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DE2349841B2 - 2- [N-Phenyl-N- (aminoalkyl- oder aminoalkanoyl)] -amino-l>23,4-tetrahydronaphthal'ine, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel - Google Patents

2- [N-Phenyl-N- (aminoalkyl- oder aminoalkanoyl)] -amino-l>23,4-tetrahydronaphthal'ine, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel

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DE2349841B2
DE2349841B2 DE2349841A DE2349841A DE2349841B2 DE 2349841 B2 DE2349841 B2 DE 2349841B2 DE 2349841 A DE2349841 A DE 2349841A DE 2349841 A DE2349841 A DE 2349841A DE 2349841 B2 DE2349841 B2 DE 2349841B2
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DE
Germany
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phenyl
amino
tetrahydronaphthalene
compound
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DE2349841A1 (de
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Pierre Clarebout
Pierre Vanhoof
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A Christiaens Sa Bruessel
Original Assignee
A Christiaens Sa Bruessel
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Publication date
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Publication of DE2349841B2 publication Critical patent/DE2349841B2/de
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Description

Hai— <CH2)„ ■ — N
(MI)
10
15
20
in der n= 1 oder 2 ist, X zwei Wasserstoffatome oder ein Sauerstoffatom bedeutet, R1 Wasserstoff oder die Methylgruppe oder die Äthylgruppe und R2 die Methylgruppe oder die Äthylgruppe darstellen oder R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom den Pyrrolidinring bilden und R3 Wasserstoff bedeutet oder für den Fall, daß R1 für Wasserstoff, die Methyl- oder die Äthylgruppe und R2 für Wasserstoff oder die Äthylgruppe steht oder R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom den Piperidinring bilden, R3 auch eine Methoxygruppe bedeuten kann, sowie die Säureadditionssalze der genannten Verbindungen der Formel I.
2. 2-[N-Phenyl-N-(jS-äthylaminopropyl)]-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin und seine Säureadditionssaize.
3. 2-[N-Phenyl-N-(j3-äthylaminpropionyl)]-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin und seine Säureadditionssalze.
4. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Ansprüchen 1—3, dadurch gekennzeichnet, daß man ein N-Phenyl-2-amino-l,2,3,4-tetrahydronaphthalin der Formel
(ID
in der Rj die obengenannte Bedeutung hat,
entweder mit Natriumamid umsetzt und das erhaltene Natriumsalz mit einem halogenierten Amin der ->o Formel
40
Ϊ5
in der Hai ein Halogenatom und η '= 2 oder 3 bedeuten, während R1 und ^2 die obengenannten Bedeutungen haben, umsetzt,
oder die Verbindung der Formel 11 mit einem Chlorid einer halogenierten aliphatischen Säure der Formel
Hal— (CH2In-COCI (IV)
in der η und Hai die obengenannte Bedeutung haben, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel
CO- (CH2)„— Hai
(V)
umsetzt in der n. Hai und R3 die obengenannten Bedeutungen haben, und dann die Verbindung der Formel V mit einem Amin der Formel
HN
R1N
R2-
(VI)
in der R1 und R2 die obengenannten Bedeutungen haben, zu einer Verbindung der Formel 1 umsetzt, in der X ein Sauerstoffatom bedeutet,
und gewünschtenfalls diese Verbindung mit Lithiumaluminiumhydrid reduziert, wobei eine Verbindung der Formel I erhalten wird, in der X zwei Wasserstoffatome darstellt, und gegebenenfalls die Verbindung der Formel I in ihre Säureadditionssalze umwandelt.
5. Pharmazeutische Zubereitungen, enthaltend wenigstens eine Verbindung nach Ansprüchen 1 —3 zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger- oder Bindemittel.
Die Erfindung betrifft 2-[N-Phenyl-N-(aminoalkyl- oder -aminoalkanoyl^-amino-I^.S^-tetrahydronaphthaline der allgemeinen Formel
C-(CHA-N
R1
R2-'
(D
in der n=\ oder 2 ist, X zwei Wasserstoffatome oder ein Sauerstoffatom bedeutet, R1 Wasserstoff oder die Methylgruppe oder die Äthylgruppe und R2die Methylgruppe oder die Äthylgruppe darstellen oder R' und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom den Pyrrolidinring bilden und R3 Wasserstoff bedeutet oder für den Fall, daß R1 für Wasserstoff, die Methyl- oder die Äthylgruppe und R2 für Wasserstoff oder die Äthylgruppe steht oder R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom den Pipcridinring bilden, R3 auch eine Methoxygruppe bedeuten kann, sowie die Säureadditionssalze der genannten Verbindungen der Formel 1.
Beispiele von Säureadditionssalzen sind die Hydrochloride, Fumarate und-Oxalate.
Die Erfindung betrifft auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formel I zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger enthalten.
Es wurde überraschenderweise gefunden, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel I sehr wirksam bei der Behandlung von Herzarrhythmie sind.
Die Verbindungen können für die Behandlung von verschiedenen Herzkrankheiten benutzt werden, wie vorzeitige Herzzusammenziehungen, ventrikulare und supraventrikulare Tachykardie, entweder selbständig entstanden (idiopatisch) oder im Nachgang zu einer Herzerkrankung oder einer Erkrankung der Koronargefäße, Arrhythmien des Herzens wegen Digitalisintoxikation, ebenso wie Flattern und Flimmern der Herzvorhöfe, insbesondere im Frühstadium.
