DE2329485A1

DE2329485A1 - Platinkoordinationsverbindungen

Info

Publication number: DE2329485A1
Application number: DE2329485A
Authority: DE
Inventors: Loretta Louise Van Camp; Michael James Cleare; James D Hoeschele; Barnett Rosenberg
Original assignee: Research Corp
Current assignee: Research Corp
Priority date: 1972-06-08
Filing date: 1973-06-08
Publication date: 1973-12-20
Also published as: JPS5629676B2; SE415182B; NL930049I2; CH605550A5; US4140707B1; US4140707A; FR2187345B1; GB1380228A; NL183724B; FR2187345A1; DE2329485B2; JPS4948621A; NL930049I1; DE2329485C3; SE7810577L; NL7307863A; CH588505A5; NL183724C; CA1023759A

Description

PATENTANWÄLTE

dr. O. ϋΓΓΓΜΛΝΝ K. L. SCHIFF du. Λ. ν. J¹UNER i- INO. P. STRISHL

n. U. SCIiC⁷BE iH-iNt:. η. EDBINOIIAUS

RESEARCH CORPOMTIOIi

D-8 MÜNCHKN OO MAHIAHILFPLATZ 2 ft

POSTAnRESSE IJ-8 MÜNCHEN O5 POSTFACH O3OIGO

TELEFON (Ο811) 45 83 TRLEOR. Ai;HOM.\nCPAT MÜNCHEN

TFiLBX Β-23Πβίϊ AVRO D

8. Juni 1973 BA-K 1087 Sl/Rt

Piatinkoordinationsverbindungen

Priorität vom 8. Juni 1972, Nr. 260 989, U. S. A,

Die Erfindung betrifft neue Malonato-platinkoordinatlonsverbindüngen und ihre Verwendung in der Krebs-Chemotherapie.

Gegenstand der Erfindung sind Platinkoordinationsverbindungen der Formeln

Γ Ί

L Pt(II)A_x(OOC)₂-CRR₁ J oder

eis-oder trans-|_Pt(IV)A (0OC)₅-CRR₁)ylzJ

in denen

x= 1 oder 2,

y = 1 oder 2,

z= 0,1 oder 2, wobei ζ = O wenn y = 2 und

ζ größer a]s O ist wenn y = 1; R und R.J für ein Wasserstoff atom, eine niedere Alkyl-, Aryl-,

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Aralkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Alkoxy- oder Hydroxylgruppe stehen oder gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Cycloalkyl- oder Cycloalkenyl- > grupj>e oder ein substituiertes Derivat einer solchen Gruppe bilden;

wenn χ = 1, A für HR₂N-CHR₇-CHI^-NR₅H steht und wenn χ = 2, A für HpHRg, ein heterocyclischen Amin oder eine Aminosäure steht, worin R₂, R-,, R₄ und R,- gleich oder verschieden sind und für ein Wasserstoffatom, eine CH₇-, C^H,-, Hydroxy- oder niedere Alkoxygruppe stehen, mit der Maßgabe, daß R_? und R_r auch eine Aryl- oder Aralkylgruppe bedeuten können und jeder der Reste Rg für gleiche und verschiedene Gruppen steht, die Wasserstoff atome, niedere Alkyl-, Aryl-, Äralkyl·-, Hydroxynieder-Alkyl, Hydroxyl- oder Alkoxylamin-, Alkoxy lalkylaißin-Gruppen, in denen alle Alkylgruppen niedere Alkylgruppen sind, und heterocyclische Substituenten bedeutet, die dec Stickstoffatom als Ringglied enthalten;

wenn ζ = 1, 1 einen ζ v/ei zähnigen anionischen Liganden darstellt und

wenn ζ = 2, I ein einzähniger anionischer Ligana ist.

Gegenstand der Erfindung ist außerdem ein Arzneimittel zur Behandlung von malignen Tumoren in Tieren, das zur parenteralen Verabreichung an ein Tier geeignet ist, das an einem malignen Tumor leidet. Dieses Arzneimittel enthält als Wirkstoff eine vorstehend definierte Platinkoordinationsverbindung sowie ein pharmazeutisch geeignetes Verdünnungsmittel, insbesondere eine lösung dieser Platinkoordinationsverbindung, in einer Menge, die ausreicht, um die Regression des Tumors zu bewirken.

Platinkoordinationsverbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung werden von J. C. Bailar, Jr., The Chemistry of the Coordination Compounds, Reinhold Publishing Corp., N.Y., 1956, Kap. 2; J. Lev/is et al, Modern Coordination Chenistry: Principles and Kethods, Interscience Publishers, Inc., N.Y., 1960 und Kauff- man Inorganic Synthesis, 7, McGraw-Hill Book Co., Inc., N.Y., 1963,

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Plp.tiii(II) bildet dsp -Koordinationsverbindungen, die im Raum eine quadratisch plnra.ee Anordnung haben. Platin(IV) bildet d sp -KoordinationGverbindungen, die eine okteedrische räumliche Anordnung zeigen. Die erfindungsgemäßen Xoordinationsverbindungen umfsceen die eis- und trans-lsomeren der Platin(Il)- und Plc.tii:(lV)--Koorüirjationsverbindungen, die einen zweizähnigen Malonato-Liganden enthalten, der substituiert oder unsubstituiert sein kann. Der Kalonate-Liganci kann Substituenten enthalten, die den nachstehenden Verbindungsgruppen angehören: niedereAlkylgruppen (beispielsweise Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Iscpropyl-, η-Butyl gruppen etc.), Arylgruppen (beispielsweise Phenyl-, nieder-Alkyl-, nieder-Alkenyl-, Halogen-, Nitro-, nieder-Alkoxy-Eubßtituierte Phenyl- und -Naphthy!gruppen), Aralkylgruppen (beispielnv/eice Phenylmei}iyl-(Benzyl-), 2~(1-Maphthyl)methyl-Gruppen), Alkenylgruppen (beispieleweise A-AiTiJno-1-buten. Ally]), Cycloalkylgruppen (beispielsweise Cycloprop3^jl-, Cyclohexyl-Gruppen etc.), Cycloalkenylgrujipen (beispielsweise 2-Cyclopenten-i-yl-, 2-Cyclohexen-1-yl-Gruppen), Alkoxygruppen (beispielsweise Methoxy-, Äthoxy-Gruppen etc.), und Hydroxygruppen.

Ebenfalls geeignet sind die 1,i-Cycloalkylendicert-onsäuren (beispielsweise 1,I-Cyclopropandicarbonsäure, 1,1~Cyelobutandicarbonsäure und dergleichen) und die 1,1-Cycloalkenyldicarbonsäuren (beispielsv/eise 1,I-Cyclopropendicarbcnsäure, 1,1-Cyclobutendicarbonsäure und dergleichen).

Die erfindungsgemäßen Koordinationsverbindungen enthalten außerdem zwei einzähnige liganden, die Aniinoniak oder primäre oder heterocyclische Amine sind, wenn χ in der vorstehenden Formel 2 bedeutet ,oder einen zweizähnigen Aininliganden, wenn χ 1 bedeutet.

Zu geeigneten einzähnigen Aminliganden gehören niedere. Alkyla^ine, wie Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butylaain und

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dergleichen, Arylamine (beispielsweise Anilin), Aralkylamine (beispielsweise Benzy]amin, hydroxysubstituierte niedere Alkylamine, wie Äthanolaniin, Propanolamin und dergleichen ),Hydroxylamin, niedere AlkoxyJamine (beispielsweise Methoxylarain und dergleichen), Alkoxyalkylamine (beispielsweise Hethoxyiaethyl-arain und dergleichen) sowie heterocyclische Amine (beispielsweise Pyridin und Aziridin) .J;azu gehören auch Aminosäuren, nämlich Verbindungen der Formel R₇-CHNKp-COOH, in der R₇ ein Wasserstoff atom, eine niedere Alkylgruppe (beispielsweise Methyl, ■Isopropyl und dergleichen), eine hydroxysubstituierte niedere Alkylgruppe (zum Beispiel Hydroxymethyl, Hydroxyäthyl und dergleichen), oder eine Aralkylgruppe (beispielsweise Benzyl etc.) bedeutet.

Die erfindungsgemäßen Koordinationsverbindungen können zwei identische oder verschiedene einzähnige Liganden aufweisen.

Zu geeigneten zweizäbnigen Aininliganden gehören die substituierten und unsubstituierten primären und sekundären Äthyleiidiaraine. Dabei kann eines oder können beide der Kohlenstoffatome des Äthylendiamins Substituenten tragen, wie niedere Alkylgruppen (beispielsweise Methyl, Äthyl), Hydroxyl-, Alkoxygruppen (beispielsweise Methoxy-, Äthoxy-Gruppen und dergl.), Sekundäre Äthylendiamine, in denen eine oder mehr Aminogruppen Substituenten, wie sie vorstehend für die Kohlenstoffatome des primären Amins genannt wurden, und Arylgruppen (beispielsweise Phenylgruppen) und Aralkylgruppen (beispielsweise Benzy!gruppen) tragen, können ebenfalls verwendet werden.

Die hier erläuterten Pt(ll)-Koordinationsverbindungen existieren nicht in Form von geometrischen Isomeren; die Pt(lV)--Verbindungen kommen jedoch in Form des eis- und trans-Isomeren vor. Es ist außerdem darauf hinzuweisen, daß die Erfindung die cis- und trans-Isomeren umfaßt.

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Die erfindungcgemäßen Pt(IV)-Koordinationsverbindungen können auch zwei einzähnige oder einen zweizähnigen anionischen Liganden enthalten, wenn nur ein Malonato-Ii^and vorliegt, d.h., in der vorstehenden Formel y = 1.

