DE2318955A1

DE2318955A1 - Penicillinsaeuren, ein verfahren zu ihrer herstellung, sowie ihre verwendung als arzneimittel

Info

Publication number: DE2318955A1
Application number: DE2318955A
Authority: DE
Inventors: Hans-Rolf Dr Furtwaengler; Hans-Bodo Dr Koenig; Karl-Georg Dr Metzger; Wilfried Dr Schroeck
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1973-04-14
Filing date: 1973-04-14
Publication date: 1974-10-24
Also published as: CS188919B2; AU6784874A; YU97074A; SU568368A3; LU69852A1; ES425197A1; PL90407B1; IE39363L; GB1465355A; NL7405027A; DK157684B; AT331973B; DK437579A; BE813647A; IL44605A; BG25095A3; ATA309774A; DE2318955C2; RO67263A; ZA742334B

Description

Bayer Aktiengesellschaft 2 31 s 9 5 5

Zentralbereich
Patente, Marken
und Lizenzen

Si/As _„,

509 Leverkusen, Bayerwerk

1 3. APR. 1973

Penicillinsäuren, ein Verfahren zu ihrer Herstellung, sowie
ihre Verwendung als Arzneimittel

(Zusatz zur Patentanmeldung P 21 52 967.9 vom 23.10.71)

Die vorliegende Erfindung, die eine Fortentwicklung der Erfindung der Hauptanmeldung P 21 52 967.9 vom 23.10.71 darstellt, betrifft neue kristalline Penicillinsäuren, ein Verfahren zu ihrer Herstellung, sowie ihre Verwendung als Arzneimittel in der Human- und Tiermedizin, als therapeutische Mittel bei Geflügel, Säugetieren und Fischen, als Futtermittelzusätze und als wachstumsfördernde Mittel bei Tieren, insbesondere ihre orale und parenterale Verwendung als antibakterielle Mittel, vor allem bei durch Bakterien aus den
Familien der Enterobacteriaceae, der Pseudomonas- und Aeromonasbakterien verursachten Infektionskrankheiten. Sie sind oral und parenteral anwendbar.

Es ist bereits bekannt geworden, daß sich antibakterielle · Mittel wie Ampicillin /USA-Patentschrift 2 985 64§7 bei der Therapie von Infektionen durch Gram-positive und Gram-negative Bakterien als sehr wirksam erweisen. Sie vermögen jedoch nicht Infektionen, die z.B. durch Bakterien der Gruppe Klebsiella-Aerobacter oder durch indolpositive Proteus-Stämme
verursacht werden, zu bekämpfen.

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Carbenicillin /USA-Patentschriften 3 142 673 und 3 282 9267 ist zwar beim Menschen bei Infektionen durch Bakterien der Gruppe Klebsiella-Aerobacter wirksam, jedoch nur, wenn es in anhaltend hoher Dosierung, wie man sie nur durch Infusion erreicht, gegeben wird.

-BiureidoJ-acetamido-penicillansäuren sind aus der USA-Patentschrift Nr. 3 483 188 und der deutschen Offenlegungs-. schrift Nr. 1 959 920 bekannt, alle diese 6-(ck Biureido)-acetamido-penicillansäuren enthalten keinen Acylrest an dem in der 5-Stellung befindlichen Stickstoffatom des Biureidorestes.

Demgegenüber betrifft die vorliegende Erfindung Methylpenicilline, die in der Methylgruppe durch einen Rest B und einen Acyl-Biureido-Rest substituiert sind, dessen Carbonylfunktion in der Acyl-Gruppe durch eine -SOp-G-ruppe ersetzt sein kann:

5 4 3 2 1
Acyl-N-C-N-C-NH- (=E ist : = 0,= S, = N-)

E 0(S)

Auch die Hauptanmeldung P 21 52 967.9 vom 23.10.71, betrifft solche Penicilline, die dort jedoch nicht in Form der haltbaren, kristallinen, freien Säuren erhalten wurden.

Es wurde nun gefunden, daß in Fortentwicklung der Erfindung der Hauptanmeldung die neuen kristallinen und von organischen Lösungsmitteln und Begleitstoffen freien Penicillinsäuren der allgemeinen Formel Ii

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A-Z-NH-GH-C ONH-j—(^

COOH

worin A eine Gruppe

darstellt,

X eine Gruppe -S- oder -C-

0 S

Il Il

Y eine Gruppe -C-, -C-,

NH

-C- oder -C- darstellt,

worin

R einen geradkettxgen oder verzweigten Alkylrest mit bis zu 5 C-Atomen darstellt,

Ϊ I

55 eine Gruppe -C- oder -C— ist,

eine Gruppe

-σ

\^G 12. oder 3

oder G G

j I .C=G-

^G/ 0

oder 1

ist,

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Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen (gegebenenfalls substituiert), Alkenyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl, mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen, Cycloalkenyl mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen, Phenyl (gegebenenfalls substituiert), HJJ-, R-NH-, (R)₂N-, Aryl-NH-, Alkoxy/** und Cycloalkoxy, J* mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Aryloxy, Γ » Thienyl, Pyridyl, Furyl oder Wasserstoff, ψ

Wasserstoff oder R bedeutet, wobei R die oben angegebene Bedeutung hat,

B eine Gruppe der Formel

und Π Ι

R₂, R₅ und Ε ■ Wasserstoff, Halogen, R-, R-O-, R-S-, " — — — R-SO-, R-SO₂-, Nitro, Hydroxy, (R)₂N-,

R-CONH- oder R-COO- bedeutet, wobei R die

oben angegebene Bedeutung hat und die bezüg-

* lieh des Chiralitätszentrums C in den beiden

möglichen R- und S-Konfigurationen und als Gemische der daraus resultierenden TJiastereomeren vorliegen können, starke antibakterielle Eigenschaften aufweisen.