Es ist bekannt (vgl. Koch-Weser, J. Arch. Int. Med„ 129, 763, 1972), daß keine der gegenwärtig verfügbaren antiarrhythmischen Mittel für die Prophylaxe von Tachykardien und Herzflattern mit ventrikularem Ursprung befriedigend sind.
Die orale Wirksamkeit der bekannten antiarrhythmischen Mittel, wie Procainamid oder Lidocain, ist entweder zu kurz, was zu vielen Tag- und Nachtverabreichungen (z. B. mit Procainamid) führt oder zu niedrig, um praktisch verwendbar zu sein (z. B. mit Lidocain), oder ihre therapeutische Wirksamkeit ist verbunden mit häufigen und gefährlichen Nebeneffekten, wie Hypotension (mit Procainamid), plötzlichem Tod, Agranulozytose oder Idiosynkrasie.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß der Erfindung sind sehr wirksam, wenn sie oral angewendet werden, obwohl sie auch parenteral verabfolgt werden können. Sie haben auch eine lange Wirkungsdauer und setzen die Myocardialfunktionen nicht herab.
Der Anmelderin ist kein oral wirksames antiarrhythmisches Mittel bekannt, das nicht gleichzeitig die Myocardialfunktion herabsetzt
Die orale antiarrhythmische Wirksamkeit der Verbin- 3r> düngen der Formel I wurde durch Tests an Ratten bewiesen, wobei Aconitin verwendet wurde, das premature Herzkontraktionen und den Tod der Tiere hervorruft.
Die durchgeführten Testmethoden werden nachstehend beschrieben.
Tiere
Männliche oder weibliche Ratten mit einem Körpergewicht von 380—450 g.
Aconitinlösung
3,12 μg Aconitinnitrat/1 ml physiologische Kochsalzlösung.
Lösung der zu testenden Verbindung
0,75% in destilliertem Wasser.
Methode
6 wahllos ausgewählte Tiere werden für jede zu testende Verbindung benötigt. Die Verbindung wird oral in Dosen von 75 mg/kg (1 nil einer 0,75%igen Lösung/ 100 g Körpergewicht) 75 Minuten vor der intravenösen Perfusion der Aconitinlösung verabreicht
Kontrollgruppen von Tieren werden nur mit destilliertem Wasser (1 ml/100 g) behandelt
60 Minuten nach der Verabreichung der zu testenden Verbindung werden die Tiere durch intraperitoneale Injektion von Pentobarbital (50 mg/kg) anästhesiert und die jugulare Vene wird freigelegt
Ein Katheter wird in die Vene eingeführt und mit einer Abbindungsschnur befestigt Die EKG (D H-Ableitung) wird dann kontinuierlich aufgezeichnet.
Die Perfusion der Aconitinlösung wird 75 Minuten nach der Verabreichung der zu testenden Verbindung begonnen. Das durch die Injektionsspritze verabfolgte Volumen beträgt 0,287 ml/Minute, die Dosis des Aconitinnitrats ist 0,895 μg/Minute (0,20-0,24 μg/100 g/Minute entsprechend dem minimalen und maximalen Gewicht der Tiere).
Der Versuch wird abgebrochen, sobald die ersten Extrasystole erscheinen, und die Zeit, die seit Beginn der Perfusion verstrichen ist, wird notiert.
Die Ergebnisse sind als mittlere totale Dosis von Aconitin auegedrückt, die einer Gruppe von Tieren injiziert worden ist.
Die relative Aktivität zwischen der getesteten Verbindung und der Bezugssubstanz (Lidocain, Procainamid) wird auf folgende Weise berechnet:
A(x) =
X-C R-V
• 100
darin sind
A (x) = Aktivität der getesteten Verbindung X (in %), χ =die mittlere Dosis von Aconitin in den Tieren,
die mit der Verbindung X behandelt sind,
C = die mittlere Dosis von Aconitin, das unbehandelten Kontrolltieren injiziert wurde,
= die mittlere Dosis von Aconitin, das Tieren, die mit den Vergleichssubstanzen behandelt worden sind, injiziert worden ist.
Die folgende Tabelle zeigt die Ergebnisse der Auswertung der antiarrhythmischen Aktivität bei oraler Verabfolgung einer großen Zahl von Säureadditionssalzen der Verbindung der Formel I, verglichen mit der Aktivität von Procainamid und Lidocain, zweier gut bekannter antiarrhythmischer Mittel.
Tabelle i Verbindungen der Formel I
— N
% Aktivität gegen Procainamid
Lidocain 560
439 368
288 897
703 830
650
1 H2 H
2 H2 H
2 H2 H
2 H2 H
N-diiithyl
NH-methyl
NH-.äthy1
N-dimethyl
Fortsetzung
Verbindungen der Formel I
% Aktivität gegen
π X R3 —Ν
Lidocain Procainamid
2 H3 N-diäthyl DL« 563 719 Therapeutischer
2 H3 pyrrolidino 268 342 Index··)
2 O NH-äthyl 769 982 1
2 O NH-methyl 341 441 3,40
1 H3 piperidino 103 131 4,02
1 H3 N-diäthyl 173 220 1,63
2
Iabelle 2		 H3 N-diäthyl 96 123
Verbindung
π χ R3 Relative Relative
Aktivität (Konndanzgrenze P = 0,05) Toxizität·)
Lidocain 100 147,4 (138,1- 100
1 H2 H 439 -157,5) 129
2 H2 H 563 114,3 (100,2—130,3) 140
1 H2 OCH3 173 105,2 (97,9-1 106
, DL« Lidocain · 100 138,7 (131,3-
DL50 Verbindung
,.. Relative Aktivität
Relative Toxizität
.. H
: H 112,9)
H -146,5)
H
, OCH3
, OCH3
, OCH3
R'\
/ ·
—ν :
R2''
N-diäthyl
N-diäthyl
N-diäthyl
Die Verbindungen der Formel 1 können oral oder parenteral verabreicht werden.
