DE2018055A1 - Neue Steroide und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Description

PATENTANWÄLTE

dr. W. Schalk · dipl-ing. P. Wirth · dipl.-ing. G. Dan ν en berg DR.V. SCHMiED-KowARZiK · dr. P. Weinhold · dr. d. Gudel

6 FRANKFURT AM MAIN

CR. ESCHENHEIMER STRASSE 39

üK/SK

Syntex Corporation "...

Apartado Postal 7386 Panama / Panama

Neue Steroide und Verfahren zu ihrer Herstellung

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein neues Verfahren zur Herstellung wertvoller steroidaler Verbindungen/ insbesondere auf ein Verfahren zur Herstellung stero idaler l?<j(~Allene.

Bestimmte Steroidverbindungen mit einer IToC-äthyleniscljlungesättigten Seitenkette, insbesondere einer 17e(-Propadienyl-(Allen)-gruppierung, und besonders die 175/-Propadienylsteroide der 6,6-Difluorandrostan- und -19-nor-Androstanfieihe und die 17/-Propadienylsteroide der^ -Androstatrien-Reihe

der folgenden Formeln (A) und (B) sind neu:

...CH=C=CH.

BAD ORlQWAL.

Q098A37 196 7

Andere 17c(-Propadienylsteroide sind bereits beschrieben. So nennen die US- , Patentschriften 3 392 165 und 3 392 166 u.a. Derivate der betrogen-, bstr-^-enüstr-5(10)-en- und Androst-^-en-Reihe der folgenden Formeln (II), (III) und (IV):

...CH«C=CH.

..,.CH-C=CH₂

BAD ORIGINAL·

00984 3/1967

■■ ■ - 3 -In diesen und den folgenden Formeln

steht R für Wasserstoff oder eine niedrige Alkylgruppe mit 1-3 Kohlenstoff atomen;

R ist Wasserstoff, Tetrahydrofuran-2-yl, Tetrahydropyran-2-yl, 4-Methoxy-

tetrahydrdpyran-^-yl oder eine carboxylische Acylgruppe mit weniger als 12

• ■ >

Kohlenstoffatomen;

3 ^H 6

R steht für eine Oxogruppe oder die Gruppe _R6_Q I ,- in welcher R Wasserstoff, Tetrahydrofuran-2-yl, Tetrahydropyran-2-yl, 4-Methoxytetrahydropyran-^- yl oder eine carboxylische Acylgruppe mit weniger als 12 Kohlenstoffatomen bedeutet;

k R ist Wasserstoff oder Methyl; und .

e eine

R-⁷ bedeutet Wasserstoff,/niedrige Allylgruppe mit 1-8 Kohlenstoffatomen,

Cycloalkyl, Tatrahydrofuran-2-yl, Tetrahydropyran-2-yl, 4-Methoxytetrahydropyran-^-yl oder eine carboxylische Acylgruppe mit weniger als 12 Kohlenstoffatomen.

Die 17fl(-Propadieny!derivate der Östra-1,3,5(10)-trien-Reihe (Formel II) haben . ' " [

östrogene und antiandrogene Wirksamkeit und eignen sich in gleicher Weise wie j

die üblicherweise zur Behandlung von Erkrankungen, die auf östrogene und anti- ;

androgene Mittel ansprechen, verwendeten Mittel, wie z.B. die Kontrolle und j

■ . ■ ■ j

Regulierung der Fruchtbarkeit und die Behandlung von Akne, gutartiger Prostata- ;

hypertrophie und Hirsutismus bei Frauen. Die 17of-Propadienylderivate der !

ί 6,6-Difluor-androstan-, 6,6-Difluor-19-nor-nadrosten-, üstr-SilOj-ei-, üstr k-en- und Andrest-4-en-Reihe (Formeln A, 111 und IV) zeigen progestatische und die Nebennierenrindef unkt ion inhibierende Wirksamkeit und eignen sich entsprechend x.B. bei der Behandlung verschiedener mertbrueller Störungen und bei der Kontrolle und Regulierung der FurcHbarkeit.

_v ' ^_ÄD ORIGINAL

■ ' 0098 A3/196 7 ■

• _ 4 -

Die 17ef-Propadieny!verbindungen der Δ ' -Androstatrien-Koihe (Formel

B) zeigen progestatische und fruchtbarkeitshemmende Wirksamkeit und sind in der oben beschriebenen Weise verwendbar.

Bei der Durchführung der bevorzugten Ausführungsformen eignet sich die vorliegende Erfindung besonders zur Herstellung der l/$j(-Propadienylsteroide der Ostrogen-, Östran- und Androstan-Reihe der obigen Formeln (A), 00» (Il)t (III) und (IV).

t Das erfindungsgemäßeneue Verfahren zur Herstellung dieser 1¹J^-Propadienyl-

derivate ist dadurch gekennzeichnet, dai3 man das entsprechende 17o^-(3-substituierte-Propinyl)-steroid, in welchem der Substituent Halogen, Alkylsulfonyl oxy, ArylsulfonyloJty, Tetrahydrofuran-2^yloxy, Tetrahydropyran-2-yloxy oder ^-Methoxytetrahydro pyran-4-yloxy ist, zusammen mit einem Aluminiumhydrid-Reagenz umsetzt.

Geeignet sind solche Aluminiumhydridreagenzien mit mindestens zwei verfügbaren Wasserstoffatomen, wie Aluminiumhydrid, Lithiumaluminiumhydrid, Lithiumdi~(2-methoayäthoxy)-aluminiumhydrid, Lithiumdiieobutylaluminiumhydrid und Natriunaluminiumhydrid.

Das Aluminiumhydridreagenz wird üblicherweise in mindestens chemisch äquivalenten Mengen mit den Steroidausgangsmaterial verwendet* Zweckmäßig werden Überschüssige Mengen bis zu einem molaren Überschuß von 20 bis 50 angewwendet. Die bevorzugten AusfUhrungsformen verwenden etwa 1,5-20 Mol Aluminiumhydridreagens pro Mol Ausgangesteroid»

. BAD ORIGINAL .

0098 A 3/196 7-

Die Reaktion erfolgt in Anwesenheit eines organischen flüssigen Reaktionsmediums. Geeignete Medien umfassen die üblichen organischen Lösungsmittel, z.B. Äther, wie Dimethyläther, Dioxan, Methylpropyläther, Tetrahydrofuran usw.; gesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Pentan, Hexan, Octan usw.; und aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Mesitylen usw.

Die Reaktion erfolgt bei Temperaturen zwischen etwa 20-120⁰C. und vorzugsweise am Siedepunkt der Reaktionsmischung und unter Rückfluß. Die Reaktion dauert für eine zur Beendigung ausreichende Zeit, d.h. etwa 2-48 Stunden. Es können längere oder kürzere Zeiten angewendet werden, was von der Wahl der Reaktionstemperatur und den verwendeten Reaktionsteilnehmern abhängt.

In einer bevorzugten Ausführungsform wird die in einem organischen f 1 üssigen Reaktionsmedium d is pergierte Ausgangssteroidverbindung auf einer Basis von nidestens einem Hol pro Mol mit dem Aluminiumhydridreagenz behandelt. Dann wird die erhaltene Reaktionsmischung längere Zeit unter Rühren erhitzt. Nach beendeter Reaktion wird das entsprechende Produkt abgetrennt und nach üblichen Verfahren von der Reaktionsmischung gewonnen, wie z.B. durch Filtration, Dekantieren, Eindampfen, Chromatographie, Umkristallisation usw.

Als Ausgangsverbindungen werden die Tetrahydrofuran-2-yloxy-, Tetrahydropyran-2-yloxy- und ^-Methoxytetrahydropyran-^-yloxyäther der 17^-(3-Hydroxypropinyl)-ste ro id verbindungen hergestellt durch U ■;;-; Izung des f.nl.sprechfaul π 1 '/-U/orjtoro ids mit einem Grignard-Reagenz, hergestellt durch Behandlung des Reaktionsproduktes von Propargylalkohol und Dihydrofuran, Dihydropyran bzw. Mlethoxy-5*6-dihydro-2H-pyran O-Tetrahydrofuran^'-yloxy^ropin, 3-Tetrahydropyran-2¹^IoXypropin bzw. 3-(^'-*lethoxytetrahydropyran-^^l-yloxy)-propin) mit Athylmagnesium- broaid in In sich bekannter Weise· So erhält man die entsprechenden

" . " BAD ORIGINAL

96 7

Tetrahydrof uran-2· -yloxypropinyl)-, ίΉ-{ 3-Tetrahydrofjyran-2¹ -yloxypropinyl) -, und 17to(-( 3-( ^¹ -Methoxytetrahydropyran-^¹ -yloxy) -propinyl) -steroidausgangsverbindungen.

Die erfindungsgemäüen Ausgangssteroide mit einer 17o£-(3-Halogenpropihyl)-gruppe werden hergestellt aus den entsprechenden 17<ji-(3-Hydroxypropinyl)-verbindungen, die durch übliche Hydrolyse aus ihren Äthern (hergestellt in oben beschriebener Weise), wie z.B. mit einer Mineral- oder organischen Säure, erhalten werden. Diese Halogenierungs-Austauschumwandlung erfolgt in der Brom-" und Chlor-Reihe durch Behandlung der Hydroxyverbindung mit Thionylbromid oder

, Phosphorpentabromid oder mit Thionylchlorid oder Phosphorpentachlorid in Anwesenheit einer tertiären Aminbase, wie die tertiären Alkylamine, Pyridin, Lutidin usw. Die Reaktion erfolgt in jeder zweckmäßigen Weise und bei Temperaturen von etwa 0-20 C. und zweckmäßig in einem organischen flüssigen Reaktionsmedium, wie Äther, Benzol usw.

In der Fluor-Reihe wird die Hydroxyverbindung mit einem Kohlenwasserstoffsulfonylfluorid, einschließlich Benzylsulfonylfluorid, Tosylfluorid und Mesylfluorid, behandelt. Dieses Verfahren bedient sich zweckmäßig auch eines inerten Kohlenwasserstofflösungsmittels, wie Hexan, Heptan, Benzol, Toluol, oder eines veresterten oder verätherten Alkohols, wie Dimethoxygiykol. Andere ge-¹ eignete Lösungsmittel sind Chlorofprm und Nitromethan. Die Reaktion erfolgt bei Temperaturen von O⁰C. bis etwa 150°C. für 1 bis etwa θ Stunden. "

Die erfindungsgemäßen i7^-(3-Arylsulfonyloxypropinyl)- und l7«f-(3-Alkylsulfonyloxypropinyl)-auegangsverbindungen werden in ähnlicher Weise aus den 17#i-(9-Hydroxypropinyl)-verbindungen durch Behandlung derselben mit einem Arylsulfönylchlorid bzs. Alkyleulfonylohlorid hergestellt· Diese Reaktion erfolgt

·■'■' BAD ORIGINAL

'■■.'■■'. - 7 -

zweckmäßig in Pyridin und bei oder um Zimmertemperatur. Dazu geeignete Arylsulfonylchloride umfassen ^-ToluolsüTonylchlorid, Benzolsulfonylchlorid,

4-Brombenzoi—'sulfonylchlorid, 4-Ohlorbenzolsulfonylchlorid, Z-Nitro-'+- chlorbenzolsulfonylchlorid, Mesitylensulfonylchlorid, ^-Methoxybenzolsulfonylchlorid, 2-Naphthalinsulfonylchlorid, 2,4,5-Trichlorbenzolsulfbnylchlorid usw. Geeignete Alkylsulfonylchloride umfassen Methansulfonylchlorid, 3-£η1οΓρΓορ3η-sulfonylchlorid, 1-Hexadecansulfonylchlorid usw.