Weiterhin wurde gefunden, daß man in Fortentwicklung der Erfindung der Hauptanmeldung die kristallinen Penicillinsäu-

wenn X gleichzeitig -CO- ist,

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ren der allgemeinen Formel I erhält, wenn man Verbindungen der allgemeinen Formel II

B-GH-G O-flH-,

NH₂

worin B und C die oben angegebene Bedeutung haben, mit Verbindungen der allgemeinen Formel III,

A-Z-W III

worin A die oben angegebene Bedeutung hat und W Halogen, Azid oder eine Gruppe -N-Niedrigalkyl

NO

bedeutet,

in Wasser in einem pH-Bereich von 1 bis 9 bei einer Temperatur im Bereich von etwa 0 C bis +50 G umsetzt.

Mit dem Ausdruck "Niedrigalkyl" werden sowohl eine geradkettige als auch eine verzweigte Alkylgruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen verstanden. Im Zusammenhang mit anderen Gruppen, wie in "Diniedrigalkylamino" bezieht sich der Ausdruck "-niedrigalkyl-" nur auf den Alkylteil der betreffenden Gruppe.

Wie aus der Penicillinchemie bekannt ist, lassen sich O^- substituierte d -Aminomethylpenicilline wie Ampicillin mit Acylcarbamoylierungsmitteln wie Benzoylisocyanat oder N-Benzoyl-N-methyl-carbamoylchlorid in inerten organischen Lösungsmitteln wie Chloroform oder Methylenchlorid oder in

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Gemischen aus Wasser und inerten organischen Lösungsmitteln wie Tetrahydrofuran oder Dimethylformamid umsetzen. Der Zusatz organischer lösungsmittel erfolgte, um eine bessere Löslichkeit der Carbamoylierungsmittel zu erreichen und die durch Wasser verursachte Hydrolyse der.Carbamoylierungsmittel zurückzudrängen» Vor der Aufarbeitung der Reaktionsansätze muß das organische Lösungsmittel unter schonenden Bedingungen entfernt werden, was quantitativ nur schwer möglich ist. Bedingt durch die große Anzahl von Amidbindungen in den bei der Reaktion entstehenden Acylureido- oder Acylbiureidopenicillinen werden, organische Lösungsmittel.wie Tetrahydrofuran, Essigester, Methylenchlorid oder Dimethylformamid hartnäckig festgehalten; die Herstellung derartiger Penicilline frei von solchen Lösungsmitteln ist daher auf dem herkömmlichen Weg schwierig. Falls an die Aufarbeitung ein weiterer Trocknungsschritt unter verschärften Bedingungen wie z.B. erhöhter Temperatur zur Entfernung von Lösungsmittelresten angeschlossen wird, steigt der Zersetzungsgrad des empfindlichen Penicillansaurekems an. Ferner ist bekannt, daß man die bei der Carbamoylierung entstandenen Penicilline durch Ansäuern der Lösungen und Extraktion der freien Penicillinsäuren mit organischen Lösungsmitteln wie Essigester isolieren kann. Aus dem organischen Lösungsmittel muß die gelöste Penicillinsäure möglichst schnell mit Fällungsmitteln wie Natrium-2-äthylhexanoat als Natriumsalz ausgefällt werden, um die in Lösung erfolgende Zersetzung der Penicillinsäuren zu vermeiden.

Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß sich die erfindungsgemäßen Penicillinsäuren in hoher Ausbeute dadurch herstellen lassen, daß man die Verbindungen der allgemeinen Formel II mit Verbindungen der allgemeinen Formel III in Wasser ohne Zusatz eines organischen Lösungsmittels umsetzt und anschließend einen sauren pH-Wert von etwa 1 bis 5 ein-

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stellt, wobei die erfindungsgemäßen Penicillinsäuren frei von organischen Lösungsmitteln und in stabiler kristalliner Form anfallen und isoliert werden können. Überraschenderweise führt die erfindungsgemäße Reaktion auch dann zu hohen Ausbeuten an Penicillinsäuren, wenn in Wasser schwerlösliche oder unlösliche Verbindungen der allgemeinen Formel III verwendet werden. Die erfindungsgemäßen Penicilline und das erfindungsgemäße Verfahren stellen somit eine Bereicherung der Technik dar.

Verwendet man i-Chlorcarbonyl^-oxo^-meayl-imidazolidin
und Ampicillin als Ausgangsstoffe, so kann der Reaktionsablauf z.B. durch das folgende Formelschema wiedergegeben werden:

-COCl +

(R)

CH-CONH

CH

CH,

0OH

H₂O / NaOH 20°0 / pH 7

(R)
-C ONH-CH-C ONH

(in Lösung) (J

COONa

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/ HCl

CONH-CH-CONH

PH 2 _r ^ _w. _J

COOH

Die in der vorliegenden Erfindung als Ausgangsmaterial verwendeten Verbindungen der allgmeinen Formel II sind bereits bekannt; sie können bezüglich der Konfiguration am asymmetrischen Zentrum in der Seitenkette ( : C ) in der D- = R-Form oder L== S-Form vorkommen. Sie sind in der deutschen Patentschrift Nr. 1 156 078, in den USA-Patenten Nr. 3 342 677, 3 157 640, 2 985 648, 3 140 282, 3 144 445, in dem Südafrikanischen Patent Nr. 68/P290 in der belgischen Patentschrift Nr. 737 451 sowie in J. Chem. Soo. (C) 197.1, 1920 und in J. med. Chem. 14, 117 (1971) beschrieben. Alle Kristallformen und Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel II sind als Ausgangsmaterial für die erfindungsgemäße Reaktion geeignet.

