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DE2361120A1 - 11,11-alkylidensteroide und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

11,11-alkylidensteroide und verfahren zu ihrer herstellung

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Publication number
DE2361120A1
DE2361120A1 DE2361120A DE2361120A DE2361120A1 DE 2361120 A1 DE2361120 A1 DE 2361120A1 DE 2361120 A DE2361120 A DE 2361120A DE 2361120 A DE2361120 A DE 2361120A DE 2361120 A1 DE2361120 A1 DE 2361120A1
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DE
Germany
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methylene
acid
hydroxy
dione
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DE2361120A
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Albertus Joannes Van Den Broek
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Akzo NV
Original Assignee
Akzo NV
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Publication date
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Priority claimed from NL7315704A external-priority patent/NL7315704A/xx
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Description

11,11 Alkylidensteroide und Verfahren zu ihrer
Die Erfindung betrifft neue 11 ,11-Alkylidensteroide der Östran- und (i9-nor-)Pregnanreihe ., die von dem C5-Atom ausgehend eine Doppelbindung besitzen und bei denen die Alkylidengruppe in 11-Stellung die Formel 1~>c= in der R1 und R0 jeweils ein
Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen bedeuten, besitzt und Verfahren zu deren Herstellung.
Die neuen Verbindungen besitzen interessante biologische Aktivitäten wie anabolische , androgene, östrogene, progestative, antiandrogene, antiöstrogene, ovulationshemmende und geschlechtsdrüsenhemmende -Aktivitäten.
Die Erfindung betrifft neue 11,11-Alkylidensteroide, und besonders neue 11,11-Alkylidensteroide, die eine Doppel-Kohlenstoff -Kohlenstoff bindung, ausgehend von dem Kohlenstoffatom· 5 besitzen, sowie Verfahren zu ihrer Herstellung. ■
40982
1 4 8
- 2 - 1A-44- 119
In der GB-PS 912 036 sind 11,1i-Methylen-ic*.-steroide beschrieben und besonders 11,11-Methylen-5c<>.-spiro3tane, -5<?^-pregane und ■ -5rK-androstane. Diese Verbindungen werden hergestellt, ausgehend von den entsprechenden 11 ß-Hydroxy-11oC -methyi-5c*_- steroide«durch Dehydratisierung und Isomerisierung der Verbindungen mit einem sauren Reagenz. Die 11 ß-Hydroxy-11<^-methyl-5o*-— steroide werden hergestellt aus den entsprechenden 11-Oxoateroiden durch Umsetzung mit Methyl-Magnesiumhalogenid, wie in der GrB-PS 912 035 beschrieben ist.
Von diesen bekannten 11,l1-Methylen-5^A-steroide ist angegeben, daß die 5<*--Spirostan-und die 5c*. -fregan-Verbindungen, die speziell erwähnt sind, geeignet sind als Zwischenprodukte zur Herstellung von biologisch aktiven 11 ,11-Methylenderivaten und daß die speziell angegebenen 5d-—Androstanverbindungen wertvoll sind wegen ihrer androge^en und anabolischen Eigenschaften.
Es wurde jetzt eine neue Gruppe von 11 ,11-Alkylidensteroiden hergestellt, die eine in 5-Stellung endende Doppelbindung haben und sehr wertvolle biologische Eigenschaften besitzen. Die Erfindung betrifft daher neue 11 ,11-Alkyliden^(oder ^ oderΛ *· ^oder Α-aromatische)-Steroide, bei denen die Alkyl!- dengruppe in 11-Stellung die Formel R1 Q " ^n der R und p
jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen ist, besitzt.