Ein anderes Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen 3-^ydroxypropinylverbindungen, das sich besonders für die Üstrogen-Reihe eignet, besteht in der Äthinylierung einer 17-Oxoausgangsverbindung in an sich bekannter Weise, d.h. _s durch Behandlung mit Kaliumacetylid zur Bildung des 17^-Äthinyl-17ß-hydroxyderivates. Dann wird die I7ß-Hydroxygruppe vor einer weiteren Reaktions vor-, zugsweise, z.B. durch Bildung des Tetrahydropyran-2¹ -yloxy- oder Tetrahydrofuran-2-yloxyäthers, geschützt. In Äer weiteren Reaktion kann die Äthinylgruppe durch Addition der Hydroxymethylgruppe als Ersatz für das saure Wasserstoffatom ausgearbeitet werden. Die erfolgt durch Bildung des Äthinyllithiumsalzes (durch Behandlung des Athinylderivates bei Zimmertemperatur mit einer äquivalenten Menge einer Ätherlösung von Methyl-, Butyl- oder Phenyllithium) und Behandlung desselben mit einer äquivalenten oder leicht überschüssigen Menge Paryformaldehyd bei mildem Rückfluß in Äther und anschließende Hydrolyse (vgl. hierzu Schaap et al. Reo.Trav.Chim. 8^, 1200 (1965) und die dort angegebenen Literatursteilen)·

Die Verfahren sur Herstellung der 3-Halogenpropinylausgangssteroide sind im

ι ■"'.-' ■"'-■■■ eintelnen t.B. in der ÜS-Patenteohrift 3 029 261 beschrieben·

BAD. ORIGINAL 0098A3/1967

Bei der Herstellung der 17«l-(3-substituierten-Propinyl)-ausganp;Bderivate in der 6,6-D£fluorandrosten- und -19-nor-Androsten-Reihe können die obigen Verfahren mit den entsprechenden o^-Difluorandrost-^-en-J, 17-dionen und 6,6-Difluor-19-nor-androst-*f-en-3,17~dionen und 18-Alkylderivaten derselben befolgt werden. In der Praxis wird die 6,6-Difluorgruppe in die als Vorläufer verwendeten Androst-4-en-3»l7-dione und 19-nor-Androst-^·-en-3,17-dione oder 18-Alkylderivate derselben eingeführt, z.B. durch das in der US-Patentschrift 3 219 673 beschriebene Verfahren. Dabei wird ein 3-Acyloxy-5-fluor-6-keto- W steroid (das bekannt ist oder gemäß der genannten Patentschrift und den dort

erwähnten Literaturstellen hergestellt werden kann) mit Schwefeltetrafluorid zur Bildung des entsprechenden 3-Acyloxy-5,6,6-trifluorsteroids behandelt, das zur 3-Hydroxy-5,6,6-trifluorverbindung hydrolysiert wird. Die letztere Verbindung wird zum entsprechenden 3-Keto-5,6,6-trifluorderivat oxydiert, das dann mit einem Dehydrofluorierungsmittel, wie Tonerde, zu einer 3-Keto- Δ 6,6-difluorverbindung umgesetzt wird.

Ein anderes Verfahren zur Herstellung dieser 6,6-Difluorsteroide erfolgt duroh einamlige, aufeinanderfolgende Bildung eines fSnoläthers und Behandlung desselben mit Perchlorylfluorid. So wird das Ausgangs-Androst-4-en-3,l7-dion in seinen Enoläther umgewandelt und dieser mit Perchlorylf luorid zur Bildung des 3-Keto-ö> -6-fluorderivates behandelt. Dasselbe Verfahren wird mit dieser Verbindung zur Bildung der 3-Keto-Δ -6,6-difluorprodukte wiederholt.

Die Ausgan8i-17i<-(3-eubetituierten-Propinyl)_rverbindungen der Androstatrien-Reihe werden aus den entsprechenden 17-Οχο-Δ -Andro-

etfttrienen hergestellt· Letsere sind bekannt und können hergestellt werden

BAD ORSGIMAL

9843/1967-

durch Behandlung eines 3-Keto- A^ '-steroids mit Brom in Pyridinlösung zur Bildung des entsprechenden 3-Keto-& I^ -diene, Ketalisierung des erhaltenen Diens zum entsprechenden 3-Ketal-A ' -dien, Kpoxydierung dieses

Ketaldiens mit einer Peroxysäure und Behandlung des epoxydierten Prdduktea mit einer starken Säure gemäß der US-Patentschrift 3 461 118, die hiermit in die

vorliegende Anmeldung aufgenommen wird« Nach Herstellung der 17-Oxo- £ t^\ ι* -trienverblndungen werden diese, z.B. mit Lithiumaluminiumtert.-butoxyd, zur Bildung des 3,17-Diols reduziert. Dieses wird acyliert und das 3-Acylat-l7-ol durch Chromatographie abgetrennt. Dann wird der 17-Alkohol, z.B. mit Chromsäure, oxydiert und lief ert die 17-On-verbindung, die in oben beschriebener Weise ausgearbeitet wird. *

In den bevorzugten Ausführungsformen werden die gewünschten, nicht—störenden ausgearbeiteten Gruppen an den anderen, beliebigen Stellen des Moleküls vor der erfindungsgemäßen neuen Hauptreaktion eingeführt. Gruppen, die mit. der Hauptreaktion oder mit den Vorbereitungsverfahren zur Hauptreaktion konkurrieren oder diese stören könnten, werden vorzugsweise geschützt· Ein solcher Schutz umfaßt z.B. die Bildung der Ketale oder Enoläther der 3-Oxofunktion, die später in der Verfahrensfolge regeneriert werden kann. In den bevorzugten Ausführungsformen wird auch die 3-Keto-funktion ungeschützt gelassen, und die erhaltene 3ß-Hydroxyverbindung wird, z.B. mit Chromsäure lh Pyridin, Mangandioxyd uew., zurück oxydiert. In den bevorzugten Ausführungsformen wird dl· erfindungegemäße Hauptreaktion an den 17-Hydroxy- oder 17ß-verätherten Hydroxyausgangeverbindungen durchgeführt.

Bei der Östro gen -Reihe liefert z.B. die Behandlung des 17/-Xthinyl-3_t17i3-diolderivates mit einem entsprechenden Carbonsäureanhydrid, wie Hlssigsäureanhydrid» in Pyridin selektiv das 3-Acyloxy-17S-hydroxyderlvat. Die Verwendung eines Säoreanhydrid· in Anwesenheit der entsprechenden Säure und eines Saur^kataly-

009843/1967 bad original

sators, wie p-Toluolsulfonsäure, liefert das 3,17ß-Mäcyloxyderivat. Dieser Diester kann dann selektiv, z.B. durch Verwendung von methanolischem Kalium-

bicarbonat, zur Bildung des entsprechenden 3-Hydroxy-17ß-acyloxyderivates verseift werden. In ähnlicher Weise kann durch übliche Verfahren die Verätherung, erfolgen. So liefert z.B. die Behandlung mit Dihydropyran in Anwesenheitleines Säurekatalysators» wie p-Toluol-sulfonsäure, p-Toluolsulfonylchlorid, Dinitrobenzolsulfonsäure usw., das entsprechende Tetrahydropyran-2-yloxyderivat.. Die Bildung des Monotetrahydropyranyläthers kann durch selektiven Schutz der anderen Hydroxygruppen, z.B. durch Kstertildung in oben beschriebener Weise, mit alkalischer Hydrolyse dieser Estergruppen nach Bildung des Äthers erfolgen. Auch die 3-Methoxyderivate können in ähnlicher Weise durch Verwendung von Dimethylsulfat und Kaliumhydroxyd in üblicher Weise hergestellt werden.

Ahnliche übliche Veresterungs- und Verätherungsverf ahren können in den anderen Reihen der erfindungsgemäß geeigneten Ausgangsverbindungen angewendet werden. So können z.B. bei der Herstellung der 3i3,17ß-Diacylatausgangsmaterialien für das erfindungsgemäße Verfahren die 3,17-Dioxoverbindungen reduziert und mit etwa einem chemischen Äquivalent Acylierungemittel acyliert werden. Dann wird die Produktmischung eur Abtrennung der 3ß-A.cylat-17ß-olverbindung Chromatograph iert. Dieses Derivat wird dann zur 3ß-Acylat-17-oxoWerbindung oxydiert. Dann befolgt man das oben beschriebene Grignard-Verfahren zur Einführung der verätherten Propinylgruppe am C-I7o( einschließlich der Zugabe des gaeigßten Acylierungsmittels vor der Aufarbeitung zwecks Bildung der 3ß,17ß-Dia0ylat-l'J^-¥erätheften-propinylverbindüng. Diese Verbindungen können als Auag®ngsüwfoindtaig©n v@rw®ndet oder in andere l^-O-subetituierten-

für das ©rfiÄdmpgmäße Verfahren umgewandelt

ORIGINAL

0098 43/1967

-- ■.;■ . > it - ■ . A_v:

Die 3ß»17ß-Dlather werden zweckmäßig gebildet, indem man zuerst die 3ß*i7ß-' ·■ Diäther herstellt und dann das Formaldehydverfahren zur Herstellung der l'M-(Hydroxypropinyl)-verbindungen befolgt. Diese Verbindungen können dann mit Dihydrofuran, Dihydropyran oder ^-Methoxy-Siö-dihydro^H-pyran veräthert werden.

. ■ *■■ .'■ - ." ■ ■'■

Wird eine gemischte Ester-Äther-Verbindung gewünscht, dann wird der Monoäther in ähnlicher Verfahrensfolge wie bei der Herstellung des Monoacylates hergestellt. Dann befolgt man das beschriebene Grignard-Verfahren und endet mit einer Acylierung vor der Aufarbeitung. Das wie oben hergestellte Monoacylat kann auch am C-17(( äthinyliert und die C-17ß-Hydroxylgruppe veräthert

werden. Anschließend verwendet man das beschriebene Formaldehydverfahren zur Herstellung der entsprechenden l^(-(Hydroxypropinyl)-verbindung, die wie oben beschrieben veräthert werden kann.

In der vorliegenden Anmeldung beziehen sich die Bezeichnungen " carboxylische Acylgruppe" und "carboxylische Acyloxygruppe" auf Acyl- und Acyloxygruppen mit weniger als 12 Kohlenstoffatomen, die gerade, verzweigtkettig oder cyclisch sein können. Diese Struktur kam weiterhin gesättigt, ungesättigt oder aroma·' tisch sein und wahlweise mit funktionellen Gruppen, wie Hydroxygruppen, AIkoxygruppen mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen, Acyloxygruppen mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen, Nitrogruppen, Aminogruppen, Halogengruppen usw., substituiert sein. Diese Ester umfassen somit das Acetat, Propionat, Önanthat, Benzoat, Trimethylacetat, tert.-Butylacetat, Phenoxyacetat, Cyclopentylpropionat, Aminoacetat, fl-Chlorpropionat, Adamantoat, 1-oarboxyUt, Bioyolo-/2.2.27-oot-2-en-l-Q'arboxylat, oot-3-en-l-carboxylat usw. Die Bezeichnung "niedrig Alkyl" umfaßt gerade oder

BAD ORIGiNAL 009 8 43/1967 : '

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verzweigtkettige Strukturen» Die Alkylßruppen umfassen ζ.B, Methyl, Äthyl, Isopropyl, η-Butyl, tert.-Butyl, n-rHexyl, n-Heptyl, n-Octyl, lsooctyl usw. Die hier verwendete Bezeiehung "Cycloalkylgruppe" i die durch den obigen Rest R dargestellt wird, umfaßt z.B. Cyclopentyl, Cyclohexyl usw. und enthält im allgemeinen 3-8 Kohlen stoff atome. Die hier verwendete Bezeichnung "3-Halogenpropinyl" umfaßt 3-Brompropinyl, 3-Chlorpropinyl und 3-i¹luorpropinyl, vorzugsweise 3-Chlorpropinyl.

Die hier genannte "Alkylsulfonyloxy" -gruppe ist eine Gruppe mit einer Alkyl-P gruppe gemäß der obigen Definition, vorzugsweise mit 1-6 Kohlenstoffatomen.

Die Alky!gruppe kann auch substituiert sein, insbesondere mit Halogen. Die genannte "Arylsulfonyloxy"-gruppe ist eine solche, in welcher die Arylgruppe '

Naphthyl, Phenyl oder eine mono- oder polyusbstituierte Phenylgruppe ist, wobei die Substituenten Alkyl» Alkoxy« Halogen, Nitro usw. sein können.

Die folgenden Versuche und Beispiele veranschaulichen die vorliegende Erfindung, ohne sie zu beschränken.

Versuch 1

Durch Dispergieren von 29 g Östr-4-en-3»17-dion in 600 ecm Dioxan bei Zimraer-" temperatur unter Rühren wurde eine Lösung hergestellt. Zur erhaltenen Mischung

wurden 60 ecm Äthylorthoformiat und 1,8 g p-Toluolsulfonsäurehydr-at zugefügt. Die Zugabe erfolgte absatzweise unter Rühren und bei Zimmertemperatur. Nach beendeter Zugabe wurde die erhaltene Reaktionsmisohung 3*5 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen, dann in 2 1 Eiswasser gegossen und filtriertj so erhielt man ein kristallines Material, das aus Methylenchlorid/ Methanol mit einigen Tropfen Pyridin umkristallisiert wurde und das gewünschte 3-Xthoxyöetra-3.5-dien-17-on als Produkt ergab«

,' BAD ORIGINAL .009843/1967'

k2 g Propargylalkohol wurden unter Rühren in 63 g 2,3-Dihydropyran dispergiert. Zur erhaltenen Lösung wurden unter ständigem Rühren bei Zimmertemperatur 500 mg Phosphoroxychlorid absatzweise zugefügt. Die Reaktionsmischung wurde schnell warm und wurde von Zeit zu Zeit in Eis gekühlt. Nach Aufredterhaltung dieser Bedingungen für 2,Stunden und anschließende Stabilisierenlassen der Temperatur der Reaktionsmischung auf Zimmertemperatur wurde eine wässrige Kaliumhydroxydlösung zugefügt. Dann wurde die Mischung mit Äther extrahiert und die Ätherextrakte unter allmählicher Temperaturerhöhung und Senkung des Druckes destilliert} so erhielt man das 3-Tetrahydropyran-2^lyloxypropin als Produkt.