Zu geeigneten einzähnigen anionischen Li^anden gehören Chlorid, Bromid, Jodid, Nitrit, Hydroxid, Nitrat, SuIfamat und derg] .. Zu zv/eizähnigen anionifjchen Liganden, die erf indungsgeip.äß vorliegen können, gehören Oxalat, Pyrophosphat, Dithiooxalat.

Von der Erfindung umfaßt werden auch Koordinatiendverbindungen, die gemischte einzähnige anionische Liganden enthalten.

Bevorzugt werden Verbindungen, in denen die Gruppen R und R-in den vorstehenden Formeln für Wasserstoffatome, Methyl- oder Äthylgruppen stehen, d. h. Malonatoplntin- , Methylmalonatoplatin- und Äthylmalonatoplatin-Koordinationsverbindungen. Die am stärksten bevorzugten Pt(II)-Verbindungen sind r'alonatoplatin(ll)-Verbindungen der vorstehenden Formel, in der χ = 1 und Rp, R-, >' R. und R,- jeweils für ein V/asserstoffatom stehen, d.h., Malcnato-äthylendiamin-platin(Il), Methylmalonato-äthylendiamin-pla-· tin(II) und Athylmalonato-äthylendiamin-platin(Il), und Verbindungen, in denen χ = 2 und jeder der Reste R, für ein V/asser-

stoff steht, d.h., Malonato-diammin-platin(II), Kethylinalbnatodiauiniin-platin(II) und Äthylmalonato-diamrain-platin(II).

Als Pt(IV)-Verbindungen werden die Verbindungen bevorzugt, in denen χ = 2 und jeder der Reste R,- für ein Wasserstoffatom steht und y = 2, nämlich Bismalonato- (oder Bismethylmaionato- oder Bisäthylmalonato-)diammin-platin(IV).

Die erfindungsgemäßen Koordinationsverbindungen können nach einer beliebigen einer Vielzahl gutbekannter Methoden hergestellt werden. Eine allgemeine Methode zur Herstellung der Pt(II)-JCo-

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ordinationsverMndungen wird nachstehend beschrieben: Ausgangsverbindungen der Formel cis-jJPt A(HaI)₂JJiH der Hai für J, Cl oder Br steht und A einen zweizähnigen oder zwei einzähnige Aminliganden bedeutet (erhalten nach der Methode von S. C. Dhara, Indian J.Cheni,. Band 8, S. 193 (197O)) werden mit Silbernitrat, unter Bildung des Diaquokomplexes umgesetzt. Dieser wird dann mit dem Malonation unter Bildung der eri'indungcgeinäßen Xoordinationsverbindungen umgesetzt. Liese Metho de wird durch das folgende Reaktionsschema dargestellt:

eis-E Pt ACl₂J + 2AgNO₇ + 2H₂O) >

ciß-[pt A(H₂O)₂J (NO₅)₂ + 2AgCl

eis-[pt A(H₂O)₂J (KO₃)₂ + H₂C-(COO)₂ ?

t A(OOC)₂-CH₂J + 2NO₃ ~ + 2HO

₂-CH₂J + 2NO₃ + 2H

worin A einen zweizähnigen Aminliganden oder zwei einzähnige Aminliganden bedeutet.

Geeignete Methoden zur Herstellung der erfindungsgemäßeri Verbindungen werden in den nachstehenden Beispielen beschrieben, ohne daß jedoch die Erfindung auf diese Methoden beschränkt sein soll.

Beispiel 1

Kalonato-diaromin-platin(Il)

Reaktionen:

+ 2AgIIO₃ + 2H₂0^Qpt (IiH₃ J₂(II₂O)₂](NO₃) ₂ + 2AgCl

[pt(NH₃)₂(H₂O)₂J (K0

₂(H₂O)₂

+ 2H₂O.

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22,55 g Silbernitrat (geringfügig weniger als die stöchioir.etrische Menge, um eine Verunreinigung mit Silber zu vermeiden) wurden in 50 ml V/asser gelöst und in einem konischen 250 ral-KoIben zu 20 g [Vt(HI!,),, Cl₉] gegeben. Der Kolbeninhalt wurde unter raschere Rühren auf einer Heizplatte auf 60 C erwärmt, bis die Silbcrchlorid-Ausfällung vollständig war und die Hutterlauge fast farblos war. Das Silberchlorid wurde mit Hilfe einer feinporigen Glasfritte abfiltriert und der Niederschlag wurde mehrmals mit heißem Wasser gewaschen, wobei ein Gesamtvolumen des Filtrats von 100 bis 200 ml erhalten wurde.

13g Malonsäure (2-facher Überschuß) wurden in 30 ml Wasser gelöst und mit einer lösung von KOH (etwa 13 g in 30 ml) bis auf einen pH-Wert von 5 bis 6 neutralisiert. Die erhaltene Kaliummalonatlösung wurde zu dem Platin enthaltenden Filtrat gegeben und das Gemisch wurde auf der Heizplatte vorsichtig erwärmt (um das Stoßen zu vermeiden) bis sich in großer Menge weiße Kristalle des Produkts zu bilden begannen. Das Gemisch wurde dann auf Räumtemperatür abgekühlt und das Produkt wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde erneut 5 bis 10 Minuten erhitzt und auf O⁰C abgekühlt, wobei ein weiterer Anteil gewonnen wurde. Die Rohausbeute in dieser Stufe betrug 20,5 g (93 %).

