formel III bedeutet vorzugsweise A die Gruppe -C=G-.

Die Abspaltung der Ä'thergruppe der Verbindung IV wird vorzugsweise unter den Bedingungen einer milden Säurehydrolyse durchgeführt, beispielsweise mit Mono- oder Poly-carbonsäuren, z.B. Ameisensäure, Essigsäure, Oxalsäure, Zitronensäure und Weinsäure und wird in einem Lösungsmittel, beispielsweise 'Wasser, Aceton, Tetrahydrofuran, Dirnethoxyäthan und niederen aliphatischen Alkoholen, vorgenommen. Vorzugsweise werden o,ln bis o,25n Polycarbonsäuren, (wie Oxalsäure oder Zitronensäure) in Gegenwart eines geeigneten niedrig siedenden Co-Lösungsmittel, das mit Wasser mischbar ist und leicht nach Beendigung der Reaktion im Vakuum entfernt v/erden kann, verwendet.

Die Oxydation der 9-Hydroxygruppe zu einer Oxo-Gruppe kann beispielsweise mit Jones-Reagenz durchgeführt werden.

Wie bereits ausgeführt, kann die A'therspaltung der Verbindung der allgemeinen Formel V in Abhängigkeit von den angewendeten Reaktionsbedingungen entweder zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Rp und K, gemeinsam eine Oxo-Gruppe bilden oder einer Verbindung der allgemeinen Formel II führen.

Die Verbindung der Formel I, in der R₂ und R, gemeinsam eine Oxo-Gruppe bilden, können als einziges Produkt erhalten werden, wenn bei Temperaturen im Bereich zwischen etwa 25 und etv/a 4o C gearbeitet wird, während durch Arbeiten bei höheren

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Temperaturen, beispielsweise bei der Rückflußtemperatur, während etwa 3 Stunden, die Verbindung der Formel II als einziges Produkt erhalten wird.

Die Reduktion der Keto-G-ruppe in 9-Stellung der Verbindung V unter Bildung eines Gemisches der 9&-Hydroxy- und 9ß-Hydroxy-11-äther kann beispielsweise durch Verwendung von Natrium-, Lithium- oder Zinkborhydrid erfolgen.

Diese Reduktion wird durchgeführt, um eine Verbindung der Formel I zu erhalten, in der R_p ein Wasserstoffatom und R^, eine Hydroxygruppe bedeuten, auch wenn das Ausgangsmaterial ein Lactol der Formel IHb ist bzw. um eine Verbindung der Formel I, in der R₂ eine Hydroxygruppe und R, ein Wasserstoffatom ist, zu erhalten, auch wenn das verwendete Aus-· gangsmaterial ein Lactol der Formel lila ist.

Die Trennung der 9ot-Hydroxy- und 9ß-Hydroxy-ll-äther voneinander und/oder von den freien 11,15-Diolen kann beispielsweise mit Hilfe chromatographischer Methoden, vorzugsweise durch Säulenchromatographie, erfolgen.

Die anschließende Ätherspaltung kann in.der vorstehend beschriebenen Weise unter den Bedingungen einer milden Säurehydrolyse durchgeführt werden, beispielsweise mit Hilfe von Oxalsäure in Aceton.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel III können ihrerseits durch ein mehrstufiges Verfahren hergestellt werden, bei dem als Ausgangsmaterial ein optisch aktives oder razemisches Lacton der allgemeinen Formel VIII

VIII

r ^ (CHj -CH

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verwendet wird,

in der !L- und η die vorstehend gegebene Definition haben und Y'eine Hydroxygruppe oder eine aliphatisehe, aromatische oder cycloaliphatische Acyloxygruppe oder eine bekannte Schutzgruppe darstellt, die über ein Äthersauerstoffatom an den Gyclopentanring gebunden istι und in der der lactonring in trans-Konfiguration im Hinblick auf die keto-aliphatische Seitenkette angeordnet ist.

Bas als Ausgangsmaterial verwendete iacton kann daher entweder eine Verbindung der Formel Villa

oder eine Verbindung der Formel VIIIb

oder deren Razemat sein.

Die Verbindung der Formel Villa kann im wesentlichen nach der von E.J.Corey et al«, in Annals of N.Y.Ac. of Sciences, IjBo, 24, (1971) beschriebenen Methode hergestellt werden.

Die Verbindung der Formel VIIIb kann im wesentlichen in der Weise hergestellt werden, die in der belgischen Patentschrift 792.803 der Anmelderin beschrieben ist.

Die Razemate können im wesentlichen nach den gleichen Methoden hergestellt werden. ^s

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Das Mehrstufen-Verfahren zur Herstellung der Verbindung der allgemeinen Formel III umfaßt die folgenden Verfahrensstufen:

(1.) Umsetzung einer Verbindung der Formel VIII mit einem Halogenierungsmittel unter Bildung einer Verbindung der Formel IX

IX

in der Y', R_g und η die vorstehend gegebene Definition haben.

Ein geeignetes Halogenierungsmittel ist beispielsweise ein Sulfonylchlorid, vorzugsweise SO₂Gl₂; die Reaktion kann in einem lösungsmittel durchgeführt werden, das vorzugsweise Pyridin, Aceton, Essigsäure, Toluol, Diäthylather, Benzol, Wasser oder ein Gemisch solcher Lösungsmittel ist;

(2.) Reduktion der 15-Oxo-Gruppe (entsprechend der Prostaglandin-Nummerierung) der Verbindung der Formel IX unter Bildung eines Gemisches der 15S- und 15R-ole der Formeln

^cVn-^CH:

in denen Y', R_g und η die gegebene Definition haben, wonach das 15S-ol von dem 15R-ol getrennt wird, und anschließend gewünschtenfalls Dehydrohalogenierung der getrennten Verbindungen unter Bildung einer

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Verbindung der Formel XIa

„0

XIa (15S-Ol)

QH H - η j

oder einer Verbindung der Formel XIb

XIb (15R-Ol)

worin Y', Rg und η die bereits gegebene Definition haben;

wobei gewünsentenfalls die Reduktion nach der Dehydrohalogenierung erfolgen kann.

Die Reduktion der 15-Oxo-Gruppe kann in geeigneter V/eise in einem organischen Lösungsmittel, wie Aceton, Diäthyläther, Dirnethoxyäthan, Dioxan oder Benzol und deren Gemischen, unter Verwendung von Natriumborhydrid, Lithiumborhydrid oder Zinkborhydrid durchgeführt werden. Die Trennung des 15S-ols von dem 15R-ol kann durch Chromatographie, vorzugsweise Säulenchromatographie, oder durch fraktionierte Kristallisation erfolgen.

Die Dehydrohalogenierung kann in einem Lösungsmittel, vorzugsweise Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Benzol, Hexamethylphosphorsäuretriamid oder Gemischen solcher Lösungsmittel, in Gegenwart einer Base, die beispielsweise der Verbindungsklasse wie l^-Diaza-bicyclo- £4. 3.ö] non-5-en angehört, oder einem Alkalihydrid, -carbonat oder -alkoxid durchgeführt werden;

(3.) Umwandlung von Verbindungen der Formel XII

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XII

in der Y', A, Rg und η die gegebene Definition haben und einer der Reste R. und R_c ein Wasserstoffatom und der andere eine Hydroxygruppe bedeutet, in Verbindungen der Formel XIII

XIII

in der Rg und η die gegebene Definition haben, Y" eine über ein Äthersauerstoffatom an den Cyclopentanring gebundene bekannte Schutzgruppe bedeutet und einer der Reste R'4 und R'^ eine über ein Äthersauerstoffatom an die Kette gebundene bekannte Schutzgruppe und der andere ein Wasserstoffatom bedeutet.

Wenn in den Verbindungen der allgemeinen Formel XII Y' für eine aliphatische, aromatische, oder cycloaliphatische Acyloxygruppe steht, geht der Verätheruhg der Verbindungen XII unter Bildung von Verbindungen XIII eine Verseifung voraus, beispielsweise durch milde Behandlung mit Alkalien, wobei Verbindungen der Formel XII, in denen Y' eine Hydroxygruppe ist, gebildet werden. Die Verätherung wird vorzugsweise mit einem Vinyläther

der Formel \, J , In der ¥ für -0- oder -CH₂- steht, in Gegenwart katalytischer Mengen von beispielsweise Phosphoroxychlorid, p-Toluolsulfonsäure oder Benzolsulfon säure, oder mit einem SiIylather, beispielsweise durch Umsetzen eines trisubstituierten Ghlorsilans in Gegenwart einer Akzeptorbase (beispielsweise eines Trialkylamins) für den gebildeten Halogenwasserstoff, oder mit

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einem Enoläther, beispielsweise durch Reaktion mit einem Cyclopentanon- oder Cyclohexanon-diacetal in Gegenwart eines Säurekatalysators "bei der Rückflußtemperatur in einem inerten Lösungsmittel und A"bdestillieren des gebildeten Alkohols, wobei in Abhängigkeit von der Menge des verwendeten Katalysators oder der Heizdauer gemischte Acetale oder Enoläther erhalten werden, durchgeführt;

(4.) Reduktion der Verbindung der allgemeinen Formel XIII unter Bildung von Lactolderivaten der allgemeinen Formel XIV

.A-J. V

in der A, Y", n, R^, R'. und R'^ die vorstehend gegebene Definition haben.

Die Reduktion kann durch Behandlung mit Diisobutylaluminiumhydrid oder Natrium-bis-(2-methoxyäthoxy) aluminiumhydrid in einem inerten Lösungsmittel, beispielsweise Toluol, n-Heptan, η-Hexan oder Benzol oder deren Gemischen, bei einer Temperatur unter -3o°C erfolgen;

(5.) gegebenenfalls Ätherspaltung der Verbindung der allgemeinen Formel XIV, wobei eine Verbindung mit freien 11- und 15-Hydroxygruppen gebildet wird. Die Verätherung kann durch milde Säurehydrolyse in einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel mit Hilfe einer Lösung einer Mono- oder Polycarbonsäure erfolgen.

In allen bei der Beschreibung der Stufen 1) bis 5) erwähnten

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Verbindungen, die entweder optisch aktive -oder razeraische Verbindungen darstellen können, "befindet sich der Lactolring bzw. der Lactonring in trans-Konfiguration in Bezug auf die Seitenkette.

Von den vorstehend angegebenen Zwischenprodukten werden fol gende Verbindungen von der Erfindung umfaßt:

(a) Verbindungen der allgemeinen Formel XV

und ihre Razemate,

in der A, Rg und η die gegebene Definition haben, P eine Oxo- oder Hydroxygruppe, Y' eine Hydroxygruppe oder eine aliphatische, aromatische oder cycloaliphatische Acyloxygruppe oder eine über ein Äthersauerstoffatom an den Ring gebundene bekannte Schutzgruppe bedeuten und einer der Reste R"^ und R" eine Hydroxygruppe oder eine über ein Athersauerstoffatom an die Kette gebundene bekannte Schutzgruppe darstellt und der andere ein Wasserstoffatom ist oder R"^ und R" gemeinsam eine Oxogruppe bilden;

(b) die Verbindungen der allgemeinen Formeln XVI

^R _V2 R 3

R-COOR

-Zv-CH-(CH ) -CH

^R5^R4

und

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eine Hydroxygruppe bedeutet oder R₀

'A-C-CH-(CH₀) -CH₀ ^XVI1

*'₅\ ^{2n 3}

und deren Razemate,

in denen R ein Wasserstoffatom, ein pharmazeutisch geeignetes Kation oder eine C_1--, ₂-Alkylgruppe, R-, eine Gruppe -CHpCHp- -OCH₂-, -SCH₂-, CiS-CH=CH-, trans-CH=CH- oder -C=C- bedeuten, einer der Reste R_? und R, ein Wasserstoffatom und der andere

und R^ gemeinsam eine Oxo- oder -C=C- steht, R,- ein Wasserstoffatom oder eine G, ,-Alkylgruppe, η 3 oder 4, einer der Reste R'. und R',- eine durch ein Äthersauerstoff atom an die Kette gebundene bekannte Schutzgruppe und der andere ein Wasserstoffatom und Y" eine bekannte Schutzgruppe bedeuten, die durch ein Äthersauerstoffatom an den Ring gebunden ist.

Die sterische Konfiguration des Lactolrings bzw. des Lactorfrings in den Verbindungen der allgemeinen Formel XV im Hinblick auf die Seitenkette wurde vorstehend bereits definiert.

Analog dazu befinden sich in den Verbindungen der allgemeinen Formeln XVI und XVII die Seitenketten in trans-Konfiguration, wie vorstehend definiert.

Wie bereits ausgeführt, können die Prostansäurederivate der Formeln I und II für die gleichen Anwendungszwecke verwendet werden, wie die natürlichen Prostaglandine. Bei diesen Anwendungszwecken haben sie jedoch im Vergleich zu natürlichen Prostaglandinen den Vorteil einer verminderten metabolischen Abbaurate und darüber hinaus einer stärker selektiven therapeutischen Wirkung.

Pharmakologische Tests haben beispielsweise erwiesen, daß . 309843/1167

5c-9(X,ll<x, 153-Trihydroxy-prosten-13-in-säure eine ausgezeichnete spasmogene Aktivität in vitro im Uterus der Ratte zeigt, während Tests in vivo bei Meerschweinchen gezeigt haben, daß 5c-13t-14-Ghlor-llc<, 15S-dihydroxy-9-oxo-prostadiensäure-und 5c-13t-l4-Chlor-ll<x,15R-dihydroxy-9-oxo-prostadiensäurederivate eine ausgezeichnete anti-bronchospastische Aktivität besitzen und daher zur Behandlung von Asthma geeignet sind.

Darüber hinaus besitzen beispielsweise die Verbindungen Sc-g^llCXj^R-Trihydroxy-prosten-^-in-säure, 5c-13t-14-Ghlor-9oc, Hoc, 15S-trihydroxy-prostadiensäure und 5c-13t-14-Ghlor-9cx, lic*, 15R-trihydroxy-prostadiensäure eine ausgezeichnete Aktivität gegen Geschwüre (Anti-Ulcus-Aktivität), wie durch in vivo bei Ratten durchgeführte Tests bestätigt wurde, während 5c-llc<, 15S-Dihydroxy-9-oxo-prosten-13-in-säure eine ausgezeichnete hypotensive Yfirkung bei Ratten zeigt.

Die Verbindungen der allgemeinen Formeln I und II können oral, parenteral oder intravenös, durch rektale Suppositorien oder durch Inhalation verabreicht werden.

Sie können beispielsweise durch intravenöse Infusion einer sterilen isotonischen Salzlösung in einer Rate von o,ol bis Io, vorzugsweise 0,05 bis 1 ug/kg Säugetier-Körpergewicht pro Minute, verabreicht werden.

Gegenstand der Erfindung ist daher außerdem eine pharmazeutische Zubereitung oder ein Arzneimittel, welches eine Verbindung der allgemeinen Formel I und/oder II und einen pharmazeutisch geeigneten Träger oder ein Verdünnungsmittel enthält.

Die Arzneimittel-Zubereitungen können nach üblichen Methoden hergestellt werden und können beispielsweise in Form von Tabletten, Kapseln, Pillen, Suppositorien oder Bougies, oder in flüssiger Form, beispielsweise als Lösungen, Suspensionen

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oder Emulsionen vorliegen.

Beispiele für Substanzen, die als Träger oder Verdünnungsmittel dienen können, sind Wasser, Gelatine, Lactose, Stärken, Magnesiumstearat, Talkum, Pflanzenöl, Benzylalkohol und Cholesterin.

Die Erfindung wird durch die nachstehenden Beispiele veranschaulicht, in denen die Abkürzungen THP, DIOX, DMSO und DIBA für Tetrahydropyranyl, Dioxanyl, Dimethylsulfoxid bzw. Diisobutylaluminiumhydrid stehen.

Beispiel

Eine Lösung von o,o2 Mol eines 4-Esters (Acetat, Propionat, p-Pheny!benzoat) sowie des 4-Acetaläthers (Tetrahydropyranyläther (THP-Äther), Dioxanyläther (DIOX-Äther)) des 5ß-Hydroxymethyl-2cx, to-dihydroxy-cyclopentan-lct-essigsäure- ^-lactons entweder in optisch aktiver oder razemischer Form, in 25 °/> Dimethylsulfoxid (DMSO) in Benzol (loo ml) (beispielsweise eine Lösung von dl-5ß-Hydroxymethyl-2a:, 4Oc-dihydroxy-cyclopentan-loc-essigsäure ^-lacton-4-propionat (4,56 g)) wird bei Raumtemperatur mit Dicyclohexylcarbodiimid (12,5 g) und Pyridintrifluor-acetat (19,25 ml) in 25 $ DMSO in Benzol (aus Pyridin £ ml) und Trifluoressigsäure (1 ml) in 25 ml 25 °J> DMSO in Benzol) behandelt.

Das Gemisch wird 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und danach mit Oxalsäure (5,46 g) in Methanol (3o ml) behandelt, um das überschüssige Carbodiimid zu zerstören. Nach weiterem Rühren während 45 Minuten wird das Gemisch mit loo ml Wasser und 15o ml Benzol verdünnt. Der Niederschlag wird abfiltriert und die organische Schicht wird abgetrennt, mit 5 °p Natrium» bicarbonat und gesättigter Ammoniumsulfatlösung bis zur

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Neutralität gewaschen, getrocknet und auf 2o ml eingedampft, wobei eine Lösung (von etwa o,o2 Mol) eines 4-Esters (Acetat, Propionat", p-Phenylbenzoat, Pormiat) oder eines 4-Acetaläthers (THP-Äther, DIOX-Äther) des 5ß-Formyl-2<x,4«-diol-cyclopentanloc-essigsäure- ^-lactons in entweder der optisch aktiven oder razemischen Form ("beispielsweise eine Lösung von etwa o,o2 Mol von dl-5ß-iOrmyl-2a.,4#-dihydroxy-cyclopentanl <x-essigsäure-tf-lacton-4-propionat) erhalten wird.

Beispiel

Eine auf 5°C gekühlte Lösung von 3>6 ml trockenem Pyridin in 9o ml trockenem Methylenchlorid, die gerührt wird, wird mit 3,6 g Chromsäureanhydrid behandelt und das Rühren wird 15 Min bei 18 bis 2
halten wird.

bei 18 bis 2o°G- fortgesetzt, wobei eine tief rote Lösung er-

Eine Lö.sung von 0,06 Mol eines 4-Esters (Acetat, Propionat, p-Phenylbenzoat, Formiat) oder eines 4~Acetaläthers (THP-Äther, DIOX-Äther) des 5ß-Hydroxymethyl-2oi,4a-dihydroxycyclopentan-loc-essigsäure- ^-lactons in der optisch aktiven oder in der razemischen Form (beispielsweise eine Lösung von 2,11 g 5ß-Hydroxymethyl-2cx,^-dihydroxy-cyclopentan-la-essigsäuretf-lacton-4-p-phenylbenzoat, F. 129,5 - 131°, [oij-^ = -87,5°) in trockenem Methylenchlorid wird in einem einzigen Anteil zugesetzt, wonach während 15 Minuten kräftig gerührt wird. Die organische Schicht wird abdekantiert und die anorganischen Materialien werden mit Methylenchlorid gewaschen und die Waschflüssigkeit mit der ursprünglich erhaltenen organischen Schicht kombiniert.

Nach dem Konzentrieren des Lösungsmittels auf 5 - 8 ml in Vakuum wird der Rückstand mit Benzol (4o-5o ml) verdünnt, mit 1,5 g Aktivkohle behandelt, abfiltriert und in Vakuum auf 2o ml konzentriert. Dabei wird eine Benzollösung von

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- *⁶ - 2316785

etwa 0,06 Mol eines 4-Esters (Acetat, Propionat, p-Phenylbenzoat, lOrmiat) oder eines 4-Acetaläthers (THP-Äther, DIOX-Ä'ther) des 5ß-iOrmyl-2ix,4oc-dih.ydroxy-cyclopentan-l(x-essigsäure- #-lactons in der optisch aktiven oder der razemischen Form erhalten (beispielsweise 5ß-Pormyl-2a,4c⁾L-dihydroxycyclopentan-lot-essigsäure- ^-lacton-4-p-phenylbenzoat).

Nach einer Variante kann die Benzollösung in Vakuum zur Trockene eingedampft werden und das rohe 5ß-Formy!derivat wird dann in 2o ml Dimethoxyäthan gelöst.

