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DE3008661A1 - Cis-diamminplatin(ii)organophosphat- komplexe und sie enthaltende arzneimittel zum behandeln von boesartigen tumoren bei saeugetieren - Google Patents

Cis-diamminplatin(ii)organophosphat- komplexe und sie enthaltende arzneimittel zum behandeln von boesartigen tumoren bei saeugetieren

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Publication number
DE3008661A1
DE3008661A1 DE19803008661 DE3008661A DE3008661A1 DE 3008661 A1 DE3008661 A1 DE 3008661A1 DE 19803008661 DE19803008661 DE 19803008661 DE 3008661 A DE3008661 A DE 3008661A DE 3008661 A1 DE3008661 A1 DE 3008661A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
organophosphate
residue
phosphate
complex
complex according
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
DE19803008661
Other languages
English (en)
Inventor
Alan R Amundsen
James D Hoeschele
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Engelhard Minerals and Chemicals Corp
Original Assignee
Engelhard Minerals and Chemicals Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Engelhard Minerals and Chemicals Corp filed Critical Engelhard Minerals and Chemicals Corp
Publication of DE3008661A1 publication Critical patent/DE3008661A1/de
Ceased legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table
    • C07F15/0006—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table compounds of the platinum group
    • C07F15/0086—Platinum compounds
    • C07F15/0093—Platinum compounds without a metal-carbon linkage
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
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    • C07F9/09—Esters of phosphoric acids
    • C07F9/091—Esters of phosphoric acids with hydroxyalkyl compounds with further substituents on alkyl

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Description

3Ü08661
Beschreibung
Die Erfindung betrifft neue cis-Diamrainplatin(ll)organophosphat-Komplexe, insbesondere neue cis-Diamminplatin(ll)-organophosphat-Komplexe, bei denen der Organophosphat-Rest entweder ein Glycerophosphat- oder ein Monosaccharidphosphat-Rest ist, die durch eine ausgeprägte Aktivität gegenüber Tumoren in Kombination mit einer niedrigen Toxizität bei Tieren charakterisiert sind, deren Verwendung zum Behandeln von bösartigen Tumoren bei Säugetieren sowie sie enthaltende Arzneimittel für die Behandlung von bösartigen Tumoren bei Säugetieren, die davon befallen sind.
Rosenberg et al haben gefunden, daß bestimmte Platinkoordinationsverbindungen von Interesse sind als potentielle Antitumormittel (vgl. Rosenberg et al, "Platinum Compounds: A New Class of Potent Anti-Tumor Agents", Nature, Band (26. April 1969), Seiten 385-386). Seither werden beträchtliche Anstrengungen unternommen, verschiedene Klassen von Koordinationskomplexen auf eine ähnliche Aktivität hin zu untersuchen (vgl. z.B. M.J. Cleare, "Transition Metal Complexes in Cancer Chemotherapy", Coordination Chemistry Reviews, 12 (1974), Seiten 349 bis 40$. Auch über cis-Diamminplatinpyrophosphat-Komplexe mit der empirischen Formel (Pt(NH^)2JoPo0? ^71117^6 bereits berichtet, sie weisen jedoch nur eine marginale Aktivität auf (vgl. Cleare et al, "Studies of the Antitumor Activity of Group VIII Transition Metal Complexes", Teil I, Platinum(II)Complexes, Bioinorganic Chemistry, £, Seiten 187 bis 210 (1973), insbesondere Seite 199).
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Kürzlich wurde über einen nicht-blauen, verhältnismäßig unlöslichen Glycerophosphat-Komplex von 1,2-Diaminocyclohexan-platin(ll), der 39,12 % Platin (Pt) enthält, berichtet, der eine Antitumor-Aktivität haben soll (vgl. G.R. GaIe et al, "Preparation and Anti-Tumor Evaluation of Water-Soluble Derivatives of Dichloro-l,2-diaminocyclohexane platinum(ll)", Cancer Treatment Reports, 61., Seiten 1519 bis 1525 (1977)).
Erfindungsgemäß wurde nun eine neue Klasse von cis-Diamtninplatin(ll)organophosphat-Komplexen gefunden, in denen der Organophosphat-Rest entweder ein Glycerophosphat- oder ein Monosaccharidphosphat-Rest ist, die eine ausgeprägte Antitumor-Aktivität in Kombination mit einer geringen Toxizität gegenüber Säugetieren aufweise*, so daß diese Komplexe einen vorteilhaften therapeutischen Index haben.
Diese erfindungsgemäßen Komplexe können durch die allge-
meine Formel [Pt(NHo)9(R3-(OPOo) ) ] dargestellt werden, worin (R (OPO,) ) den wie nachfolgend definierten Organophosphat-Rest darstellt und y eine Zahl von etwa 0,4 bis etwa 0,9 bedeutet.
erfindungsgemäßen cis-Diamminplatin(ll)organophosphat-Komplexe, in denen der Organophosphat-Rest ein Glycerophosphat- oder Monosaccharidphosphat-Rest ist,können hergestellt werden durch Umsetzung von cis-Diaquodiamminplatin(II)salzen mit Alkalimetallorganophosphaten. Die dabei erhaltenen Komplexe weisen eine ausgeprägte Antitumor-Aktivität und eine geringe Toxizität auf, so daß sie hohe therapeutische
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Indices haben.
