DE2321786A1 - S hoch iv -benzo-1,2,4-thiadiazine - Google Patents
S hoch iv -benzo-1,2,4-thiadiazineInfo
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Description
SIV-Benzo-1,2,4-thiadiazine
Gep;enstand der Erfindung sind S -Benzo-1,2,4-thiadiazine
der allgemeinen Formel
(D
in der
R Wasserstoff, eine niedere Alkyl- oder Hydroxyalkylgruppe,
p
R eine niedere Alkyl-, niedere Hydroxyalkyl-, Methoxyalkylo ler Cycloalkylgruppe bedeuten, oder
R eine niedere Alkyl-, niedere Hydroxyalkyl-, Methoxyalkylo ler Cycloalkylgruppe bedeuten, oder
1 2
R und R zusammen mit dem Stickstoff einen Pyrrolidino-, Piperidino-, Hexamethylenimino- oder Morpholino-Rest bilden,
R und R zusammen mit dem Stickstoff einen Pyrrolidino-, Piperidino-, Hexamethylenimino- oder Morpholino-Rest bilden,
R' Wasserstoff, Halogen, eine niedere Alkyl-, Nitro- oder
Aminogruppe und
R Wasserstoff, Halogen, eine niedere Alkyl-, Methoxy- oder Dialkylaminogruppe bedeuten
sowie deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze.
sowie deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze.
Die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen und deren Säureadditionssalze
besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Sie zeigen antihypertensive und spasmolytische Eigenschaften sowie
eine dämpfende Wirkung auf das Zentralnervensystem. Bei Mäu-
- 2 409845/1060
sen hemmen sie beispielsweise die motorische Aktivität, verlängern
den durch Pentobarbital hervorgerufenen Schlaf und wirken antikonvulsiv.
Die Substanzen können als solche, vorzugsweise ,jedoch in
Form ihrer gut kristallisierenden Säureadditionssalze, gegebenen-'falls
mit geeigneten festen oder flüssigen pharmakologisch verträglichen
Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln gebräuchlicher Art vermischt, zur Herstellung von Lösungen für Intiektionszwecke
und insbesondere von peroral zu verabreichenden pharmazeutischen Präparaten, wie Dragees, Pillen oder Tabletten,
verwendet werden.
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel Ϊ können durch
Umsetzung von 2-Chloracetamino-diphenylsulfoxiden der Formel II,
(H)
■NH-COCHC1
in der R* und R die oben angegebene Bedeutung haben, mit Stickstoffwasserstoffsäure
und konz. Schwefelsäure unter gleichzeitiger Cyclisierung zu den 3-Chlormethyl-1,2,4~benzothia(IV)-·
diazin-1-oxiden der Formel III
CH2Cl
(III)
409845/1060
und anschließende Reaktion mit einem primären oder sekundären Amin IV,
R1
^ ρ ' ' (IV)
^ ρ ' ' (IV)
Ί 2
in dem R und R die oben angegebene Bedeutung haben, hergestellt werden.
Die Umsetzung der Verbindungen III mit den Aminen IV zu den erfindungsgemäßen Substanzen wird vorteilhafterweise in Methanol
unter Zusatz von Dimethylformamid bei Raumtemperatur ausgeführt. Die Reaktionszeiten sind dabei in erster Linie vom verwendeten
Amin abhängig; sie variieren zwischen einigen Stunden und mehreren Tagen. Die isolierten Öligen Basen werden anschließend in
Äthanol gelöst und nach Zusatz von äthanol. Salzsäure in die gut kristallisierenden Dihydrochloride - meist unter Einschluß von
Kristallwasser bzw. Alkohol - überführt.
Die Herstellung solcher Endprodukte der allgemeinen Formel in denen R* eine Aminogruppe bedeutet, erfolgt durch Reduktion
der entsprechenden Nitroverbindung mit Wasserstoff und Ra-Nickel.
Zur Herstellung der Verbindungen gemäß Formel II werden die entsprechenden 2-Chloracetamino-diphenylsulfide, welche nach bekannten
Methoden erhalten werden, mit HpOp in Eisessig bei Raumtemperatur
umgesetzt und das SuIfoxid durch Eintropfen der Reaktionslösung
in Eiswasser ausgefällt.