Beispiel

Unter Anwendung der in Beispielen 1 und 2 beschriebenen Verfahrensweise werden ein 4-Ester ode'r ein 4-Acetaläther des 5ß-Hydroxymethyl-2a, 4a-dihydroxy-cyclopentan-la-essigsäure-{(-lactons (dl- oder optisch aktive Verbindungen) unter Bildung der folgenden 5ß-i^lormylderivate (dl- oder optisch aktive Verbindungen) oxydiert:

5ß-Formyl-2a, 4oc-dihydroxy-cyclopentan-lcx-essigsäure- tf'-lacton-4-formiat; ' ■ ·

5ß-Formjl-2a, 4α-dihydroxy-cyclopentan-loc-essigsäure- ^ lacton-4-acetat;

5ß-Formyl-2a, 4(X-dihydroxy-cyclopentan-lC(-essigsäure- ^ lacton-4-propionat;

5ß-IOrmyl-2Cx:,40c-dihydroxy-cyclopentan-lα-essigsäure- Jflacton-4-p-phenylbenzoat;

5ß-Pormyl-2cx, 4cx-dihydroxy-cyclopentan-lα-essigsäurelacton-4-DIOX-äther;

5ß-IOrmyl-2oi,4oc-dihydroxy-cyclopentan-liX-essigsäure- ' lacton-4-THP-äther.

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Beispiel

Eine Suspension einer 80 $igen Natriumhydrid-(NaH)-Dispersion in Mineralöl (o,58 g) in trockenem Benzol (7o ml), die gerührt wird, wird langsam mit 4,5 ml Dimethyl-(2-oxoheptyl)-phosphonat in absolutem Benzol (15 ml) behandelt.

Nach dem Aufhören der Wasserstoffentwicklung (l Stunde) wird eine Lösung von o,o2 Mol eines 4-Esters oder eines 4-Acetaläthers'von 5ß-Formyl-2a, 4#-dihydroxy-cyclopentan-l«-essigsäure-&"-lacton (beispielsweise das 4-Propionat) in Benzol, der vorstehend beschrieben wurde (Beispiele 1,2 und 3) unter heftigem Rühren zu der Suspension des Natriumsalzes des Phosphonats in Benzol gegeben. Nach 2o Minuten wird eine Io $ige Natriumdihydrogenphosphatlösung zugesetzt, die organische Schicht abgetrennt und zweimal mit Io $igem Natriumdihydr^enphosphat gewaschen. Jede der wäßrigen Wasehlösungen wird mit Benzol rückextrahiert und mit der ursprünglich erhaltenen Schicht kombiniert. Die organische Phase wird mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen, getrocknet und zur Trockene eingedampft, wobei ein 4-Ester, das Formiat, Acetat, Propionat, p-Phenylbenzoat, oder ein 4-Acetaläther (DIOX-Äther oder THP-Äther) von 5ß-(3-0xo-oct_T-l"-trans-en-l"-yl)-2a, 4a-dihydroxy-cyclopentan-l<x-essigsäure- K-lacton, beispielsweise 5,15 g des entsprechenden dl-4-Propionat-Derivats, erhalten wird.

Beispiel

Eine Suspension aus einer 80 #igen NaH-Dispersion in Mineralöl (198 mg) in trockenem Dimethoxyäthan (3o ml), die gerührt wird, wird langsam mit 1,32 ml Dimethyl-(2-oxo-octyl)-phosphonat in trockenem Dimethoxyäthan behandelt, wobei eine feine Suspension des Natriumsalzes des Phosphonats erhalten

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wird (1 Stunde),

Eine Lösung von 0,006 Mol eines 4-Esters von 5ß-Formyl-2a,4ocdihydroxy-cyclopentan-Ikx-essigsäure- #-lacton (beispielsweise 4-p-Phenylbenzoat) in Dirnethoxyäthan wird dann zugesetzt.

Nach 1 Stunde wird das Reaktionsgemisch mit 2 Vol.-Teilen Benzol verdünnt, die organische Schicht wird mit einer gesättigten Natriumdihydrogenphosphatlösung und mit einer gesättigten Ammoniumsulfatlösung bis zur Neutralität gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet.

Durch Entfernen der organischen Lösungsmittel in Vakuum wird ein 4-Ester oder ein 4-Acetaläther von l"-trans-5ß-(l"-Nonl"-en-3"-on)-2oc, 4oc-dihydroxy-cyclopentan-la-essigsäure- Y lacton (beispielsweise das 4-p-Phenylbenzoat) erhalten..

Mit Hilfe des vorstehend beschriebenen Verfahrens wurden unter Verwendung der folgenden 4-Ester: Acetat, Propionat, p-Phenylbenzoat von 5ß-Formyl-2of,4of-diol-cyclopentan-l«-essigsäure- ^- lacton die entsprechenden,4-Ester (Acetat, Propionat, p-Phenyl benzoat) von 5ß-( 3"-0xo-non-l"-trans-en-l"-yl)-2cv, 4cx-dihydroxy cyclopentan-lix-essigsäure- ^-lacton (optisch aktiv oder razemisch) hergestellt.

Beispiel 6

Durch Umsetzung eines 4-Esters, Acetat, Propionat, p-Phenylbenzoats von 5ß-Pormyl-2c<,4(X-dihydroxy-cyclopentan-la-essigsäure-Jf-lacton in Benzol (Beispiel 4) oder Dimethoxyäthan (Beispiel 5) mit dem Natriumsalz von (3-Methyl->2-oxoheptyl) dimethoxyphosphonat wurde der entsprechende Ester von 5Q-(4"-Methy 1-3"-oxo-oc t-l"-trans-en-l"-yl)-2a,4o<.-dihydroxycyclopentan-l^-essigsäure- jj -lacton in optisch aktiver oder razemischer Form hergestellt.

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Beispiel

13*5 ml Sulfurylchlorid werden tropfenweise unter Rühren zu einer Lösung von dl-5ß-(3"-0xo-oct-l"-trans-en-l"-yl)-2oc,4adihydroxy-cyelopentan-ltx-essigsäure- ^-lacton-4p-phenylbenzoat (F. 12O-122⁰; 4,8 g) in trockenem Pyridin (95 ml), die auf 0 - 5 C gekühlt war, gegeben. Das Rühren wird während einer Dauer von 16 Stunden "bei 0 - 2⁰G fortgesetzt.

Das Reaktionsgemisch wird dann in kalte 2nHpS0. (5oo ml) gegossen und mehrere Male mit Äthylacetat (3oo ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Schichten werden mit 4nH₂S0., Wasser, 5 °ß> NaHGO, und erneut mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingedampft.

Der rohe Rückstand (4,6 g) wird dann durch Filtration durch eine kurze Silicagelsäule (4o g) gereinigt; die Slution mit Methylenchlorid führt zu 3,2 g reinem dl-5ß-(2"-Chlor-3^ll-oxo- -3"-oct-l"-trans-en-l"-yl)-2cx,4(x-dihydroxy-cyclopentan-l«- essigsäure-4-p-phenylbenzoat (F.149-15o°; 3,2 g), das auch als dl-13t-14-Chlor-pentanor-9a,lltf.-dihydroxy-prost-13-en-15-OXO-6-säure-ft-lacton-lla-p-phenylbenzoat bezeichnet wird.

Beispiel 8

säure
Ein Gemisch aus o,9 g Isocyanur/chlorid, 9 ml Essigsäure, 5ß-(3"-Oxo-non-lV-trans-en-1"-yl)-2«,4a-d ihydroxy-cyclopentanloc-essigsäuretf-lacton-4-acetat und 9o ml Aceton wird 2 Stunden gerückflußt, in Vakuum auf ein geringes Volumen konzentriert (25 ml) und dann in eine kalte Io $ige Natriumcarbonat -Lo sung gegossen. Die wäßrige Phase wird wiederholte Male mit Äther extrahiert und die kombinierten organischen Schichten werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat

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- 5ο - - 7318785

getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei das rohe Chlorderivat· erhalten wird, welches an einer Silicagelsäule adsorbiert wird. Durch Elution mit Methylenchlorid werden I,o6 g 5ß-(2^ll-Chlor-3"-oxo-non-l"-trans-en-r^l-yl)-2cx,4oe-dihydroxycyclopentan-lcx-essigsäure-^-lacton-4-acetat erhalten.

Beispiel

Eine Lösung von 1,2 g 5ß-( 3"-0xo-oct-l¹i-trans-en-l"-yl)-2(x, 4adihydroxy-cyclopentan-lof-essigsäure- ^-lacton-4-p-phenylbenzoa (P. 80-82⁰C₁[CXj₁₃ =-146°) in 8o ml Aceton wird mit o,85 g Isocyanursäurechlorid in Gegenwart einer Io $igen wäßrigen Perchlorsäure (8 ml) behandelt und 2 Stunden gerückflußt.

Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum auf ein kleines Volumen konzentriert, mit Wasser verdünnt und wiederholte Male mit Äther extrahiert. Die kombinierten organischen Schichten werden mit 5 io NaHCO* und Wasser bis zur Neutralität gewaschen, über Na₂SO. getrocknet und zur Trockene eingedampft. Dabei werden o,85 g 5ß-(2"-Chlor-3"-oxo-oct-r^!-trans-en-l^H-yl)-2Oi, 4oc-dihydroxy-cyclopentan-l(X-essigsäure-#-lacton-4-p-phenylbenzoat (P. 15o-151°, £cxJ_D =-126,5° (CHCl₃) erhalten.

Beispiel Io

lo,5 ml Sulfurylchlorid werden tropfenweise zu einer, gerührten Lösung von 5öt-( 3"-0xo-oct-l^li-trans-en-l"-yl)-2ß,4a-dihydroxylß-essigsäure- ^-lacton-4-p-phenyl-benzoat (6,52 g) in trockenem Pyridin (80 ml) gegeben, die auf O - 2⁰C gekühlt ist, und das Rühren wird 12 Stunden bei dieser Temperatur fortgesetzt.

Das Reaktionsgemisch wird dann in Eiswasser gegossen, angesäuert und wiederholte Male mit Äthylacetat extrahiert. Die

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kombinierten organischen Schichten werden bis zur Neutralität gewaschen, über Na₂SO. getrocknet und zur Trockene eingedampft Dabei werden nach dem Umkristallisieren aus Methanol-Äther 5,8 g 5oi-(2"-Ghlor-3"-oxo-oct-r'trans-en-r^l-yl)-2ß,4a-dihydroxy-cyclopentan-lß-essigsäure- ^-lacton-4-p-phenylbenzoat erhalten, das auch als 13t-14-Chlor-pentanor-9ß,l!Ux-dihydroxy-8,12-diiso-prost-13-en-15-on-6-säure- % lacton-11-p-phenylbenzoat bezeichnet wird.

Beispiel 11

Unter Verwendung von 1,2 g 5<x-(4"-Methyl-3"-oxo-oct~trans-l"-en-l"-yl)-2ß,4«-dihydroxy-cyclopentyl-lß-essigsäure-^-lacton-4-p-phenylbenzoat bei der in Beispiel 9 beschriebenen Verfahrensweise werden o,93 g der Verbindung 5<x-( 2 "-Chlort"-methyl-3^II-oxo-oct-trans-l"-en-l^ll-yl)-2ß,4«:-dihydroxy-cyclopentyl-lß-ess ^säure-^ -lacton-4-p-phenylbenzoat erhalten, die auch 13t-14-Chlor-l6-methyl-pentanor-9ß,ll<x-dihydroxy-8,12-diiso-prost-13-en-15-on-6-säure- ^-lacton-ll-p-phenylbenzoat bezeichnet wird.

Beispiel 12

Eine gerührte Lösung von o,97 g 5a-(3"-0xo-non-trans-rⁱ-en-r^lyl)-2ß-4oc-dihydroxyeyclopentyl-lß-essigsäure- ^-lacton-4-pphenylbenzoat in 15 ml trockenem Pyridin, die auf O⁰G gekühlt ist, wird mit 1,6 ml Sulfurylchlorid behandelt und 12 Stunden unter Rühren bei O⁰G gehalten.

Dann wird das Reaktionsgemisch in Eiswasser gegossen, mit 4nH₂S0^ angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte werden bis zur Neutralität gewaschen, über Na₂SO^ getrocknet und zur Trockene eingedampft, wobei nach dem Umkristallisieren aus Methanol o,64 g 5oc-(2"-Ghlor-3"-

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oxo-non-trans-l"-en-l"-yl)-2ß,4o<-dihydroxycyclopentyl-lßessigsäure- ^f -lacton-4-p-phenylbenzoat, auch bezeichnet als 13t-14-Ghlor-9ß,ll^-diol-2ow -homo-pentanor-Sj^ 13-en-15-on-6-säure- ^-lacton-ll-p-phenylbenzoat.

Beispiel 13

Zu einer gerührten Lösung von 2,3 g dl-5ß-(4"-Methyl-3"-oxooct-l"-en-l"-yl) -2«, 4<x-dihydroxycyclopentyl-lcx-essigsäure- ti ~ lacton-4-formiat in trockenem Pyridin werden 2,5 Moläquivalenl Sulfurylchlorid tropfenweise gegeben. Das Reaktionsgeiaisch wird Io Stunden bei D⁰C unter Rühren gehalten. Dann wird es mit Eiswasser verdünnt, mit ^nH₂SO auf pH 3 angesäuert und mit einem Äther-Methylenchlorid-G-emisch (4:1) extrahiert. Die kombinierten organischen Extrakte werden bis zur Neutralität gewaschen, über NapSO. getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingedampft, wobei nach der Kristallisation 2,o5 g dl-5ß-(2"-Ghlor-4" -methyl-3" -oxo-oct-1" -en-1" -yl) -2<x, 4ot-dihydroxycyclopentyl-la-essigsäure-^ -lacton-4-formiat erhalten werden, das auch als dl-13t-14-Ghlor-16-methyl-9_ix, ΙΜτ-dihydroxypentanor-prost-^-en-lS-on-S-säure-%-lacton-11-fqrmiat bezeichnet wird,

Beispiel 14

Unter Verwendung der gemäß Beispielen 4_f§ und 6 hergestellten trans-rEnon-lactone werden nach der Verfahrensweise der Beispiele 7 und 13 die 11-Ester (Acetat, p-PhenylbenzQat, formiat Propipnat) und 11-Acetaläther (ΐΙ-ΪΗΡ-Äther)_? (ll-DlQX-rlther) der folgenden Verbindungen hergestellts

säure- ^-

30 Se 4 3/11

13t-14-Chlor-9a,ll<x-dihydroxy-2o ω-homo-pentanor-prost-13-en-15-on-:6-säure- % -lacton;

^t-^-Chlor-lö-methyl-g«, lloc-dihydroxy-pentanor-prost-13~en-15-on-6-säure- ^-

Beispiel 15

2,55 g dl-14-Chlor-13t-9«,ll°i-dihydroxy-pentanor-prost-13-en-15-on-6-säurey-lacton-11-p-phenylbenzoat in 39,5 ml trockenem Dimethoxyäthan werden unter kräftigem Rühren zu 0,065 m-Zinkborhydrid in Äther (22o ml) gegeben. Das Rühren wird 2 1/2 Stunden fortgesetzt und das überschüssige Reagenz wird dann durch vorsichtige Zugabe von 2nH₂S0. zerstört. Die organische Schicht wird abgetrennt und mit 2nH₂S0-. und mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen. Jede der wäßrigen Waschlösungen wird mit Äther rückextrahiert, und der Extrakt mit der organischen Phase kombiniert. Nach dem Trocknen über■ Na₂SO₄ und Entfernen der Lösungsmittel im Vakuum wird der Rückstand, der aus einem Gemisch der beiden epimeren Alkohole 15s und 15R besteht, an einer Siliciumdioxid-Säule (o,45 kg) adsorbiert. Durch Elution mit Äthyläther werden 1,6 g dl-13t-14-Chlor-9cx, 11a, lSS-trihydroxy-pentanor-prost-^-en-e-säuretf-lacton-11-p-phenyrbenzoat in Form- eines Öls und o,9 g dl-13t-14-Chlor-9oi,11«,15R-trihydroxy-pentanor-prost-13-en-6-säure-tf-lacton-ll-p-phenylbenzoat (P. 126-128⁰G) erhalten.

Beispiel 16

Zu 0,05 m-Zinkborhydrid in Äther (5oo ml) wird unter Rühren eine Lösung von 4,8 g 13t-14-Chlor-9<x,ll0c-dihydroxy-pentanor-· prost-13-en-15-on-6-säure- ^-lacton-ll-p-phenylbenzoat in trockenem Dimethoxyäthan gegeben. Nach 15 Minuten wird das überschüssige Reagenz durch vorsichtige Zugabe einer gesättigten Natriumchloridlösung zerstört. Der Niederschlag von

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Zinkhydroxid wird durch Zugabe von 2nH₂S0. gelöst und die organische Schicht wird abgetrennt und mit 2n-Schwefeisäure und Wasser bis zur Neutralität gewaschen. Jede der wäßrigen Waschlösungen wird mit Äther rückextrahiert und die ätherische .Phase mit der organischen Phase kombiniert.

Nach dem Trocknen über Na₂SO. und dem Entfernen der Lösungsmittel im Vakuum wird der Rückstand an einer Siliciumdioxid-Säule (o,9 kg) adsorbiert. Durch Elution mit Äther werden 2,7 g 13t-14-Ghlor-9(x,lioc, 15S-trihydroxy-pentanor-prost-13-en 6-säure- ^-lacton-11-p-phenylbenzoat[0J₃ = -79,5° (CHCl ) und 2,2 g 13t-14-Chlor-9ö(,lla,15R-trihydroxy-pentanor-prost-13-en-6-säure- ^-lacton-11-p-phenylbenzoat (P. 83-85⁰C; ⁼ ~⁸⁹°) erhalten.

Beispiel 17

Unter Verwendung der in Beispiel 14 hergestellten Chlor-trans enon-lactone werden nach der Verfahrensweise der Beispiele 15 16 die 11-Ester (Acetat,, Formiat, Propionat, p-Phenylbenzoat) und die 11-acetalischen Äther (ll-THP-Äther, 11-DIOX-Äther) der folgenden Verbindungen hergestellt:

13t-14-Chlor-9o,;, 11a, 15S-trihydroxy-pentanor-prost-13-en-6-. säure- df-lacton;

13t-14-Chlor-9oc, lla,15S-trihydroxy-pentanor-2o a>-homo-prost-13-en-6-säure- ^f-lacton;

13t-14-Chlor-l6-methyl-9c«c, 11a, 153-trihydroxy-pentanor-prost-, 13-en-6-säure-^-Iacton;

13t-14-Chlor-9cx,11«,15R-trihydroxy-pentanor-prost-13-en-6-säured'-lacton;

13t-14-Chlor-9c\, 11a, 15R-trihydroxy-pentanor-2o ω-homo-prost-13-en-6-säure- ^f-lacton;

13t-14-Chlor-16-methyl-9oc, Hoc, 15R-trihydroxy-pentanor-prost, 13-en-6-säure- ^-

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Beispiel 18 *■

4o mg Natriumborhydrid werden unter Rühren zu einer Lösung von o,4 g 13"t-14-Chlor-9oc,lloc-dihydroxy—pentanor-8,12-diisoprost-13-en-15-on-6-säure- #-lacton-4-p-phenylbenzoat in Io ml Methanol und 5 ml Methylenchlorid gegeben, die auf 0-5⁰C gekühlt ist. Das Rühren wird 3o Minuten fortgesetzt, das überschüssige Reagenz wird durch Zugabe von 1,5 ml einer gesättigten NaHpPO^,-Lösung zersetzt und das Gemisch wird im Vakuum bis fast zur Trockene eingedampft. Nach dem Verdünnen mit Äthylacetat wird die organische Schicht mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen, über Na₂SO. getrocknet und zur Trockene eingedampft, wobei ein Rohprodukt erhalten wird, welches an einer Siliciumdioxid-Säule (8o g) adsorbiert wird.

Durch Elution mit Isopropyläther-lthylather (75:25) werden o,15 g 13t-14-^fihlor-9ß,Ua,15rc~trihydroxy-pentanor-8,12-diiso-prost-13-en-6-säure- ^-lacton-11-p-phenylbenzoat und 13t-14-Chlor-9ß,11«, 15S-trihydroxy-pentanor-8,12-diisoprost-13-en-6-säure-ft-lacton-11-p-phenylbenzoat erhalten, auch als 5ot-(2"-Chlar-oct-trans-l"-en-r'-yl)-2ß,4 ,3¹¹S-trihydroxycyclopentyl-lß-essigsäure- $ -lacton-4-p-phenylbenzoat bezeichnet.

Beispiel 19

Unter Verwendung der in Beispielen 11 und 12 hergestellten Ghlor-trans-enon-lactone wurden nach der in Beispielen 15 und 16 beschriebenen Verfahrensweise durch Reduktion mit 3inkborhydrid in Dimethoxyäthan-Äther und nach der Verfahrens-^ weise des Beispiels 18 (Reduktion mit Natriumborhydrid in Methanol-Methylenchlorid) folgende Verbindungen hergestellt:

13t-14-Chlor-9ß, ll<x, 15S-trihydroxy-pentanor-2 ο cü -homo-8,12-

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diiso-prost-l^-en-ö-säure- Jf -lacton-ll-p-phenylbenzoat; 13t-14-Chlor-9ß, Hoc, 15S-trihydroxy-pentanor-16-methyl-8,12-diiso-prost-13-en-6-säure- ^-lacton-11-p-phenylbenzoat; 13t-14-Ghlor-9ß,lliX,15R-trihydroxy-pentanor-2oaj-h.omo-8,12-diiso-prost-13-en-6-säure-%-lacton-ll-p-phenylbenzoat; 13t-14-Ghlor-9ß,lla,15R-trihydroxy-pentanor-16-methyl-8,12-diiso-prost-13-en-6-säure-& -lacton-11-p-phenylbenzoat.