Orale Zubereitungen können in Form von Kapseln, Tabletten und Pillen verabreicht werden. Jede Kapsel, Tablette oder Pille kann 10 bis 200 mg einer Verbindung der Formel I als Wirkstoff zusammen mit pharmazeutisch akzeptablen Träger- und Bindemitteln enthalten.
Die parenteralen Zusammensetzungen können aus einer Lösung für die Perfusion oder für die intravenöse oder intramuskuläre Injektion bestehen. Solche Lösungen können 0,2%o bis 2%o an Verbindung der Formel I enthalten.
Die parenterale Zubereitung kann entweder eine Lösung sein, die direkt für die PeWusion verwendet werden kann, und eine Menge des aktiven Bestandteils in den obengenannten Grenzen enthält, oder eine kon- t,o zentrierte 1 bis 10% des aktiven Bestandteils enthaltende Lösung, die bei der Verabreichung an den Patienten verdünnt wird.
Die Anfangsdosierung des aktiven Bestandteils kann zwischen 200 bis 800 mg/Tag während 2 oder 3 Tagen, die Aufrechterhaltungsdosis bei etwa 25 bis 300 mg/Tag liegen.
Wenn eine einzelne Dosis ausreichend ist, um die therapeutische Wirkung zu erzielen, so liegt diese Dosis im allgemeinen zwischen 50 und 300 mg,
Der aktive Bestandteil kann gleichzeitig parenteral (z. B. durch Perfusion) und oral verabfolgt werden.
In den verschiedenen nachstehend beschriebenen Verfahren werden die Verbindungen der Formel I aus 2-(Phenylamino)-l,2,3,4-tetrahydronaphthalin der allgemeinen Formel Il
(H)
in der R3 die obengenannten Bedeutungen hat, hergestellt.
1. Verfahren
1. Umsetzung eines 2-(Phenylamino)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin der Formel II mit Natriumamid in sein Natriumsalz.
2. Umsetzung des Natriumsalzes der Verbindung der
Formel
Formel
Il mit einem halogenieren Amin der
werden soll, in der R1 Wasserstoff bedeutet, während R1 eine niedere Alkylgruppe ist.
Ein sekundäres Amin der Formel
Hal—(CH2),,-N
(HD
R2-'
in der Hai ein Halogenatom und n'= 2 oder 3 bedeuten, während R1 und R2 die obengenannten Bedeutungen haben, um eine Verbindung der Formel I zu erhalten.
2. Verfahren
Acylierung von 2-(Phenylamino)-1.2,3,4-tetrahydronaphthalin der Formel Il mit einem Säurechlorid einer halogenieren aliphatischen Säure der Formel
2(i
Hai—(CH2)„—COCl
(IV)
in der Hai ein Halogenatom und n=\ oder 2 bedeuten, um ein 2-(N-Haloalkanoyl-N-phenylamino)-l,2,3,4-tetrahydronaphthalin der Formel
(CH2LHaI
3d
(V)
zu erhalten.
2. Umsetzung des 2-(N-HaloaIkanoyl-N-Phenylamino)-l,2,3,4-tetrahydronaphthalin der Formel V mit einem Amin der Formel
R1
HN
(VI)
HN
10 R2'
wird verwendet, wenn eine Verbindung der Formel I hergestellt werden soll, in der R1 und R- jedes eine niedere Alkylgruppe oder zusammen mit dem Stickstoffatom einen Pyrrolidinring bzw. einen Piperidinring darstellen.
Die 2-(N-Phenylamino)-l,2,3,4-tetrahydronaphthaline der Formel Il können aus /?-Tetralonen der allgemeinen Formel
(VIII)
in der R3 die obengenannten Bedeutungen hat, hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel VIII können nach bekannten Methoden hergestellt werden, die von J. H. Burckalter, J. R. Campbell in J.O.C., 26, 4232 (1961); A. Rosokowsky, J. Battaglia. K. K. N. Chen und E. J. Modest in J.O.C., 33,4288 (1968); J. J. Sims, L. H. Selman. M. Cadogan in Org. Synth., 51, 109 (1971) beschrieben worden sind.
Das Verfahren zur Herstellung von 2-(N-Phenylamino)-l,2,3,4-tetrahydronaphthalin der Formel Il aus einem /3-Tetralon der Formel VIII umfaßt die folgenden Stufen:
1. Reduktion eines j3-Tetralons der Formel VIII in ein 2-Hydroxy-l,2,3,4-tetrahydronaphthalin der Formel IX mit Natriumborhydrid in Methanol:
in der R1 und R2 die obengenannten Bedeutungen haben, um ein N-alkyliertes Derivat der folgenden Formel
CO- (CH2)„—N
R'
R2-
55
(VII)
zu erhalten.
3. Reduktion der Verbindung der Formel VII mit ω Lithiumaluminiumhydrid (AIL1H4) in Äther, um eine Verbindung der Formel I zu erhalten, in der X zwei Wasserstoffatome bedeutet Das in der zweiten Stufe des obengenannten Verfahrens verwendete Amin der Formel VI kann ein pri- märes oder ein sekundäres Amin sein.