Die Erfindung wird nachfolgend unter Bezugnahme auf die beiliegende Zeichnung näher erläutert. Diese zeigt die Elektronenspektren der Komplexe der Beispiele 1 und 3.
Der Organophosphat-Rest der erfindungsgemäßen Komplexe kann durch die allgemeine Formel (R (OP(O ) dargestellt werden, worin ζ die Zahl 1 oder 2 und R einen monovalenten Glycerinrest oder einen monovalenten oder divalenten Rest eines Monosaccharids bedeuten. Dieser Rest wird gebildet durch Entfernung von 1 oder 2 Hydroxylgruppen aus Glycerin oder dem Monosaccharid. Zu Beispielen für geeignete Organophosphat-Reste gehören die a-D,L-Glycerophosphat-, ß-Glycerophosphat-, a-D-Glucose-1-phosphat-, D-Glucose-6-phosphat-, D-Fructose-6-phosphat-, D-Galactose-6-phosphat-, D-Ribose-5-phosphat- und D-Fructose-l,6-diphosphat-Reste.
Bei dem Rest des erfindungsgemäßen Organophosphatplatin(ll)· komplexes handelt es sich um einen Pt(II) (NH^^
Die erfindungsgemäßen Komplexe werden hergestellt durch Umsetzung eines Diaquodiamminplatin(Il)salzes mit einem Organophosphatsalz in einem wäßrigen Medium.
Das Diaquodiamminplatin(ll)salz kann dargestellt werden durch die Formel
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worin X ein anorganisches Anion und u die Zahl O oder 1 bedeuten. Geeignete Anionen sind solche, die in sauren Medien bzw. Säuremedien stabil sind, welche den pH-Wert nicht beeinflussen; dazu gehören Sulfat, Nitrat und Perchlorat, wobei Nitrat bevorzugt ist. Anionen mit einer größeren Komplexbildungsaktivität als Wasser oder Organophosphat, z.B. Chlorid, Jodid und Bromid,sind nicht geignet.
Das Diaquosalz wird gebildet durch die stöchiotnetrische Reaktion von cis-Dichlordiamminplatin(ll) mit einem SiI-bersalz, vorzugsweise Silbernitrat, in einem wäßrigen Medium bei Raumtemperatur. Das Diaquosalz ist in Lösung instabil, kann jedoch durch Umsetzung mit 1 g-Mo.1 Base pro g-Atom Platin in das stabile feste cis-[Pt(NH3)2(OH)]2(X)2 umgewandelt werden. Dieser dimere Komplex kann mit einer Säure wieder in das Monomere zurückverwandelt werden oder er kann direkt bei der Herstellung von Phosphatverbindungen verwendet werden..
Die verwendeten Organophosphatsalze sind vorzugsweise Alkalimetall- und Erdalkalimetallorganophosphatsalze, wie z.B. solche der allgemeinen Formel M (R (OPO,) ), worin R (OPO,) wie oben definiert ist und M ein Alkalimetall- oder Erdalkalimetallion und w die Zahl 1,2 oder 3 bedeuten. Zu geeigneten Salzen gehören Dinatrium-cc-DjL-glycerophosphat, Dinatrium-a-D-glucose-1-phosphat und Barium-D-ribose-5-phosphat.
Die erfindungsgemäßen Organophosphatkomplexe werden gebildet, indem man etwa äquimolare Mengen des Diaquoplatin(II)-salzes in wäßrigen Medien mit einem Organophosphatsalz in
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Kontakt bringt. Die Reaktionsmischung wird zweckmäßig bewegt, beispielsweise durch Rühren oder Schütteln. Die Reaktion läuft nach der folgenden Gleichung ab:
3
(R1(0P03)2)y].
Hohe Konzentrationen der Reaktanten, d.h. solche innerhalb des Bereiches von etwa 0,3 bis etwa 0,7 Mol, begünstigen die Bildung des Komplexes. Das Reaktionsmedium ist sauer und hat vorzugsweise einen pH-Wert zwischen etwa 5 und etwa 6. Die Reaktion wird normalerweise bei Umgebungstemperatur durchgeführt, obgleich auch höhere und niedrigere Temperaturen, beispielsweise von etwa 20 bis etwa 40 C, angewendet werden können. Die erforderliche Reaktionszeit kann von etwa 30 Tagen bis zu etwa 90 Tagen oder sogar mehr variieren.
Je nach dem Organophosphatrest können die erfindungsgemässen Komplexe wasserlöslich oder wasserunlöslich sein. Wasserlösliche Komplexe erhält man bei Verwendung von Organophosphaten, wie α- uni ß-Glycerophosphaten, cc-D-Glucose-1-phosphat und D-Glucose-6-phosphat. Bei ihnen scheint die cis-[Pt(NH3)2]-Einheit intakt zu sein, wobei die beiden Aminreste in einer cis-Konfiguration zu dem quadratischen planaren Ratin vorliegen, und sie weisen Phosphor/Platin-Verhältnisse auf, die innerhalb des Bereiches von etwa 0,7 bis etwa 0,9 liegen. Es wird angenommen, daß diese Komplexe polymer sind.