Das Produkt wurde umkristallisiert, indem es in siedendem oder fast siedendem Wasser gelöst wurde. Für die vorstehende Aur-beute (20,5 g) waren etwa 3 "liter siedenden Wassers zur völligen Auflösung erforderlich. Malonsäure wurde in einer Menge von 1 g/l in dem V/asser gelöst, um Hydrolyse- zu unterdrücken (UV-spektrometrische Untersuchungen und Leitfähigkeitsmessungen haben gezeigt, daß die Hydrolyse vernachlässigbar ist). Die filtrierte lösung wurde auf O⁰C abgekühlt, wobei weiße flockige Nadeln (18,25 g» 83 ^) erhalten wurden. Die Kristalle zersetzen sich zwischen 185 und 190⁰C. Die Struktur des Produkts wurde durch das IR-Spektrum bestätigt.

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Die Löslichkeit des Produkts ist niedrig in kaltem Wasser und beträgt 20 mg/100 ml bei 20⁰C und 4 3 mg/ 100 ml bei 37⁰C, ist jedoch höher in fast siedendem Wasser (90 bis 100⁰C) und beträgt bei dieser Temperatur etwa 0,65 g/100 ml.

Die empirische Zusammensetzung wurde durch Elenientarar>alyr>e bestätigt :

Malonato-diammin-platin(ll)

berechnet für 0,H₀N₀O-Pt.C: 10,83; H: 2,43; N: 8,46: Pt 58,9

J O c. H

gefunden C: 10,67; H: 2,35; N: 8,54;

Pt 58,7

Beispiel 2

[pt (en) (C₄H₄O₄)J (en = H₂N(CH₂)₂ IiH₂; C₄H₄O₄

"²

3,64 g Silbernitrat wurden in 20 ml Wasser gelost und zu 3,5 g [pt(ITH₂)₂(CH₂)O⁰I^I ergeben, das in einem konischen Kolben in 30 ml Wasser suspendiert war. Das Gemisch wurde 5 bis 10 LIinuten auf einer warmem Heizplatte gerührt, bis sich der gesamte gelbe Platinkoaplex unter Bildung einer gelben Kutterlauge und eines reichlichen weißen Silberchlorid-Niederschlags gelöst hatte. Das Gemisch wurde durch ein feinporiges Filter filtriert und der Niederschlag wurde zweimal mit kleinen Volumenanteilen an heißem Wasser gewaschen. Das klare FiItrat, das mit den Waschflüssigkeiten vereinigt worden war, wurde zu einer wässrigen Lösung von 2 g Methylmalonsäure in 20 ml Wasser gegeben, die auf einen pH-Wort von 5 bis 6 eingestellt v/orden war. Das Gemisch wurde 5 Minuten auf etwa 80⁰C erhitzt und dann auf O⁰C abgekühlt. Es bildeten nich glanr-'onde veiße Kristalle, die abfiltriert und mit kaltem Wasser und Aceton gewaschen wurden (Ausbeute 2,65 g ).

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Die Mutterlauge und die Y/aschwänser wurden auf etwa die Hälfte ihres ursprünglichen Volumens eingedampft (etwa 30 ml) wobei nach dem Abkühlen auf O⁰C ein zweiter Anteil erhalten wurde (Ausbeute 0,85 g). Die gesamte Rohausbeute betrug 3,50 g (88 Ji Der Komplex wurde aus einem möglichst geringen Volumenanteil an siedendem Wasser (etwa 250 ml) umkristallisiert, wobei νοία em Abkühlen auf O⁰C durch ein feinporiges Filter filtriert wurde. Die Ausbeute an glänzenden weißen Plättchen betrug 2,96 g (74 fo).

Berechnet für C₆H₁₂N₂O₄Pt: C:19,41 H3,26 N:7,55 gefunden C:19,11 H3,61 H:7.89

Eine zweite Ausbeute (0,33 g» 8 f) wurde dui'ch VolumenveiMrüjjderung der Kutterlauge erhalten.