Die anschließende Ringschlußreaktion zu den Verbindungen gemäß Formel III wird vorzugsweise mit üiatriumazid in einem Schwefel
säure/Chloroform-Gemi sch bei 40-500C ausgeführt.
409845/106 0
Die Herstellung der neuen erfindungsgemäßen Verbindungen wird nachstehend beispielsweise erläutert:
7-Chlor-3-di-(n-propyl)aminomethyl-1-phenyl-benzo-1,2,4-thiadiazin-1-oxid
5-Chlor-2-chloracetamino-diphenylsulfoxid: 93,6 g (0,3 Mol)
5-Chlor-2-chloracetamino-diphenylsulfid, in 2 1 Eisessig gelöst,
werden bei Raumtemperatur tropfenweise mit 0,4-5 Mol R?®?
versetzt. Die Reaktionslösung wird 18 Stdn. bei 25 gerührt und
danach in Eiswasser eingetropft. Das leicht mit SuIfon verunreinigte
SuIfoxid fällt aus und wird nach dem Trocknen ungereinigt
für die Synthese des Benzothiadiazins verwendet. Schmelzpunkt
nach Umkristallisation aus Äthanol: 130-32°.
7-Chlor-3-chlormethyl-1-phenyl-benzo-1,2,4~thiadiazin-1-oxid:
84,0 g (0,256 Mol) 5-Chlor-2-chloracetamino^-diphenylsulfoxid
werden in 1 1 CHCl, gelöst, mit 650 ecm konz. Schwefelsäure versetzt
und unter Rühren auf 40° erwärmt. Zu diesem Gemisch gibt man portionsweise 33,3 g (0,512 Mol) NaN^, wobei die Temperatur
50° nicht überschreiten darf. Nach Beendigung der Zugabe wird noch 4 Stdn. auf 4-0-50° erwärmt, über Nacht stehengelassen und
die Schwefelsäurephase in 5 1 Eiswasser eingetropft. Das ausfallende
öl wird mit CHCl-, extrahiert. Die CHCl,-Phase wird mit
3 3
MgSO^ getrocknet, eingeengt und aus Äthanol umkristallisiert.
Fp. 128-1290C
7-Chlor-3-di-(n-propyl)aminomethyl-1-phenyl-benzo-1,2,4—thiadiazin-1-oxid:
5 g 7-Chlor-3-chlormethyl-1-phenyl-benzo-1,2,4—
thiadiazin-1-oxid und 20 g Di-n-propylamin werden in*80 ml
Methanol gelöst und 12 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen.
4098 4 5/1060
Danach, wird die Lösung eingedampft und der Rückstand zwischen
Chloroform und Wasser verteilt. Die Chloroformphase wird mehrmals mit Wasser ausgeschüttelt, getrocknet, eingedampft und die
Base (öl) in Äthanol gelöst. Nach Zusatz von äthanol. Salzsäure
fällt das Dihydrochlorid aus. Fp. 192-195° (Z.).
3-Di-(n-propyl)-aminomethyl-1-(4*-aminophenyl)~
benzp-1,2,4—thiadiazin-1-oxid
2,5 g 3-Di-(n-propyl)-aminomethyl-1-(4-nitrophenyl)-benzo-1,2,4-thiadiazin-1-oxid
(Beispiel 17) werden in 50 ml Äthanol/Wasser (1:1) gelöst und unter gelinden Bedingungen mit Pd/C reduziert.
Der Katalysator wird abfiltriert und das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen. Der sirupöse Rückstand wird in äthanol. Salzsäure gelöst
und eingeengt. Man erhält eine stark hygroskopische Substanz, Es handelt sich um das Dihydrochlorid + 2HpO mit einem Schmelzpunkt
ab 1200G (Z.).
409845/1060
Analog Beispiel 1 wurden die folgenden Verbindungen synthetisiert.
Beispiel
Nr.
Nr.