Die als Ausgangsstoffe für die vorliegende Erfindung verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel III sind bislang noch nicht bekannt» können aber hergestellt werden* in dem man - in dem Falle, daß W Halogen ist - Verbindungen der allgmeinen Formel A-H, in denen A die Oben angegebene Bedeutung hat, mit Kohlensäuredihalögeniden W-CO-W gegebenenfalls in Gegenwärt einer Base in einem inerten Organischen Lösungsmittel wie Chloroform oder Tetrahydrofuran oder in Mischungen aus Wasser und einem organischen Lösungsmittel wie Chloroform bei einer !Temperatur von Ö bis 10O⁰C umsetzt und die dabei erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel IiI durch Abfiltrieren, Extraktion oder Abdampfen des Löaungs-

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1OSB

mittels isoliert. Statt der Verbindungen der allgemeinen Formel A-H können auch die durch Silylierung der Verbindungen der allgemeinen Formel A-H mit Silylierungsmitteln wie Trimethylchlorsilan oder Hexamethyldisilazan erhaltenen Verbindungen der allgmeinen Formel A-Si(R),, bei denen R die oben angegebene Bedeutung hat, bei der Reaktion eingesetzt werden. Verbindungen der allgemeinen Formel III, in denen W Azid ist, können aus den Verbindungen der allgemeinen Formel III, in denen W Halogen ist, durch Umsetzung mit Salzen der Stickstoffwasserstoffsäure erhalten werden. Verbindungen der allgemeinen Formel III, in denen W N-Niedrigalkyl bedeutet,

NO

können durch Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel A-H mit Niedrigalkylisocyanaten in inerten organischen Lösungsmitteln und nachfolgende Nitrosierung mit Salpetriger Säure oder Estern der Salpetrigen Säure wie Isoamylnitrit hergestellt werden. Die Verbindungen der allgemeinen Formel A-H können durch Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel

HN NH
A

in denen Q und Y die oben angegebene Bedeutung haben, mit Verbindungen der allgemeinen Formel-R..-X-W oder R..-X-O-X-R.., in denen H₁, X und W die oben angegebene Bedeutung haben, in inerten organischen Lösungsmitteln gegebenenfalls in Gegenwart einer Base bei Temperaturen von etwa 0-100 C hergestellt werden. Statt der Verbindungen der allgemeinen Formel

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JU

HF NH

können auch Verbindungen der allgemeinen Formel

(R)^Si-N NH oder (R)₅Si-N N-Si(R)₅, in denen

VoV

R, Q und Y die oben angegebene Bedeutung haben und die mit Silylierungsmitteln wie Trimethylchlorsilan oder Hexamethyl disilazan aus den .Verbindungen der allgemeinen Formel

HN NH

hergestellt werden können, in die Reaktion eingesetzt werden. Die Konfiguration der asymmetrischen Zentren des 6-Aminopenicillansäurekerns in den Verbindungen der allgemeinen Formel II soll mit derjenigen der entsprechenden asymmetrischen Zentren der 6-Aminopenicillansäure, die z.B. aus Penicillin G durch fermentative Prozesse gewonnen wurde, identisch sein.

Als Beispiele für die erfindungsgemäß einsetzbaren Verbindungen der allgemeinen Formel II seien genannt:

D-<3(-Amino-benzylpenicillin,

D-Ot-Amino-p-hydroxy-benzylpenicillin, D- (X -Amino- O{-{ 1,4-cyclohexadien-l-yl) -me thylpenieillin, D-iX-Amino-p-nitrobenzylpenicillin, '

<X -Amino-p-chlor-benzylpenicillin,

o( -Amino-p-fluor-benzylpenicillin,

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409 8/. 3/ 109 8

44

cA-Amino-m-fluor-benzylpenieillin, Ot-Amino-o-fluor-benzylpenicillin, C^-Amino-p-dimethylamino-benzylpenicillin, rjv-Amino-p-me sy lpenic illin, cA-Amino-p-methylthio-benzylpenicillin sowie ck -Amino— (λ-tüienyl-methylpenieillin.

Als Beispiele für die erfindungsgemäß einsetzbaren Verbindungen der allgemeinen Formel III seien genannt:

1-Chlorcarbony1-2-oxo—3-acetyl-imidazolidin, 1-Chlor carbonyl-2-oxo-3-πlesyl-imidazolidin, 1-Chlorcarbonyl—2—oxo-3-phenylsulfonyl-imidazolidin, 1-Chlorcarbonyl—2-oxo—3-thienyl(2)-sulfonyl-imidazolidin, i-Chlorcarbonyl^-oxo^-benzoyl-imidazolidin, 1-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-furoyl(2)-imidazolidin, 1-Chlorcarbonyl—2-oxo-3-cyclohexyloxy-carbonyl-imidazolidin, 1—Chlorcarbony1-2-0X0-3—butyryl-imidazolidin, 1 -Chlor earbonyl^-oxo^-meayl—1 _f 3-diaza-cyclohexan, 1-Chlorcarbonyl—2-oxo-3-phenylsulfonyl-1,3-diaza-cyclohexan, 1-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-phenoxycarbonyl-imidazolidin, 1-Chlorcarbonyl-2—oxo-3-aminocarbonyl-imidazolidin, 1 -Chlorcarbonyl—2-0X0-3—methylaminocarbonyl-imidazolidin, 1-Ghlorcarbonyl-2-oxo_3—dimethylaminoearbonyl-imidazolidin, 1-ίί-Nitroso-Iί-methyl-aminocarbonyl-2-imino-3-acetyl-imidazolidin_t

1—N-Ni troso-N-me thy l-aminocarbonyl^-imino^—mesyl-imidazolidin,

1-N-Nitroso-N-methyl-aminocarbonyl-2-imino-3-phenylsulfonylimidazolidin sowie
1-Chlorcarbonyl-2-thio-3—mesyl-imidazolidin.

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Die erfindungsgemäße Reaktion wird in Wasser als einzigem Lösungs- oder Suspendierungsmittel durchgeführt.

Die erfindungsgemäße Reaktion kann bei pH-Werten von 1 bis 9, vorzugsweise bei pH 5-8 oder bei pH 1,5 bis 3» O durchgeführt werden.

