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DE2361120C2 - 11,11-Alkylidensteroide der Östran- und Norpregnan-Reihe, Verfahren zu ihrer Herstellung und deren Verwendung - Google Patents

11,11-Alkylidensteroide der Östran- und Norpregnan-Reihe, Verfahren zu ihrer Herstellung und deren Verwendung

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Publication number
DE2361120C2
DE2361120C2 DE2361120A DE2361120A DE2361120C2 DE 2361120 C2 DE2361120 C2 DE 2361120C2 DE 2361120 A DE2361120 A DE 2361120A DE 2361120 A DE2361120 A DE 2361120A DE 2361120 C2 DE2361120 C2 DE 2361120C2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
group
methylene
compounds
methyl
alkylidene
Prior art date
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Expired
Application number
DE2361120A
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English (en)
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DE2361120A1 (de
Inventor
Albertus Joannes van den Oss Broek
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Akzo NV
Original Assignee
Akzo NV
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
Priority claimed from NL7216767A external-priority patent/NL175063C/xx
Priority claimed from NL7315704A external-priority patent/NL7315704A/xx
Application filed by Akzo NV filed Critical Akzo NV
Publication of DE2361120A1 publication Critical patent/DE2361120A1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE2361120C2 publication Critical patent/DE2361120C2/de
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Description

der (19-nor-)Pregnanreihen ist die Ausgangssubstanz üblicherweise ein SJl-Dioxo-^-steroid dieser Reihe oder ein entsprechendes 3-Hydroxy-l!-oxo-45- oder 3-Acy loxy-11-OXO-4'-steroid, dessen 3-Hydroxy-45- oder 3-Acyloxy-/45-Gruppe anschließend in üblicher Weise in die 3-Oxo-44-Gruppe umgewandelt wird, zum Beispiel durch Oppenaucr-Oxidation.
Die Umwandlung der 11 -Oxo-Gruppe in die M ,11 -Alkylidengruppe kann durchgeführt werden, zum Beispiel durch Umsetzung der 11-Oxo-steroids mit einem Silan der allgemeinen Formel
15
A1 R,
A2-Si-C-M
Aj R2
'wobei Ai, A2 und A3 jeweils eine Alkyl- oder eine Arylgruppe, zum Beispiel eine Methyl-, Äthyl- oder
, Phenylgruppe bedeuten, Ri und R2 die oben angegebene Bedeutung haben und M ein Magnesiumhalogenide, zum Beispiel -MgCI, oder Lithium ist; woraufhin das so gebildete ß-SHylcarbinol in alkalischem oder saurem -Medium zersetzt wird.
Die Umwandlung einer Carbonylgruppe in eine Alkylidengruppe durch Umsetzung mit einem der obenerwähnten Silane ist beschrieben worden, unter anderem in einem Artikel von Chan, T. H., et al. in " »Tetrahedron Letters«, Nr. 14 (1970), S. 1137 -1140. Es wird auch hingewiesen auf »Journal of Organic Chemistry«, 33 (1968), S. 782 ff. Während der Umsetzung der Trialkyl- oder Triaryl-silylsiibstituierten-Organometallverbindung mit der Carbonylgruppe wird das ß-silyl-substituierte M-Alkoxid oder das /i-SiJyl-carbinol als Zwischenprodukt gebildet, das leicht zu dem gewünschten Olefin unter dem Einfluß einer Säure oder Base zersetzt wird.
Um die 11,1 !-Methylengruppe einzuführen wird das -to 11 -Oxosteroid zur Reaktion gebracht mit Trialkyl- oder Triarylsilyl-methyl-magnesium-chlorid.zum Beispiel mit Trimethylallyl-methyl-magnesium-chlorid, das erhalten wird durch Umsetzen von Magnesium mit Trimethyl-silyl-melhyl-chlorid in einem Lösungsmittel, zum Beispiel Äther. Aus dem Reaktionsgemisch kann das 11-Hydroxy-trialkyl-(oder -triaryl-)silyl-methyl-steroid isoliert werden. Diese Verbindung wird in einem Lösungsmittel, zum Beispiel Aceton oder Tetrahydrofuran, mit Hilfe einer Säure, zum Beispiel Salzsäure, oder einer Base, zum Beispiel Natriumhydrid oder Kalium-tert.butoxid, • zersetzt, wobei das 11,11-Methylensteroid erhalten wird. Um ein 11,11-ÄthyIidensteroid zu erhalten wird ein 11-Oxosteroid umgesetzt mit Trialkyl- oder Triaryl-silyl-äthyl-magnesium-chlorid, zum Beispiel Trimethylsilyl-äthyl-magnesium-chicrid oder mit Trialkyl- oder Triaryl-silyi-äthyi-lithiurn, zum Beispiel Trimethylsilyl-äthyl-lithium.
Zur Herstellung der 11,11-AIkylidensteroide aus 11-Oxosteroiden kann ein Phosphoran der allgemeinen Formel
A2-P=^-C
R.
65 in der Ai, A2, A3, Ri und R2 die oben angegebene Bedeutung haben (Wittig-Reagens) ebenfalls angewandt werden. Vorzugsweise werden die Triphenyiphosphroyl-alkylidenverbindungen angewandt. Diese Phosphorane können hergestellt werden durch Umsetzung eines Triaryl- oder Trialkylphosphins mit einem Alkylhalogenid, wobei das entsprechende Triaryl- oder Trialkyl-Phosphoniumalkylhalogenid gebildet wird. Die zuletzt genannte Verbindung kann unter dem Einfluß einer Base in das gewünschte Triaryl- oder Tnalkylphosphoryl-alkyliden umgewandelt werden.
Da die zuletzt genannten Verbindungen nicht stabil sind und da sie leicht unter dem Einfluß von Luft oder Feuchtigkeit umgewandelt werden, ist es jedoch bevorzugt, solche Verbindungen in situ zu bilden und nicht zu isolieren. Erfindungsgemäß wird die Reaktion daher üblicherweise durchgeführt durch Zugabe des 11 -Oxosteroids oder einer Lösung davon zu einem Gemisch von einem Trialkyl- oder einem Triarylphos- ||)hin und einem Alkylhalogenid, zusammen mit einer 'geeigneten Base in Gegenwart eines geeigneten organischen Lösungsmittels, unter dem Ausschluß von Sauerstoff, zum Beispiel unter Stickstoffatmosphäre.
Als geeignete Basen können die Alkaliverbindungen von aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffe, zum Beispiel Butyl-Iithium, Phenyl-Ijthium oder Triphenylmethyl-natrium; Alkylmagnesiumhalogenide, zum Beispiel Äthyl-magnesium-bromid; Alkylamide, Alkyl-alkoholate und »Dimsylnatrium« (das Umsetzungsprodukt von Natriumhydrid und Dimethylsulfoxid) angegeben werden.
