CH460017A

CH460017A - Verfahren zur Herstellung neuer Nitrothiazolverbindungen

Info

Publication number: CH460017A
Application number: CH1645367A
Authority: CH
Inventors: Paul Dr Schmidt; Max Dr Wilhelm
Original assignee: Ciba Geigy
Priority date: 1965-03-05
Filing date: 1965-03-05
Publication date: 1968-07-31

Description

Verfahren zur Herstellung neuer Nitrothiazolverbindungen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Nitrothiazolverbindungen der Formel
EMI1.1
worin R1 und R2 niedere Alkylreste oder insbesondere Wasserstoffatome und R eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe bedeuten, oder ihrer Salze.

Als niedere Alkylgruppen kommen beispielsweise Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, gerade oder verzweigte in beliebiger Stellung verbundene Butyl-, Pentyl- oder Hexylgruppen in Betracht.

Die Aminogruppe R ist vorzugsweise mono- oder disubstituiert; insbesondere ist sie eine tertiäre Aminogruppe. Als Substituenten kommen insbesondere Kohlenwasserstoffreste aliphatischen Charakters, die auch durch Heteroatome, wie Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatome, unterbrochen sein und/oder durch Hydroxylgruppen oder Halogenatome, wie Chlor oder Brom substituiert sein können, in Betracht, wie Alkyl-, Hydroxyalkyl-, Halogenalkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkyl-alkyl-, Cycloalkenyl-, Cycloalkenylalkyl-, Ar alkyl- oder Alkylenreste oder Oxa-, Aza- oder Thiaalkylenreste oder Niederalkoxy-niederalkylreste. Als Alkylreste sind insbesondere niedere Alkylreste, z.

B. die oben genannten, als Alkenylreste insbesondere niedere Alkenylreste, wie Allyl- oder Methallylreste, als Cycloalkylreste, insbesondere Cyclopentyl-, Cyclohexyloder Cycloheptylreste, als Cycloalkenylreste, insbesondere Cyclopentenyl- oder Cyclohexenylreste, zu nennen.

Aralkylreste sind insbesondere Phenylniederalkylreste, die auch durch niedere Alkylgruppen, niedere Alkoxygruppen, z. B. Methoxy- oder Athoxyreste, Halogenatome, wie Chlor- oder Bromatome, und/oder Trifluormethylgruppen substituiert sein können, wie Benzyl-, a-Phenyläthyl- oder ss-Phenyläthylreste. Alkylenreste, in denen die Alkylenkette durch Heteroatome unterbrochen sein kann, wie Aza-, Thia- oder Oxaalkylenreste sind z. B.

Butylen-(1,4)-,
Pentylen-(1,5)-,
Hexylen-(1,5)-, Hexylen-(1,6)-,
Heptylen-(2,6)-, 3-Oxa- oder 3-Aza-pentylen-(1,5)-,
3-Phenyl-3-aza-pentylen-(1 5)-,
3-Niederalkyl-3-aza-pentylen-(1, 5)-, wie 3-Methyl oder 3-Athyl-3-aza-pentylen-(l 5)-, 3-Aza-hexylen-(1,6)-, 4-Methyl-4-aza-heptylen-2, oder 3-Thia-pentylen-(1, 5)reste.

Ein Niederalkoxy-niederalkylrest ist besonders der ss-Methoxyäthylrest. Hydroxyalkyl- oder Halogenalkylreste sind insbesondere niedere Hydroxyalkyl- oder Halogenalkylreste, wie ss-Hydroxyäthyl-, ss-Chloräthyloder y-Brompropylreste.

Die Aminogruppe R ist vorzugsweise eine niedere Mono- oder Dialkylaminogruppe oder vor allem eine Pyrrolidino-, Piperidino-, Hexamethylenimino-, Heptamethylenimino-, Morpholino oder Thiamorpholinogruppe oder eine Piperazinogruppe, wie die N-Methylpiperazinogruppe.

Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische, insbesondere antiparasitäre und antibakterielle Eigenschaften. Sie zeigen vor allem eine Wirkung gegen Protozoen und Würmer und sind, z. B. am infizierten Tier, beispielsweise an Mäusen, gegen grampositive und besonders gegen gramnegative Bakterien, z. B. Salmonella typhi oder Colibazillen, wie Esch. coli, wirksam. Insbesondere wirken die neuen Verbindungen, wie sich z. B. bei Versuchen an Hamstern zeigt, gegen Trichomonaden und Amoeben, vor allem auch gegen Amoeben in der Leber, sowie z. B. an Mäusen und Schafen, gegen Schistosomen. Ferner besitzen sie eine Wirkung gegen Coccidien und gegen den Erreger von Enterohepatitis (Blackhead). Die neuen Verbindungen sind entsprechend als antiparasitäre und antibakterielle Mittel nützlich. Sie können auch als Harndesinfizientien verwendet werden.

Insbesondere eignen sie sich zur Behandlung der durch die genannten Erreger verursachten Erkrankungen. Die neuen Verbindungen sind aber auch wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung anderer nützlicher Stoffe.

Besonders hervorzuheben sind Verbindungen der Formel
EMI2.1
worin R1 und R2 niedere Alkylreste oder insbesondere Wasserstoffatome bedeuten und R3 einen Mono- oder Diniederalkylaminorest, einen Pyrrolidinorest oder ganz besonders einen Morpholino-, N'-Methyl-piperazinooder Piperidinorest bedeutet und vor allem das Nt, Nt-(1, 5-Pentylen)-N2-(5-nitro-2-thiazoly0- oxamid, das Nt, N1,N1-(3-Oxo- 1 ,5-pentylen)-N2-(5-nitro-
2-thiazolyl)-oxamid und das N1'N1-(3-Methyl-3-aza- 1 ,5-pentylen)-N2-(5 nitro-2-thiazolyl) -oxamid.

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
EMI2.2
worin R1, R2 und R die oben gegebenen Bedeutungen besitzen, oder ein Salz davon, nitriert. Die Nitrierung kann in für die Thiazolchemie bekannter Weise durchgeführt werden, beispielsweise durch Behandlung mit Nitrierungsmitteln, wie z. B. mit Salpetersäure, vor allem in konzentrierter oder rauchender Form, gegebenenfalls in Anwesenheit von konzentrierter Schwefelsäure oder mit dem gemischten Anhydrid von Salpetersäure und einer Carbonsäure, wie Essigsäure.

Verbindungen, die auch basische Gruppen enthalten, erhält man je nach der Arbeitsweise in freier Form oder in Form ihrer Salze.

Aus den Basen können therapeutisch verwendbare Salze mit Säuren gebildet werden, z. B. von therapeutisch verwendbaren Säuren, wie der Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäuren, Phosphorsäuren, Salpetersäure, Perchlorsäure; aliphatischer, alicyclischer, aromatischer oder heterocyclischer Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Oxal-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Apfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Oxymalein-, Dioxymalein- oder Brenztraubensäure; Phenylessig-, Benzoe-, p-Aminobenzoe-, AnthraniI-, p-Oxybenzoe-, Embon-, Salicyl- oder p-Aminosalicylsäure; Methansulfon-, Sithansulfon-, Oxyäthansulfon-, Athylensulfon- säure; Toluolsulfon-, Naphthalinsulfonsäuren oder Sulfanilsäure; Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin.

Anderseits lassen sich auch von sauren Verbindungen mit Basen, wie mit Metallhydroxyden, Salze, z. B.

Metallsalze, wie Alkali- oder Erdalkalisalze herstellen.

Erhaltene Salze lassen sich in die freien Verbindungen umwandeln.