Die zur Einhaltung eines bestimmten pH, beispielsweise von 5 bis 8, verwendeten Basen und säurebindenden Mittel sind anorganische Basen wie Alkali- oder Erdalkalihydroxide oder anorganische säurebindende Mittel wie Erdalkalioxide, Erdalkalicarbonate oder Puffergemische oder organische Basen wie Triäthylamin, N-Methylpiperidin oder sterisch gehinderte sekundäre Amine wie Diisopropylamin. Die Menge der verwendeten Basen ist durch die Einhaltung eines gewünschten pH festgelegt.

Die Reaktionstemperaturen können in einem größeren Bereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man zwischen 0 und 50⁰C, vorzugsweise zwischen 0 und 2O⁰C* Die Umsetzung kann bei Normaldruck, aber auch bei erhöhtem oder erniedrigtem Druck durchgeführt werden. Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.

Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens können die Reaktionspartner in äquimolekularen Mengen miteinander zur Reaktion gebracht werden. Es kann jedoch zweckmäßig sein, einen der beiden Reaktionspartner im Überschuß zu verwenden, um die Ausbeute zu erhöhen. Beispielsweise kann man die Reaktionspartner der allgemeinen Formel Il mit einem Überschuß von 0,1 bis 0,3 Moläqtiivalenten einsetzen und dadurch eine geringere Zersetzung der Reaktionspartner der allgemeinen Formel III in Wasser erreichen* Der Überschuß

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der Reaktionspartner der allgemeinen Formel II läßt sich wegen der guten Löslichkeit in wäßrigen Säuren beim Aufarbeiten des Reaktionsgemisches leicht entfernen. Andererseits kann man aber auch mit Vorteil die Reaktionspartner der allgemeinen Formel III mit einem Überschuß von beispielsweise 0,1 bis 1,0 Moläquivalenten einsetzen. Dadurch werden die Reaktionspartner der allgemeinen Formel II besser ausgenützt und die als Nebenreaktion in Wasser ablaufende Hydrolyse der Reaktionsteilnehmer der allgemeinen Formel III kompensiert. Da die im Oberschuß zugesetzten Verbindungen der allgemeinen Formel III sich in Wasser rasch in neutrale Acyl-Harnstoffe oder Acyl-Thioharnstoffe umwandeln, die sich leicht entfernen lassen, wird die Reinheit der Penicilline hierdurch kaum beeinträchtigt.

Die Aufarbeitung der Reaktionsansätze erfolgt dadurch, daß mit anorganischen Säuren wie Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure oder mit in Wasser leichtlöslichen organischen Säuren wie Oxalsäure oder Citronensäure ein saurer pH-Wert von 1 bis 4 eingestellt wird, wobei die erfindungsgemäßen Penicilline der allgemeinen Formel I aus der wäßrigen Phase auskristallisieren und anschließend abgesaugt und getrocknet werden.

Die Penicillinsäuren der vorliegenden Erfindung lassen sich nach den üblichen Methoden der Penicillinchemie in ihre nichttoxischen pharmazeutisch verträglichen Salze umwandeln.

Zu den nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Salzen gehören Salze der sauren Carboxylgruppe, wie die Natrium, Kalium, Magnesium, Calcium, Aluminium und Ammoniumsalze, und nichttoxische substituierte Ammoniumsalze mit Aminen wie Di- und Triniedrigalkylaminen, Procain, Dibenzylamin,

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Kf ,,!P-Dibenzy läthy lendiamin, N-Benzyl-ß-phenyl-äthylamin, N-Methyl— und N-ÄVthylmorpholin, 1-Ephenamin, Dehydroabietylamin, N-ÜP-Bis-dehydroabietyläthylendiamin, N-Niedrigalkylpiperidin und andere Amine, die zur Bildung von Salzen von Penicillinen verwendet worden sind.

Als neue Wirkstoffe seien im einzelnen genannt:

Kristalline D-d\-/_ ^-Oxo-^-mesyl-imidazolidin—l-yl)-carbonylaminö7-benzylpenicillinsäure:

(R) -C ONH-CH-O OHH-p-v^L^CHj

COOH

Kristallines Monohydrat der D- ^-, din-i-ylj-carbonylaminoy-benzylpenicillinsäure:

(R)

I-C ONH-CH-C ONH

. H₂O

Le A H 985 -H-

0 9 8 U 3 / 1 0 9 5

Kristalline D-cL-/(2-Oxo-3-mesyl-imidazolidin-1-yl)-carbonylaminoZ-p-hydroxy-benzylpenicillinsäure:

CH-SO₉N N-CONH-CH-OONH

^{3 W} '

COOH OH

Kristalline D-cÄ-/^2-0xo-3-mesyl~imidazolidin-1-yl)-carbonylamino/~cA-(1,4-eyclohexadien-1-yl)-methylpenicillinsäure:

l (H)

-SO₀-N N-CONH-CH-CONH

^{3 2} \_y

COOH

Kristalline D- «^-^/Xa-Oxo-^-pnenylsulf onyl-imidazolidin-1-yl) earbonylamino7-benzylpenicillinsäurei

Γ A-SO₀N N-CONH-CH-CONH_n

Kristalline D- ^-/12-0xo-3-plienylsulfonyl-imidazolidin-1 ■ yl)-carbonylamino7-p-hydroxy-benzyIpenicillansäure:

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(R) ^XV-SOji V-C ONH-CH-'

COOH OH

Kristalline D-cA-/^2-0xo-3-phenylsulfonyl-imidazolidin- 1-yl)-carbonylamino7~d\ -(1 ,4-cyclohexadien-1-yl)-methylpenicillinsäure:

(R) ,.. J-C ONH-CH-

COOH

Kristalline D-<X -/I2-0xo-3-aoetyl-imidazolidin-1-yl)■ carbonylaminoZ-benzylpenicillinsäure:

(E)