H-
Schmelzpunkt des Dihydrochlorids
C(Z.).
| 3 | - 0 | C2H5 | H | I-ITT > _ | CH2CH2OH | 4 | H | 7-Cl | 205-10 | (1/2 | H2O)- | C2H5OH) | H2O) | I |
| 4 | -CH2CH2O- | CH, 0 |
ΟαΒγ | C2H5 | H | 7-ci | 208-11 | (1/2 | H2O) | H2O) | ||||
| 5 | - (( | H | CH2CH2- | CH2CH2OCH5 | H | 7-ci | 190-5 | (1/2 | H2O) | (C2H5OH) | ||||
| 6 | CH, t> |
CHpCHpCH, | 4 | H | 7-ci. | 204-6 | (1/2 | C2H5OH) | (1/2 | H2O) | ||||
| 7 | CH2CH2OH | CH2CH2OH | 4 | H | 7-Cl | 182-5 | (1/2 | H2O) | (1/2 | |||||
| 8 | CH5 | CH0CH0CH, d d y |
4 | H | 7-ci | 210-5 | (1/2 | C2H5OH) | ||||||
| 9 | CH0CH0OCH, d d O |
CH0CH0CH, dd5 |
H | 7-ci | 140-5 | (1/2 | ||||||||
| 10 | CH2CH2OH | CH2CH2OH | H | 7-Cl | 170-5 · | (1/2 | H2O) | |||||||
| 11 | - (CH2)6 - | CH2CH2CH5 | H | 7-Cl | 125-30 | (H2O^ | ||||||||
| 12 | CH2CH2OH | CH2CH2OH | H | 7-Cl ■ | 180-5 | (C2H5OH) | ||||||||
| 13 | H | CHpCHpCH, | H | 7-Cl | 145-50 | (1/2 | ||||||||
| 14 | CH, 0 |
H | 7-Cl | 180-85 | ||||||||||
| 15 | CH OCH OCH, d d ο |
H | 6-CH, | 184-86 | ||||||||||
| 16 | H | H | 6-CH5 | 158-60 | ||||||||||
| 17 | CHpCHpCH, | '-NO2 | H | 164-5 | ||||||||||
| 18 | CH2CH2CH5 | H | H | 198-200 | ||||||||||
| 19 | H | H | H | 178-80 | ||||||||||
| 20 | CH0CH0CH, d d 0 |
'-Cl | H | 214-15 | ||||||||||
| 21 | H | '-Cl | H | 190 | ||||||||||
| 22 | CH pOHpGH , | '-Cl | 7-ci | 165-71 | ||||||||||
23 CH2CH2CH5 CH2CH2CH5
24 CH2CH2CH5 CH2CH2CH5
25 CH2CH2CH5 CH2CH2CH5
3'-CH5 7-Cl 175-180
4'-Cl 8-01 186-89
4'-Cl 7-OH, 210-215
7
(0,25
409845/1060
Claims (2)
- Patentansprücheder -RWasserstoff, eine niedere Alkyl- oder Hydroxyalkylgruppe,eine niedere Alkyl-, niedere Hydroxyalkyl-, Methoxyalkyl- oder Cycloalkylgruppe bedeuten, oderund R zusammen mit dem Stxckstoff einen Pyrrolidino-, Piperidino-, Hexamethylenimine- oder Morpholino-Rest bilden,Wasserstoff, Halogen, eine niedere Alkyl-, Nitro- oder Aminogruppe undWasserstoff—, Halogen, eine niedere Alkyl-, Methoxy- oder Dialkylaminogruppe bedeutensowie deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze.
- 2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nnch Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an Rieh bekannter Weise 3-Chlormethyl-1,2,4-TDenzothia(IV)diazin-1-oxide der allgemeinen FormelCH2Cl409845/1060■χ 4 . .in der Hy und R die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, mit einem primären oder sekundären Amin der allgemeinen Formel1
R1 2
in der R und R die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, umsetzt und gegebenenfalls die freien Basen mit Säuren in die entsprechenden Säureadditionssalze überführt.3>. Pharmazeutisches Präparat, bestehend aus einem S -Benzo-1,2,4-thiadiazin oder dessen Säureadditionssalz gemäß Anspruch 1 und gegebenenfalls üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.409845/1060
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