Beispiel 3

trans- JptIV(KH_v)₂(mal)₂

5,45 g Silbernitrat wurden in 30 inl Wasser gelöst und zu einer Suspension von 3 g trans IPt(NH^)₀Cl, in 30 ml V/asser, die 3 ml konzentrierte Salpetersäure enthielt, gegeben. Der Inhalt des Reaktionsgefäßes wurde auf einer Heizplatte (70 bis 80⁰C) erwärmt und mindestens 1 Stunde gerührt. Das Gemisch wurde durch eine feinporige Glasfritte filtriert, um das Silberchlorld zu entfernen. Der Niederschlag wurde zweimal mit einem kleinen Volumenanteil an heißem Wasser gewaschen. Das mit den V/aschwässern vereinigte klare Filtrat wurde mit einem Tropfen 1 m KCl-Icsung geprüft, um festzustellen, ob überschüssiges Silberchlorid vorlag (wenn der Test positiv ist, wird ausreichend KCl tropfenweise zu der gesamten lösung gegeben, bis kein Silberchlorid mehr ausgefällt wird). Die Lösung würde erneut filtriert und das Filtrat auf ein Volumen von 20 bis 30 ml eingedampft und auf O⁰C abgekühlt, wobei gelbe ■ plattenförmig Kristalle (wahrscheinlich

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trans (Pt(NH_)_o(H0,).) erhalten wurden. Diese Kristalle wuraen mit einer geringen Kenge an kaltem Y'asser und danach mit Aceton gewaschen (Ausbeute 1,8 g). Ein Teil dieser Ausbeute (1 g) wurde in einer möglichst geringen Menge an heißem Wasser, zu dem 0,2 g Natriumnitrat zugesetzt worden waren, gelöst. Diese Lceung wurde in eine wässrige Lösung von Malonsäure (0,5 g ;leichter Überschuß) filtriert, die reit Natriumhydroxid auf einen pH— Wert von 5 bis 6 eingestellt worden war. Boim Abkühlen bilden sich rasch v/eiße Mikrofcristalle des Komplexes. Diese wurden ab-filtriert und mit kaltem Wasser und Aceton gewaschen (Ausbeute 0,7 g; ?0 bis 40 jS).

Berechnet für C₆H₁₀N₂O₈Pt C:16,63 H2,33 N;6,47 gefunden C: 16,60 112,64 N:6,80

Allgemeine Strukturbestätigunf*

Aufgrund der beobachteten Veränderung in den Elektronenspektren, beim Übergang von der Aquo- zu der Kalonato-Verbindung zeigt sich, daß die Kalonatgruppe mit dem Platin koordiniert ist. Daher sind Strukturen, wie |Pt(NH). (HpO)₉] ^(Η,,Ο.,ο')

S C, C- C-- C- C 2 T"

ausgeschlossen, wodurch die analytischen Daten bestätigt werden. Gleichzeitig zeigen die Messungen der Nullpunkts-Leitfähigkeit eine neutrale Verbindung an. Die IR-Spektren zeigen das Vorliegen von koordinierten Carboxylgruppen (1600 bis 1650 cm~ und 1400 cm~ ) und die Abwesenheit von C0_oH-Gruppen

— 1
(die bei 1700 bis 1750 cm"" auftreten würden). Die Schwingungen der Carboxy lgiⁱuppe sind schließlich in Übereinstiraraung mit einer Chela tstruktur, wie der Vergleich mit Oxalatkoinplexen bekannter Struktur zeigt.

Die erfindungsgercäßen Verbindungen wurden auf ihre Antitumoraktivität unter Verwendung eines Standard-Screenang-Tumors (Testturids), dem festen Sarkox 180-Tu:sor in der v/eiblichen Schweizer Maus geprüft, wobei die Standardvorschriften einge-

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halten wurden, die für diese Prüfung durch the National Cancer Institute .festgelegt vmrden (Cancer Chemotherapy Rep., 25(1962)).

Für diese Tests vunNje ein S 180-Tumor, der aus einer getüteten Maus entr.oiiiunii wurde, von überflüssigem Gewebe befreit und unter sterilen Bedingungen in Stücke einer Größe von etwa 10 ing zerschnitten. Diese Gev/ebestücko wurden dann mit Hilfe eines Trokars neuen Mäusen subkutan in dem linken Achselbereich implantiert. Die Mäuse waren im Durchschnitt etwe 4 Wochen alt und wogen 18 bis 20 g. Wenn Tag 0 als Tag der Implantation angenommen wurde, wurden die Tiere am Tag 10 getötet. Die Tumoren wurden ausgeschält und gewogen und das Verhältnis des Gewichts der Tumoren der Mäu3e bei den behandelten Tieren zu der Vorgleichegruppe von Tieren wurde festgestellt. Dieses Verhältnis, multipliziert mit 100, wird als

T -Verhältnis in Tabelle 1 angegeben. C

Bei der ersten Versuchcgrupps wurde die Koordinationsverbindung frisch in sterilem destilliertem Wasser gelöst und am Tag 1 jeder der Testiüäuse intraporitoneal injiziert. Das Injektionsvolumen betrug gewöhnlich 1/2 ml. In manchen Fällen wurde eine feine Dispersion der für die Prüfung der erforderlichen Dosis bereitet, v/enn die chemische Substanz in dieser Lösungsmittelmenge nicht löslich war. Einige der angegebenen Testergebnisso wurden daher an Tieren erhalten, denen eine Aufschlämmung der Verbindung injiziert wurde. Diese Versuche wurden in der nachstehenden Tabelle 1 so bezeichnet. Außerdem wurde bei einigen der Verbindungen etwa 1 ml der Lösung entweder in einer einzigen Injektion oder in zwei im Abstand von einigen Stunden durchgeführten Injektionen von je 1/2 ml injiziert. Diese Injektionen vmrden anfänglich in 4 unterschiedlichen Dosisv/erten für jede

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neue Verbindung gegeben, v/obei für jeden Dosiawert 6 Mäuse verwendet wurden. Die Tests umfassen einen Dosierungsbereich von einer niederen unwirksamen Dosis bis zu einem oberen Dosiswert, der innerhalb der Versuchedauer den Tod einiger Tiere verursachte. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 aufgeführt.