CH₃C ONji-C ONH-CH-C ONH

Kristalline D-c^-ZT2-Oxo-3-benzoyl-imidazolidin-1-yl)· carbonylaminoZ-benzylpenicillinsäure:

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(R)

CONH-CH-GONH-T

ON N-

COOH

Kristalline D-C^-/X2-Oxo-3-thienyl-2-yl-sulfonyl-imidazolidin-1-yl)-carbonylamin^7-benzylpenicillinsäure:

N-CONH-CH-CONH

!00H

Die neuen Wirkstoffe weisen starke antibakterielle Wirkungen auf. Sie können in der Human- und Tiermedizin zur Behandlung und Vorbeugung aller Krankheiten verwendet werden, die durch Bakterien verursacht werden, die durch die neuen Penicilline bei entsprechender Dosierung gehemmt werden. Als Bakterien, die durch die neuen Wirkstoffe der vorliegenden Erfindung besonders gut gehemmt werden, seien im einzelnen genannt:

E. coli 14} E. coli C 165; Proteus vulgaris 1017; Klebsieila K 10} Klebsiella 63j Salmonella ap.j Shigella sp.; Enterobacter sp.; Serratia sp.; Proteus, indolnegativ, sp.; Proteus, indolpositiv, sp.; Pasteurella pseudotuberculosis; Brucella sp.j Haemophilus influenzae; Bordetella bronchiseptica; Bacteroides sp.; Staphylococcus aureus 133; Neisseria catarrhalis sp.; Diplococcus pneumoniae sp.; Streptococcus pyogenes W; Enterococcus sp.; lactobacillus sp.; Coryne-

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"bacterium diphteriae gravis; Corynebacterium pyogenes M; Clostridium botuliniumj Clostridium tetani; Borrelia sp.; Pseudomonas aeruginosa sp.} Aeromonas hydrophila sp..

Die neuen Wirkstoffe können in bekannter Weise in die üblichen Formulierungen übergeführt und in üblicher Weise angewendet werden. So können sie alleine oder in Kombination mit einer pharmazeutisch unbedenklichen Trägersubstanz nach üblicher pharmazeutischer Verfahrensweise formuliert und verabreicht werden.

Für die orale Verabreichung können sie in Form von Tabletten, die z.B. zusätzlich Stärke, Milchzucker, gewisse Typen von Tonerde usw. enthalten können, oder in Form von Kapseln, Tropfen oder Granulaten, alleine oder zusammen mit denselben oder äquivalenten Zusätzen gegeben werden. Sie können außerdem oral in Form von Säften oder Suspensionen, die für solche Zwecke übliche Geschmackskorrigentien oder Farbstoffe enthalten können, gegeben werden.

Ferner können die neuen Wirkstoffe durch parenterale Applikation z.B. intramuscular oder subcutan verabreicht werden.

Die neuen Wirkstoffe können in üblicher Weise angewendet werden. Bei oraler oder parenteraler Verabreichung ist eine Dosierung von 25 000 bis 1 Mill. E/kg Körpergewicht/Tag zweckmäßig (1 Mol Penicillin entspricht bekanntlich 5,9514-10 E.). Man kann sie als Einzeldosis oder verteilt auf mehrere Dosen geben. Für eine lokale Anwendung kann man die neuen Wirkstoffe als Salben oder Puder zubereiten und anwenden.

In der Veterinärmedizin können die erfindungsgemäßen Penicilline mit dem Futter, über Zubereitungen oder über das Trinkwasser verabreicht werden.

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Beispiel 1

(R) CH₃SO₂N Ir-C ONH-CH-

ι 3

COOH · H,

204 Gew.-Teile Ampicillin-Trihydrat wurden in 3000 Vol.-Teilen Wasser suspendiert und mit 2 η NaOH unter äußerer Kühlung und Zusatz von Eisstücken auf pH = 8,5 gebracht, wobei das Ampicillin weitgehend in lösung ging. Nun fügte man 123 Gew.-Teile 1-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-mesyl-imidazolidin in Substanz portionsweise unter Rühren im Verlauf von 15 Min· zu, bieLt dabei den pH durch Zugabe weiterer Natronlauge bei 7-8 und rührte noch ca. 3 Stunden nach, bis zur Aufrechterhaltung des pH 7-8 keine NaOH-Zugabe mehr erforderlich war und eine klare Lösung entstanden war. Durch Zutropfen von 1 η Salzsäure wurde im Verlauf einer Stunde unter starkem Rühren . auf pH = 2,0 gestellt, wobei die Penicillinsäure auskristallisierte. Man rührte noch 30 Min. unter Eiskühlung nach, saugte ab, schlämmte erneut in 6000 Vol.-Teilen Wasser auf, rührte 15 Minuten kräftig durch, saugte erneut ab und wiederholte den Vorgang noch einmal. Der so erhaltene noch stark wasserhaltige Kristallkuchen wurde auf einem Blech verteilt und unter gelegentlichem Umrühren und Mörsern 24 Std. mittels Ventilator an der Luft getrocknet. Das Produkt zeigte bei 12 stündigem Nachtrocknen über P₂Oj- im Vakuumtrockenschrank keinen nennenswerten Gewichtsverlust mehr.

Ausbeute: 254 Gew.-Teile = 90,5 # der Theorie an kristallinem Monohydrat (unter dem Mikroskop sichtbare Nadeln) der D-öC-/l2-0xo-3-mesyl-imidazolidin-1-yl)-carbonylamino7-benzylpenicillin-Säure.

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ß-Lactamgehalt (jodometrisch) s 94.96 /Λ Dezogen auf ß-Lactamgehalt (enzymatisch) i100 $ \ / Monohydrat.

Der ß-Lactamgehalt veränderte sich nicht bei 2 monatiger Lagerung des Produktes bei Raumtemperatur. Wassergehalt nach Fischers 3,6 $ = 1,1 Mol.