Die Erfindung betrifft besonders* neue Verbindungen des oben angegebenen Typs der allgemeinen Formel
A 0 9 8 1 k I 1 1 4 8
- ? - 1A-44 119
wobei R1 und R9 die oben angegebene Bedeutung haben und vor-
Λ C- ι
zugsweise Wasserstoffatome sind> R-. eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise eine Methyl- oder Äthylgruppe; R. ein Wasserstoffatom oder eine freie, veresterte oder verätherte Hydroxygruppe; R ein Sauerstoffatom oder eine Gruppe
eine freie, veresterte oder
oderocR (ßRg) ist, wobei
verätherte Hydroxygruppe und R^ eine gesättigte oder ungesättigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist;; X 2 Viasserstoff atome, 1 Sauerstoffatom oder die Gruppe H(R ) bedeutet, wobei Re eine freie, veresterte oder verätherte Hydroxygruppe ist und wobei von dem C5-Atom eine Doppelbindung ausgeht; oder der formel * ;
in der R1, R2, R,, R,, haben oder der Formel
c und RQ die oben angegebene Bedeutung
GH2 R11
14
in der R1'und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, Rq und R12 jeweils ein Sauerstoffatom oder die Gruppe H(Rq), bedeuten, wobei Ry eine freie, veresterte oder verätherte Hydroxygruppe ist; R10 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe; R11 ein Wasserstoffatom, Rg oder ein Halogenatom, vorzugsweise ein Fluor- oder Chlora-tom; R1^ ein Wasserstoffatom, RQ oder eine Methylgruppe; 14 2 Wasserstoffatome, eine Gruppe H(Alkyl 1-40) oder eine
40982A/11A8
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Methylengruppe; R.. c ein Wasserstoff- oder Halogenatpm, vorzugsweise ein Fluor- oder Chloratom oder eine Mefhylgruppe; R1^ und R17 jeweils ein Wasserstoffatom oder zusammen eine Methylengruppe bedeuten und zwischen den Kohlenstoffatomen 6 und 7 sich eine Doppelbindung befinden kann.
Es hat sich erwiesen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen sehr wertvolle anabolische, androgene, östrogene, progestative, antiandrogene, antiöstrogene, ovulationshemmende und gonadenüemmende Aktivitäten besitzen. Außerdem sind diese Verbindungen von Interesse aufgrund ihrer peripheren befruchtungshemmenden Eigenschaften, wie zum Beispiel den kontrazeptiven Einfluß auf den Eitransport und/oder den Zervixschleim und die Antinidationsaktivität. Außerdem sind die neuen Verbindungen wertvolle Ausgangssubstanzen zur Herstellung biologisch aktiver 11-Alkylsteroide, in die sie durch Reduktion der exocyclischen Doppelbindung in 11-Stellung umgewandelt werden können.
Die 11,11-Alkylidenverbindungen mit einem aromatischenA-Ring sind besonders wertvoll aufgrund, ihrer östrogenen und den Cholesterinspiegel^enkenden Aktivität. jJie 11,11-Alkylidenverbindungen der 17oi--alkylierten Östronreihe,sind besonders geeignet aufgrund ihrer ovulationshemmenden und ihrer progestativen Wirksamkeit. Die 11,11-Alkylidenverbindungen der 19-nor-Testosteronreihe, wie zum Beispiel 11 ,11-Methylen-i9-nor-Sestosteron-phenylpropionat besitzen wertvolle androgene Wirksamkeit. Die 11,11-Alkylidenverbindungen der (i9-nor-)Pregnanreihen sind besonders geeignet wegen ihrer starken progestativen Aktivität, verbunden mit geringerer östrogener und androgener Aktivität. Die 1,2-Methylen-i1,11-alkylidenverbindungen der (i9-nor-)Pregnanreihen sind besonders wertvoll wegen ihrer antiandrogenen Wirksamkeit.
40982 4/1U8
- b ·■■ 1A-54 119 '
Die neuen Verbindungen können hergestellt werden, ausgehend von einem 11-Oxosteroid und Umwandlung der 11-Oxogruppe in die 11,11-Alkylidengruppe in an sich bekannter Weise, während andere empfindliche Oxogruppen, soweit solche vorhanden sind, zeitweilig geschützt werden und anschließend die an irgendeiner Stelle des Moleküls gewünschten Substituenten, soweit sie noch nicht vorhanden sind, durch an sich bekannte Verfahren eingeführt' werden. . . '
Zur Herstellung der neuen 11,11-Alkylidensteroide der (19-nor-) Pregnanreihen ist die Ausgangssubstanz; üblicherweise ein 3» 11- ^s-fceroid.dieser Reihe oder ein entsprechendes 3-Hydroxy-
p yy
5- oder 3-Acyloxy-H-oxo-^r-steroid, dessen 3-Hydroxy- /S, - oder 3-Acyloxy-A5-Gruppe anschließend in üblicherweise in die 3-Oxo-^-G-ruppe umgewandelt wird, zum Beispiel durch Oppenauer-Oxidation. '
Die Umwandlung der 11-Oxo-Gruppe in die 11,11-Alkylidengruppe kann durchgeführt werden, zum Beispiel durch Umsetzung der 11-Oxo-steroids mit einem Silan der allgemeinen Formel
_C _M
wobei A^, A^ und A., jeweils .eine Alkyl- oder eine Arylgruppe, zum Beispiel eine Methyl-, Äthyl- oder Phenylgruppe bedeuten, R-] und Rg di-e oben angegebene Bedeutung haben und M ein Magnesiumhalogenidrest, zum Beispiel -MgCl7 oder Lithium ist j woraufhin das so gebildete ß-Silylcarbinol in alkalischem oder saurem Medium zersetzt wird.