Wasserunlösliche Komplexe erhält man bei Verwendung von
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Organophosphaten, wie D-Fructose-6-phosphat, D-Galactose-6-phosphat und D-Ribose-5-phosphat. Sie weisen niedrige Phosphor:Platin-Verhältnisse in der Größenordnung von 0,4 bis 0,5 sowie niedrige Stickstoff:Platin-Verhältnisse in der Größenordnung von 1,4 bis 1,6 auf. Es wird angenommen, daß die niedrigen StickstoffrPlatin-Verhältnisse anzeigen, daß die cis-Pt(NH,)2-Einheiten i-n diesen Komplexen unterbrochen sind.
Die erfindungsgemäßen Komplexe eignen sich insbesondere für die Tumor-Chemotherapie, wobei gefunden wurde, daß sie aktiv (wirksam) sind gegenüber Sarcoma 180-Ascites bei Mäusen. Die Komplexe werden intraperitoneal in Form einer wäßrigen Lösung auf eine allgemein bekannte Weise oder, in Fällen, in denen ein Komplex eine geringe Löslichkeit in Wasser aufweist, in Form einer Aufschlämmung mit Klucel (Hydroxypropylcellulose) oder einem anderen geeigneten Suspendiermittel, verabreicht. Die Lösung oder Aufschlämmung kann auch andere Komponenten, wie z.B. physiologisch verträgliche Salze, andere Medikamente und dgl., enthalten. Die Dosierung ist nicht eng kritisch und ein Merkmal der erfindungsgemäßen Komplexe besteht darin, daß sie wegen ihrer verhältnismäßig geringen Toxizität innerhalb eines breiten Dosierungsbereiches von etwa 10 bis etwa 200 mg/-kg verabreicht werden können. Die optimale Dosierungsmenge kann jedoch zwischen den verschiedenen Komplexen variieren.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein.
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Beispiel 1
Synthese des cis-Diamminplatin(ll)-a-D,L-glycerophosphat-Komplexes
Zu 33 ml einer 0,3 M cis-[Pt(NH3)2(H2O)2](NO3) -Lösung wurden 2,16 g Dinatrium-a-DjL-glycerophosphat zugegeben. Die Mischung wurde mit einem porösen Stopfen verschlossen und dann 42 Tage lang an der Luft gerührt unter periodischer Zugabe von Wasser, um ihr Volumen bei 40 ml zu halten. Während der Zeit, während sie gerührt wurde, wurde die Lösung blau. Nach der Zugabe von 60 ml Äthanol zu der Lösung und der Aufbewahrung der Mischung in einem Kühlschrank über Nacht schied sich ein blaues glasartiges Material aus der Lösung aus. Die überstehende Flüssigkeit wurde dekantiert, der Niederschlag wurde mit kaltem Wasser/Äthanol (l/l) gewaschen und in 1 ml Wasser wieder aufgelöst. Dann wurdei 3 ml Äthanol zugegeben und die Mischung wurde erneut in dem Kühlschrank aufbewahrt, um den Komplex auszufällen. Der Komplex wurde gewaschen, gelöst und wieder ausgefällt. Der Endrückstand wurde in 1 ml Wasser gelöst und dann im Vakuum getrocknet, wobei man 0,4398 g des obengenannten Komplexes erhielt. Die Elementaranalyse des Komplexes ergab die folgenden Werte:
%C XH XN %P %Pt N/Pt P/Pt (ursprünglich) 8,23 3,21 7,02 6,98 47,04 2,08 0,93 (Wiederholung) 6,36 3,39 7,74 6,74 50,82 2,12 0,83 (Durchschnitt) 7,30 3,30 7,38 6,86 48,93 2,10 0,88
Die Infrarotspektral-Daten dieses Komplexes sind in der nachfolgenden Tabelle I zusammen mit provisorischen Ban-
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denzuordnungen angegeben. Es wurden geringe Differenzen in den Phosphat-, Pt-N und Pt-O-Bereichen zwischen verschiedenen Präparaten des gleichen Komplexes beobachtet.
Tabelle I
(a)
Infrarotspektral-Datenv
cis-Diamminplatin(ll)-q-D-L-glycerophosphat
Absorptionsbande , sh = Zuordnung
3000-3500 breit ^ΝΗ,^.ΟΗ
1550-1700 " SNh3,Sh2O
1130 \
1070 )
1030 / /· -\?P0
f
960 sh y { yc-o
930 I/ -3
860
830 sh^
VJ Pt-O
\) Pt-N
595 *)" » Schulter
555 (
510 J
Wellenzahlen in cm
Das Elektronenspektrum für diesen Komplex ist in der Zeichnung
dargestellt. Die Werte für das molare Absorptionsvermögen (M cm ) sind für Pt angegeben, bezogen auf die Pt-Analyse. Die Auflösung des Komplexes in Wasser in einer Konzentration von 0,8 mg/ml ergab eine tiefblaue Lösung mit
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einem ^ bei 685 nm (Schulter 635 ran).