Als Lösungsmittel werden Dimelhyl-sulfoxid, aliphatische Äther, zum Beispiel Dimethyläther, Diäthyläther, Dioxan oder Tetrahydrofuran und aromatische Kohlenwasserstoffe, zum Beispiel Benzol oder Toluol angewandt.
Die 11-Oxogruppe kann auch in die 11,11-Alkylidengruppe umgewandelt werden durch Umsetzung des 11-Oxosteroids mit einem Grignard-Reagens, zum Beispiel mit Methyl- oder Äthyl-magnesium-bromid oder mit den entsprechenden jodiden oder mit einer Alkylmetallverbindung, zum Beispiel Methyl-lithium oder Äthyl-ülhium und Dehydratisierung des so erhaltenen 11 -Alkyl-11-hydroxysteroids oder Umwandlung dieser Verbindung in das il-Alkyl-11-halogensteroid, besonders das 11-Alkyl-11-chlor- oder das 11-Alkyl-ll-brom-steroid und Dehydrohalogenierung der Verbindung. Die Dehydratisierung kann durchgeführt werden durch Behandlung des 11-AlkyI-l 1-hydroxysteroids mit einer Säure, zum Beispiel Ameisensäure oder Essigsäure, in Gegenwart von Spuren Perchlorsäure oder mit einem anderen Dehydratisierungsmittel, wie Thionylchlorid. Für die Dehydrohalogenierung des 11-Alkyl-ll-halogensteroids wird zum Beispiel ein Alkali- oder ein Erdalkalicarbonat als Dehydrohaiogenierungsmittel angewandt, möglicherweise in Gegenwart eines Alkalihalogenide, wie Lithiumbromid. oder einer anderen Base wie Collidin oder Kaliumhydroxid.
Das 11 -Oxosteroid kann auch in das 11,11 -Alkylidensteroid umgewandelt werden durch eine Additionsreaktion mit einem Lithiumalkyläther von Thiophenol der allgemeinen Formel
R.
C6H<S — C—Li
in der Ri und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, und anschließende Zersetzung des so entstandenen Il -Hydroxy-11 -phenykhioalky!-steroids nach Veresterung der Hydroxygruppe, zum Beispiel zu dem Acetat oder Benzoat unter reduzierfnden Bedingungen mit Hilfe von Lithium in flüssigem Ammoniak, wobei das gewünschte Steroid entsteht (J.A.C.S, 94, Nr. 13 (1972), 4758-4759).
Die in den Endprodukten gewünschten Substituenten können in dem Ausgangssteroid vorhanden sein, oder sie können eingeführt werden nach Einführung der 11,11-Alkylidengruppe oder Substituenten, die schon in dem Ausgangssteroid vorhanden sind, können in die in den Endprodukten gewünschten Substituemen umgewandlet werden, nach Einführung der 11,11-Alkylidengruppe.
Die Subsrituenten R3 und R5 sind vorzugsweise in dem Ausgangs-1 i -Oxosteroid vorhanden.
Während der Umwandlung der 11-Oxogruppe in die '" 111,11-Alkylidengruppe, werden die Oxogruppen in 3-, . ,i 17- und/oder 20-StelIung, soweit vorhanden, vorzugsweise gegen die Einwirkung des Alkylenierungsmitteis geschützt, zum Beispiel durch Bildung eines Ketals, wie des Äthylenketals oder Dimethylketals, oder eines Thioketals, wie des Dimethylthioketals, oder durch Bildung eines Enoläthers oder eines Enamis. Nach der 11,11-Alkylierung werden diese Schutzgruppen wieder auf übliche Weise entfernt, zum Beispiel durch Hydrolyse mit Säure.
Die Hydroxygruppen in den Stellungen 3 und/oder 17, .können, soweit solche vorhanden sind, wenn gewünscht, verestert oder verähteri werden, bevor die 11,11-Alkylenierungsreaktion durchgeführt wird. Wenn ein Endprodukt hergestellt werden soll, mit einer verätherten Hydroxylgruppe, ist üblicherweise günstig, die Alkyienierung von einem Steroid aus durchzuführen, bei dem die letztlich gewünschte Äthergruppe schon vorhanden ist, zum Beispiel eine 3-Methyläthergruppe in einem Steroid mit einem aromatischen Α-Ring. In der Regel kann dies nicht durchgeführt werden bei einer Estergruppe, da die Esterfunktion unter den basischen oder sauren Bedingungen, die bei der Alkyienierung auftreten, hydrolysiert wird und man so ein 11,11-Alkylidensteroid mit einer freien Hydroxylgruppe erhält. Der Schutz einer Hydroxylgruppe in Form einer Estergruppe, zum Beispiel des Acetats oder des Benzoats, bietet jedoch die Möglichkeit, ein Endprodukt mit einer freien Hydroxylgruppe herzustellen. Wenn es erforderlich ist, kann diese Hydroxylgruppe anschließend verestert oder veräthert werden, um zum Beispiel das Phenylpropionat oder den Cyclopentyläther herzustellen.
Die zum Schutz einer Hydroxylgruppe angewandte Äthergruppe, kann eine tert.-Butylä.her- oder die Tetrahydropyranylathcgruppe sein. Die schützende Estergruppe kann eine Carbonat-, Acetat-. Trimethylacetat- oder Benzoatgruppe sein.
Zur Herstellung eine» 11,i!-AlkyIiden-3-desoxoste· roids der östranreihe, kann entweder ein entsprechendes ll-Oxo-3-desoxosteroid als Ausgangssubstanz verwendet werden und dieses Steroid in 11-5!ellung alkyieniert werden oder es kann ein entsprechendes 3,11-Dioxosteroid als Ausgangssubstanz verwendet werden, bei dem die 3-Oxogruppe geschützt ist, zum Beispiel durch Ketalbildung, wobei die 11 -Oxogruppe in die 11,11-Alkylidengruppe umgewandelt wird und anschließend die Sauerstoffunktion in 3-SieHung nach einem an sich bekannten Verfahren entfernt wird, zum Beispiel durch Tioketaliiierung der 3-Oxogruppe mit Hilfe einer Reaktion mit einem Mercaptan oder einem Dithiol in Gegenwart von BF3 oder des Ätherats in Gegenwart von Zinkchlorid oder Salzsäure in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels, wie Natriumsulfat und anschließende reduktive Abspaltung der so erhaltenen cyclischen oder i/icht-cyclischen 3-Thio-ketal-gruppe in einem geeigneten Lösungsmittel, zum Beispiel Dioxan oder Tetrahydrofuran mit einem Alkalimetall, zum Beispiel Lithium, in Gegenwart von )o flüssigem Ammoniak oder einem niederen primären aliphatischen Amin, zum Beispiel Methylamin oder Äthylamin.