In ähnlicherweise erhielt man das entsprechende 3-Tetrahydrofuran-2'-yloxypropin und 3-(^¹-Me thoxy tetrahydropyrane* yloxy)-propin als Produkt, wenn man anstelle von 2,3-Dihydropyran 2,3-Dihydrofurän und4-Methox7-5»6-dihydro-2H-pyran verwendet.

Zu 12 g Tetrahydropyrane'-yloxjrpropin wurden 100 ecm wasserfreies Tetrahydrofuran und 35 com Äthylmagnesiumbromid zugefügt, die Reaktionsmischung 5 Minutei/zum Rückfluß erhitzt und 2 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Dann wurden 10 g 3-Äthoxyöstra-3t5-dien-17-on in 150 ecm wasserfreiem Tetrahydrofuran zugefügt und- die Reaktionsmischung 2 Stunden bei Zimmertemperatur gehalten* Anschließend wurde sie in eine gesättigte Ammoniumchloridlösung gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert, »it Wasser gewaschen, getrocknet und sur Trockne eingedampft! so ©Melt man 3-Athoxy-17X-(3-tetrahydroypran-2'-jrlo jgrproplnjrl)-ö it ra-3»5-dleh<-l7-ol ·
.■■■■ . "Ζ ' ) ■..■■■■ ^{: ;} ■-. ■.■■■;■ ^:

, ' ' BAD ORIGINAL

0 0 9843/1967

■ - 14 -

In ähnlicher Weise wurden 3-Äthoxy-17o(-(3-tetrahydroi'uran-2^l-yloxypropinyl)-östra-3,5-dien-l?ß-ol und 3-Äthoxy^l7X-(3-(4^l-methoxytetrahydropyran-ⁱi-¹ -yloxy)-propinyl)-östra-3»5-dien-17iä-ol hergestellt. Das obige Verfahren kann mit anderen erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung der entsprechenden 17«^-( 3-Tetrahydrof uran-2' -yloxypropinyl)-, l%(-( 3-Tetrahydropyran-2'-yloxy-. propinyl)- und l^-O-i^'-Methoxytetrahydropyran-^' -yloxy)-propinyl)-ausgangsverbindungen angewendet werden.

^ Wird nach der oben beschriebenen Reaktionsdauer die Reaktionsmischung in Eiswasser abgekühlt und dann mit 50: ecm Essigsäureanhydrid gemischt und 16 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gel-assen, so liefert sie nach der oben beschriebenen Aufarbeitung ein 3-Äthoxy-l'i(-( 3-tetrahydropyran-2^l -yloxypropinyl) -17ß-acetoxyöstra-3»5-dien.
Versuch 2

18 g 3-Athoxy-17<i(-(3-tetrahydroi|yran-2^l-yloxypropinyl)-östra-3t5-dien-17ß-ol wurden in 750 ecm Methanol bei Zimmertemperatur gelöst. Dann wurden 20 g Oxalsäure in 150 ecm Wasser dispergiert und die erhaltene wässrige Oxalsäurelösung bei Zimmertemperatur absatzweise zur methanolischen Steroidlösung zugefügt. Die erhaltene Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Zimmertemperatur stehen gelassen, dann durch absatzweise Zugabe von Natriumhydroxyd neutralisiert und filtriert. Das Filtrat wurde unter Vakuum konzentriert, der Rückstand mit einer Ather/Methylenchlorid-Mischung extrahiert und die Lösung über Natriumsulfat getrocknet· Die getrocknete Lösung wurde eingedampft und der erhaltene Feststoff auf einer Kieselsäuregelkoloane Chromatographiert, wobei mit Hexan/Äthylacetat eluiert wurdet die sp erhaltene Substanz wurde aus Xthylao@tat>/H0xsn raikristallisiert und ergab das !*&{-(3-Hydroxypropinyl)-

öetr-4-m-l7tt-ol-3-on «la Produkt»

BAD ORIGINAL

.009843/19 87

V e r s u c h

Eine Mischung aus 20 ecm abs. Pyridin, 8 ecm frisch destilliertem Thionylchlorid und 90 ecm abs. Tetrahydrofuran wurde bei Zijnmertemperatur unter Rühren hergestellt. Zur erhaltenen Lösung wurden innerhalb von 25 Minuten bei Zimmertemperatur 3t^ g 17</-(3-^ydroxypropinyl)-östr-'f-en-17I3-ol-3-on, in 50 ecm wasserfreiem Tetrahydrofuran gäbst, zugefügt. Nach beendeter Zugabe wurde die Reaktionsmischung 35 Minuten tei Zimmertemperatur gerührt, dam in Eiswasser gegossen und mit Äther/Methylenchlorid extrahiert. Die Kxtrakte " ; wurden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das getrocknete J Material zu einem Öl eingedampft! dieses wurde auf Kieselsäuregel Chromatograph iß rt und lieferte das gewünschte 17i(-(3-Chlorpropinyl)-östr-^-en-17ß-ol-3-on als Produkt.

Nach dem obigen Verfahren erhielt man aus den entsprechenden 18-Alkylverbin-, düngen die folgenden Produkte:

17βί-( 3-Chlorpropinyl) -le-methylöstr-Ven-^ß-ol-^-on, 17j(-(3-Chlorpropinyl)-18-äthylöstr-4-en-17ß-ol-3-on und

17«i-(3-Chlorpropinyl)-l8-n-pröpylö8tr-Jf-en-173-ol-3-on. ,

Versuch k ·

Zu einer Aufschlämmung aus 1,0 g Natriumhydrid in 10 ecm trockenem Diäthylenglykoldimethyläther wurde unter einer trockenen Stickstoffatmosphäre langsam 1,0 g 3-Metho3y-17/-äthinylöstra-l,3,5(10)-trien-17ü-ol in 10 ecm trockenem Diäthylenglykoldimethyläther innerhalb von 20 Minuten eingetropft* Zu dieser Mischung wurde inerhmlb von 10 Minuten 0,9 g 2-Chlortetrahydropyran eingetropft« die Mischung «eitere 30 Minuten beiZiimertemperatur gerührt und dann

BAD 0 0 9 843/196 7

unter Rühren vorsichtig zu einer Eis/Wasser-Mischung zugegeben. Me organische Phase wurde mit Diäthyläther extrahiert, getrocknet und unter vermindertem ,Druck eingedampft und ergab das 3-Methoxy-l'^j(-äthinyl-17ß-tetrahydropyran-2'-3rloxyöstrl-l,3»5(iO)-trien, das durch Umkristallisation aus Aceton/Hexan weiter gereinigt werden kann.

Eine Lösung aus 1,5 g Phenyllithium in 25 ecm Diäthyläther wurde bei Zimmertemperatur gehalten, und dazu wurden 10 g 3-Methoxy-17«(-äthinyl-i7W-tetrahydropyran-2'-.yloxyöstra-l, 3· 5(10)-trien zugefügt, wodurch man eine 3-Weth- ψ oxy-17<A-äthinyllithium-17ß-tetrahydropyran-2· _yloxyöstra-l, 3,5( 10) -trien

enthaltende Lösung erhielt. Zu dieser wurden absatzweise unter Rühren k g Paraformaldehyd zugegeben. Die Zugabe erfolgte bei einer Geschwindigkeit, so daß ein milder Rückfluß der Lösung auitechterhalten wurde. Nach der Zugabe wurde die Mischung 20 Stunden gerührt, in Wasser gegossen und mit Äther extrahiert. Die Ätherextrakte wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft und lieferten das 3-Methoxy-17f(-(3-hydroxypropinyl)-17ß-tetrahydropyran^'-yloxyöstra-l,3,5(10)-trien als Produkt.

1 g 3-Methoxy-17_i(-( 3-hydroxypropinyl)-l7ß-tetrahydropyran-2' -yloxyöstra-' 1,3,5(10)-trien wurde bei Zimmertemperatur unter Rühren in 50 ecm wasserfrei-

em Äther dispergiert. Zur erhaltenen Lösung wurden abzatzweise bei 0°C. 1,5 ecm gereinigtes Thionylchlorid zugefügt, die erhaltene Reaktionsmischung dann 6 Minuten bei 0 C₀ stehen gelassen und dann mit wässriger Natriumbicarbonatlösung und mit Wasser gewaschen. Das gewaschene Material wurde über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft und lieferte das 3~Methoxy-l%(-(3· chlorpropinyl)-17ß-tetrahydroRyran-2^l -yloxyöstra-i,3,5(10)-trien ale Produkt, das aue Äther/Äthylacetat urakrietallisiert wurde«

BAD ORIGiNAL Q 0 9 8 4 3/1967¹

Zu einer Lösung aus 1 g 3^ethoxy-17^-(3-chlorpropinyl)-17ß-tetrahydropyran-2'-yloxyöstra-l_t3,5(10)-trien-in 30 ecm Dioxan wurde 0,5 ecm 2N-SaIzsäure zugefügt, die Mischung 5 Stunden,bei Zimmertemperatur stehen gelassen, mit Eiswasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte wurden mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft! so erhielt man das 3-Methoxy-l'ibf-.(3-chlorpropinyl)-östra-l,3»5(lO)-trien-17ß-ol, das aus Aceton/Hexan umkristallisiert wurde« Versuch 5

1,5 g 17/-(3-Hydroxypropinyl)-östr-ⁱl-en-17l3-ol-3-on wurden in 75 ecm Toluol gelöst und die erhaltene Lösung mit 2 g Benzolsulfonylfluorid gemischt. Dann wurde die Reaktionsmischung 4 Stunden auf 80-9O⁰C. erhitzt, nach dieser Zeit abgekühlt und in Eiswasser gegossen. Die organische Schicht wurde mit einer Natriunbicarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Dann wurde das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand aus Äther umkristaUisiertj so erhielt man das 17d(-(3-Fluorpropinyl)-östr-4-en-17ß-ol-3-on als Produkt.
Versuch 6

Wurde in Versuch 3 anstelle von Thionylchlorid Thionylbromid verwendet, so erhielt man 17X-(3-Brompropinyl)-androst-ⁱ*-en-17ß-ol-^3-on· Durch Verwendung der entsprechenden Ausgangeverbindungen erhält man in ähnlicher Weise die 18-Methyl-, -Äthyl- und -Propylderivate. Diese Verfahren lassen sich auch bei der Herstellung der 17/-(Brompropinyl)-derivate der Oetrogen- und Östran-Reihe anwenden*

BAD ORiGINAL 009843/196 7 "

Versuch 7

Eine Mischung aus 1 g l?(^-(3-Hydroxypropinyl)-l7ß-acetaxyöstr-4-en-3-on in " 5 ecm Pyridin und 0,5 g Methansulfonylehlorid wurcte ?Λ Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen und dann mit Wasser verdünnt und filtriert. Der so erhaltene Feststoff wurde getrocknet und aus Aceton/Hexan umkristallisiert und ergab l?o(-(3-Methylsulfonyioxypropinyl)-17ß-acetoxyöstr-4-en-3-on.

Durch Verwendung von p-Toluolsulfonylehlorid anstelle von Methansulfonylehlorid in obigen Verfahren erhielt man das l^-O-p-Tolylsulfonyloxypropinyl)-17ß-acetoxyb"3tr-4—en-3-op. In ähnlicher Weise wurden die entsprechenden l^-(3-Methylsulfonyloxypropinyl)- und lfa-O-p-Tolylsulfonyloxypropinyl)-derivate der anderen erf indungsgemäßen 17ef~(3-Hydroxypropinyl)-ausgangsverbindungen hergestellt.

Weiterhin wurden die entsprechenden 17^-(3rÄtnansulfonyloxypropinyl)-_f -(3-Propansulfonyloxypropinyl)-,'-(3-Benzolsttlfonyloxy)- und -(3-Mesitylensulfonyloxy)-derivate hergestellt·

V e r a u ο h 8

k Ein Perchlorylfluoridstrom wurde 5 Minuten durch eine auf O⁰C. abgekühlte Lösung aus 1 g 3-Äthoxyöstra-3i5-dien-17-on in 25 ecm Dimethylformamid geleitet. Nach langaamem Erreichen einer Temperatur von 20⁰C. wurde die Lösung ^n Wasser gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden mit. einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung und mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft* Dann wurde der Rückstand auf Tonerde Chromatographiert und ergab eine Mischung der 6Λ- Fluor- und oß-Fluorisomeren· Zu dieser Mischung in 7t5 ecm wasserfreiem j pero3«yd£reiem Dioxan wurden 1,2 oora frisch dest. Xthylorthoformiftt und 0»8 g p»Tol?sal8itilfoneäure sswgegeberi₉ die Misohung 15 Minuten bei

BAD ORlGIMM. _

. 009843/1967

_ I₉ -

Zimmertemperatur gerührt und 30 Minuten bei Zimmertemperatur stehen gelassen· Dann wurden 0,8 ecm Pyridin und anschlie/3end Wasser bis zur Verfestigung zugefügt. Der Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und luftgetrocknet und ergab das 3-Äthoxy-6-fluoröstra-3t5-<iien-17-on, das aus Aceton/ Hexan um kristallisiert wurde.