Die Umwandlung einer Carbonylgruppe·in eine Alkylidengruppe durch Umsetzung mit einem der oben erwähnten Silane ist beschrieben worden, unter anderem in einem Artikel von Chan,T.H., et al. in "Tetrahedron letters", Nr. 14 (1970), S. 1137-1140. Es wird auch hingewiesen auf "Journal of Organic Chemistry",
409824/1 U8 .
■ - 6 - 1A-44 119
_33 (1968), S. 7ö2, ff. Während der Umsetzung der Trialkyl- oder Triaryl-silylsubstituierten-Organometallverbindung mit der Carbonylgruppe wird das ß-silyl-substituierte M-Alko^id oder das ß-Silyl-carbinol als Zwischenprodukt gebildet, das leicht zu dem gewünchten Olefin unter dem Einfluß einer Säure oder Base zersetzt wird.
Um die 11,11-Methylengruppe einzuführen wird das 11-Oxosteroid zur Reaktion gebracht mit Trialkyl- oder Triarylsilyl-methylmagnesium-chlorid, zum Beispiel mit Trimethylallyl-methylmagnesium-chlprid, das erhalten wird durch Umsetzen von Magnesium mit Trimethyl-silyl-methyl-chlorid in einem Lösungsmittel, zum Beispiel Äther. Aus dem Reaktionsgemisch kann das 11-Hydroxy-trialkyl-(oder -triaryl-)silyl-methyl-steroid isoliert werden. Diese Verbindung wird in einem Lösungsmittel, zum Beispiel Aceton oder Tetrahydrofuran, mit Hilfe einer Säure, zum Beispiel Salzsäure^ oder einer Base, zum Beispiel Natriumhydrid oder Kalium-tert.butoxid( zersetzt, wobei das 11,11-Methylensteroid erhalten wird. Um ein 11,11-Äthylidensteroid zu erhalten wird ein 11-Oxosteroid umgesetzt mit Trialkyl- oder Triaryl-silyl-äthyl-magnesium-chlorid, zum Beispiel Trimethylsilyl-athyl-magnesium-chlorid oder mit Trialkyl- oder Triaryl-silyl-äthyl-lithium, zum Beispiel Trimethyl-silyläthyl-lithium.
Zur Herstellung der 11,11,^Alkylidensteroide aus 1"1-0xosteroiden kann ein Phoephoran der allgemeinen Formel
P = Q'
in der A-, Apt A,, R- und R2 die oben angegebene Bedeutung haben (Wittig-Reagens) ebenfalls angewandt werden· Vorzugsweise werden die Triphenyl-phosphoryl-alkylidenverbindungen
40 98 2W1U8
..-"/. 2361
- 7 -■ 1A-U 119
angewandt. Diese Phosph.orane können hergestellt werden durcli Umsetzung eines Triaryl- oder Trialkylph.osph.ins mit einem Alkylhalogenid, wobei das entsprechende Triaryl- oder Trialkyl-Phosphoniumalkylhaogenid gebildet wird. Die zuletzt genannte Verbindung kann unter dem Einfluß einer Base in das gewünschte Triaryl- oder Trialkyl-phosphoryl-alkyliden umgewandelt werden.
Da die zuletzt genannten Verbindungen nicht stabil sind und da sie leicht unter dem Einfluß von Luft oder Feuchtigkeit umgewandelt werden, ist es jedoch bevorzugt, solche Verbindungen in situ zu bilden und nicht zu isolieren. Erfindungsgemäß wird die Reaktion daher üblicherweise durchgeführt durch Zugabe des 11-Oxosteroids oder einer Lösung davon zu einem Gemisch, von einem Triälkyl- oder einem Iriarylph.osph.in und-einem Alkylhalogenid, zusammen mit einer geeigneten Base in Gegenwart eines geeigneten c rganischen Lösungsmittels, unter dem Ausschluß von Sauerstoff, zum Beispiel unter Stickstoffatmosphäre.