Beispiel 2
Synthese des cis-Diamminplatin(ll)-ß-glycerophosphat-Komplexes
Eine 15,05 g-Portion Dinatrium-ß-glycerophosphat wurde in 100 ml 0,5 M eis-[Pt(NH3)2(H2O)2](NO3)2 gelöst unter Bildung einer Lösung mit einem AnfangspH-Wert von 5,5 und einem Gesamtvolumen von 150 ml. Die Lösung wurde mit einem porösen Stopfen verschlossen und 60 Tage lang an der Luft und bei Raumtemperatur gerührt. Der obengenannte Komplex wurde nach dem gleichen Ausfällungs- und Waschverfahren wie in Beispiel 1 isoliert. Die Elementaranalyse ergab die folgenden Werte: C 8,49 %; H 3,53j N 7,60 7O; P 6,51 %; Pt 52,42 %. Das N/Pt-Verhältnis betrug, wie gefunden wurde, 2,01 und das P/Pt-Verhältnis betrug 0,78.
Beispiel 3
Synthese des cis-Diamminplatin(ll)-a-D-glucose-l-phosphat-Komplexes
Eine 3,76 g-Portion von Dinatrium-cc-D-glucose-l-phosphat wurde in 33,3 ml einer 0,3 M Lösung von cis-[Pt(NH )2(H O)2 (NO^)2 gelöst. Die dabei erhaltene Lösung hatte einen anfänglichen pH-Wert von 5,2. Die Lösung wurde mit einem porösen Stopfen verschlossen und dann 90 Tage lang bei Raumtemperatur gerührt, wobei sie tiefblau wurde. Während dieses Zeitraums wurde periodisch Wasser zugegeben, um das Lösungsvolumen bei 40 ml zu halten. Nach der dreimonatigen Periode wurden 60 ml Äthanol zu der Lösung zugegeben und
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es wurde ein dunkelblaues Material ausgefällt, indem man die Mischung über Nacht in einen Kühlschrank stellte. Die überstehende Flüssigkeit wurde dekantiert und der Niederschlag wurde mit 70 %-igem Äthanol gewaschen und dann wurde er wieder in 40 ml Wasser aufgelöst. Die Lösung wurde filtriert und das blaue Material wurde durch Zugabe von 50 ml Äthanol zu der Lösung erneut ausgefällt. Nach der Aufbewahrung über Nacht in einem Kühlschrank und zusätzlichem Dekantieren, Waschen und Trocknen unter Anwendung der in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren erhielt man 2,548 g des obengenannten Komplexes in Form eines dunkelblauen Feststoffes. Die Elementaranalyse ergab die folgenden Werte:
%C %H %N %P %Pt N/Pt P/Pt
(ursprünglich) 12,65 3,57 6,06 5,37 42,50 1,98 0,79 (Wiederholung) 12,09 4,24 6,03 4,31 42,55 1,97 0,64 (Durchschnitt) 12,37 3,90 6,04 4,84 42,52 1,98 0,72
Die Infrarotspektraldaten für dieses Produkt sind zusammen mit provisorischen Bandenzuordnungen in der folgenden Tabelle II angegeben. Es wurden kleine Differenzen in den Phosphat-, Pt-N- und Pt-O-Bereichen zwischen verschiedenen Präparaten des Komplexes festgestellt.
Tabelle II
(a)
Infrarotspektraldaten
cis-Diamminplatin(ll)-a-D-glucose-l-phosphat-Komplex
Absorptionsbande Zuordnung 3000-3500 !breit JnH,
Il
1500-1700 fiNH3,öH O
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Tabelle II (Fortsetzung)
1130 1070 1040 930 860 830 580 565 510 485
sh.
NH-
^Pt-O
(a) -I
Wellenzahlen in cm , sh = Schulter
Ein Elektronenspektrum des Komplexes des Beispiels 3 ist in der beiliegenden Zeichnung dargestellt. Die Werte für das molare Absorptionsvermögen (M cm ) sind für das Pt angegeben, bezogen auf die Pt-Analyse. Das Produkt des Beispiels 3 ergab in einer wäßrigen Lösung mit einer Konzentration von 2 mg/ml eine tiefblaue Lösung mit einem bei 680 nnu
Beispiel 4
Synthese des cis-Diamminplatin(II)-D-glucose-6-phosphat-Komplexes
Zu 22,5 ml einer 0,67 M wäßrigen Lösung von eis-[Pt(NH3)„-(H9O)](NOo)9, deren pH-Wert mit Natriumhydroxid auf 4 eingestellt worden war, wurden 4,23 g Dinatrium-D-glucose-6-
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phosphat, gelöst in 30 ml Wasser, zugegeben. Der pH-Wert der Reaktionsmischung wurde dann unter Verwendung von 2 M Salpetersäure auf 5,0 eingestellt. Die Lösung wurde wie in den vorausgegangenen Beispielen verschlossen und 42 Tage lang gerührt. Der obengenannte wasserlösliche blaue Komplex wurde nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren mit einer Ausbeute von 2,69 g isoliert. Die Elementaranalyse des Produkts ergab die folgenden Werte: C 12,64 %; H 3,63 %; N 6,27 %; P 5,50 %; Pt 42,70 %. Die N/Pt- und P/Pt-Verhältnisse des obengenannten Komplexes betrugen, wie gefunden wurde, 2,05 bzw. 0,81.