Ein Perchbrylfluoridstrom wurde 5 Minuten durch eine auf 0⁰C. abgekühlte Lösung aus 1 g 3-Äthoxy-6-fluoröstra-3,5-dien-17-on in 25 ecm Dimethylformamid geleitet. Nach langsamem Erreichen einer Temperatur von 20 C. wurde. die Lösung in Wasser gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden mit wässriger gesättigter Natrivmbicarbonatlösung und mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde auf Tonerde Chromatographiert und ergab das 6,6-Difluoröstr-4-en-3il?-dion als Produkt nach Um kristall! sat ion aus Aceto n/Hexan.

■ ' ^Jt

Aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen erhielt man in ähnlicher Weise:

6,6-Dif luorandros t-4-en-3117-dion,

o.o-Difluor-ie-methylöstr-^-en^, 17-dion,

6,6-Difluor-ie-methylandrost-Jj'-en-0,17-dion, 6,6,Dif luor-18-äthylöstr-4-en-3,17-d ion,

6,6,Difluor-18-äthylandrost-ⁱv-en-3,17-dion,

6,6-Difluor-18-pcopylö8tr-4-en-3»17-dion und 6,6-Dif luor-18-propylandrost-ⁱ4-en-3,17-dion.

BAD

0098 A3-/196 7 .

Versuch 9 . ■■

Eine Mischung aus 1 g 17ß-Acetoxyöstr-^-en-3-on, 25 ecm trockenem Benfcol, 5 ecm Äthylenglykol und 50 m P-Toluolsulfonsäuremonohydrat wurde unter Verwendung eines Wasserabscheiders 16 Stunden zum Rückfluß erhitzt, dann mit wässriger Natriumbicarbonatlösung und mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der erhaltene Rückstand wurde auf Tonerde chromatographiert, wobei mit Hexan/Benzol und reinem Benzol eluiert wurde; so erhielt man das 3t3-Äthylendioxy-17ß-acetoxy-östr-5(lO)-en, das aus Aceton/ h Hexan umkristallisiert wurde.

Zu einer Lösung aus 1,0 g 3»3-Äthylendioxy-17ß-acetoxyöstr-5(l0)-en in 50 ecm Benzol wurde 0,2 g Magnesiumsulfat zugefügt, die Mischung kO Minuten zum Rückfluß erhitzt, mit einer gesättigten wässrigen Natriumcarbonatlösung neutralisiert, unter vermindertem Druck auf etwa 20 ecm konzentriert und in Wasser gegossen. Der gebildete Feststoff wurde abfiltriert, gut mit Wasser gewaschen und getrocknet und ergab das l7B-Acetoxyöstr~5(10)-en-3-on, das aus Aceton umkristallisiert werden kann.

Zu einer Lösung aus 0,2 g 17ß-Acetoxyöstr-5(10)-en-3-on in 5 ecm Pyridin wurde 1,1 g Pyridinperbromidhydrobromid zugefügt, die Mischung 7 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und dann zwischen Wasser und Äthylacetat geteilt und die organische Phase abgetrennt.. Diese wurde nacheinander mit verdünnter Salzsäure, verdünter Natriumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der erhaltene Feststoff wurde auf Tonerde chromatographiert» wobei mit Benzol/Äther und reinem Benzol eluiert wurdet so erhielt mäh das 17Q-

I- ■ - i

Acetoxyöatra-4,9(iO)-dien-3-on.

^; ■■■' BAD ORIGINAL

009843/1 9 6 7'

2QIWSS

**§sung; aus * g i7i«AeQi«3^öatira«%t9(to)w(lien-3.^)n in ;$ ecm Methanol wurde 3 Stimmen mit einer fcösuni aus KaAtuiu^4r«^i toi ocp Wasser Rückfluß edittai* dann in liawatser Reg-osgen und dw gebildete ite itfefiltriertt Kit Masstr n^tt^eA itwascsMn und getrocknet* m «rtitel^ man üatrft-^iSCl^-diin'.^i^^^Qn» «te*

liösung aus 6 g Östra*^»9(tQ)^dien*t?ß«Ql'»3'<»n in 120 ecm Pyridin SU einerMischung aus $ g Chromtricoiyd in 20 ecm Pyridin augeftigt, die Keak« . tiensmischung %$ Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen,, mit Äthyls Acetat verdünnt und durch/Wasser gewaschen, getrocknet und aur trockne gedampft} so erhielt man Östra*4»9(lQ)-dien«3₍t?-»dioni dat durch, sat tenaus Aceton/Hexan weiter gereinigt werden kann»·

Kine äisahung aus 2,0 g Qstra^t9<IÖ)-dien-3,t?-dipni too ecm trockenem lensol, 10 Qm Äthylenglykol und 250 mg p-foiluQlsulfonsÄuremonohyxirait wurde 6 Stunden unte^tickstoff zvm Rückfluß erhitzt, ßann wurde die Reaktionsmischung »it Benzol, wässriger NatriumMaarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und suy Trockne eingedumpfti sq erhielt man 3,3il7,l'?^Bis^th3^fl₁en'e dioxyöstra-5i(10),9(n)-dien, das aus Aceton/Hexan umkristallisiert wurde.

Zu einer Lösung au» t_t?5 g 3_l3rl7»l?^isäthylendioxyöstral5(lO)r9(ll)'dien in 5 ocm Methyl W chlor id wurde 1,2 g m-Ghlorperbenzoesäure zugefügt, die Rtaktionsmischung 20 Minuten feel Zimmertemperatur gehalten, mit Methylen-Chlorid ext-rahiert und die Extrakte mit nrerdttonter Natriumbiqarbonatlösung; und Waner gewaschen und su ein« Öl eingedampft. / CeIite-Diatoweenerde filtriert. Das Filtmt wurde gut mit

_BAD

Das ao erhaltene Öl wurde auf Kieselsäure mit 1; X Äthylacetat;Hexan chromatographiert und dann in Vecm Dioxan gelöst und bei EJ⁰G, 20 Minuten mit 0,05 com Perchlorsäure (?0 $) behandelt. Pie Isolierung durch Chromatographie ergab das Ostra^,^ 10) iU

Ähnliehe· Ergebnisse erhielt man durch Verwendung von Perhenzoeaäure anateile" der m-Chlorperbenzoesäure im Spoxydationgverfahrent In ähnlicher Weise können im, Ietaten Verfahren anstelle von Perchlorsäure Schwefelsäure oder andere starke Säuren mit Krfolg verwendet werden«

Das wie oben nach ßpoxydation erhaltene Öl kann auch in 100 mg p-Toluolaulfonsäure gelöst werden« Die Mischung wurde 20 Stunden bei Zimmertemperatur gehalten und dann au einer Öligen, die entsprechenden Hydroxyderivate enthaltenden Mischung eingedampft» Diese letzteren Derivate können durch Chromatograi>Me isoliert warden^ oder das Öl kann wie oben mit Perchlorsäure oder einer anderen Mineralsäure smr Erzielung von 08tra*4|9(10)»ll-trien» 3,17-dion behandelt werden.

Nach den Verfahren dieses Versuohes kann man auch 18-Methylöstra-^4·,9(10), 1 itrien-3,17-dion erhaltent

Eine Lösung aua 2 g Östra-^,9(10)»H-trien-3,17-dion in 20 ecm wasserfreiem Tetrahydrofuran wurde in einem Trockeneis/Aoetcn-Bad auf -75⁰C, abge Wühlt und mit einer vorher abgekühlten Lösung aus 0,6 g Lithiumaluminiumtert.-butoxyd in 20 ecm wasserfreiem Tetrahydrofuran behandelt« Nachdem die Reaktionamiechung 15 Minuten unter Rückfluß gehalten war, wurde sie abgekühlt, in £ia~ wasser gegossen und einige Male mit Äthylaeetat extrahiert· Die Extrakte wurden mit Wasser neutral gewaschen* über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft? so erhielt man Öetra-4₉9(l0),ll-trien-3fl.l?fl-diol.

■ . . bad orsgsnal "

.000843/1967 λ

Eine Mischung aus 1 g Ostra-V»9(lO),ll-trien-3ß»17ö-diol, k ecm Pyridin und 2 ecm Essigsäureanhydrid wurde 15 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen, dann in Eiswasser gegossen und der gebildete Feststoff abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. So erhielt man 3ß-Acetoxyöstra-ⁱi-,9(10) ,11-trien-17ß-ol, das durch Chromatographie auf Kieselsäuregel gewonnen wurde.

Eine Lösung aus 6 g 3ß-Acetoxybstra-^,9(lO),ll-trien-17ß-ol in 120 ecm Pyridin wurde zu einer Mischung aus 6 g Chromtrioxyd in 20 ecm Pyridin zugefügt, die Reaktionsmischung 15 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen, mit Äthylacetat verdünnt und durch Celite-Uiatomeenerde filtriert. Das Filtrat wurde gut mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft und ergab das 3ß-Acetoxyöstra-A-,9(10) ,ll-trien-17-on, das durch ümkristallisation aus Aceton/Hexan weiter gereinigt werdein kann.

In dieser Weise wurden weiterhin hergestellt: 3ß-Acetoxy-18-methybstra-4,9( 10),ll-trien-17-on, 3J3-Acetoxy-18-äthylöstra-^,9(10),ll-trien-17-on und 3ß-Acetoxy-18-propylöstra-*f,9(10), ll-trien-17-on.

Wurden die so hergestellten- Verbindungen gemäß den Verfahren von Versuch 1 behandelt, so erhielt man:

£-( 3-Tetrahydrofuran-2« -yloxypropinyl)-östra-4,9( 10) ,ll-trien-l^-ol^-on, i-( 3-Tetrahydropyran-2· -ylo^propinyl)-östra-^,9( 10) ,ll-trien-17i3-'ol-3-on,

3-(4· -Methoxytetrahydrof uran-Λ¹ -yloxy) -propinyl) -östra-^, 9(10) ₁11-trien-17ß-ol-3-on,

17o(-( 3-Tetrahydrofuran-2· -yloxypropinylJ-lB-methylöstra-¹* ,9( 10) ,11-trien-17ß-ol-3-on,

-'( 3-Tetrahydropyran-2· -yloxy propinyl )-östra- ,9i 10) _fil-trien-17ß-ol-3-on,

0098A3/1967

3-(^' -Metho^ytetrahydropyran-^¹ ^ylo
,9(10) ,il-

_(3-Tetrahydrofuran-2¹-yloxypropinyl)-l^-äthylöstra-4_?9(10),11-trien-1713-01-3-on κ

9(^ trien-17ö-ol-3-on, , /. .

17βΚ 3-( ^' -Methoxytetrahydropyran-^' -yloxy) -propiny 1) -18-ätUyIöstra-

J-Tetrahydrofuran-2¹-yloxypropinyl)-18-propylöstra-4,9(10)"ι11-trien-17ß-ol-3-on₍₎

l/fe(-(3-Tetrahydropyran-2'-yloxypropinylJ-lS-propylbstra-^^i 10) _elltrien-17ß-ol-3-on und .....

yloxy)-propinyl)-18-propylöstra-

Nach den obigen Verfahren wurden weiterhin hergestellt 17e(-(3-Halogenpropinyl)-b'stra^₉9( iO) ,ll-trien-

|-(3-Methylsulfonyloxypropinyl)-östra-^_r9(10)_ill-trien-i7ß-ol-3-on_f ^v

17i(-(3-Methylsulfonyloxypropinyl) -18-methylös tra-4,9( 10), ll-trien-17ß-(il-3-on, -.( 3~P-Tolylsulf onyloxypropinjl) -ös tro-4₍ 9(10), 11 -trien-i7ß-ol-3-on

ä-4_t9 '

3-on usw. ' ....'■■ ...

'Versuch 10. ν . . . . " .

Eine Lösung aus 1 g Natriumborhydrid in'3-ecm Wasser wurde zu einer eisgekühlten Lösung aus 1 g. 6₀ö-DiflttorÖstr-4-en-3»17-dion in 120 ecm Methanol zugefügt und die Mischung 16 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Das überschüssige Reagens wurde durch Zugab© von essigsäure zersetzt und die: Lösung, dann unter Vakuum auf ©in kleines Volumen konzentriert und mit Wasser verdünnt« Das'-Produkt'wurde mit Äthylacetat extrahiert.und diese Extrakte

-'BAD OR!GiNAL

S4 3/1 9 S 7

mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampftj so erhielt man das 6,6-Difluoröstr-4-en-3ß,17ß-diol, das durch Umkristallisation aus Aceton/Hexan weiter gereinigt werden kann.