Ein primäres Amin der Formel H2NR2 wird verwendet, wenn eine Verbindung der Formel I hergestellt
(IX)
2. Umsetzung der Verbindung der Formel IX in ihr Mesylat der Formel X durch Methansulfonsäure- chlorid in Pyridin:
OSO2CH3
3. Reduktion des Mesylats der Formel X mit einem Überschuß an Anilin, um eine Verbindung der Formel II zu erhalten.
Die folgenden Beispiele 1 bis 18 erläutern die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I.
3(1
Beispiel 1
Herstellung des Fumarats und Oxalats von
2-[N-Phenyl-N-(y-diäthylaminopropyl)]-amino-
1,2,3,4-tetrahydronaphthalin '
(Formel 1: n=2, X = H2. R1 = R-'=-C2H5, R3= H)
a) Herstellung des Mesylats von ß-Tetralol
(Formel IX: R3 = H)
Kl
15,38g (0,104 Mol) iJ-Tetralol werden in 15.8ml Pyridin gegeben. Die Lösung wird auf O0C gekühlt und 1,2 Äquivalente Mesylchlorid (ClSO2CH3) zugegeben, während gerührt wird und die Temperatur bei 0cC während der Zugabe gehalten wird. Man läßt dann die ιί Reaktionsmischung auf Raumtemperatur zurückkommen und rührt sie bei dieser Temperatur während 30 Minuten. Die Mischung wird dann auf Eis gegossen und während einer Nacht im Kühlschrank gehalten. Die erhaltene Ausfällung (21,44 g, Ausbeute 90%) wird durch Filtrieren abgetrennt und aus Schwefeläther umkristallisiert. Schmelzpunkt 62 bis 64°C.
Analyse:
Berechnet: C 58,38, H 6,23%; 2;
gefunden: C 58,67, H 6,310/0.
b) Herstellung des Hydrochlorids von 2-Phenylamino-
1,2,3,4-tetrahydronaphthalin
(Formel II: R3 = H)
0,096 Mol des Mesylats des /?-Tetralols werden mit 35,8 g Anilin gemischt. Die Mischung wird schnell auf 1300C erhitzt und bei dieser Temperatur während 30 Minuten gehalten. Nach Kühlen und Zugabe von etwa 200 mi Äther wird das Aniiinmesyiat abiiitrieri. Der j-, Äther wird dann vom Filtrat entfernt und der Überschuß von Anilin abdestilliert. Beim Destillieren des Rückstands werden 11,28 g (Ausbeute 52%) des gewünschten Produkts bei 149 bis 151°C/0,4mm erhalten. Das Produkt wird in 50 ml wasserfreiem 4() Methanol gelöst und ein Strom trockener Chlorwasserstoffsäure durch die erhaltene Lösung geführt. Das erhaltene Hydrochlorid wird durch Umkristallisieren aus einer Mischung von Methanol und Äther gereinigt. Schmelzpunkt 193 bis 196°C.
Analyse:
Berechnet: C 73,97, H 6,98, N 5,39, Cl 13,65%;
gefunden: C 74,2, H 7,00, N 5,51, Cl 13,7%.
c) Herstellung des Fumarats von 2-[N-Phenyl-
N-(}'-diäthylaminopropyl)]-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin
(Formel I: n = 2, X = H2, R' = R-'= -C2H5, R3 = H)
100 ml wasserfreies Toluol, das 11,2g (0,05 Mol) 2-Phenylamino-l,2,3,4-tetrahydronaphthalin und 3,9 g (0,1 MoI) NaNH2 enthält werden während 20 Minuten unter Rückfluß erhitzt 8,94 g (0,06 Mol) y-Chlorpropyldiäthylamin werden dann zugegeben und die Mischung während 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt Nach Ab kühlen wird die Mischung mit 2 N-Chlorwasserstoffsäure extrahiert Die saure Phase wird mit Ammoniak alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert In jeder Phase wird getrocknet und der Äther entfernt Der erhaltene Rückstand wird mit einer wäßrigen Lösung von Fumarsäure in das Fumarat umgewandelt Die erhaltene Lösung wird zur Trockene eingedampft und der Rückstand mit einer Mischung von Äthanol und Äther extrahiert. 8,55 g (Ausbeute 43%) des Fumarats werden erhalten. Schmelzpunkt 134 bis I36°C.
Analyse
Die Analyse zeigt, daß das Fumarat 1 Äquivalent des Amins der Formel I und 0,5 Äquivalente Fumarsäure enthält.
Berechnet: C 76,1, H 8,68, N 7,10%;
gefunden: C 76,46, H 8,70, N 7,34%.
d) Oxalat von 2-[N-Phenyl-N-(y-diäthylaminopropyl)]-
a mi no-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin
(Formel I: n = 2, X = H2, R' = R2=-C2H5, R3 = H)
Das Oxalat wird wie in Abschnitt c) dieses Beispiels beschrieben hergestellt, indem man Oxalsäure anstelle von Fumarsäure verwendet. Es schmilzt bei 155 bis 157°C nach Umkristallisieren aus Aceton.