Tabelle 1

Prüfung der Antiturcoraktivität von Malonato- und substituierten Malonato-Koordinationskomplexen des Platins. Tumor: Sarkom 180; Versuchstier: v/eibliche weiße Schweizer Maus. Einmalige Injektion an den angegebenen Tagen, intraperitoncal.

Koordinationskomplex

Malonato-diairiinin-pla
tin(II) (Aufschläm)

mung in

(Lösung in

Kethylmalonato-diamminplatin(ll) (lösung in
H₂O)

Kalonato-äthylen-diaminplatin(II)

Tag der	Dosis	on	10	mg/kg	Il	T/C	Todec-
Injektj	15	Il	Il		fälle
1	20	It	Il	76	0
	25	Il	Il	38	0
	30	It	Il	64	0
	40	It	Il	31	0
	50	η	It	7	1/6
	60	tt	Il	—	6/6
	4	tt	Il Il	1	5/6
	5 6	It Il	Il	—	6/6
täglich,	7	Il	Il	54	0
1 -10 Tage	30	Il	Il	56 23	0 0
	40	Il	Il	12	0
1	50	Il	ti	39	O
	60	Il	Il	26	0
	70	Il	Il	35	0
	80	Il	Il	6	0
	60	Il	ti	124	3/6
	80	»I	M	-	6/6
1	100	Il	Il	80	0
	120	Il	138	0
		85	0
		50	0

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T a b e 1 1 e 1 (Fortsetzung)

Koordinationckomplex

Äthylrealonato-äthylen-diarain-platln(-Il)

Mnlonato-1,2-propylendiainin-platin(II)

Malonato-1,3-propylend iamin-platin(II)

Methylmalonato-äthylendiamin-platin(ll) (Lösung in HpO)

Äthylmalonato-dianznin-

platin(II)

(Lösung in HpO)

Malonato-äthylendiamin-platin(II) (lösung in H₂O)

Tag der	Dosis I	mg/kg	ti	VC	Todes
Injektion		Il	It		fälle
1	40	Il	It	72	O
	60	Il	tt	81	O
	80	Il	It	79	O
	90	η	Il	47	O
	100	Il	tt	55	1
	110	It	It	41	O
	120	ti	ti	58	O
1	45	ti	ti	50	O
	60	It	Il	9	1
	75	If	tt	16	3
	90	Il	It	—	5
1	20	It	Il	69	O
	40	ti	Il	79	O
	60	Il	It	21	O
	80	Il	ti	35	1
1	30	tt	It	78	O
	40	Il	It	80	O
	50	It	Il	51	O
	60	Il	It	26	O
	70	Il	It	20	1
	90	Il	Il	4	1
1	30	ti	If	57	O
	40	It	Il	43	O
	50	Il	It	47	O
	60	It	tt	39	O
	70	It	It	17	O
	80	It	tt	16	O
1	10	Il	ti	88	O
	20	ti	Il	58	O
	40	tt	η	18	O
	45	It	ti	49	O
	50	Il	Il	35	O
	55	ti	38	O
	60	15	3/6
	80	24	3/6

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Tabelle 1 (Forts et zur: ^j)

Koordinationskomple;«: Tag der Dosiu T/C Todesfälle

Tag der Do sirs	mg/kg	Il
Injektion	Il	ti
1 20	Il	ti
40	Il	Il
60	If	It
80	Il	Il
100	Il	1»
120	Il	It
160	Il'	It
1 80	Il	Il
100	ti	Il
120	Il	Il
140	Il
• 160
180

1,1-Cyelobutandicarboxy lat-dianuain-pla- 1 20 mg/kg 71 O tin(ll) 40 » " 60 O

42 O

69 O

18 O 62 A

Kalonat'obis(methylamin)

-platin(II) 1 80 " » 58 O

53 O

28 O

25 O

17 1

19 1

Außer den vorstehend beschriebenen Injektionen am Tag 1 wurden in mehreren Fällen die Injektionen bis 2um Tag 8 äes Tumorwachstums verschoben. In diesen Fällen war der Tumor gewöhnlich wenigstens größer als 1/2 g, wie durch Abtasten bestimmt wurde. Die Tiere erhielten dann eine Injektion und wurden während einer Dauer von etwa 60 Tagen beobachtet. Die Aktivität wurde durch die Anzahl der Tiere gemessen, deren Tumoren sich bis zum Punkt des Verschwindens zurückgebildet hatten, wobei das Tier während dieser Dauer überlebte. Die dabei erhaltenen Prüfcrgebnisse sind in der nachstehenden Tabelle 2 aufgeführt.