Eine Mischung aus 3 g 6,6-Difluoröstr-4-en-3ß,17ß-diol, 10 ecm Pyridin und 0,9 ecm ßssigsäureanhydrid wurde 15 Stunden bei Zojrunertemperatur stehen gelassen, in Eiswasser gegossen und der gebildete Feststoff abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet; so erhielt man 3ß»17ß-Diacetoxy-6,6-difluor~ östr-^-en, 3ß-Acetoxy-6,6-difluorb'str-*»~en-17ß-ol und 6,6-Difluor-17ß-acetoxyöstr-^-en-3ß-ol, die durch Chroma.tographie getrennt wurden.

Eine Lösung aus 6 g 3ß-Acetoxy-6,6-difluoröstr-^-en-17ß-ol in 120 ecm Pyridun wurde zu einer Mischung aus 6 g Chromtrioxyd in 20 ecm Pyridin zugefügt. Die Reaktionsmischung wurde bei Zimmertemperatur 15 Stunden stehen gelassen, mit Äthylacetat verdünnt und durch Celite-Diatomeenerde filtriert. Das FiItrat wurde gut mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft und ergab das 3ß-Acetoxy-6,6-difluoröstr-^-en-17-on, daa durch Umkristallisation aus Aceton/Hexan weiter gereinigt werden kann» .

Das so hergestellte Derivate wurde nach den obigen Verfahren zur Herstellung Von 3ß-Acetoxy-6,6-di£Luor-17i<-(3-tetrahydropyran-2· yloxypropinyl)-östr-4-en-I70-OI behandelt, das nach den obigen Verfahren in die entsprechenden i7eC-(3-HydroJVPropinyl)-, 17<i-(3-Halogenpropinyl)-, 17^-(3-Methylsulfonyloxypropinyl)- und 17i(-(3-p-Toluol8ulfonyloxypropiiiyl)-derivate umgewandelt wurd©_e So wurden weiterhin hergestellt:

BAD 003843/1967 . ·

2018050

313,17ß-D i ace toxy-6 ₉ 6-diflmor-l 74-i 3-P- to lylsulf©nyioxy propinyl) -androst-^-e η _r

313,1713-Diacetoxy-6,6-dißLfibr-174-{ 3-tetrahydrofiaran-2⁸ -yloxy propinyl) androst-4-en und

3ß«17&*Diacetoxy-6 ₁ 6-difMor-17^-(3-( ^¹ -methoxytetralisydrof^ran-'i-¹ -ylozynropinyl) «-androst-4-en.

In ahnlicher Weise wurden die 3iä-Acetoxy-17ci-i3-substitiiierten-propinyl)-östra-^,9(10)_ill-trienverMndun@Bi3i hergestellt, in welchem der 5ubstlfeuent Tetrahydrofuran-2-—ylosy» Tetralgdiropyran-Z-yloxy, ^-MeüiijQEytetrahydropyran- ^•-yloxy, Halogen ₉ Methylsulfor^lß^ und p-ToljlsulfcqjliMy ist.

Durch Verwendung anderer Carbarasäfflireanhydride ia den obigen ¥erfahren erhielt man die entsprechenden A©jlate_t ids Propionate, Bsiiisoate_f Pentanoaie und Adamantoate,, ?.J3₀:

3ß-Propionylo3!3r-17«f-

ii-trien-l7ß-oi.

3ß-Benzoyloxy-17<»{-( 3 trien-l?ß-ol₉

irien-17ß-ol und

um*

bAD OW

0Ö£84i3/iä67

Versa c Ii 11

Eine Lössimg sas 2 g 6,6-Difluoröstr-A-en-3₉l?-d±QEt in 20 ecm wasserfreiem tetrahydrofuran wurde auf -75°V* in einem Troekenels/Aceton-Bad abgekühlt und rait einer ■sorber abgekühlten Lösung aus 0,6 g Lithiumaluminiumtert.-butoxyd in 20 ecus wasserfreiem Tetrahydrofuran behandelt. Nachdem die Reaktionsmischung 15 Mimnten unter Rückfluß gehalten war_e wurde sie abgekühlt, in Eiswasser gegossen und. einige Male mit Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden mit Wasser neutral gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und sur Trockne eingedampft; so erhielt, man 6,6-Dif luoröstr-4-en-3Q₍17Q-dioL.

Zu einer tofsc&Iämmung aus 1,0 g Natriurahydrid im 10 ecm trockenem Diäthylenglykoldimeti^fläther wurde unter einer trockenem Stickstoff atmosphäre langsam 1,0 g 6_f6-Diflrajröstr-^£f'-en-3ß,17i3-diol in 10 ecm trockenem Diäthylenglykoldmethylltiier innerhalb von 20 Minuten eii^getropffc* Zu dieser Mischung wurde innerhalb ΐοη 10 Minuten 0,9 g 2-Chlortetrahydropyran eingetropft. Dann wurde die Mischung laeiter® 30 Minuten bei ZammertemperattsF gerührt und vorsichtig unter Rütnren sul einer Eis/Wasser-I'iischung gegeben«, öie organische Phasewurde mit Biätü^pläther extrahiert, getrocimet und unter vermindertem Druck e.ingedasttpfts so erhielt man 3S»17ß-Bis-(tetrahy££iropyran-2'-yloxy)-6,6.i-difluoröstr-4-eng, 3ß-Tetrahydropyran-2' -yloxy-6_f6-<iieiuoröstr-4-en-17ß-ol und 6,6-DifluoF-l'^S-tetraaydropyran-2^l-yloxyöstr-^-ere-3^-ol» die durch Chroma- . tographl® auf Tcmarde getrennt wurden.

Durch VeffweirsdLijng von» Dihydrofuran im obigen Verfahren erhielt man dia ent-

BAD 0038(3/19.57- ■

Eine Lösung aus 6 g 3^-Tetrahydropyran-2'_^xy-6,6-difluörößtr^J)-ori-17ß-ol in 120 ecm Pyridin wurde zu einer Mischung aus 5 K Chromtrioxyd in '20 ecm Pyridin zugefügt, die Reaktionsmischunrc 15 Stunden bei Z immer temperatur stehen gelassen, mit Äthylacetat verdünnt und durch CeIite-JJiatoraeonerde filtriert. Das Filtrat wurde gut mit Wasser gewaschon, getrocknet und zur Trockne eingedampft und ergab das 3i3-l'etrah,ydrofuran-2^l-yloxy-6,6-dii'luoröstr-^-en-17-on, das durch Umkristallisation aus Aceton/Hexan weiter gereinigt werden kann.

Zu einer Lösung aus Ig Lithiumaluminiumhydrid in 100 ecm wasserfreiem Tetrahydrofuran wurde kontinuierlich ein langsamer Strom von gereinigtem Acetylen für 1 Stunde eingeleitet. Dann wurde 1 g ^ö-Tetrahydropyran-^'-yloxy-ojodifluoröstr-^-en-^-on in 10 ecm Tetrahydrofuran zugefügt und die Keaktionsmischung k Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Dann wurden 8 ecm Wasser zugegeben und die Mischung 30 Minuten gerührt. Anschließend wurde filtriert und das organische Filtrat eingedampft. So erhielt man 3ß-Tetrahydropyran-2^l»yloxy-6_f6-difl·ιor-17·ί-äthinylöstr-^/f-en-17-ol_ί das aus Aceton/Hexan umkristallisiert wurde.

ψ In ähnlicher Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:

3ß-Tetrahydropyran-l¹^-äthinylöstr-^,9( 10), ll-trien-1713-ol, 3ß-Tetrahydrofuran-2^l-yloxy-6,6-difluor-17a(-äthinylöstr-4-en-17i3-ol und 3ß-Tetrahydrofuran-2« _yloxy-17«(- äthinylöstr-4,9( 10), 11-t'rien-l 7ü-öl.

Die so hergestellten 3ß-Tetrahydrop5rran-2^l-yloxy- und 3Ö-Tetrahydrofuran-2 ·- yloxyverbindungen wurden dann nach den obigen Verfahren behandelt und ergaben: ·

BAD

0 09343/1957

'3i3-f etrahydropyran-2^ -ylo^ -yloxy

propinyl)-b'str-4—en-17ß-ol,.

3ß-Tet rahydropyran-2 · -yloxy-17d(-( 3-1 e tranydrofurah-2¹-yloxy propinyl)-östra-^9(10)vll-trien-17ö-ol_r "

3i3-Tetrahydröpyrän-2' -yloxy-oto-dif luor-17öi-( 3-t,etrahydroFßrran-2^l-yloxypropinyl)-östr-^-en-17ß-ol_t

3i3-Tetrahydropyran-2'-yloxy-i^

-ä¹ _yloxy-6_r6-dif luor-17o(-( 3-(^^l-raethDxytetrahydropyran-4·. yloxy)-propinyl)-öst i"-4-eni-l 7ß-ol_t

propiiiiyl)-bstra-4,9(10),ll-trien-17i3-ol,

3ί3-TetΓahydropyΓan-2^l -yloxy'-6_t6-dJfl.uor-i7<ii-( 3-halo gen propinyl) -östr-^- en-i7ß-ol,

3i3-Tetrahydropyran-2^l-yloxy-17c(-(3-halogenpropinyl)-bstra ,11-trien-

i7ß-oi, - ■-. : · ■;'■ ;.■■■;■ -; - : ^y .■■■; ^:\, ■ ; ■ .. ' 3ü-Tetrahydropyran-2' -yloxy-6_t6-difluor-17#<-(3-methylsulf onyloxypropinyl)-

3ß-Tetrahydrop5rran-2^l-yloxy-17rf-(3-methylsulfonyloxypropinyl) 4,9(10), ll-trien-17ß-ol,

3i3-Teträhydropyran-2^I -yloxy~6_t6-dif luor-17V-( 3-P-tolylaulf onyloxyprppinyl) os tr-4-en-17ß-ol,

3ß-Tetrahydropyran-2'_yloxy-17li-(3*P-tolylsulfonyloxypropinyl)-ös^i^^ 4,9(10) ,11 -tJ?ien-17ß-ol

und die entsprechenden 3ß-Tetrahydrofuraji-2'-yloxyverbindungen derselben.

Die so hergestellten 3ß-^onoäther können dam wie oben zu gemischten Kster-Xther-Derivaten acyliert werden. So erhielt man z.B.:

009843/1967

3i3-Tetrahydropyran-2' -yloxy-6,6-difluor-17/-( 3-tetr-nh.ydropyran-^' -.yloxypropinyl)-^tö-acetoxyöstr-'l-en,

3i3-T etrahydrofuran-2¹ -yloxy-17c(-( 3-tetrahydropyrail-i'.¹ -yloxypropinyl)-17Ü-acetoxyostra-^z»-,9( 10) ,11-trien,

313-Tetrahydropyran-2' -yloxy-6,6-dif luor-1.7<?(-(3-tetrahydrop3rran--2^l -yloxypropinyl) -17ί3-acetoxyandΓost-^{^}^·-en_t

3f3-Tetrahydrof uran-2¹ _yloxyr-17o(-( 3-tetrahydropyran-/i' -yloxypropinyl) -1713-acetoxyöstra-A-^dOjjll-t'rien, '

3ß-Tetral^ydropyran-2^l-yloxy-6,6-difluor-17ö(-(3-tetahydropyran-2^l-yloxypropinyl)-170-propiQnyloxyostr-^-en,

3ß-Tetrahydrof uran-2' -yloxy-17o(-'( 3-tetrahydropyran-2' -yloxypropinyl) -17Ü-propionyloxyÖ3tra-^,9,( 1O), ll-trien_f

3i3-Tetrahydropyran-2· _yloxy-6,6-difluor-17«i-( 3-tetra}jydropyran-2' -yloxypropinyl )- 17i3-propionyioxyandros t-^-en,

3i3-Tetrahydrof uran-2¹-yloxy-17«(-(3-tetrahydropyran-2^J-yloxypropinyl)-17J3-propionyloxyöstra-4_f9( 10),11-trien,

3J3-Tetrahydrofuran-2' -yloxy-6,6-dif luor-17i^-( 3-tetrahydropyrans¹ -yloxypro pio nyl)-17Ö-caproyloxyöstr-Λ-βη,

3ß-Te tr ahydrof uran-2¹ -yloxy-17dC-( 3-tetrahydropyran-2' -yloxypropinyl) -17f3-caproyloxyöstr-4,9( 10) „ 1 l~trie n,

3i3-Tetrahydropyran-2· -yloxy-6,6-.difluor-17ai-(3-tetrahydropyran-2^l -yloxypropinyl)-170-capropyloxyandro st-^-en,

3i3-Tetrahydrof uran-2' -yloxy-l^(-(3-tetrahydropyran-2^l -yloxypropinyl )-l 7ti~. caproyloxyöstra-4,9(10),11-trien usw.

sowie die entsprechenden 17(j(-(3-Halogenpropinyl)-, l^-(3-^ethylsulfonyloxypropinyl)- und l^j(-(3-p-Tolylsulfonyloxypropinyl)-V8rbindungen.