Beispiel. 2o

Eine Lösung von 1,6 g
pentanor-prost-13-en-6-säure- #-lacton-11-p-phenylbenzoat in Methanol wird mit 7,8 ml einer 2o $igen wäßrigen Lösung von Kaliumcarbonat behandelt, 1 Stunde gerückflußt, auf Raumtemperatur abgekühlt und mit 6 ml 4nH₂S0. behandelt. Das Gemisch wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, die ausgefallenen Salze werden filtriert und das Filtrat wird im Vakuum konzentriert, um das Methanol zu entfernen. Der Rückstand wird mit Äthylacetat verdünnt und die organische Phase abgetrennt. Die wäßrige Schicht wird wiederholte Male mit Äthylacetat (5 x 25 ml) extrahiert und die organischen Schichten werden dann kombiniert und zuerst mit gesättigter Natriumcarbonatlösung zum Entfernen der p-Pheny!benzoesäure und danach mit gesättigter ÜTatriumchloridlösung bis zur Neutralität gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingedampft. Dabei wird 13t-14-Chlor-9£X,lloc,15S-trihydroxypentanor-prost-l3-en-6_rsäure- ^-Iacton, das auch als 5ß-(3"-Chlor-oct-trans-l"-en-1"-yl)-2a, 4«, 3"S-trihydroxy-cyclopentyl-1 -essigsäure-^f-lacton bezeichnet wird, in Form eines Öls erhalten; [OcJ₀ = -17,8° (GHOl₃); o,93 g (Ausbeute 92 #).

Diese Verbindung wird -in 3o ml Benzol gerückflußt, wobei das Azeotrop mit Vfesser mit Hilfe eines Wasserabscheiders entfernt wird. Die gekühlte Lösung wird dann mit 2,3-Dihydropyrar. (1,2 ml) und p-Toluolsulfonsäure (Io mg) in 3 ml Benzol behandelt.

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Nach 6-stündigem Umsetzen bei Raumtemperatur wird die Benzolschicht mit _5 %igem Natriumbicarbonat und Wasser bis zur Neutralität gewaschen und das Lösungsmittel wird im Vakuum verdampft. Das dabei erhaltene Rohprodukt wird an einer Siliciumdioxid-Säule (3o g) absorbiert. Durch Elution mit Cyclohexan/Äthylacetat (8o:2o) werden 1,41 g reiner 13t-14-Chlor-goijllo^lSS-trihydroxy-pentanor-prost-^-en-ö-säure-% -lacton-9(X,15S-bis-THP-äther in Form eines Öls erhalten; [(ty = -58,6° (CHGl₃), der auch als 5ß-(2"-Chlor-oct-transl"-en-l^II-yl)-2a,4cx-3"S-trihydroxy-cyclopentyl-la-essigsäure- ^-lacton-4ct,3"S-bis-THP-äther bezeichnet wird.

Beispiel 21

2,4 g 13t-14-Chlor-9ß,ll«,15S-trihydroxy-pentanor-8,12-diisoprost-13-en-6-säure- ^-lacton-ll-p-phenylbenzoat in 3o ml trockenem Methanol werden mit wasserfreiem Kaliumcarbonat (o,77 g) unter Rühren während 4o Minuten bei Io⁰C behandelt. Das Reaktionsgemisch wird mit 15 ^iger wäßriger Essigsäure neutralisiert, fast zur Trockene eingedampft und mit Äther verdünnt.

Die organische Schicht wird wiederholt mit 5 tigern NaHGO, und dann mit »Yasser bis zur Neutralität gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und das Lösungsmittel wird im Vakuum verdampft , wobei 1,45 g 13t-14-Chlor-9ß,llcv,153-trihydroxy~ pentanor-8,12-diiso-prost-13-en-6-säure-#-lacton erhalten werden.

Diese Verbindung wird in 3o ml trockenem Benzol mit 2,2 ml l,4-Diox-2-en und 9,5 mg p-Toluolsulfonsäure in Benzol (4 ml) behandelt. Nach 6 Stunden bei Raumtemperatur wird die organische Phase mit 5 %igem NaHCO, und "mit vVasser bis zur Neutralität gewaschen und die.Lösungsmittel werden im Vakuum zur Trockene eingedampft. Das erhaltene Rohprodukt wird an

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einer Siliciumdioxid-Säule (60 g) adsorbiert. Durch Elution mit Cyclojaexan/A'thylacetat (8o:2o) werden 2,12 g roher 13t-14-Chlor-9ß,11«,15S-trihydroxy-pentanor-8,12-diisoprost-13-en-6-säure-%-lacton-lltx, 15S-bis-DI0X-ather erhalten, der auch als 5«-(2^ll-Chlor-oct-trans-l"-en-l"-yl)-2ß,4o<:, 3"S-trihydroxy-cyclopentyl-lß-essigsäure- #-lacton-^oc,3"S-bisdioxa-1",4"-nylather bezeichnet wird.

Beispiel 22

Unter Verwendung eines 11-Esters (Acetat, Propionat, Pormiat p-Phenylbenzoat) eines 13t-14-Ghlor-9,ll,15-trihydroxypentanor-prost-13-en-6-säure- ^-lactons wurden nach den in Beispielen 2o und 21 beschriebenen Verfahrensmaßnahmen die freien Hydroxyderivate, die 11«, 15-Bis-THP-äther und die lloc, 15-Bis-DIOX-äther der folgenden Verbindungen erhalten:

13t-14-Ghlor-9a, lloc,15S-trihydroxy-pentanor-prost-13-en-6-säureif-lacton;

13t-14-Ghlor-9oi, Hot, 158-trihydroxy~pentänor-2o 6u-homoprost-13-en-6-säure-J(.-lacton;

13t-14-Chlor-l6-methyl-9a, lloc,15S-trihydroxy-pentanor-prost-13-en-6-säure-X-Iacton;

13t-14-Chlor-9<x,11«, 15R-trihydroxy-pentanor-prost-13-en-

6-säure- ^-lacton; ■ . .

13t-14-Chlor-9Cf, Hoc, 15R-trihydroxy-pentanor-2o co -homoprost-13-en-6-säure- ^-lacton;

13t-14-Ghlor-16-m.ethyl-9of, Hoi,l5R-trihydroxy-pentanor-prOst-13-en-6-säure- ^-lacton;

13t-14-Ghlor-9ß,Hix,15S-trihydroxy-pentanor,8,12-diisoprost-13-eh-6-säure-$-lacton;

13t-14-Chlor-9ß, lla, lSS-trihydroxY-pentanor-aooj -homo-8,12-diiso-prost-13-en-6-säureft-lacton;

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13t-14-Chlor-16-methyl-9ß, Hoe, 153-trihydroxy-pentanor-8,12-diiso-prost-13-en-6-säure- #-lacton; 13t-14-Chlor-9ß,lift, 15R-trihydroxy-pentanor-8,12-diisoprost-13-en-6-säure- ^-lacton;

13t-14-Chlor-9ß,11a,15R-trihydroxy-pentanor-2o co-homo-8,12-diiso-prost-13-en-6~säure- ^-lacton;

13t-14-Ghlor-16-methyl-9ß,llcx, 15R-trihydroxy-pentanor-8,12-diiso-prost-13-en-6-säure-i'-lacton.

Beispiel 23

2oo mg Lithiumborhydrid werden anteilweise zu einer gerührten Lösung eines Hoc-Acetaläthers (lloc-THP-äther, lloc-DIOX-äther) des 13t-14-Chlor-9oe, llot-dihydroxy-pentanor-prost-^-en-^-on-6-säure-%lactons (2,2 g) in 4o ml Methanol gegeben und das Rühren wird 3o Minuten fortgesetzt. Das überschüssige Reagens wird dann durch Zugabe einer gesättigten Natriumdihydrogenphosphat-Lösung zerstört und das Reaktionsgemisch wird im Vakuum auf ein kleines Volumen konzentriert, mit Äther verdünnt und mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen. Nach dem Trocknen über Na₂SO₄ und dem Entfernen der Lösungsmittel im Vakuum wird der Rückstand an einer Siliciumdioxid-Säule (400 g adsorbiert und mit Isopropyläther/Äthylather (5o:5o) eluiert. Dabei werden 0,o5 bzw. o,95 g der beiden Epimeren 15S und 15R von 13t-14-Chlor-9a, lic«, ^-trihydroxy-pentanor-prost-^-en-ösäure- ^-lacton-llot-monoacetal-äther (llor-THP-äther, llor-DlOX-äther) erhalten, die gegebenenfalls mit 2,3-Dihydropyran und l,4-Diox-2-en unter Bildung der entsprechenden llc*,15-Bis-THP-äther und lla,15-Bis-DI0X-äther umgesetzt werden.

Beispiel 24

Unter einer Stickstoffatmosphäre wird eine Lösung von 1,41 g 13t-14-Chlor-9oi,lla, 15S-triol-pentanor-prost-13-en-6_Tsäure-^'-

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lacton-llo^lSS-bis-THP-äther in 43 ml trockenem Toluol, die gerührt wird und auf -60⁰C gekühlt wird, während 2o Minuten mit o,5 m DiisObutylaluminlumhydrid-Lösung (15,8 ml) behandelt Das Gemisch wird weitere j5o Minuten "bei -60 C.gerührt und. danach mit 12 ml einer 2m Isopropanollösung in Toluol "behandelt. Nach Io Minuten wird das Gemisch auf O - 2° erwärmt, mit Wasser, 2,8 g Natriumsulfat und 1,2 g Gelite behandelt und danach filtriert. Das Piltrat wird im Vakuum zur Trockene eingedampft, wobei 1,38 g l^t-K-ChloT-gajlloc^S-triolpentanor-prost-13-en-6-altf-lactol-llcx, 15S-bis-THP-äther (PCL = -62° (GHGl,) in Form eines Öls erhalten wird, der auch als 5ß-( 2"-Chlor-oct-l"-trans-en-l"-yl)-2<x, 4oc, 3"S-trihydroxycycloperityl-ltx-äthanal- ^-lactol-Atx,. 3"-bis-THP-äther bezeichnet wird. " ■

Unter einer Stickstoffatmosphäre werden 1,4 g frisch sublimiertes Kalium-tert.-buto^cid in trockenem DMSO (2o ml) (Destillation über Calciumhydrid, HpO ^.o,o2 fi) zu einer Lösung von 1,18 g dieses Lactols und von 2,8 g Triphenyl-(4-earboxybutyl) phosphoniumbromid in trockenem DMSO (2o ml), die gerührt wird und in einem Eis-Wasser-Bad gekühlt wird, so daß die Temperatur des Eeaktionsgemisches 2o°G nicht überschreitet gegeben.

Die tief rote Lösung wird weitere 3o Minuten bei Raumtemperatu gerührt und mit To ml Eiswasser verdünnt. Die wäßrige Phase wird wiederholte Male mit Äther extrahiert, bis das gesamte Triphenylphosphoxid entfernt ist,, und die kombinierten organischen Schichten werden mit 5 °/° Natriumbicarbonat rückextrahier Der pH-Wert der kombinierten wäßrigen Phasen wird auf 4,5 bis 4,7 mit 4n Schwefelsäure eingestellt, wonach die Extraktion mit Äther/Pentan (1:1) folgt. Die organischen Schichten werden kombiniert, mit gesättigter Ammoniumsulfatlösung gewaschen, über Na₂SO, getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei 1,41 g 5c-13t-14-Ghlor-9Q;, lla,15S-trihydroxy-prosta-5,13-dien-l-säure llcx,15S-bis-THP-äther, faJ_D = -41,7° (CHCl₃) erhalten werden,

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der auch als ^-Chlor-PGI^-llotj^S-bis-THP-äther bezeichnet wird.

Beispiel 25

Unter einer Stickstoffatmosphäre wird ein Gemisch aus einer 7o $igen Lösung von Natrium-bis-(2-methoxyäthoxy) aluminiumhydrid in 2,24 ml Benzol und 8 ml Toluol tropfenweise zu einer gerührten Lösung von 2,6 g 13^14-ChIOr-So., Ha, 15R-trihydroxyprost-13-en-6-säure- ^-lacton-llot.l^S-bis-THP-äther, £«J_D = +56° (CHCl,), in 6o ml trockenem Toluol, die auf -5o bis -55⁰C gekühlt ist, zugegeben. Das Rühren wird 3 Stunden fortgesetzt und das überschüssige Reagenz wird danach durch vorsichtige Zugabe einer Lösung von 5 °/> Aceton in Toluol zerstört.

Nach Io Minuten wird das Gemisch auf O - 2°C erwärmt, mit 3 ml einer gesättigten Natriumdihydrogenphosphonat-Lösung behandelt und der kristalline anorganische Niederschlag wird filtriert.

Das Piltrat wird im Vakuum zur Trockene eingedampft, -wobei 2,55 g 13t-14-Chlor-9(X»lltt,i5R-trihydro:^-pentanor-prost-13-en-6-al-£-lactol-lloc,15S-bis-THP-äther ,ßxjp = +32,4° (CHCl-) in Form eines Öls erhalten werden.

Beispiel 26

Unter Verwendung der in Beispiel 22 hergestellten Lacton-11,15-bis-acetal-äther wurden nach der Verfahrensweise der Beispiele 24 (Reduktion mit Diisobutylaluminiumhydrid) und 25 (Reduktion mit Natrium-bis-(2-methoxy-äthoxy) aluminiumhydrid) die 11,15-Bis-acetal-äther (Bis-THP-äther, Bis-DIOX-äther) der folgenden Lactole hergestellt:

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13t-14-Chlor-9o(, Hoc, lSS-trihydroxy-pentanor-prost-l^-en-6-al-Jf-lactol;

13t~14-Chlor-9a,H«, 15S-trihydroxy-pentanor-2oiiJ -homoprost-13-en-6-al-y-lactol;

13t-14-Ghlor-l6-methyl-9cc, Ha, 15S-trihydroxy-pentanor- prost-13-en-6-al-ft -lactol;

13t-14-Chlor-9«,Hex,lSR-trihydroxy-pentanor-prost-^-en-6-alif-lactolj

13t-14-Ghlor-9«,11«,15R-trihydroxy~pentanor-2ooo-homo- · prost-13-en-6-al- ο -lactol;

13t-14-Ghlor-l6-methyl-9cic, Ha, lSR-trihydroxy-pentanor-prost-13-en-6-al-^i-lactol;

13t-14-Ghlor-9ß,llO(,15R-trihydroxy-pentanor-8,12-diisoprost-13-en-6-al-^ -lactol;

13t-14-Chlor-9ß, lice, 15R-trihydroxy-pentanor-2oco -homo-8,12-diiso-prost-13-en-6-al if-lactol;

13t-14-Chlor-l6-methyl-9ß,11α.15R-trihydroxy-pentanor~8,12- diiso-prost-13-en-6-al-ft -lactol;

13t-14-Chlor-9ß,11α, liS-trihydroxy-pentanor-S,12-diisoprost-13-en-6~al- ^-lactol;

13t-14-Chlor-9ß, Hot, 15S-trihydroxy-pentanor-2o ω -homo-8,12-diiso-prost-13-en-6-al-%-lactol; 13t-14-Chlor-l6-methyl-9ß,11α,153-trihydroxy-pentanor— 8,12-diiso-prost-13-en-6-al-^ -lactol.

Beispiel 27

Eine 7,2 "folge Diisobutylaluminiumhydrid-Lösung in 16 ml Toluol wird während 15 Minuten zu einer gerührten Lösung von 1,15 g 13t-14-Chlor-9«,llft,153-trihydroxy-pentanor-prost-13-en-6-säure- ^-lacton-11-p-phenylbenzoat in trockenem Toluol gegeben die auf -6o°C gekühlt ist, und das-Rühren wird 3o Minuten fortgesetzt. Die Reaktionsmischung wird da2in mit 2n Isopropano lösung in Toluol behandelt und ist nach Io Minuten auf 0-2°

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erwärmt, wird mit 1 ml Wasser, 2 g wasserfreiem Natriumsulfat und 2,5 g Gelite "behandelt und filtriert.

Das Filtrat wird im Vakuum zur Trockene eingedampft, wobei ein Rohprodukt erhalten wird, das an einer Siliciumdioxid-Säule (3o g) adsorbiert wird. Durch Elutian mit Cyclohexan/ Äthylacetat 4:6 wird das 13t-14-Chlor-9£Xjlloc,15S-trihydroxy- pentanor-prost-13-en-6-al-$ -Iactoi erhalten.

Unter Verwendung eines 11-Esters von 13t-14-Chlor-9c«,Hoc,15-trihydroxy-pentanor-prost-^-en-ö-säure-Jf-lacton wurden nach der gleichen Verfahrensweise durch Reduktion mit Diisobutylaluminiumhydrid die folgenden Verbindungen hergestellt:

13t-14-Ghlor-9«, 11«,15R-trihydroxy-pentanor-prost-13-en- 6-al-X -lactol;

13t-14-Ghlor-16-methyl-9of, llcx, 15S-trihydroxy-pentanorprost-13-en-6-al-Jf-lactol;

13t-14-Chlor-16-methyl-9o;, Hoc, ISR-trihydroxy-pentanorprost-13-en-6-al- ^-lactol;

13t-14-Ghlor-9oi,lla, 15S-trihydroxy-pentanor-2o cc-homoprost-13-en-6-al-^-lactol;

13t-l4-Chlor-9oi, Ha, 15R-trihydroxy-pentanor-2o<w -homoprost-13-en-6-al-^-lactol;

13t-14-Ghlor-9ß,Hex, 15R-trihydroxy-pentanor-8,12-diiso-.

prost-13-en-6-al-^ -lactol;

13t-14-Chlor-9ß,11«, 15S-trihydroxy-pentanor-8,12-diisoprost-13-en-6-al— ^-lactol;

3.3t-14-Chlor-16-methyl-9ß, Ha, 15S-trihydroxy-pentanor-8,12-diiso-prost-13-en-6-al-₍ii -lactol; 13t-14-Chlor-16-methyl-9ß,lloc, 15R-trihydroxy-pentanor- 8,12-diiso-prost-13-en-6-al-Ϊ -lactol; 13t-14-Chlor-9ß,11a, 15S-trihydroxy-pentanor-2o cü -homo-8,12-diiso-prost-13-en-6-al- ^-lactol; 13t-14-Chlor-9ß,H(X, 15R-trihydroxy-pentanor-2o cu-homo-8,12-diiso-prost-13-en-6-al- ^-lactol.

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Beispiel 28

Frisch sublimiertes Kalium-tert.-"butoxid (1,3 Äquivalent, o,27 g) wird zu einer gerührten Lösung von o,85 g dl-13t-14-Chlor-9«, llotj
i-lacton-lljlii-bis-lHP-äther in 5'ml DMSO gegeben. Nach 6 Stunden bei Raumtemperatur wird das ReaktioiEgsimch mit Wasser verdünnt, auf pH 4 angesäuert und mit Äther extrahiert.

Die organische Schicht wird mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen, über NapSCK getrocknet und nach dem Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum wird der Rückstand an einer Silicagel-Säule adsorbiert. Durch Elution mit Gyclohexan/Äther (l:l) werden o,62 g des reinen dl-9a,lla,15R-Trihydroxy-pentanorprost-13-in-6-säure- ^-lacton-lljlS-bis-THP-äthers erhalten.

Nach der gleichen Verfahrensweise wurde unter Verwendung der in Beispiel 22 hergestellten Chlor-lacton-lljlS-bis-acetaläther die 11,15-Bis-acetal-äther (Bis-THP-äther, Bis-DIOX-äther) der folgenden Verbindungen als dl- und als optisch aktive Verbindungen hergestellt:

9ö(, Hör, ISS-Trihydroxy-pentanor-prost-^-in-e-säure- ^f-lacton;

16-¥ethyl-9cx,ll0(,15S-trihydroxy-pentanor--prost-13-in-6-säure- ^-lacton;
9cx,llα,15R-Trihydroxy-pentanor-prost-13-in-6-säure- Jf-lacton;

9cx, Hoc, 15R-Trihydroxy-pentanor-2ooJ-homo-prost-13-in-6-säure-^f-lacton;

16-Methyl-9cx, Hex, liR-trihydroxy-pentanor-prost-lJ-in-öaäure- ^f-lacton;

9ß,llOr, 15R-Trihydroxy-pentanor-8,12-diiso-prost-13-in-6~ säure- ^-lacton;

9ß,Hex, 15R-Trihydroxy~pentanor-2o OJ-homo-8,12-diiso-prost-13-in-6-säure- ^-

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16-Methyl-9ß,ll0i,15R-trihydroxy-pentanor-8,12-diiso-prost-13-in-6-säure- )( -lacton;

9ß,ll«>l5S-!Trihydroxy-pentanor-8,12-diiso-prost-13-in-6-säure- $-lacton;

9ß, Hex, 15S-Trihydroxy-pentanor-2ocü -homo-8,12-diiso-prost-13-in-6-säure- ^f-lacton;

16-Methyl-9ß, 11«, 15S-trihydroxy-pentanor-8,12-diiso-prost-13-in-6-säure-$-lacton.