Analyse: C 70,39, H 8,03, N 6,56%;
Berechnet: C 70,22, H 8,06, N 6.66%.
gefunden:
Beispiel 2
Herstellung des Fumarats von 2-[N-Phenyl-N-(y-diäthylaminopropyl)]-amino-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin
(Formel I: n = 2, X = H2, R'= R-' =-C2H0,
R3 =-OCH3)
a) Herstellung von 2-Hydroxy-6-methoxy-1,2.3,4-tetra-
hydronaphthalin
(Formel IX: R3 =-OCH3)
4,99 g (0,132 Mol) NaHB4 werden schrittweise zu einer Lösung von 21,24 g 6-Methoxy-jS-tetralon (Formel VIII: R3 =-OCH3) (0,12 Mol) in 130 ml wasserfreiem Methanol gegeben. Die Zugabe erfolgt unter leichtem Rückfluß. Nach 17 Stunden bei Raumtemperatur wird das Methanol entfernt und der Rückstand mit 150 ml kaltem Wasser extrahiert. Die erhaltene Lösung wird auf ein pH von 5 bis 6 angesäuert und mit Äther extrahiert. Nach Waschen der Ätherphase mit 50 ml Wasser wird diese getrocknet und der Äther abgedampft. Durch Destillation bei 110 bis 115° C/ 0,4 mm werden 15,38 g des gewünschten Alkohols erhalten; Ausbeute 73%.
b) Herstellung des Mesylats von 2-Hydroxy-6-methoxy-
1,2,3,4-tetrahydronaphthalin
(Formel X: R3 =-OCH3)
Diese Verbindung wird wie in Beispiel la) beschrieben aus einer Mischung von 15,58 g des Alkohols der Formel IX 15,58 g Pyridin und 12,02 g Mesylchlorid hergestellt Es werden 17g (Ausbeute 75,8%) des gewünschten Mesylats erhalten. Nach Umkristallisieren aus Äther schmilzt das Produkt bei 78 bis 80° C
Analyse:
Berechnet: gefunden:
C 56,23, H 6,29, S 12,51%; C 56,02, H 6,1, S 12^4%.
c) Herstellung von 2-Phenylamino-6-methoxy-1.2,3,4-tetrahydronaphthalin
(Formel II: R3 =-OCH3)
Diese Verbindung wird wie In Beispiel Ib) beschrieben hergestellt Sie wird durch Destillation bei
Il
171 bis l75°C/0,25mm in einer Ausbeute von 60% erhalten.
Nach Destillieren werden Kristalle erhalten, die durch Umkristallisieren aus Petroläther (60 bis 800C) oder aus lsopropanol bei 59 bis 61 °C schmelzen.
Analyse:
Berechnet:
gefunden:
C 80,59, H 7,56, N 5,53%; C 80,66, H 7,33, N 5,90%.
d) Herstellung des Fumarats von 2-[N-Phenyl-N-()>-diäthylaminopropyl)]-amino-6-methoxy-
1,2,3,4-tetrahydronaphthalin
(Formel I: n = 2, X = H2, R'=R2 = -C2H5,
R3=-OCH3)
Diese Verbindung wird in der in Beispiel Ic) beschriebenen Weise hergestellt. In diesem Fall erhält man 12,3 g eines Öls, das direkt in sein Fumarat umgewandelt wird (12,9 g, Ausbeute 78%). Nach Umkristallisieren aus lsopropanol schmilzt das Fumarat bei 164 bis 1670C.
Analyse:
Berechnet: C 69,68, H 7,93, N 5,8%; gefunden: C 69,3, H 7,76, N 6,14%.
Beispiel 3
Herstellung des Fumarats von 2-[N-Phenyl-N-(/?-dimethylaminoäthyl)]-amino-6-methoxy-1,2,3.4-tetra-
hydronaphthalin
(Formel I: n=1, X = H2, Ri = R-^-CH3, R3 =-OCH3)
0,034 Mol 2-Phenylamiπo-6-methoxy-l, 2,3,4-tetrahydronaphthalin in 70 ml Toluol werden mit 0,068 MoI NaNH2 behandelt. Das Natriumsalz wird durch Kochen in Toluol erhalten. 0,041 Mol jJ-Chloräthyldimethylamin werden dann zugegeben und die erhaltene Mischung während 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt.
Die gewünschte Verbindung wird dann in der in Beispiel Ic) beschriebenen Weise erhalten. Das freie Amin (7,4 g) wird durch Destillation bei 185 bis 1900C/ 0,1 mm erhalten. Das Fumarat dieses Amins wird in wäßriger Lösung hergestellt. Nach Eindampfen zur Trockene wird der Rückstand aus lsopropanol umkristallisiert. Schmelzpunkt 174 bis 176° C.
Analyse:
Berechnet: C 68,16, H 7,32, N 6,36%; gefunden: C 68,40, H 7,10, N 6,62%.
Analyse:
Berechnet:
gefunden:
Beispiel 4
Herstellung des Fumarats von 2-[N--Phenyl-N-(j>-dimethylaminopropyi)]-amino-6-methoxy-l,2,3,4-tetra-
hydronaphthalin
(Formel I: /7=2, X=H2, R' = R2 CH3,
R3 OCH3)
Diese Verbindung wird wie in Beispiel 3 beschrieben hergestellt, indem man y-Chlorpropyldimethylamin anstelle von 0-Chloräthyldimethylamin verwendet Das freie Amin wird durch Destillation bei 185 bis 190° C/ 0,7 mm erhalten.
Das Fumarat wird auf die übliche Weise hergestellt Nach Umkristallisieren aus einer Mischung aus Aceton und Methanol schmilzt es bei 133 bis 135° C.
C 68,70,
C 68,63,
H 7,54, N 6,16%;
H 7,28, N 6,28%.