BAD ORiQiNAL

00 9 8 43/1981

V ersuch 12_

3ß-Acetoxy-6,6-dif luoröstr-^-en-^-on und 3ß-Acetoxyöstra-4,9( 10), 11-trien wurden gemäß dem obigen Verfahren zur Herstellung von 3ß-Acetoxy-6,6-difluor-17^-äthinylöstr-^-en-17-ol und 3ß-Acetoxy-17^-äthinylöstr-^,9(10),11-trien-I7B-0I behandelt. Diese Derivate wurden dann veräthert und lieferten das entsprechende

3ß-Acetoxy-6,6-dif Iuor-17<if-äthinyl-17i3-tetrahydrop5rran-2^l-yloxyöstr-^-en, 313-Acetoxy-17^-äthinyl-17ß-tetrahydropyran-2' _yloxyöstra-*<-,9( 10) ,11-trien, 3i3-Acetoxy-6₍6-difluor-l'^-äthinyl-17ß-tetrahydr6-furan-2^l_yloxyöstr-^-en ur.a 3i3-Acetoxy-lX-äüiinyl-17i3-tetrahydrofuran-2'_yloxyöstra-4,9(10), 11-trien.

Die obigen Verfahren können auch mit den anderen oben beschriebenen 313-Ausgangsacylaten durchgeführt werden.

Beispiel 1

Eine Suspension aus 5 g Lithiumaluminiumhydrid in 100 ecm trockenem Äther wurde 1 Stunde zum Rückfluß erhitzt, dann auf Zimmertemperatur abgekühlt und unter Rühren tropfenweise mit 5 gf3-Äthoxy-17^-(3-tetrahydropyran-2^l-yloxypropinyl)-östra_r3,5-dien-17ß-ol in 100 ecm trockenem Äther behandelt. Die Reaktionsmischung wurde unter Rühren 2,5 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Das überschüssige Reagenz wurde dann bei Ü°G. mit Aceton und einer nosä Natriumsulfatlösung und festem Natriumsulfat zersetzt. Dann wurde filtriert, mit Methylenchlorid gewaschen und zur Trockne eingedampfte so erhielt man 3-Athoxy-17^-propadienylöstra-3,5-dien-17ß-ol, das bei Zimmertemperatur 15 Minuten mit HGl in Methanol (100 ecm) hydrolysiert wurde. Es wurde in Eiswasser gegossen, mit Methylenchlorid extrahiert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft; so eriiielt man das 17^-Propadienylöstr- ^-βή-1?β-ο1-3-οη, das mit einer Präparaten Chromatoplatte ("preparative

BAD ORIGINAL 009843/1967 · — ■

chromatoplate") in einem *IO/60 System aus Ä-thylenacetat/Hexan rj wurde.

Beispiel 2 '

Zu einer Mischung aus 1 g 17^-(3-Tetrahydrt)pyran-2^l_yloxypropinyl)-östra- ^t9(10),ll-trien-17ß-ol-3-on, 25 ecm trockenem Benzol, 5 ecm Athylenglykol und 50 mg p-Toluolsulfonsäuremonohydrat wurde unter Verwendung eines Waseerabscheiders 16 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Dann wurde die Reaktion sin ischung mit wässriger Natriumbicarbonatlösung und mit Wasser gewaschen, getrocknet ^ und zur Trockne eingedampft und ergab das 3t3-Athylendioxy-l7di-(3-tetra-

hydropyran-2·-yloxypropinyl)-östra^9( 10) ,11-trien-l713-ql, das aus Aceton/ Hexan umkristallisiert wurde.

Eine Lösung aus 1 g 3»3-Äthylendioxy-17i(-(3-tetrahydropyran-2^l -yloxypropinyl)-östra-ⁱ»',9(l0)_lll-trien-17ß-ol in 50 ecm Tetrahydrofuran wurde innerhalb von 30 Minuten unter Rühren zu einer Suspension aus 1 g Lithiumaluminiumhydrid in 50 ecm wasserfreiem Tetrahydrofuran zugegeben und diese Mischung 2 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Dazu wurden vorsehtig 5 ecm Äthylacetat und 2 ecm Wasser gegeben. Anschließend wurde Natriumsulfat zugefügt, die Mischung filtriert und der so erhaltene Feststoff mit heißem Athylacetat gewaschen.

Die vereinigten organischen Lösungen wurden eingedampft und lieferten 313-Äthylendioxy-17^-propadienylöstra-ⁱl-_t9(10),ll-trien-17ß-ol, dad durch Umkristallisation aus Aceton/Hexan weiter gereinigt werden kann.

Eine Mischung aus 0,5 g 3»3-Äthylendioxy-17/-propadienylöstra-4,9(lO),11-trien-l7ß-ol in 30 ecm Aceton und 50 mg p-Toluolsulf on säure wurde bei Zimmertemperatur 15 Stunden stehen gelassen, dann in Eiswasser gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft· Der Rückstand

' ν "■ ■ '■ " . BAD.ORIGINAL

. 003843/196 7

■ ;■ .'■■ ;^: ' . .-■. " -. ■ ■■■'- 33 - ;^v:" ■; ' :■' . ■"■ ■. ■.■■ ;.. ; wurde mit Äther verrieben und ergab i7oi-Propadienylöstra-^_t9( 10) ,11-trienl^S-ol-3-on, das aus Aceton/Hexan umkriställisiert wurde. In ähnlicher,Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt: i7^^ropadienyl-18-methylöstra-^,9( IC) )|li-trien^l7ß-ol-3*on, 17(<-Propadienyl-17ß-acetc^-18-methylöstra-4,9(10),ll-trien-3- und l7fl(-Propadienyl-17ß-acetoxyöstra-ⁱi',9( 10), Il -trien-3-on. B ei s ρ ie 1 3 : - ."' ■ .^: '■ " _; ■"' ■ '._.'■..

1 g Lithiumdi-(2-methoxyäthoxy)-aluminiumhydrid wurde in 50 ecm Üiäthylenglykol*-methyläther bei Zimmertemperatür dispergiert. Eine Steroidlösung aus 1 g 3-Methoxy-17f(-(3-p-tolylsulfonyloxypropinyl)-östra-l,3,5( 10)-trien-17ß-ol in 50 ecm Dia thylenglykolme thy lather wurde zur Hydriddispersion zugefügt. Die Zugabe erfolgte absatzweise unter Rühren bei Zimmertemperatür innerhalb von etwa 30 Minuten. Danach wurde die erhaltene Mischung zum Siedepunkt erhitzt und etwa 2 Stunden unter Rückfluß §eha1.teu Dann wurden 5 ecm Äthylacetat vorsichtig zur Reaktionsmischung und dann 2 ecm Wasser zugegeben. Anschließend wurde Natriumsulfat zur erhaltenen Mischung zugegeben und diese filtriert. Der gesammelte Feststoff wurde mit heißem Äthyläoetat gewaschen. Die organischen Lösungen wurden vereinigt und eingedampft undergaben 3-Methoxy^iypropadienylöstra-l,3t5(iO)-trien-17ß-ol, das durch Umkristallisation aus Aceton/Hexan weiter gereinigt werden kann.

Bei Wiederholung des obigen Verfahrens, jedoch unter Aufarbeitung gemäß Bei- •piel 1, d.h. der Zersetzung des Reagenz bei O⁰C₁ erhielt man 3-Methoxy-i7o(-

■■;.■■' BADORiGiNAL

009843/1967 '

Beispiel

Eine Lösung aus 1 g 6,6-Difluor-l^lJ<-(;3-fluorpropin_>yl)-östr-^-en-17i.J-ol-3-on in 50 ecm Tetrahydrofuran wurde innerhalb von 30 Minuten unter Kühren zu einer Suspension aus 1 g Aluminiumhydrid in 50 ecm Diäthyläther zugefügt und diese Mischung 2 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Zur Mischung wurden vorsichtig 5 ecm Athylacetat und 2 ecm Wasser zugefügt. Dann wurde Natriumsulfat zugegeben, die Mischung filtriert und der so gesammelte Feststoff mit heißem Athylaoetat gewaschen. Die vereinigten organischen Lösungen wurden einge- * dampft'Und ergaben 6_t6-Difluor-l¹^(-propadienylöstr-^zt-en-3ß,17ß-diol, das durch Umkristallisation aus Aceton/Hexan weiter gereinigt werden kann.

Die Wiederholung des obigen Verfahrens unter Verwendung von 6,6-Difluor-17$(-(tetrahydropyran-2¹-yloxypropadieny])östr-4-en-17ß-ol-3-on als Ausgangsmaterial lieferte dieselben Ergebnisse.

1 g 6,6-Difluor-l^-propadienylöstr-4-en-3ü»17ß-diol in 100 ecm Chloroform, das über Calciumchlorid destilliert worden ist, wurde 18 Stunden bei Zimmer temperatur mit 10 g frisch ausgefälltem Mangandioxyd gerührt. Dann wurde das ) anorganische Material abfiltriert und mit heißem Chloroform gewaschen; das vereinigte FiItrat und die Wasehmaterialien wurden eingedampft und ergaben 6,6-Difluor-17^-propadienylöstr-ⁱf-en-17-ol-3-on, das durch Umkristallisation ans Aceton/Hexan weiter gereinigt werden kann.

Beispiel __^

Kine Lösung aus 1 g 17if-(3-Brompropinyl)-Östr-5(10)-en-17ßrol-3-on in 50 ecm Tetrahydrofuran' wurde innerhalb von 30 Minuten unter Rühren zu einer Suspension aus 1 g Lithiumdi-(2-methoxyäthoxy)»aluminiumhydrid in 50 ecm wasserfreiem Tetrahydrofuran zugefügt und diese Mischung 2 Stunden zum Rückfluß erhitiBfc» B&ra wurdan vorsichtig 5 com Äthylaoetat und 2 ecm Wasser zugegeben.

BAD ORIGSNAL 009843/196 7

- 35 Dann wurde Natriumsulfat zugefügt, die Mischung filtriert und der so erhaltene Feststoff mit heißem Äthylacetat gewaschen. Die vereinigten organischen Lösungen wurden eingedampft und ergaben 17<i(-Propadienylöstr-5(10)-en-3ß-17ßdiol, das durch Urakristallisation aus Aceton/Hexan weiter gereinigt werden kann.

Durch Oxydation erhält man das 17^-Fropadienylostr-5,(lO)-en-17M-ol-3-on als Produkt.

Beispiel 6

Eine Lösung aus 1 g 17fl(-(3-Chlorpropinyl)-17ß-hydroxyöstr-4-en-3-on in 50 ecm Tetrahydrofuran wurde innerhalb von 30 Minuten unter Rühren zu einer Suspension aus 1 g Lithiumaluminiumhydrid in 50 ecm wasserfreiem Tetrahydrofuran zugegeben und diese Mischung 2 Stunden zum Rückfluiä erhitzt. Dazu wurden vorsichtig 5 ecm Athylacetat und 2 ecm Wasser zugefügt. Dann wurde Natriumsulfat zugegeben, die Mischung filtriert und der so erhaltene Feststoff mit heißem Athylacetat gewaschen. Die vereinigten organischen Lösungen wurden eingedampft und ergaben l<^-Propadienylöstr-4-en-3ß,17ß-diol» das durch Umkristallisation aus Aceton/Hexan weiter gereinigt werden kann.

Eine Lösung aus 6 g 17i{-Propadienyl-östr-4-en-3ß,17ß-diol in 120 ecm Pyridin wurde zu einer Mischung aus 6 g Chromtrioxyd in 20 ecm Pyridin zugegeben, die Reaktionsmischung 15 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen, mit Athylacetat verdünnt und durch Celite-Diatomeenerde filtriert. Das FiItrat wurde gut mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft und ergab 17/-Propadienylöstr-4-en-17e-ol-3-on₍ das durch Umkristallisation aus Aceton/Hexan weiter, gereinigt werden kann.

BAD ORSGiNAL 009843/1967

Beispiel 7 bis 1? ■

Erfindungsgemäß wurden die folgenden Verfahren durchgeführt: Aus lfa(-( 3-Methylsulfonyloxypropinyl)-17i3-acetoxy-18-methylÖstra-ⁱf,9( 10),11-trien-3-on erhielt man 17_(?(-Propadienyl-17ß-acetoxy-18-methylöstra-¹<-,9( 1O)₁Iltrien-3-Qn als Produkt.

Aus 17o(-(3-Chlorpropin,yl)-18-äthylöstr-^-en-17ß-ol-:3-on erhielt man 17u(-Propadienyl-18-äthylöstr-ⁱl'-ert-l7ß-ol-3-on als Produkt.

Aus l?d-(3-Fluorpropinyl)-17ß-tetrahydrofuran-2'-yloxyöstra-1,3,5(10)-trien-3-ol erhielt man 17ö(-Propadienyl-17i3-tetrahydrofuran-2^l-yloayöstra-l,3,5(10)-trien-3-ol als Produkt. ^

Aus 17tf(-(3-Brompropinyl)-17i3-propionyloxy-18-n-propylöstr-5(10)-en-3-on erhielt man l^-Propadienyl4.7iÖ-propionyloxy-l8-n-propylöstr-5(10)-en-3-on als Produkt.