Penicillingehalt (einheitliches Hauptprodukt) in der Trockensubstanz 97,5 # nach analytischer Craig-Verteilung.

berechnet (mit 1,1 Mol H₂O)i C 45,1 H 4,9 N 12,5 S 11,5 gefunden t C 44,3 H 4,4 N 12,1 S 11,5

IR-Banden bei 3700-2800, 3355, 3320, 3063, 3025, 2978, 2930, 1770, 1720, 1668, 1517, 1389, 1354, 1253, 1210, 1168, 1130, 973 und 764 cm"¹ (in KBr)

NMR-Signale belTT= 2,4-2,8 (5 H), 4,4 (1 H), 4,5 (2 H), (XnCD₃OD) 5,7 (1 H), 6,0-6,4 (4H), 6,7 (3 H),-

8,5 (3 H) und 8,6 ppm (3 H).

Beispiel 2

CH₅-SO

COOH . ' H₂O

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23T8355 3/

2,5 Grew.-Teile D-^₁-Amino-1,4-cyclohexadienyl(1 )-methylpenicillin wurden in 50 Vol.-Teilen Wasser suspendiert, mit der gerade nötigen Menge 2 η Natronlauge unter Rühren in Lösung gebracht, anschließend unter Kühlung mit Eis/Wasser 1-Ghlorcarbonyl-2-oxo-3-methylsulfonyl-imidazolidin (1,6 Gew.-Teile) eingetragen und der pH der Mischung dabei durch entsprechende Zugabe von 2 η Natronlauge auf 7 gehalten. Nachdem von dem Reaktionsgemisch keine Natronlauge mehr verbraucht wurde, säuerte man mit 1n Salzsäure langsam (30 Minuten) bis auf pH 2 an. Das dabei als freie Säure ausfallende D-oC-/(2-Oxo-3-methylsulfonyl-imidazolidin-1-yl)-carbonylamino/-1,4-cyclohexandienyl-i-methylpenicillin wurde abgesaugt, mit Wasser gewaschen und an der Luft (Luftstrom) oder im Exsiccator getrocknet. Unter dem Mikroskop erkennt man, daß das Penicillin in kristalliner Form vorliegt (Nadeln).

Ausbeute: 2,5 Gew.-Teile (65 % der Theorie) ß-Lactamgehalt: 92,3 $>

Das Penicillin lag als Monohydrat vor.

berechnet (als Monohydrat): C 45,0 H 5,2 N 12,5 S 11,4 gefunden : 0 44,9 H 5,3 N 12,4 S 11,2

NMR-Signale bei Z = 4,05 (1 H), 4,25 (2 H), 4,4 (2 H), 4,95

(1 H), 5,6 (1 H), 6,05 (4H), 6,65 (3H), 7,25 (4 H) und 8,2-8,5 ppm (6 H).

IR-Banden (Carbonylbereich) bei 1780, 1735, 1670 und 1530 cm""¹ (in Nujöl).

Le A 14 985 - 21 -

409843/1095

^ 2318355

Beispiel 3 '

(R)

CH,-S0_o-N "N-CO-NH-CH-CO-NH-v-3 2 \ / . F

COOH

Bei der Umsetzung von 2,5 Gew.-Teilen D-# -Amino-p-hydroxybenzylpenicillin-trihydrat mit 1,3 Gew.-Teilen 1-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-methylsulfonyl-imidazolidin, in der im Beispiel 2 beschriebenen Weise, wurde das D- d> -/l2-0xo-3-methylsulfonylimidazolidin-1-yl)-carbonyl-amino_7-p-hydroxy-benzylpenicillin in einer Ausbeute von 60 fi erhalten. Unter dem Mikroskop erkennt man, daß das Penicillin in kristalliner Form (Nadeln) vorliegt.

ß-Iactamgehaltj 94 ί>

Das Penicillin lag als Dihydrat vor.

berechnet (als Dihydrat)« C 42,6 H 4,9 N 11,8 S 10,8
gefunden χ C 42,9 H 4,5 N 11,9 S 11,0

NMR-Signale bei £= 2,5-2,8 (2 H), 3,0-3,3 (2 H), 4,3-4,6
(in CD₅OD) (.3 H), 5,35 (1 H), 5,9-6,3 (4H), 6,65

(3 H) und 8,3-8,6 ppm (6 H).

IR-Banden (Carbonylbereich) bei 1780, 1735, 1670 und 1525

cm" (in Nujol).

Le A 14 985 ■ - 22 -

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Beispiel 4

ν/

(R)

N N-CO-NH-CH-CO-NH-

COOH

204- Gew.-Teile Ampicillin-trihydrat wurden in 2400 Vol.-Teilen Eiswasser suspendiert. Unter äußerer Kühlung und unter gutem Rühren stellte man bei Temperaturen zwischen 0° und +5⁰C, durch Zugabe von 51 G-ew.-Teilen Triäthylamin, das gut wasserlösliche Triäthylaminsalz des Ampicillins her. Der pH-Wert der Lösung lag bei 8,5»

Innerhalb von 30 Minuten trug man 116 Gew.-Teile 1-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-mesyl-imidazolidin portionsweise bei einer Temperatur zwischen 0° und +5⁰C ein. Den pH-Wert hielt man durch Zugabe von Triäthylamin zwischen 7-8 konstant. Der Ansatz wurde noch 5 Stunden bei 0° bis +5⁰O und pH 7-8 gerührt. Mit verdünnter Salzsäure (1:1) stellte man unter Eiskühlung auf pH 2 ein. Es wurde 30 Minuten gerührt. Die auskristallisierte Penicillinsäure wurde auf einer Zentrifuge isoliert. Das schleuderfeuchte Produkt schlämmte man in 5000 Vol.-Teilen dest. Wasser an und rührte 30 Minuten bei Raumtemperatur. Die Penicillinsäure wurde wieder geschleudert. Das Anschlämmen wurde sooft wiederholt bis die_: ablaufende Mutterlauge chloridfrei war. Das Produkt wurde bei 20-25° im Luftstrom bis zur Gewichtskonstanz getrocknet.