Beispiel 5
Synthese des cis-Diamminplatin(ll)-D-fructose-6-phosphat-Komplexes
Zu 18,5 ml 0,67 M CiS-[Pt(NH3) (H2O)2](NO3)2 wurden 4,5 g Dinatrium-D-fructose-6-phosphat zugegeben. Die Lösung wurde mit einem porösen Stopfen verschlossen und 49 Tage lang gerührt. Am Ende dieses Zeitraums hatte sich ein blauer, wasserunlöslicher Niederschlag gebildet. Er wurde gesammelt und dann durch abwechselndes Zentrifugieren und erneutes Suspendieren gewaschen. Der Niederschlag wurde im Vakuum getrocknet,wobd.man3j6 g des obengenannten Komplexes erhielt. Die Elementaranalyse ergab die folgenden Werte: C 8,96 %; H 2,55 %; N 6,12 %; P 4,00 %; Pt 60,98%. Das N/Pt-Verhältnis betrug, wie gefunden wurde 1,40, das P/Pt-Verhältnis betrug 0,41.
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Beispiel 6
Synthese des cis-Diamminplatin(ll)-D-galactose-6-phosphat· Komplexes
Der pH-Wert von 11,3 ml einer wäßrigen Lösung von 0,67 M cis-[Pt(NH3)2(H2O) ](N03)2 wurde mit Natriumhydroxid auf 4 eingestellt. Dann wurden 3,0 g Barium-D-galactose-6-phosphat, gelöst in 30 ml Wasser^ zugegeben. Der pH-Wert der erhaltenen Lösung wurde mit 2 M Salpetersäure auf 5,0 eingestellt. Nach dem Verschließen der Lösung mit einem porösen Stopfen und nach dem 21-tägigen Rühren wurde der obengenannte Komplex, der sich während dieses Zeitraums gebildet hatte, in Form eines wasserunlöslichen blauen Niederschlags nach dem in Beispiel 5 beschriebenen Verfahren gewonnen. Die Elementaranalyse ergab die folgenden Werte: C 8,75 %; H 2,54 %; N 5,76 %; P 4,22 %; Pt 59,95 %. Das N/Pt-Verhältnis des Komplexes betrug 1,34, sein P/Pt-Verhältnis betrug, wie gefunden wurdejO,44.
Beispiel 7
Synthese des cis-Diamminplatin(ll)-D-ribose-5-phosphat-Komplexes
Dieser Komplex wurde hergestellt durch Zugabe von 1,0 g Barium-D-ribose-5-phosphat zu 4,08 ml 0,67 M cis-[Pt(NH„)2-(H9O)9](N0„)_. Der Reaktionskolben wurde mit einem porösen Stopfen verschlossen und die Reaktionsmischung wurde 35 Tage lang gerührt. Danach wurde das wasserunlösliche blauschwarze Produkt, das sich gebildet hat te, nach, .dem in Beispiel 5 beschriebenen Verfahren isoliert und gewaschen, wobei man 0,275 g des obengenannten Komplexes erhielt. Die
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Elementaranalyse ergab die folgenden Werte: C 8,82 %; H 2,53 %; N 5,73 %; P 4,47 %; Pt 60,02 %. Das N/Pt-Verhältnis des Komplexes betrug, wie gefunden wurde, 1,33, sein P/Pt-Verhältnis betrug 0,47.
Beispiel 8
Synthese des cis-Diamminplatinil^-D-fructose-ljo-diphosphat-Komplexes
Eine 5,0 g-Portion von Trinatrium-D-fructose-l,6~diphosphat wurde in 10 ml Wasser gelöst. Die erhaltene Lösung wurde zu 14,1 ml einer 0,67 M wäßrigen Lösung von CiS-[Pt(NEU)2-(H2O)ρ](NO-)2 zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 28 Tage lang in einem Bad von 40 C stehen gelassen. Danach wurde der dunkelblaue wasserunlösliche Niederschlag, der sich gebildet hatte, abfiltriert, mit Wasser und Äthanol gewaschen und dann im Vakuum getrocknet, wobei man 0,566 g des obengenannten Komplexes erhielt. Die ElernentaranaIyse ergab die folgenden Werte:
C 7,46 %; H 2,85 %; N 6,26 %; P 7,79 %; Pt 55,67 %. Das N/Pt-Verhältnis betrug, wie gefunden wurde, 1,57, das P/Pt-Verhältnis des Komplexes betrug 0,88.