Ein 11,11-Alkylidensteroid mit einem aromatischen Ring A wird vorzugsweise hergestellt aus einer Ausgangssubstanz, die schon einen aromatischen Ring A besitzt. Nach der Einführung der 11,11-Alkylidengruppe kann eine 3-Methyläthergruppe an einem aromatischen Ring umgewandelt werden, in die 3-Oxo-4"-Gruppe. mit Hilfe einer Dirch-Reduktion (Reduktion mit einem Alkalimetall in flüssigem Ammo- : niak) und Umwandlung des so erhaltenen /P-W-S-Enoläthers, durch Erhitzen mit verdünnter starker Säure. Die Hydrolyse des 425<l0>-3-Enoläthers bei Raumtemperatur mit einer schwachen Säure, zum Beispiel Essigsäure oder Oxalsäure, ergibt die 3-OxO-^5C0)-Verbindung.
Die 17-Siibstituenten der 11,11-Alkylidensteroide der Östranreihe, einschließlich der Α-aromatischen Verbindungen, können in den Ausgangsverbindungen für die 11,11-AlkenyIierungsreaktion vorhanden sein oder sie können nach der 11,11-Alkenylierung eingeführt werden. Die Einführung nach der Alkenylierung ist bevorzugt, wenn eine gesättigte oder ungesättigte Alkylgruppe in 17«-Stellung eingeführt werden soll.
Die Einführung einer gesättigten oder ungesättigten Alkylgruppe in die 17«-Stellung wird erreicht durch Umsetzung des ll,U-Alkyliden-17-oxo-steroids, das erhalten worden sein kann durch Oxidierung der entsprechenden 11,11 -Alkyliden-^jS-hydroxy- Verbindungen nach dem Oppenauer-Verfahrcn mit Chromtrioxid, mit einem Metallderivat eines gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffs.
Die Metallderivate können Grignardverbindungen, zum Beispiel das Magnesiumbromid des entsprechenden Kohlenwasserstoffs oder eine Alkyl-Iithium-Verbindung sein. Eine spezielle Ausführungsforin der Kondensationsreaktion zur Herstellung der 17-Hydroxy-17-alkinylverbindungen ist die Umsetzung des 17-Oxo-steroids mit einem Kohlenwasserstoff mit einer Dreifachbindung in Gegenwart eines Alkalimetalls oder einer Alkalimetallverbindung, wie eines Alkaliamir.'s oder -alkoholats oder mit einer Alkaliverbindung oder einer Erdalkaliverbindung eines Kohlenwasserstoffs mit einer Dreifachbindung.
Die 17-Alkylierung kann auch in zwei Phasen durchgeführt werden, indem man in der 1. Stufe die 17ß-Hydroxy-17Ä-alkinyI-Verbindung, mit Hilfe einer Kondensationsreaktion herstellt und diese Verbindung in die entsprechende 17«-Alkenyl- oder 17«-Alkyl-Verbindung überführt durch Reduktion, zum Beispiel mit Hilfe von Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators, wie Nicke! oder Pd/BaSC>4.
Der 17-Substituent R7 ist zum Beispiel eine Methyl-,
Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Iso-propyl-, Vinyl-, Propenyl-,
bopropenyl-, Allyl-, Methallyl-, Äthinyl, Propinyl-, Propargyl-, Butinyl-, Butadienyl-, Butadiinyl-, Propadienyl- oder Buteninyl-Gruppe.
Die Hydroxygruppe in 3- und/oder 17-Stellung, kann auch nach der Einführung der ll.ll-Alkylidengruppe
eingeführt werden. Die Hydroxygruppe in 3-Stellung wird üblicherweise erhalten durch Reduktion der Oxogruppe, die in dieser Stellung vorhanden ist, zum Beispiel mit LiAI[OC(CH3)3]3H oder NaBH4.
In die erfindungsgemäßen ll,U-AlkyIiden--d4-19-Nor-pregnene kann eine 17«-Hydroxygruppe eingeführt werden mit Hilfe einer 02-Oxidation nach Barton, bei der der 3-Enolüther eines /d4-3,20-Diketons behandelt wird mit Sauerstoff in einem stark alkalischen Medium und die 17«-Perhydroxyverbindung, die so ^erhalten wird, wird behandelt mit einem Reduktionsmittel wie Zink- und Salzsäure.
'·£ Die Estergruppen in 3- und/oder 17-SteIlung der 'erfindungsgemäßen Endprodukte, können, falls solche ,vorhanden sind, abgeleitet sein von anorganischen Säuren, v/ie Phosphorsäuren oder von gesättigten oder ungesättigten organischen Säuren, mit 1 — 18 Kohlenstoffatomen. Die Herstellung der Ester kann durchgeführt werden nach an sich bekannten Verfahren, zum Beispiel durch Umsetzung des Hydroxysteroids mit der entsprechenden Säure oder einem funktionellen Derivat davon, wie dem Anhydrid oder dem Halogenid in »Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure oder Perchlorsäure oder durch Umsetzung des Produktes der Kondensationsreaktion des 17-Oxo-steroids mit einem M^tallderivat eines ungesättigten Kohlenwasserstoffes ohne vrrherige Hydrolyse mit der entsprechenden Säure oder mit einem funktionellen Derivat davon. Die Veresterung kann auch stattfinden, zum Beispiel durch Umsetzung des Steroids mit einem Carbonsäureanhydrid, wie beispielsweise Essigsäureanhydrid, in Gegenwart von 4-Dimethylaminopyridin und vorzugsweise in Gegenwart eines tertiären Amins, wie Trimethylamin.
Beispiele für organische Carbonsäuren, die für die Veresterung angewandt werden können, sind: Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Valeriansäure, Capronsäure, Önanthinsäure, Caprylsäure, Pelargonsäure, Caprinsäure, Undecylsäure, Laurinsäure, Tridtxylsäure, Myristnsäure, Pentadecylsäure, Oleinsäure, Palmitinsäure, Sterarinsäure, Adamanthancarbonsäure, Trimethylessigsäure, Diäthylessigsäure, Cyclohexancarbonsäure, Cyclopentylpropionsäure, Cyclohexylbuttersäure, Cyclohexylpropionsäure, Undecyknsäure, Benzoesäure, Phenylessigsäure, Phenylpropionsäure, Phenylbuttersäure, Phenoxyessigsäure, Acetylessigsäure. Malonsäure, Bernsteinsäure, Glutarsäure, Pimelinsäure und Weinsäure.
Die in 3- und/oder 17-Stellung der Endprodukte vorkommenden Äthergruppen, soweit solche vorhanden sind, sind der Methyläther, Butyläther, Cyclopentyläther, Tetrahydropyranyläther, Cyclohexyläther und Vinyläthyläther.
Die als Ausgangssubstanzen für das erfindungsgemäße Verfahren angewandten 11-Oxosteroide, können hergestellt werden durch Oxidation der entsprechenden HA- oder 1 Ij3-Hydroxysteroide in 11-Stellung nach einem an sich bekannten Verfahren, zum Beispiel mit Chromsäure oder mit N-Bromacetamid in Pyridin und wasserfreiem tert.-Butanol. Bei Steroiden, die in 11-Stellung nicht substituiert sind, kann eine 1 Icc-Hydroxygruppe eingeführt werden mit Hilfe eines Mikroorganismus, zum Beispiel Aspergülus Ochraceus, Rhizopus Nigricans und Pestalotia Royena, woraufhin die ί Ια-Hydroxylgruppe oxidiert wird.
Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhaltenen Verbindungen können parenteral oder oral verabreicht werden; üblicherweise nach Vermischen mit Zusätzen und gegebenenfalls mit anderen Wirkstoffen in Form von Suspensionen, Lösungen, Emulsionen oder festen pharmazeutischen Dosierungseinheiten, wie Tabletten, Pillen und Kapseln.
Die Erfindung wird an folgenden Beispielen näher erläutert.
Beispiel 1
a)65 g 1 !yyy
ien-Jcelal, das auf übliche Weise durch Umsetzen von 50 g i l«-Hydroxy-44-östren-3,17-dion in Methylenchlo-
' *xid mit Äthylenglykol unter Einwirkung von TriäthyliPrthoformiat und einer kleinen Menge p-ToluolsuIfonjsäure erhalten worden ist, wurden in 3,61 Aceton gelöst.
, iZu dieser Lösung wurden 54 cm3 8 η für CrO3 Lösung J5 /innerhalb von 5 Minuten bei —10° C zugetropft und das Gemisch anschließend weitere 15 Minuten bei der
: gleichen Temperatur gerührt. Überschüssiges CrO3 'wurde mit Natriumbisulfit entfern» und das Aceton in Vakuum unter Zugabe von Wasser abdestilliert. Der !entstandene Niederschlag wurde abfiltriert und aus Methylenchlorid/äther umkristallisiert. Auf diese Weise
erhielt man 39,7 g ^5-Östren-3,ll-17-trion-3,17-di-äthyien-ketal,Fp.18l-l85"C.
b) Eine Lösung von 39,7 g <d5-Östren-3,1l-l7-trion-3,17-diäthyIen-ketaI. 400 cm3 Benzol wurde zu Wittig's Reagens gegeben, das erhalten worden war, durch Behandlung von 230 g Triphenylmethyl-phosphoniumbromid in 1 1 Dimethylsuffoxid mit 28 g NaH (50%ige Suspension in Öl) in 480 cm3 Dimethylsulfoxid bei Raumtemperatur. Unter Stickstoffatmosphäre wurde das Reaktionsgemisch anschließend 3,5 Stunden bei 70° C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen und der entstandende Niederschlag abfiltriert. Mit Hilfe der Verteilungsextraktion wurde das entstandene Triphenylphosphin-oxid entfernt. Die sterordhaltige Phase wurde zur Trockne eingedampft und aus Methanol, enthaltend eine kleine Menge Pyridin, umkristallisiert.
Auf diese Weise erhielt man 35 g U,ll-Methylen-45-östren-3,17-dion-3,17-di-äthy!en-keta! Fp. 205-2080C und [λ]ο +51° (CHCl3).
c) 35 g 11,11 -Methylen-/l4-östren-3,l 7-dion-3,l 7-diäthylenketal wurden in 700 cm3 Aceton suspendiert und 2 Stunden unter der Stickstoffatmosphäre mit 3,5 cm3 konzentrierter Salzsäure gerührt.
Das Reaktionsgemisch wurde anschließend in Wasser gegossen und durch Extraktion mit Methylenchlorid weiter verarbeitet. Nach dem Umkristallisieren aus Äther erhielt man 23g ll.ll-Methylen-J4-östren-3,17-dionFp.200-20J°Cund[«]ovon +296" (CHCI3).
Beispiel 2
a) 4,4 g Zl4-östren-11f17-dion, das erhalten worden war durch Oxidation der entsprechenden 1 !«-Hydroxyverbindung mit Chromsäure wurden 3 Stunden in einem Gemisch von 74 cm3 Toluol, 4 cm3 Äthylenglykol, 4 cm3
' Äthylorthoformiat und 0,13 g p-Toluolsulfonsäure unter , Rückfluß erhitzt.
Nach dem Aufarbeiten durch Extraktion erhielt man 4,9 g 44-Östren-ll,17-dion-17-äthylenketal, das ohne v/eitere Reinigung für die Wittig-Reaktion verwendet wurde.
b) Eine Lösung von 4.9 g ^'-östren-11,17-dion-17-äthylenketal in 33 cm3 Benzol wurden zu dem Wittig-Reagens zugegeben, das erhalten worden war durch Zugabe von 33 g Triphenylmethylphosphoniumbromid in 120 cm3 Dimethylsulfoxid zu 4 g NaH
in 5O°/oiger Suspension in OI in 70 cm3 Dimethylsulfoxid. Das Reaktionsgemisch wurde 22 Stunden bei 60° C unter ^-Atmosphäre gerührt. Nach dem Aufarbeiten erhielt man 4,7 g rohes 11,11 -Methylen-zf4-östren-l7-on-17-äthylenketal.
c) 4,7 g rohes H.il-Methylen-^f-östren-17-on-17-ÄthylenketaI wurden in 100 cm3 Acetone 0,5 cm3 konzentrierte Salzsäure 2 Stunden bei Raumtemperataur hydrolysiert. Nach dem Aufarbeiten und Umkristallisieren erhielt man 2,2 g 11,11-Methylen-^-Östren-^-on Fp. 140— 143°C und \pc\o von +244"(CHCI3).
Beispiel 3
a) Eine Lösung von 11 g/44-östren-l1,l7-dion-l7-äthy-Ienketa! in 190 cm3 Benzol wurde zu einer Methylmagnesiumbromidlösung in Äther gegeben. Nach 3stündigem Sieden unter Rückfluß wurde das Reaktionsgemisch abgekühlt, in eine NH-iCI-Lösung gegossen und extrahiert. Der erhaltene Rückstand wurde in 240 cm3 Aceton aufgeschlämmt und mit 0,6 g konzentrierter Salzsäure bei Raumtemperatur 2 Stunden hydrolysiert. Nach dem Aufarbeiten durch Extraktion und Umkristallisieren aus einer kleinen Menge Methylenchlorid erhielt man 6 g 11«-Methyl-11/?-hydroxy-2l4-östren-17-on Fp. 157 -160° C und [ä]o + 7,5° (CHCl3).
b) 6 g 11 «-Methyl-1 1/?-hydroxy-44-östren-17-on wurden 24 Stunden in 250 cm3 Ameisensäure gerührt; dann wurde die Lösung in Wasser gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Rückstand wurde über Silicagel Chromatographien, das imprägniert war mit Silbernitrat und man erhielt bei der Isolierung 11,11 -Methylen-J4-östren-17-on Fp. 140 -142" C.
c) Auf ähnliche Weise wie unter a) und b) beschrieben, wurden 10 g 45-Östen-3,1 1 -17-trion-3,17-di-äthylenketal umgewandelt in 2,4 g 11,11-Methyien--d4-östren-3,17-dion, Fp. 200 - 201° C und [a]D + 296° in CHCl3.
d) Auf ähnliche Weise v/ie unter a) und b) beschrieben, jedoch unter Verwendung von Isopropyllithium anstelle von Methyimagnesiumbromid, wurden 10 g der unter a) und c) erwähnten Ausgangssubstanzen umgewandelt in 2,2g ll.H-Isopropyliden-id^osiren-^-on bzw. 2,3g 11,11-!sopropy!iden-44-östren-3,l 7-dion.