Beispiel 29

Ein Gemisch aus 3,2g

pentanor-prost-13-en-6-säure- %-lacton-lloc, 15S-bis-DIOX-äther und 1,3 Äquivalentaa.1, 5-Diaza-bicyclo-f 4.3.Qj-non-5-en in Benzol wird 6 Stunden auf 5.o°C erhitzt und dann filtriert, Nach dem Konzentrieren auf ein kleines Volumen wird das Reaktionsgemisch an einer Säule mit neutralem Aluminiumoxid (15 g) adsorbiert und dann mit Benzol eluiert, wobei 1,6 g des goijHi*»^S-Trihydroxy-pentanor-prost-^-in-e-säure- ^flacton-lla,15S-bis-DI0X-äthers erhalten werden.

Beispiel 3o

2,1 g 13t-14-Chlor-9a, llcx, 15R-trihydroxy-pentanor-prost-13-en-6-säure- ^-lacton-lloc-p-phenylbenzoat werden durch Umsetzen mit 2,3-Dihydropyran in Benzol in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure in den 15R-^¹HP-Äther äoergefuhrt (?,48 g). •Diese Verbindung wird mit 1,3 Äouivalerten (ο, 6 g) 1,5-Diazobicyclo-[4.3.0j-non-5-en in Benzol 16 Stunden bei Raumtemperatur umgesetzt. Das Reaktionsgernisch wird dann filtriert, auf ein kleines Volumen konzentriert, wobei nach der Filtratic durch neutrales Aluminiumoxid 2,38 g 9cx,llo<,15R-Trihydroxypentanor-prost-13-in-6-säure-^ -lacton-lto-p-phenylbenzoat-15R-i¹HP-äther erhalten werden.

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Eine Lösung, dieses Produkts in Aceton wird mit o,5n Oxalsäure· lösung (5o ml) bei Rückflußtemperatur 3o Minuten "behandelt, wobei nach dem Konzentrieren, Verdünnen mit Wasser und Filtrieren, 1,72 g ^,lla^R-Trihydroxy-pentanor-prost-l^-in-6-säure-J'-lacton-lla-p-phenylbenzoat erhalten werden.

Eine Lösung von 3o ml dieses Produkts in Aceton wird mit ' Jones-Reagenz (3,5 ml) bei -lo°C während 5 Minuten behandelt, das Reaktionsgemisch wird mit 15o ml Benzol verdünnt und.die' organische Schicht wird mit einer gesättigten Ammoniumsulfat-lösung gewaschen, bis sie neutral ist. Nach Verdampfen der Lösungsmittel werden 1,25 g gcxjllcx-Dihydroxy-pentanor-prost-13-in-15-on-6-säure- }f -lacton erhalten..

Zu einer gerührten Lösung von 0,o65m-Zinkborhydrid in Äther (22o ml) wird eine Lösung von 2,6 g dieser Verbindung in trockenem Dimethoxyäthan zugesetzt. Nach 2 1/2 Stunden wird das überschüssige Reagenz durcn Behandeln mit 2nH₂S0. zerstört, die organische Schicht wird abgetrennt, mit gesättigter (NH^)₂S0^-Lösung bis zur Neutralität gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und zur Trockene eingedampft, wobei ein Gemisch der beiden 15S- und 15R-epineren Alkohole erhalten wird, das an einer Siliciumdioxid-Säule (l3o g) adsorbier* wird. . ■ .

Nach der Elution mit Isopropyläther werden I,o2 g 9oc,lloc, 15S-Trihydroxy-pentanor~prost-13-in-6-säure- Y-lacton-llap-phenylbenzoat und sein 15R-Epimeres (o,82 g) erhalten.

Das 15S~Epimere' (1,43 g) wird dann in 25 ml Methanol mit einer 2o ^igen wäßrigen Kaliumcarbonatlösung (6 ml) 1 Stunde bei der Rückflußtemperatur behandelt. Das Reaktionsgemisch wird -abgekühlt, angesäuert und 2 Stunden bei Raumtemperatur aufbewahrt .

Die ausgefällten Salze werden filtriert, das Filtrat wird in.

3/1167

Vakuum auf ein kleines Volumen konzentriert und nach der Extraktion mit Äther/Methylenchlorid (4:1) werden o,81 g 9«jHoc» ^S-Trihydroxy-pentanor-prost-lü-in-G-säure- % lacton erhalten. Durch Reaktion dieses Produkts mit 2,3-Dihydropyran in Benzol in Gegenwart katalytischer Mengen p-Toluolsulfonsäure werden 1,32 g des 9oc,llOc,15S-Trihydroxypentanor-prost-13-in-6-säure-)f-lacton-lla,15S-bis-THP-äthers erhalten.

Beispiel 31

Eine Lösung von 1,'32 g 9ex,ll<x,15S-Trihydroxy-pentanor-prost-13-in-6-säure-#-lacton»llcx,15S-bis-THP-äther in Toluol wird mit einer o,5 m-Lösung von Diisobiitylaluminiumhydrid in Io ml Toluol 3o Minutejn bei -6o°C umgesetzt. Das überschüssige Reagenz wird durch Zugabe einer 2m-Lösüng von Isopropanol in Toluol (6 ml) zerstört. Nach 15 Minuten wird das Reaktionsgemisch auf O⁰G erwärmt, mit 1,2 g Wasser, 2,8 g Natriumsulfat, 2,8 g Gelite behandelt und dann filtriert. Das Filtrat wird dann im Vakuum zur Trockene eingedampft, wobei 1,25 g 9«,lic*, 15S-Trihydroxy-pentanor-prost-13-in-6-al- ^f -lactolll«,15S-bis-THP-äther erhalten werden.

Beispiel 32

Unter Verwendung der in Beispiel 28 hergestellten 9,11,15-Trihydroxy-pentanor-prost-13-in-6-säure-X-lacton-lloc,15-bis-acetal-äther wurdennach der Verfahrensweise der Beispiele 24, 31 (Reduktion mit Diisobuty!aluminiumhydrid) und 25 (Reduktion-mit Natrium-bis-(2-methoxyäthoxy) aluminiumhydrid) die lloc,15-Bis-acetaläther (ll«:,15,Bis-THP-äther, ll(X,15-Bis-DI0X-äther) der folgenden Lactolderivate hergestellt:

309843/1 167

9α, 11«, 15S~Trihydroxy-pentanor-prost-13-in-6-al- <ί -lactol;

9α, lla,15S-Trihydroxy-pentanor-2oiO -homo-prost-13-in-6-al-%-lactol; ,

l6-Methyl-9<x,11»,15S-trihydroxy-pentanor-prost-13-in-6-al- ^-lactol;
9«, 11«, 15R-Trihydr^oxy-pentanor-prost-13-in-6-al- ^-lactol;

9cx, 11α, 15R-Trihydroxy-pentanor-2oa> al- ft -lactol;

16-Me thy 1-9 ot, Hoc, 15R-tf ihydroxy-pentanor-prost-13-in-6-

al- ^-lactol; . .

9ß,11α, 15R-Trihydroxy-pentanor-8,"12-diiso-prost-13-in-6-al- ^f-lactol;

9ß,11<X,lSS-Trihydroxy-pentanor-S,12-diiso-prost-13-in-6-al- ^-lactol;

9ß,llc<, 15R-Trihydroxy-pentanor^j-2o cu-homo-8,12-diiso-prost-13-in-6-al- ff -lactol;

9ß, 11O(, 15S-Trihydr oxy-pentanor-2o ca) -homo-8,12-diis o-prost-13-in-6-al-K-lactol;

l6-Methyl-9ß,11<X, 15R-trihydr oxy-pentanor-8,12-diiso-prost-13-in-6-al- ^-lactol;

l6-Methyl-9ß,11<X,15S-trihydroxy"pentanor-8,12-diiso-prost-13-in-6-al- ^-lactol

Beispiel 33

Unter einer Stickstoffatomosphäre wird eine Suspension von 8o ⁰Jo Natriumhydrid (o,78 g) in 23 ml trockenem Dimethylsulfoxid unter Rühren auf 6o°G erhitzt, Tdis die V/asserstoffentwicklung aufgehört hat (3 Stunden).

Das gerührte Gemisch, das Methylsulfinyl-carbanid enthält und auf 5-lo°C gekühlt ist, wird mit 5,78 g Triphenyl-(4-carboxy-butyl) phosphoniumbromid in trockenem UMSO (23 ml) behandelt. Die tief orange-rote Lösung des Ylids wird dann

3098 4 3/11 β Τ

mit einer Lösung von 13t-14-Ghlor-9oc,Ιΐίλ, 15S-trihydroxypentanor-prost-13-en-6-al- 2f -lactol,11,15-bis-THP-äther (l>35 g) in trockenem DM30 (Io ml) "behandelt.■Das Gemisch wird weitere 45 Minuten gerührt und danach mit 5o ml Eiswasser verdünnt und wiederholte Male mit ,Äther extrahiert, his das gesamte Triphenylphosphoxid entfernt ist, und die kombinierten organischen Schichten werden mit 5 # Natriumbicarbonat rückextrahiert. Der pH-Wert der kombinierten wäßrigen Phasen wird mit 4n-Schwefelsäure auf 4,5 - 4,7 eingestellt, wonach die Extraktion mit Äther/Pentan (1:1) folgt.

Die organischen Schichten werden kombiniert, mit gesättigter (NH^)₂SO₄-IiOsung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und zur Trockene eingedampft, wobei ein Gemisch im Verhältnis 8o:2o aus 5c, 13t-14-Ghlor-9«, Hoc, 15S-trihydroxy-prosta-5,13-dienl-säure-llof,15S-bis-THP-äther, auch 14-ChIOr-PGF- -11,15-bis-THP-äther, und 5c-9oc,llft,li)Ö-'J?rihydroxy-pröst-5-en-13-in-l-säure-11,15-bis-THP-äther, auch 13,14-Dehydro-PGFp 11,15-bis-THP-äther genannt, erhalten wird.

Dieses Gemisch wird an einer mit Säure gewaschenen Siliciumdioxid-Säule (I80 g) adsorbiert und mit Cyclohexan/Äthylacetat eluiert, wobei in der angegebenen Reihenfolge folgende Verbindungen erhalten werden:

13,U-Dehydro-PGF_2a-bis-THP-äther (o,21 S)JpJ₀ = -18° (CKCl-) und 14-Chlor-PGF^-bis-THP-äther (o,98 g) {oCfo = -41,7° (CHCl )

Beispiel 34

Unter einer Stickstoffatmosphäre wird zu einer Lösung von 5c, 13t-14-Chlor-9cx, Hoc, 153-trihydroxy-prosta-5,13-dien-lsäure-11,15-bis-THP-äther in 3 ml trockenem DMSO, die gerührt wird, eine Lösung von o_fo75 g Kalium-tert.-butoxid

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- 5ο -

in 6 ml trockenem DMSO gegeben und das Rühren wird 2 Stunden fortgesetzt.

Das Reaktionsgemisch wird dann mit Io ml Wasser verdünnt, auf pH 4,5 angesäuert und wiederholte Male mit Äther extrahiert. Die kombinierten organischen Schichten werden mit gesättigter Ammoniumsulfatlösung bis zur Neutralität gewaschen, getrocknet und zur Trockene eingedampft, wobei 5c-9c*,Hex, 15S-TrI-hydroxy-prost-5-en-13-in-l-säure-ll,15-bis-THP-äther erhalten wird (o,118 g) ,(bcjjj = -18° (CHOl,).

Beispiel 35

Bei 5-lo°C wird eine Lösung von 2,56 g Triphenyl-(4-carboxybutyl) phosphoniumbromid in Io ml trockenem DMSO zu einer Suspension von Methylsulfinylcarbanid gegeben, die nach der in Beispiel 33 beschriebenen Verfahrensweise aus 8o fo NaH (o,35 g) und Io m,l trockenem DMSO erhalten wurde. Die tief orange-rote Lösung des Ilids wird dann mit o,6 g 13t-14-Chlor-9ß, Ha, 15R-trihydroxy-pentanor-8,12-diiso-prost-13-en-6-al-^-lactol-ll,15-bis-DlOX-äther, gelöst in 13 ml trockenem DMSO, behandelt. Das Gemisch wird nur 12 Minuten gerührt und danach rasch mit 33 ml Wasser verdünnt.

Nach der Extraktion mit Äther, die durchgeführt wird bis das gesamte Triphenylphosphoxid entfernt ist, werden die kombinierten organischen Schichten mit 5 #igen Natriumbicarbonat rückextrahiert. Der pH-Wert der kombinierten wäßrigen Phasen wird mit 2nH₂S0₄ auf pH· 4,5 - 4,7 eingestellt, worauf die Extraktion mit Äther/Pentan (1:1) folgt.

Diese organischen Schichten werden kombiniert, bis zur Neutralität gewaschen, über Na₂SO. getrocknet und zur-Trockene eingedampft, wobei o,55 g 5c,13t-14-Chlor-'9ß,lla,15R-trihydroxy-8,12-diiso-prosta-5,13-dien-l-säure--i:kx,15R-bis-DI0X-

äther, _; . ' - - I

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" ⁵¹ "■ 7318785

auch als 14-Chlor-15-epi-8,12-diiso-PGF_2ß-ll,15R-"bis-l)I0X-äther bezeichnet, erhalten werden.

Beispiel 56

Unter einer Stickstoffatmosphäre wird eine gerührte Suspension einer 80 $igen Natriumhydrid-Dispersion in Mineralöl (1,08 g) in trockenem DMSQ auf 60⁰G erhitzt, wobei eine Lösung von ■ Methylsulfinylcarbanid in DMSO erhalten wird (etwa 3 Stunden).

Dieses auf 5-lo°C gekühlte Gemisch, das gerührt wird, wird mit 7,98 g Triphenyl-(4-carboxybutyl) phosphoniumbromid in 24 ml DMSO behandelt. Die tief orange-rote Lösung des Ylids wird dann mit o,45 g 13t-14-Chlor-9«,lloc,15S-trihydroxy·- pentanor-prost-13-en-6-al-Jf-lactol in 2o ml DMSO behandelt.

Nach 8 Minuten werden aus dem Reaktionsgemisch 26 ml der roten Lösung entnommen, mit 26 ml Eiswasser verdünnt und wiederholte Male mit Äther extrahiert, bis das gesamte Triphenylphosphoxid entfernt ist. Die kombinierten organischen Schichten werden mit 5 ^CI° NaHGO₅ rückextrahiert; dann wird der pH-Wert der kombinierten wäßrigen Phasen mit 2nH_?S0. auf pH 4,5 - 4,7 eingestellt, wonach die Extraktion mit Äther folgt.

Diese kombinierten organischen Schichten werden mit Io jSigem Aramoniumsulfat gewaschen, über Na₃SO₄ getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingedampft, wobei ο,15 g eines Rohprodukts erhalten wird, welches an einer Säure-gewaschenen Siliciumdioxid-Säule (15 g) adsorbiert wird.

Nach der Elution mit Cyclohexan/Äthylaeetat (1:1) und mit Äthylacetat wird reine 5c,13t-14-Chlor-9i*,Ha,15S-trihydroxy~ prosta-5,13-dien-l-säure (o,131 g) , [äJtj = -6",9⁰C (Äthanol) erhalten, auch als 14-GhIOr-PG-Pp bezeichnet.

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Nach 12 Stunden wird der verbleibende Anteil des Reaktionsgemisches in (2/3 des anfänglichen Gemisches) mit 5o ml Wasser verdünnt.

Die wäßrige·Phase wird mit Äther extrahiert, um das 2riphenylphosphoxid zu entfernen, und nach der Rückextraktion mit o,5n-NaOH wird die organische Schicht verworfen.

Die kombinierten alkalischen Extrakte werden mit 2n-HpS0. auf pH 4 angesäuert und mit Äther extrahiert. Die kombinierten organischen Schichten werden bis zur Neutralität gewaschen, getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingedampft.

Durch Adsorption des Rückstandes (31o ml) an einer Säure-gewaschenen Siliciumdioxid-Säule (3o g) und anschließender Elution mit Äthylacetat wird 5c-9<x,lloi_t15S-Trihydroxy-prost-5-en-i3-yn-l-säure (o,22 g) ,£aJ_D = +28°. (Äthanol) erhalten, auch als 13,14-Dehydro-PG-Pp bezeichnet.

Unter Verwendung der gleichen Verfahrensweise werden die 14-Ghlor-lactol-Derivate gemäß Beispiel 25 mit dem Wittig-Reagenz behandelt,, das aus (4-Carboxybutyl)-triphenylphosphoniumbromid erhalten wurde. Dabei wurden folgende Verbindungen hergestellt:

5c, 13t-14-Chlor-9α, Hot, 15R-trihydroxy-prosta-5 ,13-dien-säure

5c,13t-14-Ghlor-l6-methyl-9a,.llo(,153-trihydroxy-prosta-5,13-dien-säure;

5c, 13t-14-Chlor-9oc, 11«, 15S-trihydroxy-2ow -homo-prosta-5,13-dien-säurej

5c, 13t-14-Chlor-9cx, lloc, 15R-trihydroxy-2oco -homo-prosta-5,13-dien-säure j

5c, ^t-M-Chlor-ie-methyl-gc*, 11a, lSR-trihydroxy-prosta-^ ,13-dien-säure;

5c , 13t-14-Chlor-9ß, llOc, 15S-trihydroxy-8,12-diiso-prosta-5,13-dien-säure;

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7318785

5c,13t-14-Chlor-9ß,11α,15R-trihydroxy-8,12-diiso-prosta-5,13-dien-säure ;

5c, 13t-14-Chlor-l6-methyl-9ß, Hoc, 15S-trihydroxy-8,12-diisoprosta-5,13-dien-säure;

5c,13t-14-Chlor-l6-methyl-9ß,Hoc, 15R-trihydroxy-8,12-diisoprosta-5ι13-dien-säure;

5c,13t-14-Chlor-9ß,Ha, 153-trihydroxy-2o u)-homo-8,12-diisoprosta-5)13-dien-säure;

5c, 13t-14-Chlor-9ß, Hoc, 15R-trihydroxy-2o ω -homo-8,12-diis oprosta-5,13-dien-säure;

5c-9oc,lla,15E-Trihydroxy-prost-5-en-13-in-säure;

5cis-9ß,11α, 15S-Trihydroxy-8,12-diiso-prost-5-en-13-in-säure 5cis-l6-Methyl-9a,llO£,15S-trihydroxy-prost-5-en-13-in-säure; 5cis-16-Methyl-9oc, 11α, 15R-trihydroxy-prost-5-en-13-in-säure; 5cis-9oc,ll«, 15S-Trihydroxy-2o<o -horao-prost-5-en-13-in-säure; 5cis-9«, Hot, 15R-Trihydroxy-2ooj -homo-prost^-en-^-in-säure;

5cis-9ß, 11Oc, 15R-Trihydroxy-8,12-diiso-pros t-5-en-13-insäure;

5cis-l6-Methyl-9ß,Ha,15S-trihydroxy-8,12-diiso-prost-5-en-13-in-säure;

5cis-16-Methyl-9ß, Hex, 15R-trihydroxy-8,12-diis o-prost-5-en-13-in-säure;

5cis-9ß,Πα,15S-Trihydroxy-2o oJ-homo-8,12-diiso-prost-5-en-13-in-säure;

5cis-9ß, Ilex, 15R-Tr ihydr oxy-2o aj-homo-8,12-diiso-prost-5-en-13-in-säure.

Beispiel 37

Bei -6o°G wird die Reduktion von 9c*,llCX,15R-Trihydroxy-prost· 13-in-6-säure-<^-lacton-l]a-p-phenylbenzoat (o,82 g) mit 3,5 ÄquivalentenTiatrium-bis-(2-methoxy-äthoxy)-aluminiumhydrid durchgeführt. Dabei wird nach der chromatographischen

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Reinigung an einer Silicagelkolonne o,31 g 9a,lla,15R-Trihydroxy-prost-13-in-6-al-y-lactol .erhalten.

Nach der in Beispiel 36 beschriebenen Verfahrensweise wird eine Lösung dieser Verbindung in Io ml DMSO mit der Ylidlösung behandelt, die aus 5,,32 g (4-Carboxy-butyl)-triphenylphosphoniumbromid erhalten wurde, wobei nach der chromatographischen Reinigung an Säure-gewaschenen Silicagel (34 g) (Cyclohexan/Äthyläcetat 3o:7o) 5cis-9<X, lla, 15R-Tr ihydroxyprost-5-en-13-in-säure,raJ_D = +31,5° (Äthanol) in Form'eines farblosen Öls (o,27 g) erhalten wird.