Beispiel 9
Bewertung der Antitumor-Aktivität der Komplexe der Beispiele 1 bis 8 in dem Mäuse-S I80a-Tumor-System
Die cis-Diamminplatin(lI)organophosphat-Komplexe der Beispiele 1 bis 8 wurden auf ihre Antitumor-Aktivität gegenüber S 180 Ascites bei weiblichen weißen Swiss-Mäusen unter Anwendung des folgenden Verfahrens untersucht:
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CFW-Mäuse mit einem durchschnittlichen Gewicht von 20 g wurden sofort untersucht, gewogen und dann in neu hergestellte Käfige gesetzt (6 Mäuse/Käfig oder eine Gruppe). Am Tage 0 wurden die Mäuse mit 0,2 ml einer frisch hergestellten Kochsalzsuspension (0,15 M NaCl), die 1 χ 10 Tumorzellen/ml oder insgesamt 2 χ 10 Zellen enthielt, inokuliert. Dieses Inokulura wurde frisch hergestellt unter Verwendung von llÜbertragungs"-Mäusen, denen eine Woche vorher Tumorzellen injiziert worden waren, und dapei handelte es sich um das Endprodukt einer Reihe von Stufen, die umfaßten (1) die Entfernung der Zellen aus dem Peritoneal-Hohlraum der getöteten Übertragungsmaus, (2) das alternierende Zentrifugieren und Waschen (zwei- bis dreimal mit einer kalten Kochsalzlösung)zur Entfernung von eventuell vorhandenem Blut und anderen unerwünschten Komponenten und (3) die Verdünnung (im Verhältnis 1:3) des gefüllten Ze11envolumens mit einer Kochsalzlösung (die Schlußzentrifugierung wurde 2 Minuten lang bei 1000 UpM durchgeführt). Es wurde eine Zellenzählung (doppelt) bei einer 100-fachen Verdünnung dieser 1:3-Suspension (nominell 5 χ 10 Zellen/ml) unter Verwendung einer Hämacytome ter-Zellkammer und eines Mikroskops und in den meisten Fällen unter Verwendung eines Coulter Counters durchgeführt. Die Schlußverdünnung auf 1 χ 10 Zellen/ml basierte auf der Durchschnittszählung (normalerweise wurden bei Anwendung der Hämacytometer-Methode 500 bis 600 Zellen gezählt, um eine zuverlässige Statistik zu erhalten). Am Tage 1 wurden Gemische aus den Testverbindungen hergestellt und den Mäusen injiziert, wobei jeder Maus einer Gruppe von 6 Mäusen die gleich= Testverbindung in der gleichen Dosierungsmenge injiziert wurde. Die Dosen wurden fezogen auf das
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Durchschnittsgewicht der Tiere (Käfiggewichte).
Ebenfalls am Tag 1 wurden zwei Typen von Kontrollen durchgeführt:
(1) Ngrmal_(l Gruppe): 0,5 ml des für die Testverbindung verwendeten Trägers und
(2) Positive Kontrolle (1 Gruppe): cis-Dichlordiamminplatin(ll), ein bekanntes Antitumormittel, das in einer Dosis von 7 oder 8 mg/kg als Kontrolle für die Ansprechempfindlichkeit des biologischen Testsystems verwendet wurde.
Die Wirksamkeit einer Verbindung wurde bestimmt als Erhöhung der Lebensdauer in Prozent (% ILS) der Versuchstiere, bezogen auf die Normalkontrollen (errechnet vom Tage der Tumorinokulation (Tag 0) an). Um die Testdaten zu standardisieren und miteinander vergleichen zu können, wurde der Bewertungstag willkürlich ausgewählt als der Tag, der dem Doppelten der mittleren Lebensdauer (oder dem durchschnittlichen Todestag) der normalen Kontrollen entsprach. Dies ergab eine praktikable obere Grenze von 100 %, bezogen auf die erzielbaren % ILS. Für Berechnungszwecke wurden die Überlebenden am Tage der Bewertung so angesehen, als ob sie an diesem Tage verendet wären. Die Werte für % ILS wurden wie folgt errechnet:
o/ _ ( mittlere Lebensdauer der Versuchs-
/o ILb - ^ mause -1) χ
mittlere Lebensdauer der Kontrollmäuse
ILS-Werte von mehr als 50 % stehen für eine signifikante Antitumoraktivitat,während Werte von mehr als 75 % eine
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hohe Aktivität anzeigen.
Die wasserlöslichen Komplexe der Beispiele 1 bis 4 wurden entweder in Lösung in Wasser oder in einer 0,05 M wäßrigen Lösung des Dinatriumsalzes des jeweiligen Organophosphats getestet. Die wasserunlöslichen Komplexe der Beispiele 5 bis 8 wurden in Aufschlämmungen in Wasser getestet, die das Suspendiermittel Klucel (es wurden 0,1 bis 0,3 % KIucel verwendet) enthielten. Die Ergebnisse der Antitumor-Reihenuntersuchungen unter Anwendung des Sarcoma 180 Ascites (S18Oa)-Systems bei Mäusen sind in der folgenden Tabelle III angegeben.
Tabelle III
Antitumor-Reihenuntersuchungsdaten, die bei den Komplexen der Beispiele 1 bis 8 bei dem S 180a-Tumorsystem erhalten wurden
Testverbindung
Komplex des
Beisp. Träger
Nr.