Als geeignete Basen können die Alkaliverbindungen von aliphatischen aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffen, zum Beispiel Butyl-lithium, Phenyl-lithium oder Triphenylmethyl-natrium; Alky!magnesiumhalogenide, zum Beispiel Äthyl-magnesium-bromid; · Alkylamide, Alkyl-al koholate und "Dimsylnatrium" (das Umsetzungsprodukt von Natriumhydrid und Dimethylsulfoxid) angegeben werden.
Als Lösungsmittel werden Dimethyl-sulfoxid, aliphatisch^ Äther·, zum Beispiel Dimethyläther, Diäthylather, Dioxan oder Tetrahydrofuran und aromatische Kohlenwasserstoffe, zum Beispiel Be&zol oder Toluol angewandt. ,
Die 11-Oxogruppe kann auch in die 11,11-^Alkylidengruppe umgewandelt werden durch Umsetzung des 11-Oxosteroids mit; einem Grignard-Reagens, zum Beispiel mit Methyl- oder Äthyl-magnesiumbromid oder mit den entsprechenden Jodiden oder mit einer Alkylmetallverbindung, zum Beispiel Methyl-lithium, oder Äthyl-lithium und. Dehydratisierung des so erhaltenen 11-Alkyl-i1-hydroxysteroids oder Umwandlung dieser Verbindung in das 11-Alkyl-i1-halogensteroid, besonders das 11-Alkyl-11-chlor- oder das 11-Alkyl-11-broir -steroid
kO 9 8 2U 114 8
- 8 - 1A-44 119
und Dehydrohalogenierung der Verbindung. Die Dehydratisierung kann durchgeführt werden durch Behandlung des 11-Alkyl-11 h'ydroxysteroids mit einer Säure, zum Beispiel Ameisensäure oder Essigsäure, in Gegenwart von Spuren Perchlorsäure oder mit einem anderen Dehydratisierungsmittel, wie Thionylchlorid. Für die Dehydrohalogenierung des 11-Alkyl-11-balogensteroids wird zum Beispiel ein Alkali- oder ein Erdalkalicarbonat als Dehydrohalogenierungsmittel angewandt, möglicherweise in Gegenwart eines Alkalihalogenide, wie Lithiumbromid, oder einer anderen Base wie Collidin oder Kaliumhydroxid.
Das 11-Oxosteroid kann auch in das 11 , 11-Alkylidensteroid umgewandelt werden durch eine Additionsreaktion mit einem Lithiumalkyläther von Thiophenol der allgemeinen Formel
0,-H1-S - C - Ii ,
in der R1 und R? die oben angegebene Bedeutung haben,und anschließende Zersetzung des so entstanden 11-Hydroxy-11-phenylthioalkyl-steroids nach Veresterung der Hydroxygruppe, zum Beispiel zu dem Acetat oder Benzoat unter reduzierenden Bedingungen mit Hilfe von Lithium in flüssigem Ammoniak, wobei das gewünschte Steroid entsteht-(J.A.G.S., 94, Nr. 13 (197^), 4758-4759).
Die irgendwo in den Endprodukten gewünschten Substituenten. können in dem Ausgangssteroid vorhanden sein, oder sie können eingeführt werden nach Einführung der 11,11 -Alkylidengruppe oder Substituenten, die schon in dem Ausgangssteroids vorhanden sind, können in die in den Endprodukten gewünschten Substituenten umgewandelt werden, nach Einführung der 11,11-Alkylidengruppe.
Der Substituent R, ist vorzugsweise in dem Ausgangs-11-Oxosteroid vorhanden. Beispiele für R7; sind die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, oder Isopropyl- und Butylgruppe. R, ist vorzugsweise eine Methyl- oder Äthylgruppe. Eine Hydroxylgruppe in 16-Stellung, ist, soweit sie in dem Endprodukt erwünscht ist, vorzugsweise schon in dem Ausgangssteroid vorhanden und wird soweit gewünscht,
- -9 -'-■■. 1A-44 119
nach der Einführung der 11 ,11-Alkylidengruppe verestert oder veräthert.
Bei den Verbindungen der (i9-nor-)Pregnan-Reihen ist der Substituent R10 (H oder CH,) vorzugsweise in dem Ausgang.s-11-oxosteroid vorhanden. Vorzugsweise ist der Substituent R/. ebenfalls in dem Ausgangs-11-oxosteroid vorhanden* das heißt, die . 16-Stellung ist entweder unsubstituiert (R-, ^ = Hp) oder substituiert durch eine Methylen- oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. In dem letzten Falle ist der 16-Substi^uent eine Methyl-, Äthyl-, Propyl- Isopropyl- Butyl-oder Isobutyl-Gruppe und vorzugsweise eine Äthylgruppe.