Beispiel 4
Auf die in Beispiel 2 beschriebene Weise wurde 4s-östren-11,l7-dion umgewandelt in 11,11-MethyIen-45-östren-17-on Fp. 126-1290C und in [ot]n +170° (CHCl3) und ^'oi-östren-ll.U-dion in 11,11-Methylen- ^'Of-östren-n-on.ÖI mit [«]» + 327° (CHCI3).
Beispiel 5
a) Eine Lösung von 5,5 g 3-Hydroxy-idU5(|0)-östratrien-11,17-dion-3-methyläther-l 7-äthylenketaI in 55 cm3 eines Tetrahydrofuran-Äther-Gemisches wurden zu einer Trimelhyl-silyl-methyl-magnesiumchloridlösung zugetropft, die erhalten worden war durch Umsetzung von 7,8 g Magnesium in 625 cm3 Äther mit 42 cm3 Trimethyl-silyl-melhylchlorid. Nach 2,5stündigem Sieden und 24stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch in eine NH4CI-L0-sung gegossen und durch Extraktion aufgearbeitet. Nach dem Umkristallisieren aus Äthanol erhielt man 3,8 g 3,I1-Dihydroxy-l1-trimethyl-silyI-methyl-idIJ-5(|0>stratrien-n-on-S-methyläther-^-äthylenketal Fp. 144-148°C.
b) 3,8 g 3,11-Dihydroxy-ii-trirnethyI-silyl-methyl-4ij.5<io)-östratrien-17-on-3-methyIäther-17-äthylenketaI wurden 16 Stunden bei Raumtemperatur in 65 cm3 Aceton und 0,15 cm3 konzentrierter Salzsäure gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Kaliumacetat neutralisiert und ein kleines Volumen in Vakuum eingedampft, wobei das Steroid auskristallisiert wurde. Auf diese Weise erhielt man 2,3 g S-Hydroxy-ll.H-methylen-4U5fio).ostratrien.i7.on_3.methy|äther Fp. 173-1790C und[«]o+426° (CHCl3).
c) 2,3 g 3-Hydroxy-l 1,1 l-methylen-Zi'-'-W-östratrien-17-on^3-methyl-äther wurden gelöst in 85 cm3 Tetrahydrofuran und zu einer Kaliumacetylidlösung in Tetrahydrofuran bei 0 — 5° C gegeben. Nach zweistündigem Rühren bei 0 — 5° C wurde das Reaktionsgemisch aufgearbeitet und aus Methanol umkristallisiert.
AufdiesoWeiseerhieltmanl,4gll,l1-MethyIen-l7«- äthinyl-/dW|0>-östratrien-3,17/?-dioI-3-rnethyIäther Fp. 194 -198° C und [a]o + 232° (CHCl3).
Beispiel 6
Zu dem Triphenylphosphoniumäthylidreagens, das erhalten worden v/ar durch Umsetzung von 180 g Triphenyl-äthyl-phosphoniumjodid in 800 cm3 Dimethylsulfoxid mit 21 g NaH (5O°/oige Suspension in öl. In 360 cm3 Dimethylsulfoxid wurden 30 g 45-östren-3,l1,17-trion-3,l7-diäthylen-ketal in 300 cm3 Benzol gegeben; dann wurde 22 Stunden bei 6O0C gerührt. Nach dem Aufarbeiten und Chromatrographieren über Silicagel erhielt man 8,4 g ll,ll-(E)-ÄthyIiden-<45-östren-3,17-dion-3,17-diäthylen-ketal Fp. 172-175° C und [dl],) + 47° (CHCl3) aus dem man durch Hydrolyse in Aceton mit Salzsäure bei Raumtemperatur quantitativ ll,11-(E)-Äthyliden-44-östren-3.17-dion Fp.191 -1930C und[«]o +268° (CHCl3) erhielt.
Beispiel 7
a) Zu einer Suspension von 5 g 1l,11-(E)-Äthyliden-/d4-östren-3-17-dion 55cmJ Methanol wurden bei 00C nacheinander 5 cm3 Äthan-dithiol und 5cmJ BF3-Ätherat zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde eine weitere Stunde bei dieser Temperatur gerührt und dann der entstandene Niederschlag abfiltriert, mit kaltem Methanol gewaschen und in Vakuum getrocknet.
Auf diese Weise erhielt man 5,OgH1Il -(E)-Äthyliden-44-östren-3,l 7-dion-3-äthy!en-dithioketal Fp.
204-206°Cund|>]w +234° (CHCI,).
b) 5,0g H,11-(E)-Äthyliden-44-östren-3,17-dion-3-äthylen-dithioketal wurden 2 Stunden bei Raumtemperatur in 42 cm3 Äthanol mit 1,2 g NaBH* gerührt. Das überschüssige NaBhU wurde mit 50%igcr Essigsäure
so ersetzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser verdünnt und der Niederschlag abfiltriert. Auf diese Weise erhielt man 5,0g 11,11-{E)-Äthyliden-17/f-hydroxy-/44-östren-3-on-3-äthylen-dithioketal Fp. 189-1900C und [«]d + 187° (CHCI3).
c)5,0g l1,ll-(E)-ÄthyIiden-17/i-hydroxy-/il')-östren-3-on-3-äthyIen-dithioketal wurden gelöst in 25 cm3 Tetrahydrofuran und zugegeben zu einer Lösung von 3,5 g Natrium in 125 cm3 flüssigem NH3 bei -40°C Nach 30 Minuten langem Rühren bei dieser Temperatur wurde das überschüssige Natrium durch vorsichtige Zugabe von Äthanol zerstört. Der Ammoniak wurde abgedampft. Nach dem Aufarbeiten und Umkristallisieren auf Äthanol erhielt man 3,0g 11,11-(E)-AthyIiden-41-östren-170-ol Fp. 139 —1410C und [λ]0 +170" (CHCI3).
d) 3,0 g 11,1 l-(E)-Äthyliden-44-östren-17/3-oI wurden in 150 cm3 Aceton gelöst und unter Rühren 4,8 cm3 8 π CrO3 bei -10" C zugetropft.
Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen,
II
abfiltrierS und aus Äthanol umkristallisiert.
Auf diese Weise erhielt man 2,5 g 11,11 -(E)-Äthyliden-/44-östren-17-on Fp.92-93°Cund[oc]D +226° (CHCl3).