Ausbeute an D-^t^-/"(2-0xo-3-mesyl-imidazolidin-1-yl)-carbonylaminqZ-benzyl-penicillinsaure-monohydrat 245-255 Gew.-Teile = 87,5 - 91 $> d.Th..

Le A 14 985 - 23 -

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ß-Lactamgehalt (jodometrisch) s 91 9^ ß-Lactamgehalt (enzymatisch) : 90 fo

Beispiel 5 (Formel siehe Beispiel 4)

204 Gew.-Teile Ampicillin-trihydrat wurden in 2400 Vol.-Teilen Eiswasser suspendiert. Unter äußerer Kühlung und unter gutem Rühren stellte man bei Temperaturen zwischen 0° und +5⁰C durch Zugabe von 10 $iger Natronlauge, die 20 Gew.-Teile Natriumhydroxid enthielt, eine Lösung des Natriumsalzes her, die auf pH 8,5 eingestellt wurde. Innerhalb von 30 Minuten trug man 116 Gew.-Teile i-Chlorcarbonyl^-oxo^-mesyl-imidazolidin portionsweise bei einer Temperatur zwischen 0° und +5 0 ein. Den pH^Wert hielt man durch Zugabe von Triäthylamin zwischen 7-8 konstant. Der Ansatz wurde noch 5 Stunden bei 0° bis +5⁰C und pH 7-8 gerührt. Mit verdünnter Salzsäure (1:1) stellte man unter Eiskühlung auf pH 2 ein. Es wurde 30 Minuten gerührt. Die auskristallisierte Penicillinsäure wurde auf einer Zentrifuge isoliert. Das schleuderfeüchte Produkt schlämmte man in 5000 Vol.-Teilen dest. Wasser an und rührte 30 Minuten bei Raumtemperatur. Die Penicillinsäure wurde wieder geschleudert. Das Anschlämmen wurde sooft wiederholt bis die ablaufende Mutterlauge chloridfrei war. Das Produkt wurde bei 20-25°0 im Luftstrom bis zur Gewichtskonstanz getrocknet.

Ausbeute an D-<X,-/~(2-Oxo-3-mesyl-imidazolidin-1-yl)-carbonylamino_7-benzyl-penicillinsäure-monohydrat 235-250 Gew.-Teile = 84 - 89,5 % d.Th.

Beispiel 6 (Formel siehe Beispiel 4)

204 Gew.-Teile Ampicillin-trihydrat wurden in 2400 Vol.-Teilen Eiswasser suspendiert. Unter äußerer Kühlung und unter gutem Rühren stellte man bei Temperaturen zwischen 0 und +5°,

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durch Zugabe von 51 Gew.-Teilen Triäthylamin, daa gut wasserlösliche Triäthylaminsalz des Ampicillins her. Der pH-Wert der. Lösung lag bei 8.5. Innerhalb von 30 Minuten trug man 116 Gew.-Teile 1-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-mesyl-imidazolidin portionsweise bei Temperaturen zwischen 0 und +5 C ein. Der pH-Wert wurde durch Zugabe von 10 folger Natronlauge zwischen 7-8 konstant gehalten. Der Ansatz wurde noch 5 Stunden bei 0° bis +5° und pH 7-8 gerührt. Mit verdünnter Salzsäure (1:1) stellte man unter Eiskühlung auf pH 2 ein. Es wurde 30 Minuten gerührt. Die auskristallisierte Penicillinsäure wurde auf einer Zentrifuge isoliert. Das schleuderfeuchte Produkt schlämmte man in 5000 Vol.-Teilen dest. Wasser an und rührte 30 Minuten bei Raumtemperatur. Die Penicillinsäure wurde wieder geschleudert. Das Anschlämmen wurde sooft wiederholt, bis die ablaufende Mutterlauge chloridfrei war. Das Produkt wurde bei 20-25° im Luftstrom bis zur Gewichtskonstanz getrocknet.

Ausbeute an D-o6 -/"^-Oxo^-mesyl-imidazolidin-i-ylJ-carbonylamino_7-benzyl-penicillinsäure-monohydrat 230 - 240 Gew.-Teile = 82 - 85,5 % d.Th.

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Claims

?6 Patentansprüche

1. Penicilline gemäß Hauptanmeldung P 21 52 967.9 der allgemeinen Formel I:

A-Z-NH-CH-C ONH

CH₃ COOH

worin A eine Gruppe

R₁-X-N N- darstellt

¹ W

O O

Il J

X eine Gruppe -S- oder -C-,

OS NH NR

I " ■ 1 1

Y eine Gruppe -C-, -C-, -C- oder -C- darstellt, worin

R einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit bis zu 5 C-Atomen darstellt,

■f I

£ eine Gruppe -C- oder -C- ist,

Ie A 14 985 - 26 -

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eine Gruppe

- ist

O oder 1

Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen (gegebenenfalls substituiert), Alkenyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen, Cycloalkenyl mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen, Phenyl (gegebenenfalls substituiert), HoN-, R-NH-, (R)₂N-, ArylNH-, Alkoxy- ^ und Cycloalkoxy p,mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Aryloxy T, Thienyl, Pyridyl, Furyl oder Wasserstoff γ,

Gr Wasserstoff oder R bedeutet, wobei R die oben angegebene Bedeutung hat,

B eine Gruppe der Formel

U~

und M

R₂, R-z und R. Wasserstoff, Halogen, R-, R-O-, R-S-, — — — R-SO-, R-SO₂-, Nitro-, Hydroxy, (R)₂N-,

R-CONH- oder R-COO- bedeutet,. wobei R die oben angegebene Bedeutung hat und die bezüglich des Chiralitätszentrums C in den beiden möglichen R- und S-Konfigurationen und als Gemische der daraus resultierenden Oiastereomeren vorliegen,

dadurch gekennzeichnet, daß diese Penicilline hier in Form S* wenn X gleichzeitig -CO- ist,

IeA U 985

- 27 -

der freien, kristallinen Säuren vorliegen.