Tabelle 2

Tests der Regression des großen Sarkoms 180 durch Malonato-Koordinationskomplexe des Platins.

Tumor: Sarkom 180; Testtier: weibliche weiße Schweizer Kaus. Einmalige Injektionen am Tag 8; intraperitoneal in wässrigen Lösungen.

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Koordinationskoraplex Dosis . Gesamtzahl Todes-

der Regres- fälle sionen

Malonato-diaminplatin(Il)

Malonato-äthylendiamin-platin(ll)

14	mg/kg	2	4
16	ti	3	3
18	It	4	2
20	Il	5	1
40	It	3	3
45	Il	1	5
50	It	2	4
60	ti	3	3

Die in Tabellen 1 und 2 beschriebenen Ergebnisse zeige« an, daß die erfindungsgeraäßen Verbindungen sehr wirksame Antituraormittel gegen den S 180-Tumor der weißen Schweizer Laus darstellen.

Zur Bestätigung wurden Versuche zur Prüfung der Antitumoraktivität gegen das Walker 256-Carcinosarkom in Ratten und den ADJ/ PC6A-Tumor in Mäusen durchgeführt. Die anfänglichen bzw. unmittelbaren Testergebnisse sind in Tabelle 3 gezeigt und bestätigen die starke Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen gegenüber diesen anderen Tumorsystemen.

Tabelle 3 Bestätigungstests der Antitumoraktivität

Malonato-diammin-platin(ll)

Tumor: V/alker 256-Carcinosarkorn; Tier: Ratte Einzige Injektion am Tag 1 in öl, intraperitoneal

Dosis

10 mg/kg 20 ■'

Ii 0 "

60 «

% Inhibieruns	Todesfälle
100	0
100	0
100	0
	0

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-A6-

Kalonato-äthylendiamin-pIatinClI)

Tumor: 256-Carcinosarkoin; Tier: Ratte Einzige Injektion am Tag 1 in Öl, intraperitoneal

Dosis	ψ Inhibierimg	Todesfälle
10 mg/kg	1	0
20 "	25	0
40 "	100	0
80 "	100	0
160 »	_ —·	alle Tiere

Tumor: ADJ/PC6A; Tier: Maus

Einzige Injektion am Tag 25 in Öl, intraperitoneal

Dosis	mg/kg	% Inhibieruntf	Todesfälle
4	Il	1,3	0
20	Il	94	0
100	It	100	0
500		alle Tiere

Proben der erfindungsgemäßen Kalonato-diammin- und Malonatoäthylendlamin-Komplexe von Platin(ll) wurden durch die Drug Research and Development Branch des National Cancer Institute auf ihre Aktivität gegen den 11210-Tumor der Maus geprüft. Die mit diesem Tumorsystem erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle 4 gezeigt. Sie bestätigen die Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen.

Tabelle 4

Tests zur Bestätigung der Antitumoraktivität am National Cancer Institute.

Tumor: 11210; Tier: Kaue
Tägliche Injektionen en den Tagen 1 bis 9, intraperitoneal.

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-47- 2329A85

Koordinationskomplex Dosis $. Verlängerung der

Lebensdauer

Malonato-diammin-platin(II)

Malonato-äthylen-diammin-platin(II)

(Wiederholungstest)

50 mg/kg	Il	163
25	η	133
12,5	It	115
50	It	101
25		160
12,5	It	151
37,5	It	121
25		196
16,5	ti	160
11	145

Die erfindungsgernäßen Malonato-platinkoordinationsverbindungen werden vorzugsweise in V/asser oder anderen pharmazeutisch geeigneten Trägerflüssigkeiten suspendiert oder gelöst. Das parenteral Verabreichtare Mittel sollte vorzugsweise etwa 0,5 mg bis etwa 10 mg pro ml enthalten, wobei natürlich diese Menge weitgehend in Abhängigkeit von der verwendeten speziellen Verbindung und dem zu behandelnden Tier variieren kann.

Die erfindungsgemäßen Platinkoordinationsverbindungen werden vorzugsweise parenteral einem Tier verabreicht, das an einem malignen Tumor leidet. Die Behandlungsdauer und die Dosierung hängen natürlich in jedem Fall von der Größe des Wirtstiers, der Art und der Größe des Tumors und dergleichen ab. Im allgemeinen ist jedoch ein Dosiswert von etwa 20 bis 200 mg/kg Körpergewicht pro Tag ausreichend. Es ist jedoch zu betonen, daß die erfindungsgemäßen Platinkoordinationsverbindungen in Kombination mit einem geeigneten pharmazeutischen Träger in den gleichen Mengenverhältnissen, wie sie vorstehend angegeben sind, auch oral in den gleichen Dosierungen verabreicht werden können.