Beispiel 38

Unter einer Stickstoffatmosphäre wird zu einem gerührten Gemisch aus 6,15 g (ß-Carboxy-methoxy-äthyl)-triphenylphopph^ninmbromid und 13t-U-Ohlor-9 *,ll<x,15S-trihydroxypentanor-prost-13-en-6-al- ^-lactol-ll^lSS-bis-DIOX-äther (2,6 g) in 32 ml trockenem DMSO, das auf 12-15° gekühlt ist, eine Lösung von frisch sublimiertem Kalium-tert.-butoxid (3,o5 g) in trockenem DMSO (42 ml) gegeben. Nach, zusätzliche]!! Rühren während Io Minuten wird die Reaktionsmischung abgekühlt und mit 75 ml Wasser verdünnt. Die wäßrige Phase wird wiederholte Male mit Äther extrahiert, um das Triphenylphosphoxid zu entfernen. Die kombinierten organischen Schichten werden nach der Rückextraktion mit 5 $iger NaHCO,-Lösung verworfen und dann wird der pH-Wert der kombinierten wäßrigen Phasen mit einer Säure auf pH 4,5 - 4,7 eingestellt, wonach die Extraktion mit Pentan-Äther (1:1) folgt.

Die kombinierten organischen Extrakte werden mit gesättigter Ammoniumsulfatlösung gewaschen, bis sie neutral sind, über Na₂SO₄ getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingedampft.

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Dabei wird 5c,13t-14-Chlor-9arllc<jl5S-tri-hydroxy-3-oxa-prost 5,13-^dien-säure-llct₁15S-bis-BIOX-äther erhalten, der auch als 14-Chior-3-oxa-PGP_2oc-lla,15S-bis-DIOX-äther bezeichnet wird.

Unter Anwendung dieser Verfahrensweise werden die 11,15-Bis-ΏΙΟΧ-äther und die 11,15-Bis-THP-äther der 14-Chlor-lactole gemäß Beispiel 25 mit den folgenden Triphenylphosphoniumbromid-Derivaten umgesetzt:

(ß-Garboxymethoxyäthyl) triphenylphosphoniumbromid; (ß-Carboxymethylthioäthyl) triphenylphosphoniumbromid; (4-Carboxy-but-trans-3-enyl) triphenylphosphoniumbromid; (4-Carboxy-but-cis-3-enyl) triphenylphosphoniumbromid; (4-Garboxy-but-3-inyl) triphenylphosphoniumbromid;

wobei die folgenden Bis~Äther-(lla,15-DI0X-oder prostadiensäuren sowohl in Form der optisch aktiven alt,- auch der dl-Verbindungen erhalten werden:

5c,13t-14-Chlor-9oc,llOi, 15S-trihydroxy-3-oxa-prostadiensäure; 5c, 13t-14-Chlor-9(X,11a,15S-trihydroxy-3-thia-prostadiensäure; 2c,5c,13t-14-Chlor-9tf,ll^cxjl5S-trihydroxy-prOstatriensäure; 2t, 5c ,13t-14-Ghlor-9cx, Hoc, 15S-trihydroxy-prostatriensäure;

5c, 13t-14-Ghlor-9cc, Hoc, 15S-trihydroxy-prosta-2-in-5,13-diensäure;

5c, 13t-14-Chlor-9oc, llcx, 15R-trihydroxy-3-oxa-prostadiensäure;

5c,13t-14-Chlor-9a,lla,15R-trihydroxy-3-thia-prostadiensäure; 2c,5c,13t-14-Chlor-9cx, 11«, lSR-trihydroxy-prostatriensäure; 2t,5c,13t-14-Ch.lor-9«,lla,15R-trlhydroxy-prostatriensäure;

5c,13t-14-Chlor-9a, 11a, 15R-trihydroxy-prosta-2-in-5,13-diensäure;

5e, 13t-14-Chlor-9cx, Hoc, 15S-trihydroxy-3-oxa-2o ω -homoprostadiensäure;

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5c _rl3"fc-l4-Chlor-9cx, lie*, 15R-trihydroxy-3-Oxa-2o ω -homopro stadiensäure; 5c , 13t-14-Giilor_i6-methyl-9&, Hc*, 15&-tr!hydroxy-3-oxaprostadiensäure; 5c,13t-14-Chlor-16-methyl-9 a, 11a,15R-trlhyd_roxy_3i_oxa_ prostadiensaure; 5c , 13t-14-Chlor-9ß,Hex, 15S-trihydrOxy-3-Oxa-8,12-diisoprostadiensäure; 5c,13t-14-0hlor-9ß,11«,15S-trihydroxy-3-thia-8,12-diisoprostadiensäure; 2c, 5c, 13t-14-Chlor-9ß,Hoc, 15S-trihydroxy-8,12-diisoprostatriensäure; 2t,5c,13t-14-Chlor-9ß,■ 11α,15S-trIhydroxy-8,12-diisQ-prostatriensäurej 5c ,13t-14-Chlor-9ß, ll<x, 15ß-trihydroxy-3-oxa-8,12-diisoprostadiensä,ure j 5c, 13t-14-Chlor-9ß _rlloc, 15R-trihydroxy-3-thia-8,12-diisoprostadiensä^ire; 2c, 5c, 13t-14-Chlor-9ß;, llo<_r15R-trihydröxy-8,12-diisoprostatrlensäure; 2t, 5c , 13t-14-Chlor-9ß, llt\, 15R-tr±hydroxy-8,12-dIisoprostatriensäure;_:

5c,13t^l4-Chlor-9ß,llix,15R-trlhydroxy-8,12-dIisO-prosta-2-in-5,13-d±en-eäurei 5c-13t-14-Chlor-9ß, Ha, 15S-trihydroxy-8,12-diIsO-prosta-2-In-5,13-dien-säure; 5c, 13t-14-Chlor-9ß, Hoc, l5S-trihydroxy-3-oxa-2o iu-homo-8,12-diiso-prostadiensäure; 5c, 13t-14-ehlor-9ß, 11«., 15R-trIhydroxy-3-oxa-2o tu-homo-8,12-di is ο-pro s tadi ens äure\ 5c, 13t-14-Chlor-16-methyl-9ß, Hot, 15S~trihydrOxy-3-oxa-8,12-dilso-prOstadiensäure; 5c,l3t-14-Chlor-16-niethyl-9ß,llt>sl5R-trihydroxy-3-oxa-8,12-diiso-prostadiensäure;

die gegebenenfalls in ihre Methylester übergeführt" und/oder

984 3/116

der Ätherspaltung unterworfen werden.

Beispiel 39

Unter einer Stickstoffatmosphäre werden zu einem gerührten Gemisch aus 1,3 g 9cx,llot, lSS-Trihydroxy-pentanor-prost-13-in-6-al-# -lactol-ll<x,15S-"bis-THP-äther und 3,o8 g. (4-Carboxy butyl)-triphenylphosphoniumbromid in 16,5 ml trockenem DM80, das auf 15-18⁰C gekühlt wird, 1,54 g frisch sublimiertes Kalium-tert.-butoxid in 2o ml trockenem DMSO gegeben.

Nach weiterem Rühren während 12 Stunden bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch mit 4o ml Wasser verdünnt und wiederholte Male mit Äther extrahiert, um das Triphenylphosphoxid zu entfernen.

Die kombinierten organischen Schichten werden mit o,5n-Natriumhydroxidlösung rückextrahiert und dann verworfen.

Die kombinierten wäßrigen Phasen werden auf pH 4,5 - 4,7 angesäuert und mit einem Pentan/Äther-Gemisch (1:1) rückextrahiert. Diese kombinierten organischen Extrakte werden mit gesättigter Ammoniumsulfatlösung bis zur Neutralität gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingedampft, wobei 5c-9a,H°f,15S-Trihydroxy-prost-5-en-13-in-säure-lla,15S-bis-THP-ätherfoiJ_D = -18°, (1,43 g) in Form eines farblosen Öls erhalten wird, der auch als 13,14-Dehydro-

bezeichnet wird.

Mit Hilfe der gleichen Verfahrensweise werden die 11,15-Bis-THP-äther und die 11,15-Bis-DIOX-äther der 13,14-in-Lactole der Beispiele 3I und 32 mit (4-Carboxybutyl)-triphenylphosphoniumbromid umgesetzt, wobei die nachstehenden Bis-Äther II0VI5-THP- oder lla,15-DIOX-)-prost-5-en-13-in-säuren sowohl als optisch aktive als auch in Form der dl-Verbindungen

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erhalten werden:

5c-9cx, llc*,15S-Trihydroxy-prost-5-en-13-in-säure; 5c-9(X, llot, 15R-Trihydroxy-prost-5-en-13-in-säure; 5c-9c<, Hoc, 15S-Trihydroxy-2o ω-homo-prost-S-en-^-in-säure; 5c-9cx, Πα, 15R-Trihydroxy-2o co-homo-pros t-5-en-13-in-säure: 5c-16-Methyl-9oc, Hoc, 15S-trihydroxy-prost-5-en-13-in-säure; 5c-l6-Methyl-9Oc, Hoc, 15R-trihydroxy-prost-5-en-13-in-säure; 5c-9ß,11«, 15S-Trihydroxy-8,12-diiso-prost-5-en-13-in-säure; 5c-9ß,Hot,15R-Trihydroxy-8,12-diiso-prost-5-en-13-in-säure;

5c-9ß, llcx, 15S-Trihydroxy-2oω-homo-8,12-diiso-prost-5-en-13-in-säure;

5e-9ß-llot, 15R-Trihydroxy-2o o>-homo-8,12-diiso-prost-5-en- -13-in-säure;

5c-16-Methyl-9ß, llcx, 15S-tri hy^.r-cTy-S, 12-diiso-prost-5-en-13-in-säure;

5c-l6-Methyl-9ß,Ha,15R-trihydroxy-8,12-diiso-prost-5-en-13-in-säure;

die gegebenenfalls der Ätherspaltung unterworfen werden oder gegebenenfalls in ihre Methylester übergeführt und danach der Ätherspaltung unterworfen werden.

Beispiel 4o

Unter Verwendung der folgenden Triphenylphosphoniumbromid-Derivate:

(ß-Carboxy-methoxy-äthylWtriphenylphosOhoniumbromid, (ß-Carboxy-methylthio-äthyl)-triphenylphosphoniuinbromid, (A-Carboxy-but-trans-3Tenyl)-triphenylphosphoniurabroiaid, (4-Garboxy-but-cis-3-snyl)-triphenylphosphoniuinbromid,

309843/1167

(4-Carboxy-but-3-inyl) -triphenylphosphoniumbromid

bei der in. Beispiel 39 "beschriebenen "Verfahrensweise werden die nachstehenden Bis-Äther (Ha, 15-ΪΗΡ- oder 11a, 15-DIOX-)-prost-5-en-13-in-säuren sowohl in optisch aktiver Form als auch in Form der dl-Verbindungen erhalten:

5c-9<x,11a,

5e-9#.,llc*, 15S-Trihydroxy-3-thia-prost-5-en-13-in-säurej 2c, 5c-9oc, Ha, 15S-Trihydroxy-prosta-2,5-dien-13-in-säure; 2t-5c-9cx, 11a,15S-Trihydroxy-prosta-2,5>dien-13-in-säure; 5c-9cx,llot, 15S-2rihydroxy-prost-5-en-2,13-diin-säurej

x, Hör, 15R-Trihydroxy-3-oxa-prosta-5-en-13-in-säure;

5e-9ß»11«,15S-Trihydroxy-3-oxa-8,12-diiso-prost~5-en-13-in-säure;

5c-9ß_:τ1<*_; 15R-Trihydroxy-3-oxa-8,12-diiso-prost-5-en-13-in-säure;

5c-9ß,ll<x,15S-Trihydroxy-3-thia-8,12-diiso-prOst-5-en-13-in-säure;

die gegebenenfalls der Ätherspaltung unterworfen oder gegebenenfalls in ihre Methylester übergeführt und danach der Ätherspaltung unterworfen werden.

Beispiel

Unter einer Stickstoffatmosphäre wird zu einem Gemisch von 2,6 g l3t-14-Chlor-9ß,110(,15S-trihydroxy-8,12-diiso-prost-13-en-6-al-# -lactol-ll,15-bis-DI0X-äther und 6,1 g (4-Carboxybutyl)-triphenylphosphoniumbromid in 32 ml trockenem DM80, das durch äußere Kühlung bei 15-18°C gehalten wird, eine Lösung von frisch sublimiertem Kalium-tert.-butoxid (3»o5 g) in 42 ml trockenem DM30 während einer Dauer von

309843/1 167

5 Minuten gegeben. Nach weiterem Rühren während 15 Minuten wird das Reaktionsgemisch mit 75 ml Wasser verdünnt und in üblicher Weise aufgearbeitet (Entfernen von Triphenylphosphoxid mit Äther, Ansäuern der alkalischen wäßrigen Phasen und anschließende Rückextraktion mit einem Pentan/ Äther-Gemisch "im Verhältnis 1:1), wobei 2,7 g des 5c,13t-14-Chlor-9ß, Hot, 15S-trihydroxy-8,12-diiso-prosta-dien-säurelloc,15S-bis-DI0X-äthers, der auch als 14-Ghlor-8,12-diiso-^PGI12ß~^:Llof'^15S~^bis~^:DIOX-^äther/bezeichnet wird, erhalten werden

Unter Verwendung von (4-Carboxybutyl)-triphenylphosphoniumbromid ζμΓ Bildung des Ylids durch Umsetzung mit Kaliumtert.-butoxid (Beispiel 41) oder mit Methylsulfinylcarbanid (Beispiel 35) werden die 11,15-Bis-DIOX-äther und die 11,15-Bis-THP-äther der 14-Chlorlactole gemäß Beispiel 25 umgesetzt wobei die nachstehenden Bis-ather (lla,15-DIOX- oder 11«,15-THP-)-prostadiensäuren in optisch aktiver Form oder als dl-Verbindungen erhalten wurden:

5c , 13t-14-Chlor-9ot, lla, 15S-trihydroxy-prostadiensäure; 5c , 13t-14-Chlor-9oc, lloc, 15R-trihydroxy-prostadiensäure;

5c, 13t-14-Chlor-9oc, Hot, 15S-trihydroxy-2o ω -homo-prostadiensäure;

5c, 13t-14-Chlor-9cx,llcx,15R-trihydroxy-2o co -homo-prostadiensäure;

5c,13t-14-Chlor-16-methyl-9α, llcx,15S-trihydroxy-prostadiensäure;

5c,13t-14-Ghlor-16-methyl-9oc, 11«, 15R-trihydroxy-prostadiensäure;

5c,"13t-14-Chlor-9ß,llc«,15R-trihydroxy-8,12-diiso-prostadiensäure;

5c,l3t-14-Chlor-9ß,lla, 15S-trihydroxy-2o cü -homo-8,12-diisoprostadien-säure;

5c, 13t-14-Chlor-9ß, lloj, 15R-trihydroxy-2o iü-homo-8,12-diisoprostadien-säure;

309843/1167

-ei- 231878b

5c,13t-14-Chlor-16-methyl~9ß,11α, 15R-trihydroxy-8,12-diisoprostadien-säure;

5c,13t-14-Ghlor-16-methyl-9ß,ll<x,15S-trihydroxy-8,12-diisoprostadien-säure;

Beispiel 42

Unter einer Stickstoffatmosphäre wird zu einem Gemisch aus 8,28 g dl-13t-14-Chlor-9oc,llo<,15S-trihydroxy-pentanor-prost-13-en-6-säure-^-lactol-llajliS-bis-THP-äther und 27,6 g (4-Carboxybutyl)-tripnenylphosphoniumbromid in trockenem DMSO (I2o ml), das auf 17-2o°C gekühlt ist und gerührt wird, eine lösung von 15,68 g Kalium-tert.-butoxid in 18o ml trockenem DMSO gegeben.

Das Reaktionsgemisch wird 14 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, danach mit 3oo ml Wasser verdünnt und in üblicher Weise aufgearbeitet, wobei dl-5c,9oc,lla,153-Trihydroxy-prost-5-en-13-in-säure-llof,15-bis-THP-äther (7,95 g) erhalten wird. 1,95 g dieses Produkts in Benzol werden mit einer ätherischen Lösung von 1,25 Äquivalent Diazomethan behandelt und nach 15 Minuten wird das Reaktionsgemisch im Vakuum zur Trockene eingedampft, wobei 2 g des rohen Methylesters erhalten werden, der in 115 ml Aceton gelöst und mit o,ln wäßriger Oxalsäure (8o ml) während 12 Stunden bei 4o°G erhitzt wird.

Nach dem Entfernen des Acetons im Vakuum wird die wäßrige Phase wiederholte Male mit Äther extrahiert, die kombinierten organischen Schichten werden mit gesättigter Ammoniumsulfatlösung gewaschen, über Na^SO. getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingedampft, wobei 1,6 g des rohen dl-5c-9c*,llct,153~

prha-1 t.PTl WPVfi ΡΠ

309843/1167

Dieses Produkt wird an einer Siliciumdioxid-Säule (3o g/g) ad sortiert.. Durch anschließende Elution mit Cyclohexan/Äthylacetat (65:35) wird reiner dl-13,14-Dehydro-PGP_2o(-methylester erhalten (1,22 g, ¥. 74,5-75,5⁰G).

Eine'Lösung dieser Verbindung (o,6 g) in Methanol (76 ml)/ Wasser (8 ml) wird 2 Stunden bei Raumtemperatur mit o,4 g Kaliumhydroxid behandelt, dann mit gesättigter Natriumdihydrogenphosphat-Lösung auf pH 6,4 - 6,8 eingestellt und nach dem Entfernen·des Methanols im Vakuum wird das Reaktionsgemisch mit o,In wäßriger Oxalsäure verdünnt.

Nach der Extraktion mit Äther und dem Waschen mit gesättigter Ammoniumsulfatlösung bis zur Neutralität, dem Trocknen über Na₂SO- und der Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum wird reine dl-5c-9tx, Hoc, 15S-Trihydr'oxy-prost-5-en-13-in-säure (o,52 g, F. 8o-82°C) erhalten.

Beispiel 43 '

Unter.Verwendung eines Überschusses des Ylids, das aus (4-Carboxybutyl)-triphenylphosphoniumbromid durch Umsetzung mit frisch sublimiertem Kalium-tert.-butoxid oder mit Methylsulfinylcarbanid erhalten wurde, werden die Hoc, 15-Bis-äther (11,15-THP- und ll,15-DI0X-)-äther von 14-Chlor-lactolen des Beispiels 25 und vorhergehender^Beispiele umgesetzt, wobei die folgenden Bis-äther (11«, 15-THP- oder lla,15-DI0X-)-prost-5-en-13-in-säuren als optisch aktive Verbindungen oder als dl-Verbindungen erhalten werden:

5-cis-9cx, Ho, 15S-Trihydroxy-prost-5-en-13-in-säure; 5-cis-9a,lla, 15R-Trihydroxy-prost-5-en-13-in-säure;

5-cis-9tt,ll«,153-Trihydroxy-2o 6ü-homo-prost-5-en-13-in-säure;

309843/1 167

5-cis-9oc» lloc, 15R-Trihydroxy-2o no -

in-säure;

5-cis~16-Methyl-9oc, Hoc, 15S-trihydroxy-prost-5-en-13-in-säure;

5-cis-16-Metiiyl-9oc, 11λ, 15R-trihydroxy-prost-5-en-13-in-säure;

5-cis-9ß, Ha, 15S-Trihydroxy-8,12-diiso-proöt-5-en-13-

in-säure; ·

5-cis-9ß,11«, 15R-Trihydroxy-8,12-diiso-prost-5-en-13-in-säure;

5-cIs-9ß,llc>t,15S-Trihydroxy-2oaJ-honio-8,12-diiso-prost-5-en-13-in—säure;

5-cis-9ß, Hex-, 15R-Trihydroxy-2o cjü -homo-8,12-diiso-prost-5-en-13-in—säure;

5-cis-l6-Methyl-9ß,Hoc, 15S-trihydroxy-8,12-diiso-prost-5-en-13-in-säure;

5-cis-l6-Methyl-9ß,Hex, 15R-trihydroxy-8,12-diiso-prost-5-en-13-in-säurej

die gegebenenfalls einer Ätherspaltung unterworfen v/erden oder gegebenenfalls in ihre Methylester übergeführt und dann der Ätherspaltung unterworfen werden.

Beispiel 44

Die Verfahrensweise des Beispiels 43 wird unter Verwendung von (ß-Carboxymethoxyäthyl)-triphenylphosphoniumbromid wiederholt, wobei folgende Produkte erhalten werden:

5c-9cx, Hoc, 15S-Trihydroxy-3-oxa-prost-5-en-13-in-säure und ihr 15R-3?pimeres;

5c-9ot, 11a, 15S-Trihydroxy-3-oxa-2oiO -homo-prost-^-en-^- in-säure und ihr 15R-Epimeres;

5c-9ß,11«, 153-Trihydroxy-3-oxa-8,12-diiso-prost-5-en-13-in-säure und ihr 15R-Epimeres.