1 H2O
1 H2O
H2O
Positive Kontrolle
(a)
Dosis (mg/kg)
20
40
80
160
% ILS Überle- ^ (b) Überlebende %ILS bende nach nach 30 30 Tagen Tagen
45 100 100
-4
3 5 2
97(7}
20 81 4 79(7) 2
40 100 6
80 96 5
160 77 3
20 95 2 68(8) 2
40 94 3
80 -22 1
160 -53 0
20 90 3 51(8) 0
■40 95 5
80 91 5
160 10 0
/. 7
Tabelle III (Fortsetzung)
(O
0.05M
Na2(α-D-glucose-1-phosphat )
H2O
H2O
Klucel/
H2°*"
Aufschlämmung
Klucel/
Aufschlämmung
Klucel/
H2O-
Auf schlämmung
H2O —
Aufschlämmung
20
40
80
160
320
20
40
80
160 10
32
55
63
-79
38
97
89
42
0 0 2 4 0
72(7)
0 3 3 1
10 57 0
20 100 6
40 100 6
80 -98 0
68(8)
40 94 5 32(8) 0
80 62 3
160 -7 2
320 -88 0
25 94 5 42(8) 0
50 50 4
100 -79 0
150 -88 0
25 82 4 42(8) 0
50 43 4
100 -88 0
150 -84 0
89(8)
20 86 4 71(8) 2
40 77 4
80 -44 1
160 -70 0
6 Mäuse/Dosis, wenn nichts anderes angegeben ist Positive Kontrolle = 7 oder 8 mg/kg eis-[Pt(NHp einer Kochsalzlösung
ο λ ο η 3 7 /
4 Mäuse/Dosis
Die wasserlöslichen Komplexe der Beispiele 1 bis 4 variierten in bezug auf ihren aktivsten Bereich. Der oc-D,L-Glycerophosphat-Komplex des Beispiels 1 war am aktivsten in dem 40 bis 80 mg/kg-Bereichj der ß-Glycerophosphat-Komplex des Beispiels 2 war am aktivsten in dem 20-80 mg/kg-Bereich; der a-D-Glucose-1-phosphat-Komplex des Beispiels 3 war am aktivsten in dem 40-160 mg/kg-Bereichj und der D-Glucose-6-phosphat-Komplex des Beispiels 4 war am aktivsten in dem 40-80 mg/kg-Bereich. Die toxische Dosis für die Beispiele 1 bis 4 war sehr hoch. Sie betrug 160 mg/kg für Beispiel 1 und 320 mg/kg für die Beispiele 3 und 4, während die toxische Dosis für den Komplex des Beispiels 2 nicht erreicht wurde. Die Reihenversuchsergebnisse für Wiederholungspräparate der Komplexe der Beispiele 1 und 3 zeigten eine gleichbleibende Antitumor-Aktivität trotz einiger Schwankungen in der Analyse.
Im Falle der wasserunlöslichen Organophosphate lagen sowohl die Aktivität als auch die Toxizität bei etwasniedrigeren absoluten Dosen. Die therapeutischen Indices der beiden Gruppen (wasserlösliche und wasserunlösliche Organophosphate) waren jedoch ähnlich. Der D-Fructose-6-phosphatrKomplex des Beispiels 5 und der D-Galactose-6-phosphat-Komplex des Beispiels 6 waren am aktivsten bei Dosen von 25 mg/kg und sie waren toxisch bei Dosen von 100 mg/kg. Der D-Ribose-5-phosphat-Komplex des Beispiels 7 war am aktivsten bei einer Dosis innerhalb des Bereiches von etwa
0 3 0 0 3 ? / 0 e i. 7
Ί008661
20 bis etwa 40 mg/kg, eine Toxizität trat bei einer Dosis von 80 mg/kg auf. Der D-Fructose-lje-diphosphat-Komplex des Beispiels 8 war am aktivsten bei einer Dosis innerhalb des Bereiches von 20 bis 40 mg/kg und er war toxisch bei einer Dosis von 80 mg/kg.
Beispiel 10
Bewertung der Antitumor-Aktivität der erfindungsgemäßen Komplexe in Mäuse L1210- und P388-Systemen
Die erfindungsgemäßen Komplexe wurden auch einer Reihenuntersuchung unterzogen zur Bestimmung ihrer Aktivität gegenüber der Lymphoidleufcämie L 1210 und Lymphocyten- Leukämie P 388-Systeme in Mäusen, wobei die mittlere Überlebensdauer, verglichen mit Kontrollmäusen (T/C)?bestimmt wurde. Die T/C wurde wie folgt berechnet:
T/C - ( mittlere Lebensdauer (Test) , χ mittlere Lebensdauer (Kontrolle)
+ 'T/C ist mit der % ILS verbunden durch die Beziehung T/C-100 = % ILS
T/C-Werte von 125 oder mehr zeigen eine signifikante Aktivität an. Die Daten aus diesen Tests sind in der folgenden Tabelle IV zusammengefaßt.
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Tabelle IV
Antitumor-Reihenversuchsergebnisse gegenüber L121O- und P388-Tumorsystemen
Komplex des Tumor- Verabrei- Dosis „, Überleben?, κ Beisp. Nr. system chung,der(mg/kg) ^e ^
Dosis
1 L1210 Tag 1,5,9
p 388 Tag 1-9
L1210 Tag 1-9
P 388 Tag 1-9
200 .5 T(c) 0/6
100 .25 T 0/6
50 .12 T 6/6
25 .56 141 6/6
12 .78 134 6/6
6 T 6/6
3 209 6/6
1, 187 6/6
0, 126 6/6
200 5 T 0/6
100 T 0/6
50 T 0/6
25 5 T 6/6
12. 25 160 6/6
50 13 T 2/6
25 T 4/6
12. T 6/6
6. 155 6/6
3. 141 6/6
v ' Tag 1 bis 9 = tägliche Dosis am Tage 1 bis zum Tage 9 Tag 1, 5, 9 = die Dosen wurden an den Tagen 1, 5 und 9 verabreicht
■ Anzahl der Überlebenden am Tage 5 ■
^ T = toxisch gemäß der NCI-Definition (vgl. Geran et al, "Cancer Chemo. Rep.", Pt, 3, Sommer 1972)
Aufgrund der in der Tabelle IV angegebenen Daten war der a-D,L-Glycerophosphat-Komplex des Beispiels 1 hochaktiv ge-
030037/0847
genüber P388 bei der Verabreichung von neun täglichen Dosen, wobei eine maximale Aktivität bei einer Dosis von
3,12 mg/kg beobachtet wurde. Dieser Komplex war auch aktiv gegenüber L1210, jedoch weniger ausgeprägt. Der cc-D-Glucose-1-phosphat-Komplex des Beispiels 3 war ebenfalls aktiv gegenüber P388 bei Verabreichung von neun täglichen Dosen, wobei eine maximale Aktivität bei einer Dosis von 6,25 mg/kg auftrat. Dieser Komplex war aktiv gegenüber
L121O bei Verabreichung von neun täglichen Dosen.