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Claims

PATENTANSPRÜCHE

1. Platinkoordinationsverbindungen der

[Pt(II)A_x(OOC)₂-CRR₁)J oder

eis- oder trans-[Ρΐ(ΐν)Α_χ((00C)₂-CRR₁)ylz

χ = 1 oder 2,
y = 1 oder 2,
z=0, 1 oder 2, mit der Maßgabe, daß ζ = 0 wenn y = 2 und ζ größer als 0 ist, wenn y = 1,

R und R.. ein V/asserstoffatom, eine niedere Alkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Alkoxy- oder Hydroxylgruppe bedeuten oder geineinsam mit deca Kohlenstoff atom eine Cycloalkyl- oder Cycloalkenylgruppe oder ein substituiertes Derivat einer solchen Gruppe bilden; wenn χ = 1, A HRpII-

CHR₅-CHR₄-NR₅H bedeutet und wenn χ = 2, A H₂NR₆, ein heterocyclisches Amin oder eine Aminosäure bedeutet, worin R₂, R.,, R. und Rc gleich oder verschieden sind und Y/asserstoffatome, CHa-1 CpH₅-, Hydroxy- oder niedere Alkoxygruppen bedeuten, mit der Maßgabe, daß R₂ und R₅ außerdem für Aryl- oder Aralkylgrup- pen stehen können, und die Reste Rg jeweils gleich oder verschieden sind und V/asserstoff at cine, niedere Alkyl-, Aryl-, Aralkyl-, hydros substituierte niedere Alkyl-, Hydroxylgruppen

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2329Λ85

und Alkoxylamin-, Alkoxylalkylamin- und hetereocyclische Sub-Btituenten bedeuten, die das Stickstoffatom als Ringglied enthalten,

wenn ζ = 1, L einen zweizäbnigen anionischen liganden und wenn ζ = 2, L einen einsähnigen anionischen Liganden bedeutet.

2. Platinkoordinationsverbindungen nach Anspruch !,gekennzeichnet durch die Formeln

[Pt(II)A_x(COC)₂-CH₂] oder
[pt(IV)A_x((OOC)₂-CH₂)yLz]

in denen A, 1, x, y und ζ die bereits definierte Bedeutung haben.

3. Platinkoordinationsverbindungen nach Anspruch 1 oder 2, gekennzeichnet durch die Formel

[Pt(II)A_x(OOC)₂-CH₂]

worin χ = 1 und jeder der Reste R₂, R,, R. und R₁- ein Wasserstoffatom bedeutet.

4. Platinkoordinationsverbindungen nach Anspruch 1 oder 2, gekennzeichnet durch die Formel

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in der χ = 2 und jeder der Reste R^ ein Wasserstoffatom bedeutet.

5. Platinkoordinationsverbindungen nach Anspruch 1 oder 2, gekennzeichnet durch die Formel

[Pt(IV)A_x((0OG)₂-CH₂)VLz]

₂-CH₂

in der χ = 1 und jeder der Reste R₀, R-., R. und R,- ein V/asser-

^ j 4 P

stoffatom bedeutet,

ζ = 2 und L Chlorid, Bromid, Jodid oder eine Nitrogruppe bedeutet.

6. Platinkoordinationsverbindungen nach Anspruch 1 oder 2, gekennzeichnet durch die Formel |pt(IV)A_x((OOC)₂CH₂)_y]

in Jer χ = 1 und jeder der Reste Rp, R^, R. und R_c ein Wasserst off atom bedeutet und y = 2.

7. Platinkoordinationsverbindungen nach Anspruch 1 oder 2, gekennzeichnet durch die Formel

[pt(IV)A_x( (00C)₂CH₂)yIz]
der :
deutet,

in der χ = 2 und jeder der Reste R, ein Wasserstoffatοαι be-

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2329A85

ζ = 2 und I Chlorid, Broraid, Jodid odor eine Nitrogruppe bedeutet.

8. Platinkoordinationsverbindungen nach Anspruch 1 oder 2, gekennzei ohne t durch die Formel

[Pt(IV)A_xC(OOC)₂CH₂)]

in der χ = 2 und jeder der Reste Rr ein Waseerstoffatom bedeutet, und y = 2.

9. Antitumormittel, dadurch gekennzeichnet , daß es als Wirkstoff eine Platinkoordinatiom?verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8 sowie einen pharmazeutisch geeigneten Träger enthält.

10. Antitumormittel nach Anspruch 9, zur parenteralen Verabreichung, dadurch gekennzeichnet , daß es die Platinkoordinationsverbindung in Form einer lösung oder Suspension in einem pharmazeutisch geeigneten Trägermedium enthält.

11. Antitumormittel nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet , daß es die Platinkoordinationsverbindung in Form einer lösung oder Suspension in V/asser enthält.

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12. Antitumormittel nach Anspruch S, dadurch gekennzeichnet , daß es die Platinkoordinationsverbindung in Kombination mit einem zur oralen Verabreichung geeigneten pharmazeutischen Träger enthält.

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