309843/1167

Unter Verwendung von (ß-Carboxymethylthioäthyl)-triphenylphosphoniumbromid werden nach der Verfahrensweise des Beispiels 43 folgende Verbindungen erhalten:

5-cis-9ct,llOt,15S-Trihydroxy-3-thia-prost-5-en-13-in-säure und ihr 15R-Epiineres;

5-cis-9c<» 11«., 15S-Trihydroxy-3-thia-2o<x> -homo-prost-5-en-13-in-säure und ihr 15R-Epimeres;

5-CXS-9S,Ha, 15S-Trihydroxy-3-thia-8,12-diiso-prost-5-en-

13-in-säure und ihr 15R-Epimeres. ;

Unter Verwendung von (4-Car"boxy-TDUt-cis-3-enyl)-triphenylphosphoniumbromid werden nach der in Beispiel 43 beschriebenen Verfahrensweise folgende Verbindungen erhalten:

2c, 5cSex., lla,'l5S-Trihydroxy-prosta-2,5-dien-13-in-säure und ihr 15R-Epimeres;

2c,5c-9ß,HiX₁ 15S-Trihydroxy-8,12-diiso-prosta-2,5-dien-13-iri-säure und ihr 15R-Epimeres.

Unter Verwendung von (4-Carboxy-but-trans-3-enyl)-triphenylphosphoniumbromid werden nach der Verfahrensweise des Beispiels 43 folgende Verbindungen erhalten:

2t, 5c-9cx, 11Λ, 15S-Trihydroxy-prosta-2, 5-dien-13-in-säure und ihr 15R-Bpimeres;

2t,5c-9ßjlloc, 15R-Trihydroxy-prosta-2,5'-dien-13-in-säure und ihr 15R-Epimeres.

Unter Verwendung von (4-Garboxy-but-3-inyl)-triphenylphosphoniumbromid y/erden nach der Verfahrensweise des Beispiels 43 folgende Verbindungen erhalten:

yypJj^ und

ihr 15R-Epimeres;

3 O 9 8 4 3 / 1 1 ß 7

5c-9ß,lic*, 15S-Trihydroxy-8,12-diiso-prost-5-en-2,13-diinsäure und. ihr 15R-Epimeres.

All diese Verbindungen werden gegebenenfalls der Ätherspaltung unterworfen oder gegebenenfalls in ihre Methylester übergeführt und danach der Ätherspaltung unterworfen.

Beispiel 45.

Eine auf -18° gekühlte Lösung von-1,4 g 5c,13t-14-Chlor-9*,

äther in 28 ml Aceton, die gerührt wird, wird mit 2,8 ml Jones-Reagenz behandelt (hergestellt durch Zugabe von konzentrierter Schwefelsäure,(61 ml) zu 7o g Chromsäureanhydrid in 5oo ml Wasser). Das Gemisch wird weitere 2o Minuten bei -lo° bis -12⁰C gerührt, mit 8o ml Benzol verdünnt, mit gesättigter Ammoniumsulfatlösung bis zur Neutralität gewaschen, über Na₂SO. getrocknet und danach im Vakuum zur Trockene eingedampft. Dabei wird 5c,13t-14-Chlor-lla,15S-dihydroxy-9-oxo-prosta-dien-säure-ll,15-bis-THP-äther C°$q - -82° (CHCl,) in Form eines Öls erhalten, der danach in Aceton mit o,ln wäßriger Oxalsäure der Ätherspaltung unterworfen wird.

Beispiel 46

Unter Verwendung von 5c-9a,ll«,15S-Trihydroxy-prost-5-en-13-in-säure-ll,15-bis-THP-äther wird nach der Verfahrensweise des Beispiels 45 5c-llcx, lSS-Dihydroxy-g-oxo-prost-5-en-13-in-säure-ll,15-bis-THP-äther,Ox]₀ = -82,6° (CHCl₃) erhalten.

Eine lösung von 1,4 g dieser Verbindung in 2oo ml Aceton· wird mit ο,In wäßriger Oxalsäure (27o ml) bei 33 - 37⁰C

309843/1167

6 Stunden behandelt. Nach dem Entfernen des Acetons im Vakuum wird dann die wäßrige Phase wiederholte Male mit Äther exträniert." Die kombinierten organischen Extrakte (25o ml) werden mit gesättigter Ammoniumsulfatlösung bis zur Neutralität gewaschen, über Na₂SO. getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand (1,1 g) wird an einer Säure-gewaschenen Siliciumdioxid-Säule (.75 g) adsorbiert und mit Gyclohexan/Äthylacetat-Gemischen eluiert. Das verwendete Säure-gewaschene Silicagel wird durch Behandlung von SiO (1 kg) mit 2,2 1 Tn-HGl unter 2-stündigem Rühren und anschließende Filtration, Auswaschen bis das Eluat frei von Cl~-Ionen ist und Aktivieren bei 12o°C unter Vakuum während '2 Tagen, hergestellt.

Die Eluate, die mit GyOlohexan/Athylacetat 15o:5o erhalten werden, ergeben nach dem Entfernen der Lösungsmittel im Vakuum in Form eines Öls 5-cis-llOt,15S-Dihydroxy-9-oxo-prost-5-en-13-in-säure[l3,14-Dehydro-PGE₂J (o,75 g) ,[cC^ = -15,1° (Äthanol

Unter Verwendung des 15R-Epimeren wird nach der gleichen Verfahrensweise die Sc-lla^R-Dihydroxy-g-Oxo-prost-S-en-l^- in-Bäure[l3,14-Dehydro-15-epi-PGE₂},£«J_D = +31,6° (Äthanol) hlt

erhalten.

Beispiel 47

Unter Verwendung des entsprechenden 9,11,15-Trihydroxyprostan-säure-ll,15-bis-äthers (DIOX-äther oder THP-äther) oder ihrer Methylester, Oxydation mit Jones-Reagenz und anschließende Ätherspaltung werden die folgenden Verbindungen in Form der optisch aktiven Verbindungen oder dl-Verbindimgen erhalten:

5c,13t-14-Ghlor-ll«,15S-dihydroxy-9-oxo-prostadien-säure; 5c,13t-14-Chlor-ll«,ISR-dihydroxy-g-oxo-prostadien-säure;

309843/1 167

- ⁶? - 231878b

5c-13t-14-Chlor-l6-methyl-llcx, liS-dihydroxy-g-oxo-prostadien-säure;

5e-13t-14-Chlor-16-methyl-lla,15R-dihydroxy-9-oxo-prostadien-säure;

5c-13t-14-Chlor-16-methyl-ll(X,15S-dihydroxy-9-oxo-3-oxaprostadien-säure;

5c,13t-14-Chlor-l6-methyl-llo<,15R-dihydroxy-9-oxo-3-oxaprostadien-säure; .

5c, 13^14-ChIOr-IlOc, 15S-dihydroxy-9-oxo-2o α;-homo-prostadien-säure;

5c,13t-14-Chlor-llcx,15R-dihydroxy-9-oxo-2o ω-homo-prostadien-säure;-

5c,13t-14-Chlor-16-methyl-lla,15S-dihydroxy-9-oxo-8,12-diiso-prostadien-säure;

5c, 13^14-ChIOr-IlOc, 15S-dIhydroxy-9-oxo-8,12-diiso-prostadien-säure;

5c, 13t-14-Chlor-lloc, 15S-dihydroxy-9-oxo-2oua -hoino-8,12-diiso-proötadien-säure;

5c,13t-14-Chlor-lla, 15S-dihydroxy-9-oxo-2o co -horao-3-oxa-8,12-diiso-prostadien-säure;

5c, 13t-14-Chlor-16-inethyl-lloc, 15R-dihydroxy-9-oxo-8,12-diiso-prostadien-säurej

5c,13t-14-Chlor-llor, 15R-dihydroxy-9-oxo-8,12-diiso-prostadien-säure;

5c, 13t-14-Chlor-lloc, 15R-dihydroxy-9-oxo-2o oj -homo-8,12-diiso-prostadien-säure;

5c, 13t-14-Chlor-llOc, 15R-dihydroxy-9-oxo-2o cü -homo-3-oxa-8,12-diiso-prostadien-säure;

5c,13t-14-Chlor-llo(, Γ5S-dihydroxy-9-oxo-3-oxa-prostadiensäure;

5c,13t-14-Chlor-lla,15R-dihydroxy-9-oxo-3-oxa-prostadiensäure;

5c,13t-14-Ghlor-lla, 15S-dihydroxy-9-oxo-3-oxa-8,12-diisoprostadien-säure;

5c,13t-14-Chlor-llcx,15R-dihyäroxy-9-oxo-3-oxa-8,12-diisoprostadien-säure;

3098Λ3/1167

-es- 231878S

5c, lic*, 15S-Bihydroxy-9-oxö-prosten-13-in-säure;

5c, 11α, 15H-Bliiydroxj-9-oxo-prosteii-13-in--säure;

5e ,HoclSS-Biiiydroxy-g-oxo^o ου -homo-prosten-13-in-säure;

5c-l6-Methyl-llot_r15S-dihydroxy-9-oxo-pr0sten-13-in-säure;

5c-lloc, 15S-DIhydrox3r-9-oxo-3-oxa-prosteh-13-in-sä-ure;

5c-lloc, 15S-BiIiydr oxy-9-oxo-3-oxa-2o <jü -homo-prOsten-13-in-säure;

5c-l6-Methyl-lloe,15E.-diIiydroxy-9-oxo-prosten-13-in-säurei

5c-lla, 15R-Biliydroxy-9-oxo-2o aJ-homo--pro3ten-13-iii-sä"are;

■ 5c-llcx_t15R-DiiiydrOxy-9-oxo-3-oxa-2o a>-homo-prosten-13-in-säure; . -

5c-l6-Metliyl-lla,15E-dihydrOxy-9-oxo-3-oxa-prosten-13-in-säitre; '

5c-lloc, 15R-Diίl5Γdroxy-9-oxo-3-oxa-prosten-13-'in-sä^ιre:

5c-lla, 15S-Bihydroxy-9-oxo-8,12-dIIso-prosten-13-In-säure,·

5c-16-Methyl-llcx,15S-dIhydroxy-9-oxo-8,12-diIso-prosten-13-in,-sätire;

5c-llOi,15S-DihydrOxy-9-oxo-2o6ü-homo-8,12-dIiso-prOsten-

13-in-sätire;: . .

5C-IlOi₁15S-Bihydroxy-9-oxo~3-oxa-8,12-diiso-prosten-13-

in-säure; -

5c-l6-Methyl-llix₁15S-dIhydroxy-9-oxo-3-oxa-8,.r2-diisoprosten-13-in-säure;

5C-IIa₁15S-Bihydro-xy-9-iOxo-3-oxa-2o· ω-homo-8,12-diisoprοsΐen-13-In-säure;

5c-ll<x, 15R-Dihydroxy-9-oxo-8,12-dIisO-prosten-13-In-säur-e;_; 5c-l6-Methyl-lloc,15R-dihydraxy-9-oxo-8,12-diiso-prosten-13-in-säure; ι

5c-llcx, 15R-BlhydrOxy-9-oxo■-2ocü-honio-8,12-diiso-pr ost en-13-in-säure;

5c-llo\, 15R-Bihydroxy-9-oxo-3-oxa-8,12-diiso-prosten-13-in-säure; .

309843/1167

5c-lloc, 15R-Dihydroxy-9-oxo-3-oxa-2o ω -homo-8,12-diisoprosten-13-in-säure;

5c-l6-Methyl-llOc,15R-dihydroxy-9-oxo-3-oxa-8,12-diisoprosten-13-in-säure.

Beispiel 48

Eine Lösung von o,228 g dl-5c, 13^14-ChIOr-SiX, 11«, 15S-trihydroxy-prostadien-säure-llCx,15S-bis-THP in 0,6 ml Pyridin wird "bei Raumtemperatur mit o,2 ml Essigsäureanhydrid behandelt. Nach 12 Stunden wird das Gemisch in Io ml einer 2o $igen wäßrigen Lösung von Zitronensäure gegossen und wiederholte Male mit Äther extrahiert (8o ml). Die kombinierten organischen Phasen werden mit 2n-Zitronensäurelösung, Wasser und einer gesättigten Ammoniumsulfatlösung bis zur Neutralität gewaschen, über Na₂SO- getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingedampft, wobei o,22 g dl-5c,13t-9<x, 11«, 15-Trihydroxy-prostadien-säure-llO, 15S-bis-THP-äther-9-acetat erhalten wird. Eine Lösung dieser Verbindung in 24. ml Aceton wird mit o,2n wäßriger Zitronensäure behandelt und 2o Stunden auf 38-4o°C erhitzt. Nach dem Entfernen des Acetons im Vakuum wird das Reaktionsgemisch mit Äther extrahiert .

Die kombinierten organischen Extrakte werden bis zur Neutralität gewaschen, getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingedampft, wobei ein Rohprodukt (o,18 g) erhalten wird. Der Rückstand wird an einer Säule, die mit Säure-gewaschenem Siliciumdioxid (1,4 g)' gefüllt ist, adsorbiert und mit Gyclohexan/Äthylacetat-Gemischen eluiert.

Die mit Cyclohexan/Äthylacetat 15o:5o erhaltenen Eluate ergeben nach dem Entfernen der Lösungsmittel im Vakuum dl-5c, 13t-14-Chlor-9oc,ll«,15S-trihydroxy-prostadien-säure-9-acetat in Form eines Öls.

309843/1167

Unte.r Verwendung der entsprechenden 9,Ho<,15-Trihydroxy-lla, 15-bis^-acetal-äther, Behandlung mit einem geeigneten Anhydrid in Pyridin oder mit einem geeigneten Carbonsäurechlorid in Pyridin und anschließende Ätherspaltung werden folgende Verbindungen erhalten:

5c,13t-14-Ghlor-9a,Πα,15S-trihydroxy-prostadien-säure-9-propionat;

5c, 13t-14-Chlor-9ct, Ha, 15S-trihydroxy-prostadien-säure-9-p-phenylbenzoat;

5c, 13t-14-Chlor-9c<·» Ha, ^S-trihydroxy-prostadien-säure-g-

benzoat; ■ .

5c-9of, Ha, 15S-Trihydroxy-prosten-13-in-säure-9-acetat;

5c-9c?t, 11«, 15S-Trihydroxy-prosten-13-ih-säure-9-ρ-phenylbenzoat;

llot, 15S-Trihydroxy-p.rosten-13-in-säure-9-propionat;

Hcx,15S-Trihydroxy-prosten-13-in-säure-9-'ben2oat;

5c, 13t-14-Chlor-l6-methyl-90j Hex, 15S-trihydroxy-prostadiensäure-9-acetat;

5c, 13t-14-Chlor-16-methyl-9cx, ll«x, l^S-trihydroxy-prostadiensäure-9-p-phenylbenzoat;

5c, l3t-14-Chlor-16-methyl-9c<, Ha, 15S-trihydroxy-prostadiensäure-9-henzoat;

5c,13t-14-Ghlor-l6-methyl-9oc,lla, 155-trihydroxy-prostadiensäure-9-propionat;

5c-9o(, lla, 15S-Trihydroxy-prosten-13-in-säure-9-acetat;

5c-9«, Hoc, 153-Trihydroxy-prosten-13-in-säure-9-p-phenylbenzoat;

5c-9oc, Hoc, lSS-Trihydroxy-prosten-^-in-säure-g-benzoat;

5c-9oc, Hoc, 15S-Trihydroxy-prosten-13-in-säure-9-propionat.

3098 A 3/1167

Beispiel 49

Eine Lösung von 2,4 g 5c,13t-14-Chlor-9ßtllo«,15S-trihydroxy-8,12-diiso-prostadien-säure-lloc,15S-bis-DI0X-äther in 48 ml Aceton, die auf -2o°C gekühlt ist und gerührt wird, wird mit 4,8 ml Jones-Reagenz "behandelt.

Das Gemisch wird bei -2o° bis -Io⁰C weitere 25 Minuten ge- ' rührt, mit I6o ml Benzol verdünnt und wiederholte Male mit gesättigter Ammoniumsulfatlösung (Io χ 15 ml) bis zur Neutralität gewaschen. Die wäßrigen Waschflüssigkeiten werden mit Benzol rückextrahiert und die kombinierten organischen Schichten werden über Na₂SO. getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingedampft. Dabei wird 5c,13t-14-Chlor-lla,15S-dihydroxy-9-oxo-8,12-diiso-prostadien-säüre-lla,15S-bis-DlOX-äther (2,4 g) erhalten.

Eine Lösung dieses Produkts in loo ml Aceton wird 5 Stunden bei 38 C mit o,ln wäßriger Oxalsäure behandelt. Dann wird das Aceton im Vakuum entfernt und die wäßrige Phase 5 mal mit 2o ml Äther extrahiert.

Die kombinierten organischen Schichten werden mit einer gesättigten Ammoniumsulfatlösung bis zur Neutralität gewaschen, getrocknet und zur Trockene eingedampft, wobei ein Rohprodukt erhalten wird, das an einer Säure-gewaschenen Siliciumdioxid-Säule (I5o g) adsorbiert wird. Durch Elution mit Äthylacetat/ Cyclohexan (1:1) und Entfernen der Lösungsmittel im Vakuum wird reine 5c,13t-14-Chlor-lloc,153-dihydroxy-9-oxo-8,12-diisoprostadien-säure erhalten, die auch als 14-Chlor-8,12-diiso-(o,92 g) bezeichnet wird.

Beispiel 5o

Eine ätherische Lösung von 5c,13t-14-Chlor-9ß,lla,15S-

309843/1167

trihydroxy-8,12-diiso-prostadien-säure-ll_r15-bis-DI0X-äther wird bei Raumtemperatur mit einer Lösung eines Diazoalkans (beispielsweise Diazomethan) (1,2 Äquivalent) behandelt. liach 3o Minuten wird das Gemisch in Vakuum zur Trockene eingedampft, wobei 5c,13t-14-Ghlor-9ß,lloc,15S-trihydroxy-8,12-diiso-prostadien-säure-ll,15-bis-DI0X-äther-methylester erhalten wird.

Mit Hilfe dieser Verfahrensweise werden die Methylester und die Äthylester der 14-Chlor-prostadiensäure sowie der Prosten· 13-ih-säure hergestellt.

Beispiel 5_1 -

Zu einer lösung von 5c-9oc,llot,153-Trihydroxy-prosten-13-insäure-llcx,15S-bis-DIOX-äther in 2,75 ml Pyridin und 27 ml Methylenchlorid werden o,9 g :: Octanol und o,5 g Cyclohexyl carbodiimid zugesetzt. Nach 2 1/2 Stunden wird das Reaktionsgemisch filtriert, im Vakuum auf ein kleines Volumen eingedampft und dann an einer Silicagel-Säule adsorbiert.· Durch anschließende Elution mit Cyclohexan/Äthylacetat/Pyridin (8oo:2oo:5) wird reiner Sc-g^llotjlSS-Trihydroxy-prosten-lJ-in-säure-octylester-ll^,15S-bis-DI0X-äther (o,96 g) erhalten,

Eine Lösung dieser Verbindung in 5ο ml Aceton wird nach der Zugabe von o,ln wäßriger Oxalsäure (4o ml) 12 Stunden auf 35 - 4o°C erwärmt. Nach demEntfernen des Acetons im Vakuun und der Extraktion der wäßrigen Phase mit Äther,werden die kombinierten ätherischen Extrakte mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingedampft, wobei nach der chromatographischen Reinigung an einer Siliciumdioxid-Säule (Elution mit Cyclohexan/Äthylacetat 7:3) reiner 5c-9ot,lla,15S-Trihydroxy-prosten-13-in-säure-n-octylester erhalten wird.