Während der Umwandlung der 11-Oxogruppe in die .11 ,11 -Alkylidengruppe, werden die Oxogruppen in 3, 17 und/oder 20-Stellung, soweit vorhanden, vorzugsweise gegen die Einwirkung des Älkylenierungsmittels geschützt, zum Beispiel durch Bildung eines Ketals, wie des Äthylenketals oder Dimethylketals, oder eines Thioketals, wie des Dimethylthioketals, oder durch Bildung eines Enoläthers oder eines Enamins. Fach der 11,11-Alkylenierung werden diese Schutzgruppen wieder auf üblicher Weise entfernt, zum Beispiel durch Hydrolyse, mit Säure. ' ■
Die Hydroxygruppen in den Stellungen 3, 16, 17, 20 und/oder 21, können^soweit solche vorhanden sind, wenn gewünscht, verestert oder veräthert werden, bevor die 11,11-Alkylenierungsreaktion durchgeführt wird. Wenn ein Endprodukt hergestellt v/erden soll, mit einer verätherten Hydroxylgruppe, ist üblicherweise günstig, die Alkylenierung von einem-Steroid aus durchzuführen, bei dem die letztlich gewünschte Äthergruppe schon vorhanden ist, zum Beispiel eine 3-Methyläthergruppe in einem Steroid mit einem aromatischen Α-Ring. In der Regel kann dies nicht durchgeführt werden bei einer Estergruppe, da die.Esterfunktion unter den basischen oder sauren Bedingungen, die bei der Alkylenierung auftreten, hydrolysiert wird und man so ein 11,11-Alkylidensteroid mit einer freien Hydroxylgruppe erhält. Der Schutz einer Hydroxylgruppe in Form einer Estergruppe, zum Beispiel des Acetats oder des Benzoats, bietet jedoch die Möglichkeit, ein
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Endprodukt mit einer freien Hydroxylgruppe herzustellen. Wenn es erforderlich ist, kann diese Hydroxylgruppe anschließend verestert oder veräthert werden, um zum Beispiel das Phenylpropionat oder das Cyclopentyläther herzustellen.
Die zum Schutz einer Hydroxylgruppe angewandte Äthergruppe, kann eine tert.-Butyläther- oder die Tetrahydropyranyläthergruppe sein. Die schützende Estergruppe kann eine Carbonat-, Acetat-, Trimethylacetatoder Benzoatgruppe sein.
Zur Herstellung eines 11,H-Alkyliden-3-desoxosteroids der Östranreihe, kann entweder ein entsprechendes 11-0xo-f-desoxosteroid als Ausgangsstubstanz verwendet werden und dieses Steroid in 11-Stellung alkyleniert werden oder es kann ein entsprechendes 3,11-Dioxosteroid als Ausgangssubstanz verwendet werden, hei dein die 3-Oxogruppe geschützt ist, zum Beispiel durch Ketalbildung, wobei die 11-Oxogruppe in die 11,11-Alkylidengruppe umgewandelt wird und anschließend die Sauerstoff-funktion in 3-Stellung nach einem an sich bekannten Verfahren entfernt wird, zum Beispiel durch Tioketalisierung der 3-Oxogruppe mit Hilfe einer Reaktion mit einem Mercaptan oder einem Dithiol in Gegenwart von BF_ oder des Ätherats in Gegenwart von Zinkchlorid oder Salzsäure in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels, wie Natriumsulfat und anschließende reduktive Abspaltung der so erhaltenen cyclischen oder nicht-cyclischen 3-Thio-ketal-gruppe in einem geeigneten Lösungsmittel, zum Beispiel Dioxan oder Tetrahydrofuran mit einem Alkalimetall, zum Beispiel Lithium, in Gegenwart von flüssigem Ammoniak oder einem niederen primären aliphatischen Amin, zum Beispiel Methylamin oder Athylamin.
Ein 11,11-Alkylidensteroid mit einem aromatischen Ring A wird vorzugsweise hergestellt aus einer Ausgangssubstanz die schon einen aromatischen Ring A besitzt. Nach der Einführung der 11,11-Alkylidengruppe kaan eine 3-Methyläthergruppe an einem aromatischen Ring umgewandelt werden, in die 3-Oxo-ZX -Gruppe, mit Hilfe einer Eirch-Reduktion (Reduktion mit einem Alkalimetall in flüssigem Ammoniak) und Umwandlung des so erhaltenen Ά »-H '-3-Enoläthers, durch Erhitzen mit verdünnter starker
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Säure. Die Hydrolyse des Δ 2V5-V0^-3-Enoläthers bei Raumtemperatur mit einer schwachen Säure, zum Beispiel Essigsäure oder Oxalsäure, ergibt die 3-Οχο-Δ^' '-Verbindung.