2. Penicillinsäuren nach Anspruch 1 in der Form des Monohydrats.

3. Penicillinsäuren nach Anspruch 1, in denen B Phenyl ist.

4. Penicillinsäuren nach Anspruch 1, in denen B p-Hydroxyphenyl ist.

5. Penicillinsäuren nach Anspruch 1, in denen B 1,4-Cyclohexadien-1-yl ist.

6. Penicillinsäuren nach Anspruch 1, in denen C in der R = D-Konfiguration vorliegt.

7. Penicillinsäuren nach Anspruch 1, in denen A

CH,S0_o-NN- ist.

^{3 2} W

8. Penicillinsäuren nach Anspruch 1, in denen A

SO₀N N- ist

9. D-^-/T2-0xo-3-mesyl-imidazolidin-1 -yl)-car"bonylamino7-benzylpenicillinsäure in kristalliner Form.

Le A 14 985 - 28 -

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N-CONH-CH-CONH (R)

COOH

10. D-iA-/l2-0xo-3-mesyl-imidazolidin-1-yl)-carbonylamino7-p-hydroxy-benzylpenicillinsäure in kristalliner Form.

0
,N N-C

CH,S0_oN N-CONH-CH-CONH 3 2>^ ^ ι

COOH

11. D-a-/l2-0xo-3-mesyl-imidazolidin-1-yl)-carbonylaminq/-cA—(1^-cyclohexadien-i-yl)-methylpenicillinsäure in kristalliner Form.

,N N-CONH-CH-CONH -\~/ (R)

00H

12. D-ck-/(2-0xo-3-phenylsulfonyl-imidazolidin-T-yl)-carbonyramino/-benzylpenicillinsäure in kristalliner Porm.

Le A 14 985

- 29 -

4098U3/ 109 5

N N-C ONH-CH-C ONH V-/ (E)

COOH

13· Verfahren zur Herstellung von kristallinen Penicillinsäuren der allgemeinen Formel I

*
A-Z-NH-CH-OONH

B η<

worin A eine Gruppe

R₁-X-N N- darstellt,

0 X eine Gruppe -S- oder -6— ,

Q S NH NR J- II Il Il

Y eine Gruppe -C-, -C-, -C- oder -C- darstellt,

Le A U 985 - 30 -

409843/109b

worin

0 S

Il Ii
IZ eine Gruppe -C- oder -C- ist,

eine Gruppe

\^G/

oder 2 oder 3

=C— ist,

O oder 1

Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen (gegebenenfalls substituiert), Alkenyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen, Cycloalkenyl, mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen, Phenyl (gegebenenfalls substituiert) HpN-, R-NH-, (R)_?N-, ArylNH-, Alkoxy- Φ» und Cycloalkoxy ji mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Aryloxy j , Thienyl, Pyridyl, Puryl oder Wasserstoff j,

Wasserstoff oder R bedeutet, wobei R die oben angegebene Bedeutung hat,

eine Gruppe der Formel

Φ wenn X gleichzeitig -CO- ist,

und

Le A U 985

409843/109h

R₂, R, und R ' Fasserstoff, Halogen, R-, R-O-, R-S-, — — — R-SO-, R-SO₂-, Nitro, Hydroxy, (R)₂N-,

R-CONH- oder R-COO- "bedeutet, wobei E die oben angegebene Bedeutung hat und die bezüglich des Chiralitätszentrums C in den beiden möglichen R- und S-Konfigurationen und als Gemische der daraus resultierenden Diastereomeren vorliegen,

dadurch gekennzeichnet, daß man in Fortentwicklung der Erfindung der Hauptanmeldung Verbindungen der allgemeinen Formel II

B-CH-C0-l·

II

COOH

worin B und C die oben angegebene Bedeutung haben, mit Verbindungen der allgemeinen Formel III

A-Z-W III

NO bedeutet,

wobei mit dem Ausdruck "Niedrigalkyl" sowohl eine geradkettige als auch eine verzweigte Alkylgruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen verstanden wird, in Wasser in einem pH-Bereich von 1 bis 9 bei einer Temperatur im Bereich von etwa O⁰C bis +50⁰C umsetzt.

Le A U 985 ■ ■ ■ - 52 -

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14. Verfahren nach Anspruch 13 zur Herstellung von D-d -/J2-Oxo—3—mesyl-imidazolidin—1-yl)-carbonylamino7—benzylpeni— cillinsäure in kristalliner Form.

15. Verfahren nach Anspruch 13 zur Herstellung von D-d — /X2-Oxo-3-mesyl-imidazolidin-1-yl)-carbonylamino7-p-iiydroxybenzylpenicillinsäure in kristalliner Form.

16. Verfahren nach Anspruch 13 zur Herstellung von D-d>-£[2—Oxo—3-mesyl-imidazolidin-1-yl)-carbonylamino7-£/_l -(1,4-cyclohexadien-1-yl)-methylpenicillinsäure in kristalliner Form.

17. Verfahren nach Anspruch 13 zur Herstellung von D-ck-/T2~0xo-3-phenylsulfonyl-imidazolidin-1-yl)—carbonylamino7-benzylpenicillinsäure in kristalliner Form.

18. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einer Penicillinsäure gemäß Anspruch 1 bis 12.

19. Verfahren zur Herstellung von atibakteriellen Mitteln, dadurch gekennzeichnet, daß man Penicilline gemäß Anspruch bis 12 mit inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen vermischt.

Verfahrender Behandlung von ^b_akteriellej^Erk]rankunge

dadurch gekennzeichnet, .aaß maif^Penicill^le gemäß Anqprucl 1 bis y& Menschen "oder Tieren appla.ziß-f't, die &L· bakteriellen Erkrankungen erkrankt sind.

L-

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