309843/1167

-73- 2313785

Durch Verwendung des entsprechenden 5c,13t-14-Chlor-trihydroxy-prosta-dien-ll,15-bis-äthers sowie des entsprechenden 5c-Trihydroxy-prosten-13-in-säure-ll,15-bis-äthers und Aufarbeiten in der vorstehend beschriebenen Weise, durch Veresterung mit einem geeigneten Alkohol, an die sich gegebenenfalls eine Ätherspaltung anschließt, werden die Es-ter (ll,15-Bis-äther-(ll,15-DlOX-äther und 11,15-THP-äther) und die freien 11,15-Alkohole) der folgenden Verbindungen hergestellt:

5c-9<^ll<*A5S-Trpiydroxy-prosten-13-in-säure-trichloräthylester;

5c-9a,ll<x,15S-Trihydroxy-prosten-13-in-säure-n-decylester;

5c-9ot,lloc,15S-Trihydroxy-prosten-13-in-säure-n-octadecylester;

5c-9«,llot,15S-Trihydroxy-prosten-13-in-säure-n-dodecylester;

5e-9oc,lloc,15S-Trihydroxy-prosten-13-in-säure-n-hexylester;

octylester;

5c-9cx,110(.,15S-Trihydroxy-2o ω-homo-prosten-13-in-säure-ndecylester;

5c-9oc, Ilen, 15S-Trihydroxy-2o ω -homo-prosten-13-in-säure-noctadecylester;

5c-9^ Hex, 15S-Trihydroxy-2o oo -homo-prosten-13-in-säuretrichloräthylester;

5c-9o^<>lloc_t15S-Trihydroxy-2o co-homo-prosten-13-in-säure-nhexylester;

5c_l6_Methyl-9ex,llci,15S-trihydroxy-prosten-13-in-säure-noctylester;

5c-l6-Methyl-9ft,ll<x,15S-trihydroxy-prosten-13-in-säure-ndecylester;

5c-16-Methyl-9a,lla,l5S-trihydroxy-prosten-13-in-säure-noctadecylester;

5c-l6-Methyl-9ot, 11«, 15S-trihydroxy-prosten-13-in-säure-nhexy.lester;

^ 309843/1167

5c-16-Methyl-9cx, Ilen., ^S-trihydroxy-prosten-^-in-säure-ntrichlörä.thylester;

5c,13t-14-Chlor-9a, 11a, 15S-trihydroxy-prostadien-säuretrichloräthylester;

5c,13t-14-Chlor-9«,llcx,15S-trihydroxy-prostadien-säure-noctylester;

5c,13t-14-Ghlor-9ot, 11«, 15S-trihydroxy-prostadien-säure-nhexylester;

5c, 13t-14-Chlor-9(x, Hot, 15S-trihydroxy-prostadien-säure-ndecylester;

5c,13t-14-Ghlor-9(y,110i,15S-trihydroxy-prostadien-säure-ndodecylester; *

5c, 13t-14-Ghlor-9cx, Hoc, lSS-trihydroxy-prostadlen-säure-noctadecylester;

5c,13t-14-Ghlor-9of,Hex, 15S-trihydroxy-2o u>-homo-prostadiensäure-trichloräthylester;

5c, 13t-14-Ghlor-'9cx, Ha, 15S-trihydroxy-2o co -homo-prostadiensäure-n-hexylester;

5c,13t-14-Chlor-9cx,lloc,15S-trihydroxy-20co-homo-prostadiensäure-n-octyl-ester;

• 5c, 13t-14-Chlor-9oi, Hex, 15S-trihydroxy-2o iü-homo-prostadiensäure-n-decylester;

5c, 13t-14-Chlor-9o<, Hoc, 158-trihydroxy-2o to -homo-prostadiensäure-n-dodecylester; . >

5c,13t-14-Chlor-9cs 11«,15S-trihydroxy-2oco -homo-prostadiensäure-n-octadecylester;

5c, 13t-14-Ghlor-l6-methyl-9oi, Ha, l^S-trihydroxy-prostadiensäure-trichloräthylester;

5c,13t-14-Ghlor-16-methyl-9cx, llc<, 15S-trihydroxy-prps-tadiensäure-n-hexylester;

5c, 13t-14-Chlor-l6-Ineth.yl-9o^_> Ha^ 15S-trihydroxy-prostadiensäure-n-octylester;

5c, 13t-14-Ghlor-16-methyl-9cx, Hoc, 15S-trihydroxy-prostadiensäure-n-de.cylester;

5c, ^t-^-Chlor-ie-methyl-ga, Hex, 15S-trihydroxy-prostadiensäure-n-octadecylester;

309843/ 1167

5c-9ß, HOc, 15S-Tr ihydroxy-8,12-diisQ-prost en-13-in-säur etriehloräthylester;

5c-9ß,Ha,15S-Trihydroxy-8,12-diiso-prosten-13-in-säuren-hexylester;

5c-9ß,llcx, 15S-Trihydroxy-8,12-diiso-prosten-13-in-säuren-octylester;

5c-9ß,Πα, 153-Trihydroxy-8,12-diiso-prosten-13-in-säuren-decylester;

5c-9ß j11<X, 15S-Trihydroxy-8,12-diiso-prosten-13-in-säuren-octadecylester;

5c-9ß, Hoc, 15S-Trihydroxy-2o ύο -horao-8,12-diiso-prosten-13-in-säure-trichloräthylester;

5c-9ß,11«,15S-Trihydroxy-2o Co-homo-8,12-diiso-prosten-13-in-säure-n-hexylester;

5c-9ß,llO(,15S-Trihydroxy-2o ω -hoiiio-Sj^-diiso-prosten-^- in-säure-n-octylester;

5c-9ß, HOc, 15S-Trihydroxy-2o cAj-homo-8,12-diiso-prosten-13-in-säure-n-decylester;

5c-9ß,Hoc, 15S-Trihydroxy-2o co-homo-8,12-diiso-prosten-13-in-säure-n-octadecylester;

5c-l6-Methyl-9ß,Ha, 15S-trihydroxy-8,12-diiso-prosten-13-in-säure-trichloräthylester;

5c-l6-Methyl-9ß,Ha, 15S-trihydroxy-8,12-diiso-prosten-13-in-säure-n-hexylester;

5c-l6-Methyl-9ß,Hoc, 15S-trihydroxy-8,12-diiso-prosten-13-

in-säure-n-octylester; ' * '

5c-l6-Methyl-9ß,llcx,15S-trihydroxy-8,12-diiso-prosten-13-in-säure-n-decylester;

5c-l6-Methyl-9ß, Hoc, 15S-trihydroxy-8,12-diiso-prosten-13-in-säure-n-octadecylester;

5c-13t-14-Chlor-9ß,Hex, 15S-trihydroxy-8,12-diiso-prostadien-säure-trichloräthylester;

5c-13t-14-Chlor-9ß,Hot, 15S-trihydroxy-8,12-diiso-prostadien-säure-n-hexylester;

5c , 13t-14-Ghlor-9ß,Hot, 15S-trihydrcxy-3,12-diiso-prostadien-säure-n-octylester;

309843/118 7

5c, 13t-14-Chlor-9ß ,Hoe, 15S-trihydroxy-8,12-diiso-prostadiensäure-n-decylester;

5c, 13t-14-0hlor-9ß, Hot, 15S-trihydroxy-8,12-diiso-prostadiensäure-n-octadecylester; ',

5c, 13t-14-Chlor-9ß, Πα, 15S-trihydroxy-2o ou -homor-8,12-diiso-

prostadien-säure-trichloräthylester; · -

5c,13t-14-Chlor-9ß,Hoc,15S-trihydroxy-2o ca-homo-8,12-diisoprostadien-säure-n-hexylester;

5c,13t-14-Chlor-9ß,Hex, 15S-trihydroxy-2oω-homo-8,12-diisoprostadien-säure-n-octylester;

5c, 13t-14-Ghior-9ß, Hex, 15S-trihydroxy-2o cü-h.omo-8,12-dliscprostadien-säure-n-decylester;

5c,13t-14-Ghlor-9ß,ll<x,15S-trihydroxy-2o oo-homo-8» 12-diisoprostadien-säure-n-octadecy!ester;

5c, 13t-14-Chlor-16-methyI-9ß, Hex, 15S-trihydroxy-8,12-diisoprostadien-säure-trichloräthylester;

5c,13t-14-Chlor-l6-methyl-9ß,Hol, 15S-trihydroxy-8,12-diisoprostadien-säure-n-hexy!ester;

5c,13t-14-Chlor-16-methyl-9ß,Hoc, 15S-trihydroxy-8,12-diisoprostadien-säure-n-octylester;

5c,13t-14-Ghlor-16-methyl-9ß,Hoc,15S-trihydroxy-8,12-diisoprostadien-säure-n-decylester;

5c,13t^l4-Chlor-16-methyl-9ß,HCX, 15S-trihydroxy-8,12-dIisoprostadien-säure-n-octadecylester.

Beispie! 52

Eine Lösung von" o,67 g 5c-9oc,lloc, 15S-rrihydroxy-prosten-13-ih-säure-octylester-llo(, 15S-bis-DI0X-ather in Aceton, die
auf -2o° gekühlt ist, und gerührt wird, wird mit 1,25 ml
Jones-Reagenz behandelt. Das Gemisch wird 15 Minuten "bei
-2o Ms-Io⁰C gerührt, mit Benzol verdünnt und mit einer gesättigten Ammoniumsulfatlösung bis zur Neutralität gewaschen, über Na₂SO. getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingedampft, wobei o,62 g Sc-llo^lSS-Dihydroxy^-oxo-prosten-lS—in-säure-

0 9 8 4 3/1167

n-octylester-llcx,15S-l3is-DIOX-äther erhalten wird.

Eine Lösung dieser Verbindung in einem Gemisch von Aceton und o,In wäßriger Oxalsäure (1:1) wird 6 Stunden auf 33 bis 38°C erwärmt und nach dem Entfernen des Acetons im Vakuum wird die wäßrige Phase mit Äther extrahiert. Die kombinierten organischen Schichten werden bis zur Neutralität gewaschen, über NapSCL· getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird an einer Silicagel-Säule adsorbiert und mit Cyclohexan/Äthylacetat (8:2) eluiert, wobei nach dem Entfernen der Lösungsmittel im Vakuum 5c-lloc,' 15S-Dihydroxy-9-oxo-prosten-13-in-säure-n-octylester erhalten wird.

Unter Verwendung der entsprechenden Ester (Methyl-, Äthyl-, Triehloräthyl-, n-Hexyl-, n-Oetyl-, n-3ecyl-, n-Dodecylester) der 11,15-Bis-äther (11,15-DIOX- und 11,15-THP-) der Prostensäure, hergestellt nach der in Beispielen 5o, 51 beschriebenen Verfahrensweise, werden durch Oxydation mit Jones-Reagenz die entsprechenden Ester (Methyl-, Äthyl-, Trichloräthyl-, n-Hexyl-, n-Octyl-, n-Decyl-, n-Dodecyl-) 11,15-Bis-äther (11,15-DIOX, 11,15-THP) der-folgenden 9-Oxoderivate erhalten, die gegebenenfalls der Ätherspaltung unterworfen werden:

5c,13t-14-Chlor-lloc, 15S-dihydroxy-9-oxo-prostadien-säure; 5c,13t-14-Chlor-ll<x., 15R-dihydroxy-9-oxo-prostadien-säure;

5c, 13t-14-Chlor-llot, 15S-dihydroxy-9-oxo-2o cu-homo-prostadien-säure;

5c ,13t-14-Chlor-lloc, 15R-dihydroxy-9-oxo-2o ou-homo-prostadien-säure;

5c,13t-14-Ohlor-16-methyl-llo(,153-dihydroxy-9-oxo-prostadien-säure;

5c, ^t-W-Chlor-ie-methyl-lloc, 15R-dihydroxy-9-oxo-prostadien-säure;

309843/1167

5c,ll<x, 15S-Dihydroxy-9-oxo-prosten-13-in-säure;

5C-IlCX, 15R-Dihydroxy-9-oxo-prosten-13-in-säure; 5c-lloe, 15S-Dihydroxy-9-oxo-2oiu-homo-prosten-13-in-säure;

5c-lla, 15R-Dihydroxy-9-oxo-2o a/-homo-prosten-13-in-säure; 5c-16-Methyl-lla, 15S-dihydroxy-9-oxo-prosten-13~in-säure; 5c-16-Methyl-lla,15R-dihydroxy-9-oxo-prosten-13-in-säure;

5c,13t-14-Ghlor-llo(,15S-dihydroxy-9-oxo-8,12-diiso-prostadien-säure;

5c,13t-14-Ghlor-lla,15R-dihydroxy-9-oxo-8,12-diiso-prostadien-säure;

5c,13t-14-Chlor-16-methyl-ll(x,15S-dihydroxy-9-oxo-8,12-diiso-prostadien-säure;

5c,13t-14-Chlor-l6-methyl-llo(,15R-dihydroxy-9-oxo-8,12-diiso-prostadien-säure;

5c,13t-14-Ghlor-llc<,15S-dihydΓoxy-9-oxo-2oα;-homo-8,12-diisc-prcstadien-säure;

5c,13t-14-Ghlor-ll(X, 15R-diiiydroxy-9-oxo-2o dv-homo-8,12-diiso-prostadie-n-säure;

5c-lloc, 15S-Dihydroxy-9-oxo-8,12-diiso-prosten-13-in-säure;

5c-lla, 15R-Dihydroxy-9-oxo-8,12-diiso-prosten-13-in-säure;

5c-llo(, 15S-Dihydroxy-9-oxo-2oω-homo-8,12-diiso-prosten-

13-in-säure; . - "

5c-llcx, 15R-Dihydroxy-9-oxo-2o a) -homo-8,12-diiso-prosten-13-in-säure;

50-16-Methyl-lla, 15S-dihydroxy-9-oxo-8,12-diiso-prosten-13-in-säure;

5c-16-Methyl-llCX,15R-d.ihydroxy-9-oxo-8,12-diiso-prosten-13-in-säure·

309843/ 1 167

Beispiel 55

Eine Lösung von o,54 g 5c-lla,153-Dihydroxy-9-oxo-8,12-diiso-prosten-13-in-säure-methylester-lla, 15S-bis-THP-äther in 2o ml Methanol/Methylenchlorid (1:1), die auf 0⁰G gekühlt ist, wird unter Rühren mit 5o mg Natriumborhydrid "behandelt und das Rühren wird weitere 3o Minuten fortgesetzt. Dann wird der Überschuß an Reagenz durch Zugabe ei- ■ niger Tropfen Aceton zerstört und das Gemisch wird im Vakuum auf ein kleines Volumen konzentriert. Nach dem Verdünnen mit Äther wird die organische Schicht bis zur Neutralität mit Io ?6iger Ammoniumsulfatlösung gewaschen, über Na^SO. getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingedampft, wobei o,5 g 5c-9a,llof,15S-Trihydroxy-8,12-diiso-prosten-13-in-säure-methylester-ll,15-bis-THP-äther erhalten wird, der durch Behandlung mit 24- ml Aceton und o,2n wäßriger Zitrononcaure (3o ml) während 2o Stunden bei 38-4-O⁰C der Ätherspaltung unterworfen wird.

Nach dem Entfernen des Acetone im Vakuum wird die wäßrige Phase wiederholt mit Äther gewaschen, die kombinierten organischen Schichten werden mit 15 $iger (NH.)₂S0.-Lösung bis zur Neutralität gewaschen, über Na₂SO. getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingedampft. Dabei wird ein Rohprodukt (o,46 g) erhalten, das durch Adsorption an einer Siliciumdioxid-Säule und Elution mit Cyelohexan/Äthylacetat-G-emischen gereinigt wird. Die mit Gyclohexan/Äthylacetat (1:1) erhaltenen Eluate ergeben nach dem Entfernen der Lösungsmittel im Vakuum o,28 g reinen 5c-9cx,lla,153-Trihydroxy-8,12-diiso-prosten-13-in-säure-methylester.

Eine Lösung von o,12 g dieser V_erbindung in Methanol wird mit 2n-Natriumhydroxid (2 Äquivalente)behandelt und 3o Minuten gerückflußt, im Vakuum auf ein kleines Volumen kon- ' zentriert und dann mit Wasser verdünnt. Die wäßrige Phase

309843/116?

wird mit Äther extrahiert und die kombinierten organischen Schichten werden nach der Rückextraktion mit ο,5n-Natriumhydroxid verworfen. Der pH-Wert der kombinierten alkalischen Schichten wird auf pH 4,5 - 4,6 eingestellt, wonach die Extraktion mit Äther erfolgt. Die dabei erhaltenen kombinierten organischen Phasen werden mit gesättigter Ammonium*- sulfatlösung bis zur Neutralität gewaschen, über Na^SO. getrocknet und zur Trockene eingedampft, wobei reine 5e-9a, lla,15S-Irihydroxy-8,12-diiso-prosten-13-in-säure (o,o68 g) in Form eines farblosen Öls erhalten wird.

Beispiel 54

Nach der in Beispiel 53 beschriebenen Verfahrensweise werden die W-Chlor-g-oxo-S^-diisö-prostadien-säure-ester-ll,^- bis-äther-derivate, wie die 9-0xo-8,12-diiso~prosten-i3-in-säureester-rll,15-bis-äther-derivate gemäß Beispiel 52, mit Natriumborhydrid umgesetzt. Dabei werden nach der Abspaltung der Äthergruppe von den Estern (Methyl-, Äthyl-, Trichloräthyl-, Octyl-, n-Hexyl-, n-Decyl-, n-Dodecylester) und gegebenenfalls nach Verseifung zu den freien Säuren die folgenden Verbindungen erhalten:

5e-9ex, llcx, 15S-Trihydroxy-8, ^-diiso-prosten-lj-in-säure;

5c-9ot, 11a, 15S-Trihydroxy-2o ω-homo-8,12-diiso-prosten-13-in-säure; .

Sc-lö-Methyl-ga, lla, 15S-trihydroxy-8,12-diiso-prosten-13-in-säure;

5c,13t-14-Chlor-9o(, lla, 15S-trihydroxy-8,12-diiso-prostadien-säure;

5c, 13t-16-Methyl-l4-chlor-9o^ Hoc, ISS-trihydroxy-S, 12-diisoprο st ad i en-s äureι

5c, 13t-14-Chlor-9α, llcx, 15S-trihydroxy-2o ω-homo-S, 12-diisoprostadien—säure.

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Beispiel 55

Eine Lösung von o,89 g 5c,13t-14-Chlor-llOc, 15S-dihydroxyg-oxo-prostadien-säure-methylester-lljlJ-bis-THP in 2o ml Methanol/Methylenchlorid (1:1) wird mit loo mg Natriumborhydrid umgesetzt. Nach weiterem Rühren während 3o Minuten wird das überschüssige Reagenz durch Zugabe weniger Tropfen Aceton zerstört. Die Mischung wird im Vakuum auf ein kleines Volumen konzentriert, mit Äther/Methylenchlorid (.5:1) verdünnt, mit Io ^iger Ammoniumsulfatlösung Isis zur Neutralität gewaschen und über Na₂SO. getrocknet. Nach, dem Entfernen der Lösungsmittel im Vakuum wird der
Rückstand an einer Siliciumdioxid-Säule (loo g) adsorbiert und mit Cyclohexan/lther-Gemischen eluiert, wobei in der angegebenen Reihenfolge"

14-Chlor-PGP_2o(-methylester-ll,15-bis-THP-äther (o,2 g) und 5c,13t-14-Chlor-9ß,11«, 15S-trihydroxy-prostadien-säuremethyj.esüer-ll,15-bis-THP-äther (o,39 g)
erhalten wurden.

Dieses Produkt wird durch Behandlung mit 2o ml Aceton und o,2n-Zitronensäure (15 ml) während 12 Stunden bei 38-4o°C der Ätherspaltung unterworfen, wobei 5c,13t-14-Chlor-9ß,lloc, 15S-trihydroxy-prostadien-säure-methylester (o,2 g) erhalten wird.

Zuletzt wird dieser Methylester in Methanol mit ο,Ιη-Kaliumhydroxid (2 Äquivalent) bei der Rückflußtemperatur 3o Min. umgesetzt, wobei 0,08 g 5c,13t-14-Chlor-9ß,llosl5S-trihydroxyprostadien-säure, auch als 14-Chlor-PGF_2ß bezeichnet, erhalten wird.

309843/1 167

Beispiel 5_6

Nach der in Beispiel 55 beschriebenen Verfahrensweise werden

-säuredie 14-Chlor-9-oxo-prostadien/ester-ll,15-'bis-äther-derivate, wie die 9-0xo-prosten-13-in-säure-ester-ll,15-bis-ätherderivate gemäß. Beispiel 52 mit Natriumborhydrid umgesetzt, wobei nach der A'therspaltung die Ester (Methyl-, Äthyl-, Trichloräthyl-, n-Hexyl-, n-Octyl-, n-Decyl-, n-Dodecyl-.ester) und gegebenenfalls nach Verseifung die freien Säuren der folgenden Verbindungen erhalten werden:

5c, 13t-14-Chlor~9ß, Hoc, 15S-trihydroxy-prostadien-säure; 5e, 13t-14-Chlor-16-methyl-9ß, 11«, lSS-trihydroxy-prostadiensäure;

5c, 13t-14-Chlor-9ß, lla, 15S-trihydroxy-2o£o -homo-prostadien-säure;

5c-9ß,11«, 15S-Trihydroxy-prosten-13-in-säure;

5c-16-Methyl-9ß,llot, 15S-trihydroxy-prosten-13-in-säure; 5c-9ß, Hot, 15S-Trihydroxy-2o u> -honio-prosten-13-in-säure.