Aus 17«(-( 3-Benzolsulf onyloxypropinyl) -18-isopropylöstra-l, 3» 5( 10) -trien-3,17ß-diol eiiiielt man 17ii-Propadienyl-18-isopropylöstra-l,3,5(10)-trien-3,17ßdiol als Produkt.

Aus 3-Äthoxy-l^(-(3-P-tolylsulfonyloxypropinyl)-17ß-propionyloxyöstra-l,3»5(10)-trien erhielt man 3-Äthoxy-17^-propadienyl-17ß-propionj4>xyöstra,l,3i5(10)-trien als Produkt.

Aus 17f(-(3-Brompropinyl)-17ß-butyryloxy-18-isopropylandrost-^/+-en-3-on erhielt man 17flt-Propadienyl-17ß-butyryloxy-18-isopropylandrost-^-en-3-on als Produkt. Aus 17öi-(3-Chloivipropinyl)-17ß-acetoxy-18-methylöstr-¹*-en-3-on erhielt man 17fl(-Propadienyl-17ß-acetoxy-18-mebnylöstr-^-en-3-on als Produkt.

Aus 3-Methoxy-17(j(-( 3-äthansulfonyloxypropinylJ-iyß-tetrahydropyran-E¹ -yloxyöstra-l,3»5(10)-trien erhielt man 3-Methoxy-17^propadienyl-l7ß-tetrahydropyran-2'-yloxyöetra-1,3»5(10)-trien als Produkt.

. 0 0 9 8 4 3/1967' "bad ORIGINAL

Aus 3-Äthoxy-17</-(3-chlorpropinyl)-östra-4,9(10)_tll-trien-l?iiJ-ol eitielt man 3-Athoxy-17fl(-propadienylöstra-4_t9( 10),Il-trien-17i3-ol als Produkt.

Aus 3ßil7ß-Diacetoxy-6,6-difluor-17o^-(3-chlorpropinyl)-androst-^/i· -en erhielt man 3ß| 17ß-Eiacetoxy-6,o^ifluor-iy^-propadienylandrost-^-en als Produkt.

Nach den obigen Verfahren wurden die folgenden Verbindungen hergestellt: 3ß» 17ß-Bis-( tetrahydropyran-2 · -yloxy) -6,6-difluor-17^-propad ienylöst r-'f-en, 3ß,17ß-Bis-( tetrahydropyran-2¹ -yloxy)-17o(-propadienyl-östra-i»'_t9( 10) ,11-trien, 6₁6-Dif luor-17((-propadienyl-l 7ß-acetoxyöstr-4-en-3-on, 17/-Propadienyl-17ß-acetoxyöstra-^,9(10) ,ll-trien-3-on» o_f6-Difluor-17#(-piOpadienyl-17ß-propionyloxyandrost-'+-en-3-on, 17_e(-Propadienyl-17ß-propionyloxy6atra-ⁱi·, 9( 10 Ul-trien-3-on 17ii-Pro padie ny 1-17ß-ben zoyloxyö s t r-^-ar>-3-on 17/-Propadienyl-17ß-benzoyloxyöstra-4_l9( 10) »ll-trien-3-on, 6,6-Dif luo r-17cf-pro padienyl-17ß-adamant oyloxy östr-4-en-3-on, 17il-Propadienyl-17ß-adamantoyloxyöstra-4,9( 10), ll-trien-3-on, 17oi-Propadienyl-17ß-adamantoyloxyöstr-ⁱ<-en-3-Gn, 3ß-Propionyloxy-6_f6-difluor-174f-propadienylandrost-ⁱi'-en-17ß-ol, ^ß-Propipnyloxy-lTfll-propadienylöstra-^^i 10) ,ll-trien-17ß-ol, 3ß, 17ö-Bis-( adamantoyloxy)-6-,6-dif luor-l7^-propadienylö3tr-^-en, , 3i3,17ß-Bis-(adamatoyloxy)-17/-propadienylöstra-4,9( 10) ,ll-trien-17ß-ol,

3ß-(ß-Chlorpropionyloxy )-6 »6-dif luor-17ei-propadienyl-17ß-tetrahydrof uran-2'-yloxyandro/st-^-en,

3ß-(ß-Chlorporpionyloxy)-17|(-propadienyl-t7ß-t©trahydrof uran-2' -yloxyöetra-4,9(10)»ll-trien-17ß-ol,

3fl-ButyΓyloxy-6,6-difluor-17^ί-propadienyl-17ΰ-tβtrahydropyran-2«-yloxy-•ndrost-4-en,

0 0 9 843/1 967

3i3-Butyryloxy-l 7<^~pro padieny 1-17ß-te brahydr opyran -2' -yloxyös t ra- k, 9(10), 11 -t

3ß-Tetrahydrof uran-2¹ -yloxy-6,6-dif Iuor-17^-propadicnyl-17i3-caproyloxyöstr-4-en,

3i3-Tetrahydrofuran-2· -yloxy-1 "^(wpropadieny1-17ß-caproyloxyöstrati KJ), H-trien-17ß-ol,

3ß-Tetrahydropyran-2' -yloxy-ό _t6-difluor-17<^-propadienyl-17ß-cai)royloxyöstr-^-en,

3ß-Tetrahydropyran-2^l-yloxy-17«i-propadienyl-17ß-caproyloxyöstra- k ^,9(10),ll-trien-17ß-ol,

3ß-Tetrahydronjrran-2^l_yloxy~6_t6^difluor-17^-propadienyl-l'J3-heptanoyloxyandrost-^-en,

3ß-'f e trahydropy ran-2' -yloxy-1 "^-propad ie nyl-17ß-heptanoyloxyöstra-^,9(lO),ll-trien-17ß-ol, 3ß,17ß-Dipentanoyloxy-6,6-difluor-lT^-propadienylöstr-^-en und 3ß,17ß-Dipentanoyloxy-17/-propadienylöstra-4,9( 10),ll-trien-17ß-ol.

Nach der Hauptreaktion erfolgt die Ausarbeitung am C-3ß wie folgt. Beispiel 18

. Die 3-OxoVerbindungen wurden durch die erfindungsgemäße Hauptreaktion redu

ziert und ergaben z.B.:
17/-Propadienylö str-^-en^ß, 17ß-diol, 17<((-PropadiBnyl-17ß-acetoxyöstr-5-en-3ß-ol, 17^-Propadienyl-l 7ß-propionyloxyandros t-4-en-3ß-t>lt 17/-Propadienyl-l7ß-tetrahydrofuran-2'-yloxyöstr-^-en-3ß-ol, 17#(-Propadienyl-17ß-be nzoyloxyandros t-k -en-3ß-ol, 17i(-Propadienjl-17tö-adamantoyloxyöstr-4-en-3ß"Ol, 6,6-Difluor«17/-propa«iienyl-str-^-en-3ß,17ß-diol,

009843/1967

■ - 39 -

17tf(-Propadienylöstr^_t9( 10) ,ll-trien^W.l^ß-diol, 6,6,Difluor-17^propadienyl-17ß-(ß-ohlorpropionyloxy)-androst~^-en-3ß-ol und 17af-Propadienyl-17ß-(ß-chlorpropionyloxy)-östra-^_t9(107tll-trien-3l3-ol/ Beispiel Ig ·

2 ecm Dihydropyran wurden zu einer Lösung aus 1 g oxyandros t-*f-en-3ß-ol in 15 ecm Benzol zugefügt. Zur Entfernung von Feuchtigkeit wurde etwa 1 ecm abdestilliert} zur abgekühlten Lösung wurde O₁ *4· g p-Toluolsulfonylchlorid zugefügt. Diese Mischung wurde 4 Tage bei Zimmertemperatur stehen gelassen, dann mit wässriger Natriumcarbonatlösung und mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde auf neutraler Tonerde chromatographiert, wobei mit Hexan eluiert wurde. So erhielt man 3ß-Tetrahydropyran-2¹ ylόxy-17«ί-propadienyl-17ß-caproyloxyandrost-4-en, das aus lentan umkristallisiert wurde.

Zu einer Lösung aus 1 g 17i/-Propadienylandrost-ⁱi-en-3ß',17ß-diol in 20 ecm Benzol wurden 20 ecm Dihydrofuran zugefügt« Zur Entfernung von Feuchtigkeit wurden 5 can abdestüliert, dann wurde die Mischung auf Zimmertemperatur abkühlen gelassen. Zur abgekühlten Mischung wurde 0,2 g frisch gereinigtes p-Toluolsulfonylchlorid zugefügt, die Mischung 2h Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und dann in einen Überschuß einer 5-Äigen wässrigen Natriumbi-. carbonatlösung gegossen.Das Produkt wurde mit Äthylacetat extrahiert, die organische Lösung mit Wasser neutral gewaschen, über ■wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der ölige Rückstand kristallisierte bei Zugabe von Äther und ergab das 3ß»17ß-Bis-(tetrahydrofuran-2¹-yloxy)-17/-propadienylandrost-^-en.

0984 3/1967

In ähnlicher Weise wurden die Tetrahydropyranyl- und Tetrahydrofuranyläther der erfindungsgemäßen ^«^-Propadieny!verbindungen hergestellt; wie z.B.

3i3-Tetrahydropiyran-2^l-yloxy-17^-propadienyl-l7ß-acetoxy-18-methylandrost-4-en,

3i3-Tetrahydrof uran-2¹ -ylcöqp-17^HPropadienyl-17ß-heptanoyloxyöstr-5( 10 )-en, 3ß_t17ß*Bis-(tetrahydropyran-2'_yloxy)-17e<-propadienyl-l8-äthylandrost-4-en_t

3i3-Tetrahydropyran-2'-yloxy-17i/-propadienyl-17ß-adaraantoyloxy-18-methylöstr-4-en,,

3ß, 17ß-Bis-( tetrahydro pyran-2¹ -yloxy)~6 _t6-di£ luor-l^-propadienyl-18-äthyl-" androst-4-en, und ;

l^-Propadienyl-18-äthylöstra-4,9( 10) ,11-trien.

Beispiel 20

Eine Mischung aus 1 g 17rtf-Propadienyl-17ß-acetoxyöstr-^-en~3ß-olf ^ ^c°"i Pyridln und 2 ecm Essigsäureanhydrid wurde 15 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassene in Eiswasser gegossen und der gebildete Feststoff atfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. So erhielt man 3ß»17ß-Diacetoxy-l'^- propadienylö8tr-^-en, das durch Umkristallisation aus Aceton/Hexan weiter gereinigt werden kann.

Durch Verwendung der entsprechenden Ausgangsverbindung und des üblichen Acylierungsmittels wurden in ähnlicher Weise die entsprechenden 3ß-Ester der anderen erfindungsgemäßen 17^-Propadienylprodukte hergestellt, wie z.B. 3ß-Trimethylacetoxy-17^-propadienyl-17ß-acetoxyöstr-4~en,, 3ß, 17ß-Propionyloxy-17o^-propadienylandrost-4-en, 3ß-Butyryloxy-6,6-difluor-17/-propadienyl-17ß-tetrahydropyran-2'-yloxy-

3ß-Pentanoyloxy-17d/-propadienyl-l7ß-acetoxyöstr-5(10)-en_l 3ß,17ß-Bis-(benzoyloxy)-1T^-propadienylandrost-^-en, 3ß-Acetoxy-6,6-difluor-17^-propadieny.l-l7i3-propionyloxyandrost-4-en und

0G98A3/1 967

. ■ ■, ,9( 10) ₁11-trien.