Bei Verbindungen, die basische Gruppen enthalten, lassen sich die Salze auch zur Reinigung der freien Verbindungen verwenden. Infolge der engen Beziehungen zwischen solchen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Verbindungen sinn- und zweckgemäss gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.

Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, bei denen eine Reaktionskomponente gegebenenfalls in Form eines Salzes vorliegt.

Für die erfindungsgemässen Reaktionen werden vornehmlich solche Ausgangsstoffe verwendet, die die oben erwähnten bevorzugten Verbindungen ergeben.

Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können nach an sich bekannten Methoden gewonnen werden.

Die als Ausgangs stoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel
EMI2.3
mit den oben gegebenen Bedeutungen von R, R1 und R2, sind neu. Sie können nach an sich bekannten Verfahren erhalten werden, z. B. wenn man Verbindungen der allgemeinen Formel
EMI2.4
worin X1 und X2 Halogenatome bedeuten oder X2 für Wasserstoff und X1 für Halogen steht, und R1 und R2 die angegebenen Bedeutungen haben, der Kindler-Reaktion unterwirft, d. h. mit einem Amin der Formel RH, worin R die angegebene Bedeutung hat, und Schwefel behandelt und die Thioxogruppe, z. B. durch Behandlung mit Wasser, gegebenenfalls nach oder unter der Einwirkung von entschwefelnden Mitteln, wie Schwermetalloxyden oder -salzen, z. B.

Blei-, Silber- oder Quecksilberverbindungen oder durch Behandlung mit Oxydationsmitteln, wie Kaliumferricyanid, Selendioxyd oder Wasserstoffperoxyd in die Oxogruppe umwandelt, oder wenn man eine Verbindung der allgemeinen Formel
EMI2.5
worin R1 und R2 die angegebenen Bedeutungen haben und X ein Halogenatom, wie ein Chloratom bedeutet, mit einer Verbindung der Formel RH, worin R die angegebene Bedeutung hat, umsetzt.

Die Kindler-Reaktion erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise durch Erwärmen, in An- oder Abwesenheit von Lösungsmitteln, z. B. Alkoholen oder gegebenen falls im Überschuss des betreffenden Amins, das dann gleichzeitig als Lösungsmittel dient. Die erwähnten Verbindungen der Formel
EMI3.1
worin R1, R2, X1, X2 die oben gegebenen Bedeutungen besitzen, können nach an sich bekannten Verfahren, z. B. durch Umsetzung von in Stellung 5 unsubstituierten 2 Aminothiazolen mit einem Halogenid einer Säure der Formel
EMI3.2
worin X1 und X2 die oben gegebenen Bedeutungen besitzen, erhalten werden.

Die neuen Verbindungen können z. B. in Form pharmazeutischer Präparate, Verwendung finden, welche sie in Mischung mit einem für die enterale, parenterale oder topicale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten.

Die neuen Verbindungen können auch in der Tiermedizin, z. B. in einer der oben genannten Formen oder in Form von Futtermitteln oder von Zusatzmitteln für Tierfutter verwendet werden.

Im folgenden Beispiel sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel
In 24 ml Nitriersäure, hergestellt durch Versetzen von 15 ml konzentrierter Schwefelsäure mit 9 ml rauchender Salpetersäure, werden unter Kühlung auf 0 bis 100 3 g N1,N'-(3-Oxa-1 ,5-pentylen) -N2-(2-thiazolyl)- oxamid eingetragen. Man rührt dann 4 Stunden bei Zimmertemperatur, wobei die Temperatur nicht über 200 steigen darf. Das Reaktionsgemisch wird auf 150 ml Eiswasser gegossen, wobei ein kristalliner Niederschlag ausfällt, der abgenutscht wird. Durch Umkristallisation aus viel Äthanol erhält man das N1,N1-(3-Oxa-1,5-pen- tylen)-N2-(5-nitro-2-thiazolyl)-oxamid der Formel
EMI3.3
in gelblichen Kristallen vom F. 2390.