Beispiel S
a) Zu einer Lösung von 1,5 g 1l,l1-MethyIen-/44-östren-3,17-dion in 20 cm3 Methanol und 8 cm3 Methylenchlorid wurde eine Lösung von 75 mg NaBFU und
120 mg NaOH in 6 cm3 Methanol unter Stickstoffatmosphäre innerhalb von 30 Minuten bei 0—5° C zugegeben. Nach einer Stunde weiterem Rühren bei 0—5° C und Aufarbeiten erhielt man 1,5 g rohres 11,11-Methylen-17/?-hydroxy-44-östren-3-on. Fp. reines Produkt:
Ϊ153-i56°C;[«]o+20,8° (CH;CI2).
b) 13g 11,11 -Methylen-l 70-hydroxy-/d4-östren-3-on wurden gelöst in einem Gemisch von 6 cm3 Aceton und 2 cm3 pyridin und 3 Stunden bei Raumtemperatur mit ,-.1,2 cm3 Phenylpropionsäurechlorid gerührt. Dieses Reaktionsgemisch wurde sodann in eine wäßrige Natriumbicarbonatlösung gegossen und nach 2stündigem Rühren durch Extraktion aufgearbeitet. Nach Chromatographieren über Silicagel und Kristallisieren aus Hexan erhielt man 1,1 g 11,11-Methylen-17/?-hydro- :xy-.<d4-östren-3-on-17/?-phenyI-propionat Fp.
121 - 123°Cund[«]o + 138° (CHCI3).
Beispiel 9
3)3,5 g 11,1 l-Mdthylen-i<54-östren-3,17-dion wurden in 14 cm3 Methanol mit 1,5 cm3 Pyrrolidin 5 Minuten zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde der Niederschlag abfiltriert und mit kaltem Methanol gewaschen. Auf diese Weise erhielt man 4,0 g 3-N-Pyrrolidinyl-l 1,1 l-metbylen-^-östradien-^-on. 4,0 g 3-N-Pyrrolidinyl-l 1,1 l-methylen-^-östradien-17-on wurden zu einer Kaliumacetylidlösung gegeben, die hergestellt worden war, durch Einleiten von Acetylen in eine Suspension von 6,2 g Kalium-tert.-butylat in 190 cm3 Tetrahydrofuran. Nach 45 Minuten langem Rühren bei 0-50C wurde das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen, abfiltriert und in einem Gemisch von Essigsäure, Wasser, Methanol und Natriumacetat aufgeschlämmt, um die 3-Pyrrolidingruppe abzuspalten.
Nach dem Aufarbeiten durch Filtrieren, Chromatographieren über Silicagel und Kristallisieren aus Hexan erhielt man 3,0g 11,ll-MethyIen-17«-äthinyl-17£-hydroxy-<44-östren-3-on Fp. 212-213°C und [«]0 +103° (CHClj).
b) Das entsprechend Beispiel 9a) erhaltene I7a-Äthinyl wurde mit Hilfe von vorhydriertem Pd auf Bariumsulfat (5%) selektiv hydriert zu 11,11-Methylen-17«-vinyl-17^-hydroxy-44-östren-3-on. Nach weiterer Reduktion bis zur Aufnahme von 2 Mol Wasserstoff erhielt man 11,11 -Methylen-17«-äthyl-l 7/?-hydroxy-.d4-östren-3-on, Fp, 123 - 124° C und [a]D + 164° (CHCI3).
c) Durch Verestern Her in den Beispielen 9a) erhaltenen Verbindung erhielt man deren 17/?-Acetat, Fp. 162,5- 163°C,[«]d = 73,5° (CHCI3).
d) 2 g H.ll-Methylen-na-äthinyl-^/J-hydroxy-A4-östren-3-on-l7/?-acetat, erhalten entsprechend Beispiel 9c) wurden in 3-Stellung mit NaBf-U in alkalischem Medium reduziert zu 11,1 l-Methylen-17a-äthinyM4-ösiren-3/M70-dio!-170-acetat. anschließend die 3/?-Hydroxygruppe mit Essigsäureanhydrid/yridirt acetyliert. Man erhielt 1,6 g 11,11-Methylen-17oc-äthinyl-44-östren-3j5-diol-3|3,170-di-acetat, Fp. I72-173°C; [<χ]σ = -24,5"(CHCl3).
Beispiel 10
2,0g 11,ll-MethyIen-Zl4TÖstren-17-.on, .gelöst in 11 cm3 Tetrahydrofuran, würden zu einer Kaliümacety-
lidiösung in Tetrahydrofuran bei 0—5° C zugegeben. Nach 45minütigem Rühren bei dieser Temperatur wurde das Reaktionsgemisch durch Extrahieren aufgearbeitet. Beim Reinigen mit Hilfe der Säulenchrqrnatographie und Umkristallisieren aus Methanol erhielt man
ίο 1,7 g ll,ll-MethyIen-17«-äthinyl-44-östren-l70-oI Fp. 143 -145° C und [«]p+74" (CHCI3). .
Auf ähnliche Weise, ausgehend von 11,11 (E)-Äthyliden-zl4-östreri-17-oii, erhielt man das reine U,1l-(E)-Äthy/iden-l7«-äthinyl-<44-östren-l7jS-ol als Öl
(5 i[«]c +54° (CHCI3); ausgehend von 11,11-Methylen-zi5-iöstren-17-on das reine 11,11 -Methylen-l7-äthinykd5-Östren-170-ol Fp. 155-157°C und [ä]o +1° (CHCI3); iind ausgehend von 11,1 l-Methylen-^'^-östren-'l 7-on 'das reine lUl-Methylen-^a-äthinyl-^OJ-östreni7]S-ol,Fp.l05-106°C,[«]D= + 185,7° (CHCI3).
. Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 9b) beschrieben, wurde die fojgnde Verbindung durch selektive Reduktion der 17«-Äthinylgruppe erhalten:
11,11-Methylen-17Ä-äthyM4-östren-l7j?-ol,
Fp. 83 - 87° C, [Oi]0 = +126° (CHCI3).
Beispiel 11
a) 3,0 g 11,11-Methylen-/)4-östren-17-on wurden in 40 cm3 Tetrahydrofuran gelöst und zu einer AHylmagne-
siumbromidlösung in Äther gegeben.
Nach 2stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch in Eiswasser gegossen, enthaltend Schwefelsäure. Nach dem Aufarbeiten durch -Extrahieren, Chromatographieren über Silicagel und '45 Kristallisieren aus Hexan erhielt man 2,7 g 11,11 -Methylen- 17«-allyl-/d4-östren-l7^-ol Fp. 38-43" C und (Wj0 + 62"(CHCI3).
b) Auf ähnliche Weise wie in Beispiel !la) beschrieben, ausgehend von 11,1 l-Methylen-18-methyt-44-östren-17-on und unter Verwendung von Allylmagnesiumbrornid und Propadienyl-magnesiumbromid erhielt man die folgenden Verbindungen:
11,1 l-Methylen-17«-allyl-18-methyl-
/l4-östren-17Ä-ol(
Fp. 115- 1 I7°C[ä]d + 116° (CHCIj)bzw.