Beispiel 5
Herstellung des Fumarats von 2-[N-Phenyl-N-(/?-cliäthylaminoäthyl)]-amino-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin
(Formel 1: /I=I1X = H2, R' = R?=-C2H5.
R3=-OCH3)
Diese Verbindung wird wie in Beispiel Ic) beschrieben hergestellt, indem man jS-Chloräthyldiäthylamin anstelle von y-Chlorpropyldiäthylamin verwendet. Nach Umkristallisieren aus lsopropanol schmilzt die gewünschte Verbindung bei 158 bis 160°C.
Analyse:
Berechnet:
gefunden:
C 69.20, H 7,74, N 5,97%;
C 68,95, H 7,03, N 6,13%.
Beispiel 6
Herstellung des Fumarats von 2-[N-Phenyl-N-(j3-piperidinoäthyl)]-amino-6-methoxy-l, 2,3,4-tetrahydronaphthalin
(Formel I: n=1,X = H2,
R1
! = piperidino, R3 OCH3)
R2-'
Diese Verbindung wird wie in Beispiel Ic) beschrieben hergestellt, indem man jS-Chloräthylpiperidin anstelle von y-Chlorpropyldiäthylamin verwendet. Nach Umkristallisieren aus lsopropanol schmilzt das erhaltene Fumarat bei 172 bis 174°C.
Analyse:
Berechnet:
gefunden:
C 69,67, H 7,55, N 5,83%;
C 70,59, H 7,78, N 5,62%.
Beispiel 7
Herstellung des Hydrochlorids von 2-[N-Phenyl-N-(y-dimethylaminopropyl)]-amino-l, 2,3,4-tetrahydronaphthalin
(Formel I: /7=2, X = H?, Ri=R^
Diese Verbindung wird wie in Beispiel Ic) beschrieben hergestellt, indem man y-Chlorpropyldimethylamin verwendet. Nach Umkristallisieren aus einer Mischung von Aceton und Äther oder aus Äthylacetat schmilzt das gewünschte Hydrochlorid bei 146 bis 148° C.
Analyse:
Berechnet: C 73,12, H 8,47, N 8,12, Cl 10,28%;
gefunden: C 73,17, H 8,27, N 7,95, Cl 10,33%.
Beispiel 8
Herstellung des Hydrochlorids von 2-[N-PhenyI-N-(/?-diäthylaminoäthyl)]-amino-1,23,4-tetrahydro-
naphthalin
(Formel I: n=\, X=H2, R' = R*=-C2H5, R*=H)
Diese Verbindung wird in der in Beispiel Ic) bebeschriebenen Weise hergestellt indem man /i-Chlor-
äthyldiäthylamin verwendet. Nach Umkristallisieren aus lsopropanol schmilzt das erhaltene Hydrochlorid bei 177 bis 179°C.
Analyse:
Berechnet: C 73,61, H 8,7, N 7,8, Cl 9.88%;
gefunden: C 73,52, H 8,55, N 7,92, Cl 9,96%.
Beispiel 9
Herstellung des Fumarats von 2-[N-Phenyl-N-(y-pyrro-
lidinopropyl)]-amino-1,2,3,4-telrahydronaph thalin
(Formel I: /7 = 2, X = H2,
= pyrrolidino,
R2
Unter Verwendung von y-Chlorpropylpyrrolidin wird die Verbindung wie in Beispiel Ic) beschrieben hergestellt. Nach Umkristallisieren aus lsopropanol schmilzt das Fumarat bei 157 bis 160°C.
Analyse:
Berechnet:
gefunden:
C 71,97, H 7,6,
C 72,29, H 7,67,
N 6,21%.
N 6,24%.
Beispiel 10
Herstellung des Hydrochlorids von 2-[N-Phenyl-N-()'-piperidinopropyl)]-amino-l,2,3,4-tetrahydro-
naphthalin
(Formel I: n=2, X = H2,
= piperidino, R3= H)
R2'
Unter Verwendung des in Beispiel Ic) beschriebenen Verfahrens und von y-Chlorpropylpiperidin anstelle von y-Chlorpropyldiäthylamin wird das gewünschte Hydrochlorid erhalten. Schmelzpunkt 248 bis 250° C nach Umkristallisieren aus Methanol.
Beispiel 11
Herstellung von Hydrochlorid von 2-[N-Phenyl-N-(/3-äthylaminopropionyl)]-amino-l,2,3,4-tetra-
hydronaphthalin
(Formel I: n=2, X=O, R'=H, R^=C2H5, R^ = H)
a) Herstellung von 2-[N-Phenyl-N-(j3-chlorpropionyl)]-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin
(Formel I: n=2, HaI=Cl, R^ = H)
0,1 Mol 2-Phenylamino-l,2,3,4-tetrahydronaphthalin, 0,15 Mol des Chlorids von jS-Chlorpropionsäure und 25 ml Benzol werden während 4,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt Das Lösungsmittel und der Überschuß an Reagenzien wird dann entfernt Der Rückstand wird aus Petroläther umkristallisiert Schmelzpunkt 78 bis 81°C
Analyse:
Berechnet: C 72,71, H 6.42, N 4,46. Cl 11,30%;
gefunden: C 72.39, H 6.10, N 4,46, Cl 11,21%.