Das als Ausgangsmaterial verwendete N1,N'-(3-Oxa- 1,5 -pentylen)-N2-(2-thiazolyl)-oxamid kann auf folgende Art hergestellt werden:
Zu einer Lösung von 6,35 g Oxalylchlorid in 200 ml absolutem Tetrahydrofuran tropft man unter Rühren innert 30 Minuten bei einer Temperatur von minus 5 bis minus 100 eine Lösung von 5 g 2-Aminothiazol in 100 ml absolutem Tetrahydrofuran. Man rührt dann während 5 Minuten bei der gleichen Temperatur weiter und tropft hierauf innert 10 Minuten bei minus 5 bis plus 50 eine Lösung von 4,4 g Morpholin in 50 ml absolutem Tetrahydrofuran dazu. Anschliessend wird langsam zum Sieden erwärmt und hierauf während einer Stunde bei Siedetemperatur gehalten. Man filtriert dann heiss vom ausgefallenen Niederschlag ab.

Durch Umkristallisation aus Alkohol unter Abtrennen des unlöslichen Produktes erhält man das N1,N'-(3-Oxa-1,5-pen- tylen)-N2-(2-thiazolyl)-oxamid in weissen Kristallen vom F. 184-186 .

In analoger Weise kann man die folgenden Verbindungen erhalten: a) N1,N1-(1,5 5-Pentylen)-N2-(5-nitro-2-thiazolyl)- oxamid, F. 213-2140; b) N1,N1-(3-Methyl-3-aza- 1,5-pentylen)-N2- (5-nitro-2-thiazolyl)-oxamid, F. 2602620;
Hydrochlorid:

F. 280; c) N1-(n-Butyl)-N2-(5-nitro-2-thiazolyl)-oxamid,
F. 250-2510 (Zers.); d) Nt-Methyl-Nt-benzyl-N2-(5-nitro-2-thiazolyl)- oxamid, F. l681700; e) N1,N1-(3-Thia-2,4-dimethyl- 1 ,5-pentylen)-N (5-nitro-2-thiazolyl)-oxamid, F. 190-1920; f) N1,N'-(3-Phenyl-3-aza-1,5-pentylen)-N2-(
2-thiazolyl)-oxamid, F. 2502510 (unter Zers.); g) Nt-(ss-Chloräthyl)-N2-(5-nitro-2-thiazolyl)- oxamid, F. 257-2580 (unter Zers.).

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung neuer 5-Nitrothiazolylverbindungen der Formel EMI3.4 worin R1 und R2 Wasserstoffatome oder niedere Alkylreste bedeuten und R für eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe steht, oder ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel EMI3.5 worin R, R1 und Re die oben gegebenen Bedeutungen besitzen, oder ein Salz davon, nitriert.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Nitrierung mit Salpetersäure durchführt.

2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Nitrierung mit Salpetersäure in konzentrierter oder rauchender Form in Anwesenheit von konzentrierter Schwefelsäure durchführt.

3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Nitrierung mit dem gemischten Anhydrid von Salpetersäure und einer Carbonsäure durchführt.

4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Nitrierung mit dem gemischten Anhydrid von Salpetersäure und Essigsäure durchführt.

5. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Herstellung von Verbindungen der Formel worin R1 und R2 niedere Alkylreste oder Wasserstoff bedeuten und R3 einen Mono- oder Diniederalkylaminorest, einen Pyrrolidinorest oder einen Morpholino-, N'-Methylpiperazino oder Piperidinorest bedeutet, geeignete Ausgangsstoffe einsetzt.

6. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Herstellung von Verbindungen der Formel worin Z einen Morpholino-, Piperidin oder einen N' Methylpiperazinorest bedeutet, geeignete Ausgangs stoffe einsetzt.

7. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene freie basische Verbindungen in ihre Salze überführt. EMI4.1 EMI4.2