1 1,1 l-Methylen-17«-propadienyl-18-methyl-
44-östr n-17/?-oI,
Fp. 40-'/1COOo= +48,8(InCHCI3).
Beispiel 12
Eine Äthyllithiumlösung in einem Gemisch von Tetrahydrofuran und Äther wurde bei —5° bis — 10°C zu einer Lösung von 2,8 g 1 l,ll-Methylen-/!4-östren-17-on in 32 cm3 Benzol und 40 cm3 Äther getropft.
Nach 30minütigem Rühren bei -5" bis - 10°C wurde das Reaktionsgemisch mit 2 η H2SO4 angesäuert und dann in Wasser gegossen und extrahiert. Durch Chromatographieren über Silicagel und Kristallisieren aus Methanol erhielt man 2,2 g 11,1 i-MethyIen-17«-äthyI-/44-östren-I7/?-ol Fp. 83-87° C und [a]D +126° (CHCI3).
Beispiel 13
a) Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 1 beschrieben wurde 11 «-Hydroxy-18-methyI-/d4-Östren-3,17-dion umgewandelt in 11,11-Methylen-18-methyl-/d4-östren-3,17-dion Fp. 153- 154°Cund [a]D +223° (CHCl3).
b) Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 7a) beschrieben,
ίο
wurden 2,4 g ll,1l-Methylen-18-methyl-44-östren-3,l7-dion umgewandelt in 2,5 g ll.ll-Methylen-ie-methyl-44-östren-3,1 7-dion-3-äthylen-dithioketal Fp.
185-1870C und [α]σ +188° (CHCl3) und auf ähnliche JWeise wie in Beispiel 8b) bis d) beschrieben, wurden 2,5 g dieser Verbindung umgewandelt in 1,2 g 11,11-Methylen-18-methl-44-östren-17-on Fp. 96-99° C und ί»]ο +166° (CHCl3).
Beispiel 14
a) Eine Lösung von 1,0 g tl.ll-Methylen-lS-methyl-';44-östren-17-on in 33 cm3 Tetrahydrofuran wurde zu einer Lösung von Kaliumacetylid in Tetrahydrofuran gegeben. Nach 2stündigem Rühren bei 0 —50C wurde :das Reaktionsgemisch mit 2 η H2SO4 angesäuert und weiterverarbeitet. Beim Chromatographieren über Silicagel und Kristallisieren aus Pentan erhielt man 0,7 g :l 1,1 l-MethyIen-17«-äthinyi-18-methyl-/44-östren-17/3-ol ;Fp. 109 -110° C und [ä]d + 55° (CHCI3). i Durch Ersatz des Kaliumacetylids durch Äthyllithium erhielt man auf ähnliche Weise 11,11-Methylen-J7Ä-äthyI-18-methyM4-östren-170-ol, Fp. 67-720C, ;[«]d= +102,5° (CHCl3).
b) Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 9a) beschrieben wurde 11,11 -Methylen-18-methyM4-östren-3,l 7-dion umgewandelt in 1l,ll-Methylen-l7«-äthinyl-l7^-hydro-
"Txy-18-methyl-/44-östren-3-on, Fp. 197-198° C und {«]d+87,5° in CHCl3.
Beispiel 15 JQ
a) Eine Suspension von 10 g 3-Hydroxy-11,11-methylen-.d'-'^'o'-östratrien-^-on-S-methyläther in 150 cmJ
tToluol, 6,5 cm} Äthylenglykol, S cm3 Äthylorthoformiat und 03 g p-ToluolsuIfonsäure wurde 3 h unter Rückfluß erhitzt Nach Abkühlen wurde das Gemisch mit 2 η NaOH-Lösung neutralisiert und mit Wasser gewaschen. Beim Verdampfen des Äthylens erhielt man als Rest 11g rohes 17-Äthylenketal.
b) Zu einer Suspension von 3,3 g Lithium in 300 cm3 flüssigem NH3 bei -6O0C wurde eine Lösung von 10 g "-Hydroxy-11,1 l-methylen-/iu-5<l0l-östratrien-I7-on-3-methyläther-17-äthylen-ketaI in 150 cm3 trocknem Tetrahydrofuran gegeben. Nach einstündigem Rühren bei -60° C wurden vorsichtig 100 cm1 absoluter Äthylalkohol zugetropft. Nach dem Verdampfen des NH3 wurde ■Jas Gemisch in Wasser gegossen. Beim Extrahieren mit Methylenchlorid und Eindampfen des Auszugs im Vakuum erhielt man einen Rückstand von 10,2 g
3-Methoxy-11,11 -methylen-^'ot-östren-17-on-17-äthylen-ketal. Der Rückstand wurde in 1 I Methanol gelöst und mit 12,5 g Oxalsäure in 200 cm3 Wasser behandelt Nach einstündigem Rühren bei Raumtemperatur ^wurde das Gemisch mit einer NaHCOjLösung neutralisiert und in Wasser gegosser,. Der entstehende Niederschlag wurde abfiltriert, gewaschen und getrocknet. Man erhielt nach Kristallisieren aus Äther 6,5 g 11,11 -Methylen-4=00)-östren-3,l7-dion; Fp, 200-201 °C, [^,+296'(CHCl3).
Beispiel 16
a) 5 g _Zl4-19-nor-Pregnen-3,ll,20-trioii wurden in 100 cm3 Äthylenglykol und 50 cm3 Methylenchlorid gelöst. 15 cm3 Triäthylorthoformiat undO,05 g p-ToIuoJ-sulfonsäure wurden zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend 4 h unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wude Pyridin zugegeben, das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt und dann extrahiert. Auf diese Weise erhielt man 6,4 g I /d5-19-nor-Pregnen-3,l 1,20-trion-3,20-diäthylen-ketal, ;das ohne weitere Rcr'- ;.· ■? för Ίίβ Wittig-Reaktion !verwendet wurde.
b) Eine Lösung von 6,4 g 45-19-nor-Prcgnen-3,l 1,20-trione-3,20-diäthylen-ketal in 65 cm3 Benzol wurde zu dem Wittig-Reagens gegeben, das erhalten worden war durch Zugabe von 44 g Triphenylmelhylphosphonium-.bromid in 160 cm3 Dimethylsulfoxid 'u :v>e NsH (50°/oige Suspension in Öl) in 93 cm3 Dimeihylsulloxid bei Raumtemperatur. Das Reaktionsgemisch v.^rde dann 5 h bei 650C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Nach dem Aufarbeiten und "Chromatographieren über Silicagel wurden die Fraktionen, die einen einzelnen Fleck bei der Dünnschicht-Chromatographie zeigten gesammelt. Das erhaltene
11,11 -Methylen-zd5-! 9-nor-pregnen-3,20-dione-3,20-diäthylen-ketal wurde ohne weitere P.einigung für die nächste Stufe verwendet.