b) Herstellung des Hydrochlorids von 2-[N-Phenyl-
N-(/J-äthylaminopropionyl)]-amino-1,2,3,4-tetra-
hydronaphthalin
9,39 g (0,03 Mol) 2-[N-Phenyl-N-(j3-chlorpropionyl)]-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin werden in 40 ml Äthanol gelöst. Zu der erhaltenen Lösung werden 50 ml einer 21,5% Lösung von Äthylamin in Äthanol gegeben. Das Reaktionsgemisch wird in einem Autoklaven auf 110'C während 24 Stunden erhitzt. Nach Abkühlen wird die Mischung mit 80 ml Wasser und 20 ml 1 N-NaOH behandelt und dann mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformphase wird getrocknet. Nach Entfernen des Chloroforms wird der Rückstand mit Äther behandelt, und ein Strom trockener Chlorwasserstoffsäure wird in die Ätherlösung unter Bläschenbildung eingeführt. Nach Umkristallisieren aus einer Mischung von Methanol und Äther schmilzt das Hydrochlorid bei 104 bis 106° C.
Analyse:
Berechnet:
gefunden:
C 70,28, H 7.58. N 7,80, Cl 9,88%;
C 70,41, H 7,53, N 7,99, Cl 9,89%.
Beispiel 12
Herstellung des Hydrochlorids und des Fumarats von 2-[N-Phenyl-N-(y-äthylaminopropyl)]-amino-
1,2,3,4-tetrahydronaphthalin
(Formel 1: n = 2, X = H2, R'=H, R^ = C2H5, R3 = H)
6 g 2-[N-Phenyl-N-(j3-äthylaminopropionyl)]-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin (wie in Beispiel 11 beschrieben hergestellt), werden in 200 ml wasserfreiem. Äther gelöst. Die erhaltene Lösung wird tropfenweise zu einer Suspension von 1,0 g (1,5 Äquivalente) Lithiumaluminiumhydrid (LiAlH4) in 60 ml wasserfreiem Äther gegeben. Die Reaktionsmischung wird unter Stickstoff während 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen auf 0°C wird der Oberschuß des Hydrids und des Komplexes mit Eis zerstört. Das Medium wird dann 2ma! mit 100 ml Äther extrahiert. Die Ätherphasen werden getrocknet und ein Teil des Äthers entfernt, bis das Volumen der Ätherlösung 200 ml beträgt. Durch die konzentrierte Ätherlösung wird dann ein Strom Chlorwasserstoffsäure perlen gelassen. Das erhaltene Dihydrochlorid wird aus Aceton umkristallisierL
Das Dihydrochlorid wird in Wasser gelöst und der pH-Wert auf 6 eingestellt. Das Monohydrochlorid wird mit Chloroform extrahiert. Nach Trocknen und Filtrieren der Chloroformlösung wird das Chloroform entfernt Der Rückstand wird aus Äthylacetat umkristallisiert Schmelzpunkt 128 bis 130°C
Analyse des Monohydrochlorids:
Berechnet: C 73,12, H 8,47, N 8,12, Cl 10,28%;
gefunden: C 73,19, H 8,25, N 8,22, Cl 10,17%.
Das auf bekannte Weise hergestellte Fumarat derselben Verbindung schmilzt bei 152 bis 154° C nach Umkristallisieren aus lsopropanol.
Analyse des Fumarats:
Berechnet: C 70,73, H 7,59, N 6,6%;
gefunden: C 70,73, H 7,43, N 6,7%.
Beispiel 13
15
Herstellung von 2-[N-Phenyl-N-(/?-methylaminopropionyl)]-aminr. · 1,2,3,4-tetrahydronaphthalin (Formel I: n=2, X=O, PJ = H, R^ = CH3, R3 = H)
Diese Verbindung wird wie in Beispiel 11b) beschrieben hergestellt, indem man Methylamin anstelle von Athylamin verwendet. Die gewünschte Verbindung wird aus Cyclohexan umkristallisiert. Schmelzpunkt 105 bis 107°C. Ό
Analyse:
Berechnet: C 77.88, H 7,84, N 9.08%; gefunden: C 77.72, H 7.77, N 9,20%.
Beispiel 14 Herstellung des Fumarats von 2-[N-Phenyl-
N-()'-methylaminopropyl)]-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin (Formel I: n = 2, X = H2. R' = H, R3 = -CH3, R3=H) ~°
Diese Verbindung wird 'n der in Beispiel 12 beschriebenen Weise hergestellt, indem man das nach Beispiel 13 hergestellte 2-[N-Phenyl-N-(/3-methylaminopropiony!)]-amino-l 2,3,4-tetrahydronaphthalin mit Lithiumaluminiumhydrid reduziert. Nach Umkristallisieren aus einer Mischung von Methanol und Aceton schmilzt das erhaltene Fumarat bei 156 bis 1570C.
Analyse (C22H28N2O2: Amin+ 1/2 Fumarsäure):
Berechnet: C 74,96, H 8,00, N 7,94%; gefunden: C 75,32, H 8,02, N 8,22%.
Beispiel 15
Herstellung von 2-[N-Phenyl-N-(/J-dimethyiaminoacetyl)]-amino-6-methoxy-1.2,3,4-tetrahydronaphthalin
(Formel I: H=I, X = O, Ri = R2=-CH3. R3=-OCH3)
a) Herstellung von 2-(N-Phenyl-N-chloracetyl)-amino-6-rnethoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin
(Formel V: /7=1, R3=-OCH3)
0.01 Mol 2-Phenylamino-6-methoxy-l,2,3,4-tetrahydronaphthalin und 0,015 Mol Chloressigsäurechlorid werden in 25 ml Benzol während 4,5 Stunden gekocht. Das Lösungsmittel wird dann abgedampft und der Rückstand aus Cyclohexan umkristallisiert. Schmelzpunkt 118 bis 1200C.