B e i s ρ- i e 1 21

Nach den obigen Verfahren unter Verwendung der 3ß~Hydro3Qrlderivate als Ausgangsverbindung wurden die entsprechenden'C-3-substituierten Derivate der l^r,V(-Propadienylprcd.ukte der Östrogen-Reihe hergestellt. Die Ausgangsverbindung kann nach der erfindungsgemäßen Hauptreaktiorv durch übliche Hydrolyse der schützenden Gruppe, z.B. einer Tetrahydropyran-2'_yloxygruppe, mit Säurehydrolyse gebildet werden. Die so hergestellten 3ß-substituierten Verbindungen dies-er Reihe sind u.a.:

3-Acetoxy-17^-propadienyl-l7i3-tetrahydrof uran-2¹-yloxyöstra-1,3,5( 10)-trien, 3,17I3-Diacetoxy-17*<-propadienyl-östra-l ,3,5( 10)-trien, 3,17ö-Bis-(benzoyloxy)-17/-propadienyl-18-äthylöstra-l,3i$( 10)-trien und

3-Caproyloxy-l'^-propadienyl-17ß-tetrahydrof uran-2' -yloxy-18-propyLöstra-1»3»5( 10)-trien»

Andere, nach den obigen Verfahren hergestellte 6,6,Difluor-17i(-propadienylandrost-^-ene und l/l^-Propadienylöatra-^^ilOjjll-triene sind z.B.:

^ß,17Ö-Diacetoxy-6,6-difluor-17βί-propadienyl-19-n-proHylöstr-^ί^'-en, 3ß,17ß-Diacetoxy-17^-propadienyl-18-n-propylöstra-^,9(10),11-trien, 3ß, 17ß-Diacetoxy-6 _t6-dif luör-l^-propadienyl~18Hmethylöstr-A-en, 3ß, 17ß-Diacetcxy-17>i-propadienyl-18-methy3jöatra-ⁱi',9i 10), 11-trien, 3ß, 17ß-Diacetoxy-6,6-dlfluo-r-1 ytfCpropadienyl-ie-äthylandrost-^-en, ι 3ß, 17ß-Diaoetoxy-l ^-prapadienyl-18-äthylös tra-^f ,9( 10), 11-t rien, 3ß, l?ß-Dlpropionyloxy-6,6-dif luor-17</-propadieny lästr-^-en, 30,17ß-Dipropionylo3iy-i7^*propadienylö st ra-^·, 9( 10) 111-tr ien,

■ /

BAD ORIGINAL 009843/196 7

3Β, 17(3-Dipropionyloxy-17₀(-propadien,yi-lB-methylöstra-^,9( 10), 11-trien,

-YJ-313,17ü-Bis-( tetrahydropyran-2¹ yloxy)-6,6-dtf Iuor^l7o(-propadien.y]/isopropyl-

östr-^-en,

3ldi 17ß-Bis-( tetrahydropyran-2' yloxy)-17cf-propadienyl-lÖ-i

313,1713-Bis-( tetrahydropyran-2'-yloxy)-6,6-difluor-l^r(t)(-propadienyl3iidrost-^-en, 3l3,17ß-Bis-(tetrahydropyran-2' -yloxy )-17o^-propadienylöstra-4,v( 10) ,11-trien,

3J3,17ß-Bis-(tetrahydrofuran-2¹-yloxy)-6,6-difluor-iy^-propadienyl-lö-äthyl-P androst-4-en,

313,17l3-Bis-( tetrahydrofuran-2' ,ylöxy)- 17ol-propadienyl-18-äthylöstra-^J4·.,-9(-10),} 1-trien, ■

313,17i3-Bis-( tetrahydrofuran-2¹ -yloxy) -6 ,6-dif luor-17^-propadienylöstr-ii-en, 3i3,17i3-Bis-(tetrahydrof \iran-2' -yloxy) -r^-propadienylöstra-^, 9( 10), 11-trien, 6,6-Difluor-l^><-proapdienyl-17ß-propionyloxyb3tr-^-en-3-on, 17^-Propadieny1-17ß-propionyloxyostra-4,9(10),11-trien, 6,6^Dif luor-l^-propadienyl-l 7i3^butyryloxyandrost-ⁱi-en-3-on, 17^-Propadienyl-17Ö-butyryloxyöstra-^z(-,9( 10) ,ll-trien-3-on, 6,6-Difluor-17^-propadienyl-17ß-pentanoyloxyöstr-4-en-3-on, 17flf-Propadienyl-1713-pentanoy loxyöstra -A, 9( 10) ,11-trien, 6,6-Difluor-17#i-propadienyl-17ß-hexanoyloxyöstr-^-en-3-on, 17«i-Propadienyl-17ß-hexanoyloxyÖstra-^,9( 10), ll-trien-3-on, 6,6-Difluor-17^-propadienyl-17ß-heptanoyloxyandrost-4-en-3-Qn, 17Λ -Propadienyl-17ß-heptanoy loxyöstra-^-, 9( 10) ,11-trien, 6,6-Difluor-17_e^-propadienyl-17ß-caproyloxyandroat-ⁱt-en-3-on, 17^-Propadiθnyl-17ü-caproyloxyÖ3tra-^r^,9( 10) ,11-trien, 6,6-Dif luor-17i/-propadienyl-17ß-benzoyloxyöstr-ⁱ<'-en-3-on, l^ri/-Propadienyl-17ö-bensoyloxyöatra-4,9( 10) ,ll-trien-3-on, 6, o-DiflLuor-lTsf-propadienyl-l 7ö-adamantoyloxyandro st-M-en-')- on,

BAD ORIGINAL-

0 0 98A3/19.67

- Ψ3 -17^Propadienyl-17ß-adamantoyloxyöstra-^;4-_f 9(10) ,ll-trien-3-on, 6,6-Dif luor-17ef-propadiei>yl-17ß-( ß-chlorpropionyloxy)-ös tr-^-en-3-on t 17^-Propadienyl-17ß-(ß-chlorpropionyloxy)-Östra-4,9(10)_tll-trien-3-on, 6,6-Dif luor-17<Ji-propadienyl-17ß-truinethylacetoxyÖstr-Ven-3-on _t 17/-Propadienyl-17ß-triraetlflrlacetox."bstra-ⁱJ'_l9( 10), ll-trien-3-on ι 6,6-Difluor-17fli-propadienyl-18-methyiöstr-^-en-17ß-ol-3-on, 17,p(-Propadienyl-18-methylöstra-^,9( 10), ll-trien-3-on, 6_f6-Difluor-17ίί-PΓopadienyl-17ß-acetoxy-18-methylöstΓ-4-βn-3-on, 17ii-Propadienyl-17ß-acetoxy-18-methylöstr-^,9( 10), ll-trien-3-on, 6,6-Difluor-17^-propadienyl-l7ß-ace toxyö str-^-en-3-on und 17^-Propadienyl-17ß-acetoxyöstra-^_t9(10),ll-trien-3-on.

BAD ORlOlMAL 0098A3/1967

Claims (1)

1. Patentansprüche

   /TTJ- Verfahren zur Herstellung von 17^-Propadienylverbindungen der folgenden Formeln:

   . ..CH=C=CH.

   .CH=C=CH₂

   C=CH.

   BAD OR5GIMAL

   0098 4 371967

   in welehen ·

   R für Wasserstoff oder eine niedrige Alkylgruppe mit 1-3 Kohlenstoffatomen

   steht;

   2 ·

   R Wasserstoff, Tetrahydrofuran-2-yl, Tetrahydropyran-2-*yl, 4-Methoxytetra-' hydropyran-4-yl oder eine carboxylische Aeylgruppe mit weniger als 12 Kohlen-

   ■ - * " ■ ■ " ■ ■

   stoffatomen bedeutet;

   3 6

   R für eine Qxogruppe oder die Gruppe j.6_Q I ste,ht, in welcher H Wasserstoff, Tetrahydofuran-'2-yl, Tetrahydropyran^-yl, 4-Methoxytetrahydropran- ^-yl oder eine carboxylische Aeylgruppe mit weniger als 12 Kohlenstoffatomen bedeutet;

   R für Wasserstoff od&r Methyl steht; und

   U Wasserstoff, eine niedrige Alkylgruppe mit 1-8 Kohlenstoffatomen, Cyclo·^ alkyl, Tetrahydrofuran-2-yl, Tetrahydropyran-^-yl, ^-Methoxytetrahydropyrane ^f-yl oder eine carboxylische Aeylgruppe mit weniger als 12 Kohlenstoffatomen bedeutet,

   dadurch gekennzeichnet, daß man ein 17_jJ('-(3'-substituiertes-Propinyl)-steroid, in welchem der Substituent Tetrahydrofuran-2-yloxy, Tetrahydropyran-2-ylQxy, 4-Methoxytetrahydropyran^eyloxy, Halogen, Alkylsulfonyloxy oder Arylsulfonyloxy ist, mit einem Aluminiumhydridreagenz behandelt.

   2·- Verfahren nach Anspruch 1» dadurch gekennzeichnet, daß es in einem organischen' flüssigen Reaktionsmedium erfolgt.

   3*- Verfahren.ηach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß es bei einer Temperatur von etwa 20-120⁰C, erfolgt.

   4·.- Verfahren nach Anspruch 1 bis 3» dadurch gekennzeichnet, dal3 als Aluminiumhydridreagenz Lit hiumaluminiurahydr id verwendet wird..

   • bad

   009843/198 7

   • - 1*6 - ■

   5.-Verfahrei/nach Anspruch 1 bis 4, dadurch p;ekennzeichnet» dato das Aluminiumreagenz in mindestens chemisch äquivalenten Mengen mit dem l/^-O-substituierten-Propinyl)-steroid verwendet wird.

   6,- Verfahren nach Anspruch 1 bis 5» dadurch gekennzeichnet, da!·} als 17e^-(3-substituiertes Propinyl)-steroid ein 17<^-(3-Chlorpropionyl)-steroid oder

   ein 17_i(-(3-T^etrahydropyran-2^l_yloxypropinyl)-steroid verwendet wird,

   7.<- Verfahren nach Anspruch 1 bis 5* dadurch gekennzeichnet, daß man ein 6,6-üif luor-1¹^ -propadienylöstr-^-en oder 6_t6-Difluor^l¹J('-propadienylandro st-4-en als Steroidprqduk-t erhält.

   8.- Verfahren nach Anspruch 1 bis 5» dadurch gekennzeichnet, dalJ man ein

   als Steroidprodukt erhält.

   BAD QRIGiNAL

   0-0 9843/.1967

   -■4?'.- ■

   10.- Verbindungen der Formel:

   in welcher

   R für Wasserstoff oder eine niedrige Alkylgruppe mit 1-3 Kohlenstoffatomen Steht; ·

   2 '

   R Wasserstoff, Tetrahydrofuran-2-yl, Tetrahydropyran-2-yl, 4-Methoxytetrahydropyran-VyI oder eine carboxylische Acylgruppe mit weniger als - 12 Kohlenstoffatomen bedeutet} und „

   R für eine Oxogruppe oder die Gruppe „6_n ! steht, in welcher R Wasserstoff, Tetrahydrofuran-2-yl, Tetrahydropyran-2-yl, ^t-Methoxy-' tetrahydropyran-^-yl oder eine carboxylische Acylgruppe mit weniger als 12 Kohlenstoffatomen bedeutet.

   3 '11·- Verbindungen nach Anspruch ID , dadurch gekennzeichnet, daß R für eine Oxogruppe steht.

   12,- Verbindungen nach Anspruch ll, dadurch gekennzeichnet, daß R Wasserstoff oder Methyl bedeutet.

   13·- Verbindungen nach Anspruch 12,dadurch gekennzeichnet, daß R für Wasserstoff oder eine carboxylische Acylgruppe mit weniger als 12 kohlenstoff-

   atomen steht. 009843/19 67 " BADORIG[NAL

   14.- 17^-Propadienylöstra-4,9( 10) ,.ll-trien-l^ß-ol-'j-on· 15,- 17^-Propadienyl-l8-methylöstra-4,9( 10) ,ll-trien-l

   16. - 17«i-Propadienyl-17i3-acetoxyöstra-4,,9( 10), ll-trien-3-on.

   17.-17fl(-P ropad ienyl-17iä-acetoxy-18-raethy lös tra-4,9 (1O)₁Il- trien-3-on·, 18.- Verbindungen der Formeln:

   (D

   (II)

   (III)

   OR

   . CSC-CH₂-R

   (IV)

   ■ BAD ORIGINAL

   0 0 9 8 4-3 /19 6 7

   ■-"49 in welchen ■ . "

   R für 'fetrahydrofuran-2-yloxy, Tetrahydropyran-2-yloxy_t 4-Mothoxybetrahydropyran-^-yloxy, Halogen, Alkylsulfonyloxy, Hydroxy oder Arylsulfonyloxy steht; . · '

   R Wasserstoff oder eine niedrige Alkylgruppe mit 1-3 Kohlenstoffatomen bedeutet;

   ' 2 "■■■'■"

   R für Wasserstoff, Tetrahydrofuran-2-yl, Tetrahydropyran-2-yl_f 44dethoxytetrahydropyran-^-yl oder eine carboxylische Acylgruppe mit weniger als 12 Kohlenstoffatomen steht;;

   R eine Oxogruppe oder die Gruppe _R6 '. bedeutet, in welcher R für Wasserstoff„ Tetrahydrofuran-2-yl, Tetrahydropyrane-yl, 4-Methoxytetrahydropyran-^-yl oder eine carboxylische Acylgruppe mit weniger als 12 Kohlenstoffatomen steht; ' . . ■
   R Wasserstoff oder Methyl bedeutet; und

   R^ für Wasserstoff, eine niedrige Alkyl gruppe mit 1-«8 kohlenstoffatomen, Cycloalkyl, Tetrahydrofuran-2-yl, Tetrahydropyran-2-yl, ^-Methoxytetrahydropyran-4-yl oder eine carboxylische Acylgruppe mit weniger als 12 Kohlenstoffatomen steht;

   und die C-3-Ketale der Verbindungen der Formeln (I), (II) und (IV) und die C-3-ünoläther der Verbindungen von Formel (I)*

   19·- Verbindungen nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, daß R für Tetrahydropyran-2-yloxy oder Chlor steht.

   20·- Verbindungen nach Anspruch 19, Formel (I)· 21,- Verbindungen nach Anspruch 19t FormejL (II)·

   . BAD ORIGINAL

   009843/1987

   - 50 22.~ Heilmittel, enthaltend eine Verbindung nach Anspruch lu bis 21.

   Der Patentanwalt:

   BAD OR!<3!iNAL

   ί? υ 4 -j / ι sy "