c) 3,5 g 11,1 l-MethyIen-45-19-nor-pregnen-3,20-dion-3,20-diäthylen-ketal wurden in 70 cm3 Aceton suspendiert und 3 h bei Raumtemperatur unter Stickstoffatmosphäre mit 03 cm3 konzentrierter Salzsäure gerührt. Dann wurde das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen, mit Methylenchlorid extrahiert und zur Neutralität gewaschen. Nach dem Eindampfen des Extrakts im Vakuum zur Trockne wurde der Rückstand in einem Toluol-Äthylacetat-Gemisch über Silicagel chromatographiert und umkristaüisiert. Auf diese Weise erhielt man 23g reines l1,ll-Methylen-/l4-l9-nor-pregnen-3,20-dion, Fp. 167^-169° C und [ä]d + 28J" in CHCI3.
d) Auf ähnliche Weise wurde I7ot-Hydroxy-/14-19-nor-pregnen-3,11,20-trion umgewandelt in 11,11 -Methylen- 17«-hydroxy-zl4-19-nor-pregnen-3,20dion, Fp. 188-189° C und [λ]ο +155° C in CHCl3. Durch Veresterung der 17ot-Hydroxygruppe wurde 11,11-Me-
thylen-17Ä-hydroxy-^-19-nor-pregnen-3,20-dioi ι-17-acetat Fp. 195- 197°C und [λ]ο + 13z1 (CHCI3).

Claims (2)

Patentansprüche:
1. lUl-Alkyliden-steroide der östran- und Norpregnanreihe, gekennzeichnet durch die Formeln
R1-C
Oxogruppen. soweit solche vorhanden sind, temporär geschützt werden und anschließend die an sonstigen Stellen in dem 11,11-Alkylidensteroid gewünschten, noch nicht vorhandenen Substituenten nach an sich bekannten Verfahren einrübrt.
3. Verwendung der Steroide nach Anspruch 1 zur Herstellung von Arzneimitteln.
10
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35
in denen Ri und R2 jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeuten, R3 eine Methyl- oder Äthylgruppe ist, R4 ein Sauerstoffatom oder eine Gruppe aR?(j?R6) ist, wobei R6 eine freie oder eine mit Phosphorsäuren oder einer gesättigten oder ungesättigten organischen Säure mit 1 — 18 Kohlen-Stoffatomen veresterte oder mit einer Methyl-, Butyl-, Cyclopentyl-, Tetrahydropyranyl-, Cyclohexyl- oder Vinyläthylgruppe verähterte Hydroxylgruppe und R7 ein Wasserstoffatom, eine gesättigte oder ungesättigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenitoffatomen bedeuten, R5 ein Wasserstoffatom oder eine Äthylgruppe, Rs eine freie oder eine mit Phosphorsäuren oder einer gesättigten oder ungesättigten organischen Säure mit 1—18 Kohlenstoffatomen, veresterte oder mit einer Methyl-, Butyl-, Cyclopentyl-, Tetrahydropyranyl-, Cyclohexyl- oder Vinyläthylgruppe verätherte Hydroxylgruppe, R9 ein Sauerstoffatom oder die Gruppe H(Rg) ist, Rio ein Wasserstoffatom oder die Gruppe Rg bedeutet, X zwei Wasserstoffatome, ein Sauerstoffatom oder die Gruppe K(Rs) bedeutet, und die gestrichelten Linien die Anwesenheit einer Doppelbindung in 4,5-, 5,6- oder 5,10-Stellung angeben.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ausgeht von einem 11-Oxosteroid und die 11-Oxogruppe in an sich bekannter Weise umwandelt in die ll.H-Alkylidengruppe, während andere angreifbare In der GB-PS 9 12 036 sind 11,11-Methylen-5«-steroide beschrieben und besonders 11,1 1-Methylen-5«-spirostane, -5«-pregane und -5«-androstane. Diese Verbindungen werden hergestellt, ausgehend von den entsprechenden 11/J-Hydroxy-ll«-methyI-5«-steroiden durch Dehydratisierung und Isomerisierung der Verbindungen mit einem sauren Reagenz. Die 1 \ß-Hydroxy-11 «-methyl-5«-steroide werden hergestellt aus den entsprechenden Il-Oxosteroiden durch Umsetzung mit Metthyl-Magnesiumhalogenid, wie in der GB-PS 9 12 035 'beschrieben ist
Von diesen bekannten 11,5 l-Methylen-5«-steroide ist ,^angegeben, daß die 5«-Spirostan- und die 5a-Pregan-Verbindungen, die speziell erwähnt sind, geeignet sind als Zwischenprodukte zur Herstellung von biologisch aktiven 11,11-Methylenderivaten und daß die speziell angegebenen 5*-Androstanverbindungen wertvoll sind wegen ihrer androgenen und anabolischen Eigenschaften.
Es wurde jetzt eine neue Gruppe von 11,11-Alkylidensteroiden hergestellt, die eine in 5-StelIung endende Doppelbindung haben und sehr wertvolle biologische Eigenschaften besitzen.
Die Erfindung betrifft die in den Patentansprüchen näher gekinnzeichneten Gegenstände.
Es hat sich erwiesen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen sehr wertvolle anabolische, androgene, östrogene, progestative, uterotrope, c/ulationshemmende und gonadenhemmende Aktivitäten besitzen. Außerdem sind diese Verbindungen von Interesse aufgrund ihrer peripheren befruchtungshemmenden Eigenschaften, wie zum Beispiel den kontrazeptiven Einfluß auf den Eitransport und/oder den Zervixschleim und die Antinidationsaktivität.
Die 11,11-Alkylidenverbindungen mit einem aromatischen Α-Ring sind besonders wertvoll aufgrund ihrer östrogenen und Cholesterin-Aktivität. Die 11,11-AlkyIidenverbindungen der 17«-alkylierten östronreihe sind besonders geeignet aufgrund ihrer ovulationshemmenden und ihrer progestativen Wirksamkeit. Die 11,11-AI-kylidenverbindungen der 19-Nortestosteronreihe, wie zum Beispiel 11,11-Methylen-19-nortestosteron-phenyI-propionat besitzen wertvolle androgene Wirksamkeit. Die 11,11-Alkylidenverbindungen der 19-nor-Pregnanreihe sind besonders geeignet wegen ihrer starken progestativen Aktivität, verbunden mit geringerer östrogener und androgener Aktivität.
Die neuen Verbindungen können hergestellt wenden, ausgehend von einem 11-Oxosteroid und Umwandlung der 11-Oxogruppe in die 11,11-Alkylidengruppe in an sich bekannter Weise, während andere empfindliche Oxogruppen, soweit solche vorhanden sind, zeitweilig geschützt werden und anschließend die an irgendeiner Stelle des Moleküls gewünschten Substituenten, soweit sie noch nicht vorhanden sind, durch an sich bekannte Verfahren eingeführt werden.
Zur Herstellung der neuen 11,11-AIkyIidensteroide
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