Analyse:
Berechnet:
gefunden:
C 69,19, H 6,11, N 4,24, Cl 10,75%; C 69,0. H 5.99, N 4,14, Cl 10,6%.
b) Herstellung von 2-[N-Phenyl-N-(/?-dimethylaminoacetyl)]amino-6-methoxy-1.2,3,4-tetrahydronaphthalin
Diese Verbindung wird durch Umsetzen der in Abschnitt a) dieses Beispiels erhaltenen Verbindung mit Dimethylamin he-gestellt, wie in Beispiel 11b) beschrieben.
Beispiel 16
Herstellung von 2-[N-Phenyl-N-(/?-dimethylaminoäthyl)]-amino-6-methoxy-1,2.3.4-tctrahydronaphthalin (Formel I: n=1, X = H;. R' = R2=-CH3,
R3= -OCHj)
Diese Verbindung wird durch Reduktion der in Beispiel 15 hergestellten Verbindung mit Lithiumaluminiumhydrid wie in Beispiel 12 beschrieben hergestellt.
Beispiel 17
Herstellung von 2-[N-Phenyl-N-()'-diäthyIaminopropionyl)]-amino-6-methoxy-l,2,3,4-tetrahydro-
naphthalin
(Formel I: η=2, X=O. R1 = R2= -C2H5. R3 OCH3)
a) Herstellung von 2-[N-Phenyl-N-(/?-chlorpropionyl)]-amino-6-methoxy-1,2.3,4-tetrahydronaphthaIin
(Formel V: n= 2, R3=-OCH3)
Diese Verbindung wird nach dem in Beispiel 15a) beschriebenen Verfahren hergestellt, indem man 0-Chlorpropionsäurechlorid anstelle von Chloressigsäureanhydrid verwendet. Nach Umkristallisieren aus Cyclohexan schmilzt das Produkt bei 62 bis 65° C.
Analyse:
Berechnet: C 69,86, H 6,45, N 4,07. Cl 10,3%;
gefunden: C 69,70, H 6,38, N 4,12, CM0.1%.
b) Herstellung von 2-[N-Phenyl-N-(y-diäthylaminopropionyl)]-amino-6-methoxy-l, 2,3,4-tetrahydronaphthalin
Diese Verbir !ung wird hergestellt, indem die nach Abschnitt a) dieses Beispiels hergestellte Verbindung mit Diäthylamin nach dem in Beispiel lib) beschriebenen Verfahren umgesetzt wird.
Beispiel 18
Herstellung von 2-[N-Phenyl-N-(j'-diäthylaminopropyl)]-amino-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin
(Formel I: n = 2, X = H2, R1 =R2 C2H5,
R3= -OCH3)
Diese Verbindung wird durch Reduktion der in Beispiel 17 hergestellten Verbindung mit Lithiumaluminiumhydrid nach dem in Beispiel 12 beschriebenen Verfahren hergestellt.
Die folgenden Beispiele 19 bis 22 erläutern pharmazeutische Zubereitungen gemäß der Erfindung zur Behandlung von Herzarrhythmien.
Beispiel 19 für Beispiel 20 für 1 100 mg
Kapsel Tablette 120 mg
Aktiver Bestandteil der Formel 1 Aktiver Bestandteil der Formel I 30 mg
Laktose Kartoffelstärke 30 mg
Reisstärke Laktose 1 mg
Maisstärke Stärkenatriumglykolat 1 Kapsel
Kolloidale Kieselsäure Kolloidale Kieselsäure
Magnesiuinstcarat
Hydroxy propy !cellulose 200 mg
Stearinsäure 120 mg
80 mg
30 mg
15 mg
5 mg
4 mg
2 mg
Tablette
909 548/187
Shellack 23 49 841 18 Gummiarabicum 1
17 Sandarac Talkum 7,0 mg I
Rizinusöl Maisstärke 11.2 mg I
Beispiel 21 Titanoxyd 1,0 mg §
Pillen — Kern 5 Farbstoff 1,3 mg I
Saccharose 4,0 mg ■
Aktiver Bestandteil der Formel I 50,0 mg Weißes Wachs/Carnaubawachs 142,8 mg I
Laktose 67,5 mg 0,2 mg H
Mykrokristalline Cellulose 32,0 mg für 1 Pille 3
Stärkenatriumglykolat 8,2 mg ίο B e i s ρ i e 1 22 I
Kolloidale Kieselsäure 0,4 mg Lösung für die Perfusion I
Magnesiumstearat 0,9 mg Aktiver Bestandteil der Forme! I
Wasserfreies Natriumsulfit 200 mg Ij
Deckschicht 15 Wasserfreies Natriummetabisulfit 60 mg B
Natriumchlorid 140 mg 9
1,0 mg Wasser für die Injektion 1,7 mg 1
02 mg ad 200 ml I
0,3 mg

Claims (1)

Patentansprüche:
1. 2-[N-Phenyi-N(aminoalkyl- oder -aminoalkanoyl)]-amino-1,2,3,4-t;trahydronaphthaline der allgemeinen Formel 1
R'x
(D
DE2349841A 1972-10-06 1973-10-04 2- [N-Phenyl-N- (aminoalkyl- oder aminoalkanoyl)] -amino-1^3>4-tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel Expired DE2349841C3 (de)

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