Beispiel 57

Eine lösung von dl-5c,13t-14-Ghlor-llot,15S-dihydroxy-9-oxoprostadien-säure-ll,15-bis-lHP-äther (auch als dl-14-Chlor-PGE₂-Il,15-bis-THP-äther bezeichnet) in 4o ml Aceton wird mit o,2n-0xalsäure (54 ml) behandelt und 6 Stunden auf 6o bis 65 C- erwärmt. Nach·dem Entfernen von Aceton im Vakuum wird die wäßrige Phase wiederholte Male mit Äther extrahiert Die kombinierten organischen Schichten werden mit gesättigter Ammoniumsulfatlösung bis zur Neutralität gewaschen und über Na₂SO₄ getrocknet. Nach dem Entfernen der Lösungsmittel wird der Rückstand durch präparative Dünnschicht-Chromatographie auf Siliciumdioxid-beschichteten Platten mit Hilfe eines Benzol/Äthylacetat-Essigsäure-Gemisches (I3o:24:12) '

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als Elutionsmittel gereinigt. Dabei wird ο,12 g dl-5c,13t-14-Ghlor-15S-hydroxy-9-oxo-prosta-5»Io,13-trien-säure, auch als dl-14-Chlor-PG-A₂ bezeichnet, erhalten.

Beispiel 58

Nach der in Beispiel 57 beschriebenen Verfahrensweise werden die 14-Chlor-9-oxo-prostadien-säure-ll,15-bis~äther der Beispiele 45 und 47 und ihre Ester gemäß Beispiel 52 bei 6o bis 65 G einer Ätherspaltung mit Aceton-o,2n-wäßriger Oxalsäure unterworfen. Dabei werden die Ester (Methyl-, Äthyl-, Trichloräthyl-, n-Hexyl-, n-Octyl-, n-Decyl-, n-Dodecylester) und die freien Säuren der folgenden optisch aktiven und dl-Verbindungen erhalten:

5c, ^t-^-Chlor-^S-hydroxy-g-oxo-prosta^, Io, 13-trien-säure und ihr 15R-Epimeres;

5c,13t-14-Chlor-15S-hydroxy-9-oxo-2o ω-homo-prosta-5,Io, 13-trien-säure und ihr 15R-Epimeres;

5c, ^t-^-Chlor-ie-methyl-^S-hydroxy-g-oxo-prosta-S, Io, 13-trien-säure und ihr 15R-Epimeres;

5c, ^t-^-Chlor-^S-hydroxy-g-oxo^-oxa-prosta-S, Io, 13-trien-säure und ihr 15R-Epimeres;

2c,5c,13t-14-Chlor-15S-hydroxy-9-oxo-prosta-2,5,Io,13-tetraen-säure und ihr 15R-Epimeres;

2t,5c,13t-14-Ghlor-153-hydroxy-9-oxo-prosta-2,5,Io,13-tetraen-säure und ihr 15R-Epimeres;

5c, ^t-^-Chlor-^S-hydroxy-g-oxo-prosta^, Io, 13-trien-2-in-säure und ihr 15R-Epimeres;

5c,13t-14-Chlor-153-hydroxy-9-oxo-8,12-diiso-prosta-5,lo, ' 13-trien-säure und ihr 15R-Epimeres;

5c, 13t-14-Chlor-15S-hydroxy-9-oxo-3-oxa-8,12-diiso-prosta-5 j Io,13-trien-säure und ihr 15R-Epimeres; 5c, 13t-14-Chlor*-l6-met hy 1-15S -hy dr oxy-9-oxo-8,12-diis oprosta-5,lo,13-trien-säure und ihr 15R-Epimeres;

309843/1187

5c,13t-14-Chlor-15S-hydroxy-9-oxo-2ou)-homo-8,12-diisoprosta-5,lo,13-trien-säure und ihr 15R-Epimeres. ·

Beispiel 59 .

Eine Lösung von o,6 g 5c-l6-Methyl-llα,15S-dihydroxy-9-oxo■ prosten-13-in-säure-n-octylester-ll,15-'bis-BIOX*räther in 45 ml Aceton und o,25n wäßrige Oxalsäure (54 ml) werden 6 Stunden auf 6o-65°C erwärmt und nach dem Entfernen des Acetons im Vakuum wird die wäßrige Phase wiederholt'mit Äther/Methylenchlorid (5:1) extrahiert. Die kombinierten organischen Schichten werden mit gesättigter Ammoniumsulfatlösung bis zur Neutralität gewaschen, über $fa_pSO, getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird durch präparative Dünnschicht-Chromatographie (als Elutionsmittel wird Cyclohexan/Äther verwendet) gereinigt, wobei o,25 g Sc-ie-Methyl-lSS-hydroxy-g-oxo dien-13-in-säure-n-octylester erhalten wird.

Beispiel 6o

Unter Verwendung der in Beispiel 59 beschriebenen Verfahrensweise werden die 9-Oxo-prosten-13-in-säure-ll,15-bis-äther der Beispiele 46 und 47 und ihre Ester gemäß Beispiel 52 bei 6o-65 C einer Ätherspaltung mit Aceton/o,25n wäßriger Oxalsäure unterworfen. Dabei werden die Ester (Methyl-, Äthyl-, Trichloräthyl-, n-Hexyl-, n-Octyl-, n-Decyl-, n-Dodecylester) und die freien Säuren der folgenden optisch aktiven und dl-Verbindungen erhalten:

5c-15S-Hydroxy-9-oxo-prosta-5,lo-dien-13-in-säure und ihr 15R-Epimeres;

5c-15S-Hydroxy-9-oxo-2o ω-homo-prosta-5,lo~dien~13-in-säure und ihr 15R-Epimeres; - . '

3O98 Λ 3/ 1 167

5c-16-Methyl-15S-hydroxy--9-oxo-prosta-5»lo-dien-13-in-säure und ihr 15R-Epimeres;

5c-15S-Hydroxy-9-oxo-8,12-diiso-prosta-5,lo-dien-13-insäure und ihr 15R-Epimeres;

5c-15S-Hydroxy-9-oxo-2oco-homo-8,12-diiso-prosta-5|lodien-13-in-säure und ihr 15R-Epimeres; 5_c_l6_Methyl-15S-hydroxy-9-oxo-8,12-diiso-prosta-5,lodien-13-in-säure und ihr 15R-Epimeres; 5c-15S-Hydroxy-9-oxo-3-oxa-8,12-diiso-prosta-5,lo-dien-13-in-säure und ihr 15R-Epimeres; 5c-15-Hydroxy-9-oxo-3-oxa-prosta-5,lo-dien-13-in-säure und ihr 15R-Epimeres.

30984 3/1167

Claims

Patentansprüche

1. Verbindungen der allgemeinen Formeln

H OH

«r^R -C'OOR

«5 ,76 ,, . Ii

A-C-^tH-(CH.) -CH₀

und deren Razemate,

in denen R ein Wasserstoffatom, ein pharmazeutisch geeignetes Kation oder eine C-, ,„-Alkylgruppe, R₁ eine Gruppe -CH₀CH₀-, -OCH₂-, -SCH₂-, -CH=CH- oder -C=C- bedeuten, einer der Reste R₂ und R., für ein Wasserstoffatom und der andere für eine
Hydroxygruppe steht oder R_? und R, gemeinsam eine Oxo-Gruppe bilden, A -CH=C- oder -C=C- bedeutet, einer der Reste R. und R,- ein Wasserstoffatom und der andere eine Hydroxygruppe "bedeutet, Rg für ein Wasserstoffatom oder eine C, -Alkylgruppe steht, η 3 oder 4 ist und die an die Kohlenstoffatome in
8-Stellung und in 12-Stellung gebundenen Ketten in. transKonfiguration vorliegen.

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2. 5c, 13t-14-Chlor-9tx,Hot, 153-trihydroxy-prostadien-säure;

3. 5c,13t-14~Chlor-9cx, 11«,15S~trihydroxy-8,12-diiso-prostadiensäure;

4. 5c,13t-14-Chlor-gß,lla,15S-trihydroxy-8,12-diiso-prostadiensäure;

5. 5c,13t-14-Chlor-ll<x, 153-dihydroxy-g-oxo-prostadien-säure;

6. 5c,13t-14-Chlor-153-hydroxy~9-oxo-prosta-5,Io,13-trien-säure;

7. 5c,13t-14-Chlor-lla, 15S-dihydroxy-9-oxo-8,i2-diiso-prostadien-säure; · · ·

B. 5c,^t-^-Chlor-^S-hydroxy-g-oxo-Sj^-diiso-prosta-Sjlo, 13-trien-säure;

9. 5c-9°c,llcx,15S-Trihydroxy-prosten-13-in-säure;

3. 5c-16-Methyl-9a,Hex, 15S-trihydroxy-prosten-13-in-säure;

L. 5c-90c,lloc,15S-Trihydroxy-2ocO-homo-prosten-13-in-säure; , 5c-9a,llOi,15S-Trihydroxy-3-oxa-prosten-13-in-säure;

5. 5c-9oc, Ho«, 15R-Trihydroxy-prosten-13-in-säurej 5c-9oslloc,15S-Trihydroxy-8,12-diiso-prosten-13-in-säure; 5c-l6-Methyl-9 oc, 11a, 15S-trihydroxy-8,12-diiso-prosten-13-in-säure;

5c-9cx, 11(Λ, 15S-Trihydroxy-2o a>-homo-8,12-diiso-prosten-13-in-säure;

5c-9oc,llCX,15S-Trihydroxy-3-oxa-8,12--diiso-prosten-13-insäure;

5c-9ß, Hoc, 15S-Trihydroxy-8,12-diiso-prosten-13-in-säure; 5C-IIo., 153-I)ihydroxy_9--oxo-prosten-13-in-säure; 5c-llot,15R-Dihydroxy-9-oxo-prosten-13-in-säure;

3098 4 3/1187

21. 5c-16-Methyl-llof, 15S-dihydroxy-9-oxo-prosten-13-in-säure;

22. 5c~l6-Methyl-lla., 15R-dihydroxy-9-oxo-prosten-13-in-säure;

23. 5C-IlOC, 15S-Dihydroxy-9-oxo-2o ω-hpmo-prosten-13-in-säure;

24. 5c-lla, 15R-Dihydroxy-9-oxo-2o<Jü-homo-prosten-13-in^säure;

25. 5c~lla,15S-Dihydroxy-9-oxo-3-oxa-prosten-13-in-säure;

26. 5c-llcx,15R-Diliydroxy-9-oxo-3-oxa-prosten-13-in-säure;

27. 5c-lla,15S-Dihydroxy-9-oxo-8,12-diiso-prosten-13-in-sä^lΓe;

28. 5c-lla,15R-Dihydroxy-9-oxo-8,12-diiso-prosten-13-in-säurei

29. 5c-16-Methyl-lla,15S-dihydroxy-9-oxo-8,12-diiso-prosten-13-in-säure;

30. 5c-16-Methyl-lla,15R-dihydroxy-9^oxo-8,12-diiso-prosten-13-in-säure;

31. 5C-IlCX, 15S-Dihydroxy-9-oxo-2oiü-homo-8,12-diiso-proF+fin-13-in-säure;

32. 5c-llcn, 15R-Dihydroxy-9-oxo-2o cu-homo-8,12-diiso-prosten-13-in-säure;

33. 5c-lla,^S-Dihydroxy-g-oxo-^-oxa-S,12-diiso-prosten-13-in-säure;

34. 5c-llcx,15R-Dihydroxy-9-oxo-3-oxa-8,12-diiso-prosten-13-in-säure; .

35. 5c-15S-Hydroxy-9-oxo-prosta-5,lo-dien-13-in-säure;

36. 5c-l6-Methyl-15S-hydroxy-9-oxo-prosta-5,lo-dien-13-in-säure;

37. 5c-15S-Hydroxy-9-oxo-2oaj-homo-prosta-5,lo-dien-13-in-säure;

38. 5c-15S-Hydroxy-3-oxa-9-oxo-prosta~5,lo-dien-13-in-säure;

39. 5c~15S-Hydroxy-9-oxo-8,12-diiso-prosta-5,lo-dien-13-Insäure;

3098 A3/1167

40. 5c-l6-Methyl-15S-hydrQxy-9-oxo-8,12-diiso-prosta-5,lo-dien-13-in-säure;

41. 5c-15S-Hydroxy-9-oxo-2o«J-homo-8,12-di>so-prosta-5,l°-dien-13-in-säure j

42. Se-lSS-Hydroxy-g-oxo^-oxa-S^-diiso-prosta-Sjlo-dien-13-in-säure.

43. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 42, dadurch ge-kennzeichnet , daß eine optisch aktive oder razemische Verbindung der allgemeinen Formel III

R₆ III

^-CH-(CH₂)_n-CH₃

in der Rg, η und A die angegebene Definition haben, einer der Reste R'. und R'^ eine Hydroxygruppe oder eine durch ein Äthersauerstoffatom an die Kette gebundene bekannte Schutzgruppe und der andere ein Wasserstoffatom, Y eine Hydroxygruppe oder eine über ein Äthersauerstoffatom an den Ring gebundene bekannte Schutzgruppe bedeuten und der Lactolring sich in trans-Konfiguration im Hinblick auf die Hydroxy-substituierte aliphatische Seitenkette befindet,

mit einem die Gruppe -CH₂GH₂-R₁-COOR enthaltenden Wittig-Reagenz, worin R-, die bereits gegebene Definition hat und R ein Wasser stoff atom oder eine C -,_-j₂-Alky !gruppe bedeutet, unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel IV

309843/1167

umgesetzt wird

.-COOR

in der R₁ R₁, Y, A, R'λ» H'e» Rg ^unct η die gegebene Definition haben und einer der Reste R„ und .R^ eine Hydroxygruppe und der andere ein Wasserstoffatom bedeutet,

die Verbindung der Formel IV, in der Y eine bekannte vorstehend definierte Schutzgruppe und/oder einer der Reste

R". und R'r- eine vorstehend definierte bekannte Schutz-4 5

gruppe und der andere ein Wasserstoffatom bedeuten, danach' in H-- und/oder 15-Stellung einer Ätherspaltung unterworfen wird, und

gewünschtenfalls die Verbindung der allgemeinen Formel IV, in der Y eine vorstehend definierte bekannte Schutzgruppe und einer der Reste R', und R'r- eine vorstehend bekannte

4 b -

Schutzgruppe und der andere ein Wasserstoffatom bedeuten, in 9-Stellung unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel V

R -COOR

oxydiert wird,

309843/1167

in der R, R^, A, Rg und η die gegebene Definition haben, Y eine vorstehend definierte bekannte Schutzgruppe und einer der Reste R" . und R',- eine vorstehend definierte bekannte Schutzgruppe und der andere ein Wasserstoffatom bedeuten,

diese Verbindung entweder in 11- und 15-Stellung einer direkten Abspaltung der Äfthergruppe unterworfen wird, wobei in Abhängigkeit von den angewendeten Reaktionsbedingungen eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Rp und R, gemeinsam eine Oxo-Gruppe bilden, oder eine Verbindung der allgemeinen Formel II erhalten wird,

oder in 9-Stellung unter Bildung eines Gemisches der 9 und 9ß-ole der allgemeinen Formeln VI und VII

R₁-COCR

HY _ .

VII (9ß-ole)

reduziert wird, worin R, R₁, A,.Rg und η die. gegebene Definition haben, Y eine vorstehend definierte bekannte Schutzgruppe bedeutet und einer der Reste R'.und R' eine

4 ο

vorstehend definierte bekannte Schutzgruppe bedeutet und der andere für ein Wasserstoffatom steht und dieses Gemisch dann in beliebiger Reihenfolge getrennt und der Äther-

309843/1187

spaltung in 11- und 15-Stellung unterworfen wird, wobei ein« Verbindung der allgemeinen Formel I, in der einer der Reste Rp und R~ eine Hydroxygruppe. und der andere ein Wasserstoff atom "bedeutet, erhalten wird.

44. Verfahren nach Anspruch 43, dadurch g e k e η η ζ eichnet, daß eine Verbindung der Formel IV, in der A für

/** "1 Vj _L

-C=G- steht, in eine Verbindung der ,Formel IV übergeführt wird, in der A für -G=G- steht.

45· Verfahren nach Anspruch 43, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel I oder II in der R ein Wasserstoffatom bedeutet, mit einer pharmazeutisch geeigneten Base unter Bildung der allgemeinen Formel I oder II umgesetzt wird, in der R das Kation der Base bedeutet.

46. Verfahren nach Anspruch 43, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel I oder II in der R ein Wasserstoffatom bedeutet, unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel I oder II, in der R eine C, ,2""^Al^kylg^ruPP^e bedeutet, verestert wird.

47. Verfahren nach Anspruch 43, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel I oder II, in der R eine C.,, _?-Alley !gruppe bedeutet_; unter Bildung einer

309843/ 1 1 67

Verbindung der allgemeinen Formel I oder II hydrolysiert wird, in der R ein Wasserstoffatom bedeutet.

48. Arzneimittel-Zubereitung, dadurch gekennzeich net, daß sie eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 42. und einen pharmazeutisch geeigneten Träger oder ein Verdünnungsmittel enthält«

49. Verbindung der allgemeinen Formel

^XY

und deren Razemate,

in der A, Rg und η die bereits gegebene Definition haben, P eine Oxo- oder Hydroxygruppe, Y'eine Hydroxygruppe oder eine'aliphatische, aromatische oder cycloaliphatische Acyloxygruppe oder eine durch ein Äthersauerstoffatom an den Ring gebundene bekannte Schutzgruppe bedeuten und einer der Reste R"^ und R"^ eine Hydroxygruppe oder eine durch ein Äthersauerstoffatom an die Kette gebundene bekannte Schutzgruppe und der andere ein Wasserstoffatom darstellt oder R"₄ und R"^ gemeinsam eine Oxo-Gruppe bilden.

5o. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Anspruch 4g, dadurch gekennzeichnet , daß eine Verbindung

309843/1167

7318785

der allgemeinen Formel

In der Rg und η die gegebene Definition haben und !'eins Hydroxygruppe oder eine aliphatische, aromatische oder cycloaliphatische Aeyloxygruppe oder einö durch ein Äthersauerstoffatom an den Cyclopentanring gebundene "bekannte Schutzgruppe bedeuten und der lactonring sieh in trans--Konfiguration"im Hinblick auf die keto-substituierte aliphatische Seitenkette befindet,

unter Bildung einer Verbindung gemäß Anspruch 49halogeniertwird, in der E₆ und η die bereits gegebene Definition haben, - steht, P eine Oxo-Gruppe bedeutet, Y'die gegebene Definition hat und R¹' und R'' gemeinsam eine Oxo-Gruppe bilden,. -.-"■■

das·Reaktionsprodukt gegebenenfalls unter Bildung eines Gemisches der 158- und 15R-ole reduziert wird, in denen A für

Cl
-GH=G- und P für eine Oxo-Gruppe steht,

ι -

das I5S-0I von dem I5R-0I getrennt wird,

das I53-0I oder das I5R-0I gegebenenfalls.unter Bildung eines 15S-ols oder 15R-ols, in welchem A für -G^C- steht,

309843/ 1 167 ^;

_ 95 - 7318785

dehydrohalogeniert wird, die erhaltene Verbindung gegebenenfalls verseift wird, wenn Y'eine Aeyloxygruppe bedeutet, und

die Verbindung gemäß Anspruch 49, in der Y'eine Hydroxygruppe oder eine vorstehend definierte bekannte Schutzgruppe und einer der Reste R" und RV eine Hydroxygruppe und der andere ein Wasserstoffatom bedeuten unter Bildung einer Verbindung gemäß Anspruch 49» in der Y'eine vorstehend definier· te bekannte Schutzgruppe und einer der Reste R"/ und RV

4 ο

eine durch ein Äthersauerstoffatom an die Kette gebundene bekannte Schutzgruppe und der andere ein Wasserstoffatom bedeuten, veräthert wird,

der 11,15-Diäther unter Bildung einer Verbindung gemäß Anspruch 49, in der P eine Hydroxygruppe bedeutet, reduziert wird

und gegebenenfalls.das Reaktionsprodukt unter Bildung einer Verbindung gemäß Anspruch 49, in der P, Y'und einer der Reste R"^ und R" Hydroxygruppen bedeuten, der Ätherspaltung unterworfen wird.

51. Verbindung der allgemeinen Formeln"

XVI

309843/11G7

7 318785

lind

.R-COOR 2'η 3

XVII

und deren Razemat.e,

in denen R ein Wasserstoffatom, ein pharmazeutisch geeignetes Kation oder G_1-12-AIlCy!gruppe, R₁ eine Gruppe -CHpCH«- -OCH₂-, -SCH₂-, CiS-CH=CH-, träns-CH=CH- oder-C-C- bedeuten, einer der Reste R₂ und R, ein V/asserstoffatom und der andere eine Hydroxygruppe darstellt oder R_? und R, gemeinsam eine

Cl ^

Oxo-Gruppe bilden, A trans-CH=C- oder -C=C-, R_g ein Wasserstoff atom oder eine C-^-Alky!gruppe, η 3 oder 4 bedeuten, einer der Reste R'- und R' eine durch ein Äthersauerstoffatom an die Kette gebundene bekannte Schutzgruppe und der andere ein Wasserstoffatom darstellt und Y'^r eine durch ein

gebundene

Athersauerstoffatom an den Ring/bekannte Schutzgruppe bedeutet.

52. Verfahren nach Anspruch 43,"dadurch gekennzeichnet , daß man eine Verbindung gemäß Anspruch 51 herstellt.

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