Die Erfindung wurde zwar vorstehend unter Bezugnahme auf bevorzugte Ausführungsformen näher erläutert, es ist jedoch für den Fachmann selbstverständlich, daß sie darauf keineswegs beschränkt ist, sondern daß diese in vielfacher Hinsicht abgeändert und modifiziert werden können, ohne
daß dadurch der Rahmen der vorliegenden Erfindung verlassen wird.
030037/0847
, 6r
Leerseite

Claims (1)

  1. PAT E N TA Γ i \Λ/Λ LT E
    A. 3RUNECKER
    D4P- -i: B.
    H. KINKELDEY
    DR-INa
    W. STOCKMAIR
    K. SCHUMANN
    DR RER NAT · DIPL-PHVS.
    P. H. JAKOB
    CWL-ING.
    G. BEZOLD
    DR BERNAT- DlPL-CHEM.
    8 MÜNCHEN 22
    MAXIMILIANSTRASSE 43
    6. März 1979 P 14 597
    Engelhard Minerals & Chemicals Corporation
    Wood Avenue South, Metro Park Plaza, Iselin, IT. J. 08830 USA
    cis-Diatnminplatin(ll)organophosphat-Komplexe und
    sie enthaltende Arzneimittel zum Behandeln von
    bösartigen Tumoren bei Säugetieren
    Patentansprüche
    1.iPlatin(ll)organophosphat-Komplex, gekennzeich net durch
    (a) einen Organophosphat-Rest der allgemeinen Formel
    R1COPO,) , worin ζ die Zahl 1 oder 2 bedeutet und R ausgewählt wird aus der Gruppe monovalenter Glycerinrest und der monovalenten und divalenten Reste eines Monosaccharids, und
    (b)einenPlatin(ll)-Rest der Formel Pt(II)(NH
    2. Komplex nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der
    030037/0847
    Organophosphat-Rest ausgewählt wird aus der Gruppe der a-DjL-Glycerophosphat-, ß-Glycerophosphat-, a-D-Glucose-1-phosphat-, D-Glucose-6-phosphat-, D-Fructose-6-phosphat-,
    D-Galactose-6-phosphat-, D-Ribose-5-phosphat- und D-Fructose-l,6-diphosphat-Reste.
    3. Komplex nach Anspruch 1 und/oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei dem Organophosphat-Rest um den α-D,L-Glycerophosphat-Rest handelt.
    4. Komplex nach Anspruch 1 und/oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei dem Organophosphat-Rest um den ß-Glycerophosphat-Rest handelt.
    5. Komplex nach Anspruch 1 und/oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei dem Organophosphat-Rest um den cc-D-Glucose-1-phosphat-Rest handelt.
    6. Komplex nach Anspruch 1 und/oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei dem Organophosphat-Rest um den D-Glucose-6-phosphat-Rest handelt.
    7. Komplex nach Anspruch 1 und/oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei dem Organophosphat-Rest um den D-Fructose-6-phosphat-Rest handelt.
    8. Komplex nach Anspruch 1 und/oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei dem Organophosphat-Rest um den D-Galactose-6-phosphat-Rest handelt.
    9. Komplex nach Anspruch 1 und/oder 2, dadurch gekennzeich-
    030037/0847
    net, daß es sich bei dem Organophosphat-Rest um den D-Ribose-5-phosphat-Rest handelt.
    10. Komplex nach Anspruch 1 und/oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei dem Organophosphat-Rest um den D-Fructose-l,6-diphosphat-Rest handelt.
    11. Verwendung des Platin(Il)organophosphat-Komplexes nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 10 für die Behandlung von bösartigen Tumoren bei Säugetieren.
    12. Arzneimittel für die Behandlung von bösartigen Tumoren bei Säugetieren, die davon befallen sind, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff mindestens einen Platin(ll)-organophosphat-Komplex nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 10 in einer Menge, die ausreicht, um die Regression (Rückbildung) des Tumors zu bewirken, gegebenenfalls in Kombination mit einem pharmazeutisch verträglichen, üblichen Träger- und/oder Hilfsstofi^enthält.
    030037/0847
DE19803008661 1979-03-07 1980-03-06 Cis-diamminplatin(ii)organophosphat- komplexe und sie enthaltende arzneimittel zum behandeln von boesartigen tumoren bei saeugetieren Ceased DE3008661A1 (de)

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