Die 17-Substituenten der 11,11-Alkylidensteroide der Östranreihe, einschließlich der Α-aromatischen Verbindungen, können in den Ausgangsverbindungen für die 11,11-AlkenyIierungsreaktion vorhanden sein oder sie können nach der 11,11-Alkenyl!erung eingeführt v/erden. Die Einführung nach der Alkenylierung ist bevorzugt, wenn eine gesättigte oder ungesättigte Alkylgruppe in eingeführt werden soll.
Die Einführung einer gesättigten oder ungesättigten Alkylgruppe in die 17^--Stellung wird erreicht durch Umsetzung des 11,11-Alkyliden-17-oxo-steroids, das erhalten worden sein kann durch Oxidierung der entsprechenden 11,11-Alkyliden-17ß-hydrOxy-Verbindungen nach dem Oppenauer-Verfahren mit Chromtrioxid, mit einem Metallderivat eines gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoff.
Die Metallderivate können Grignardverbindungen, zum Beispiel das Magnesiumbromid des entsprechenden Kohlenwasserstoffs oder eine Alkyl-lithium-Verbindung sein. Eine spezielle Ausführungsform der Kondensationsreaktion zur Herstellung der 17-Hydroxy-17-alkiny!verbindungen ist die Umsetzung des 17-Oxo-steroids mit einem Kohlenwasserstoff mit einer Dreifachbindung in Gegenwart eines Alkalimetalls oder einer Alkalimetallverbindung, wie eines Alkaliamids od'er-alkoholats oder mit einer Alkaliverbindung oder einer Erdalkaliverbindung eines Kohlenwasserstoffs mit einer Dreifachbindung.
Die 17-Alkylierung kann auch in zwei Phasen durchgeführt werden,, indem man in der 1. Stufe die 17ß-Hydroxy-1 TcA- -alkinyl-Verbindung, mit Hilfe einer Kondensationsreäktion herstellt und diese Verbindung in die entsprechende 17 et- -Alkenyl-? oder ^cX-Alkyl-Verbindung überführt durch Reduktion, zum Beispiel mit Hilfe von Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators, wie Nickel oder Pd/BaSO4. _ 12 _
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Der 17-Substituent R7 ist zum Beispiel eine Methyl-, Äthyl· -, Propyl-, Butyl-, Iso-propyl-, Vinyl-, Propenyl-, Isopropenyl-, Allyl-, Methallyl-, Äthinyl, Propinyl-, Propargyl-, Butinyl-, Butadienyl-, Butadiinyl-, Propadienyl oder Buteninyl-Gruppe.
Die 17oi_-Methylgruppe bei den 11,11-Alkylidensteroiden der (i9-nor-)Pregnanreihe ist vorzugsweise schon in dem Ausgangssteroids für die 11,11-Alkenylierungsreaktion -vorhanden.
Die Hydroxygruppe in 3, 17, 20 und/oder 21-Stellung, kann auch nach der Einführung der 11,11-Alkylidengruppe eingeführt v/erden. Die Hydroxygruppe in 3- oder 20-Stellung wird üblicherweise erhalten durch Reduktion der Oxogruppe, die in dieser Stellung vorhanden ist, zum Beispiel mit LiAl ^OC(CH.,) _J7,H oder
NaBH,.
4
In die erfindungsgemäßen 11,11-Alkyliden-Λ 4-(i9-nor-)pregnene kann eine 1IcJ- -Hydroxygruppe eingeführt werden mit Hilfe einer 02-0xidation nach Barton, bei der der 3-Enoläther einest -3,20-Diketonsbehandelt wird mit Sauerstoff in einem stark alkalischen Medium und die 17c<--Perhydroxyverbindung, die so erhalten wird, wird behandelt mit einem Reduktionsmittel wie Zink- und Salzsäure.
Eine 21-Hydroxygruppe kann die 11,11-Alkylidenverbindungen, der - (i9-nor-)Pregnanreihe eingeführt werden, zum Beispiel durch Reaktion mit Jod in Gegenwart von Calciumoxid und Behandlung der 21, 21-Di-;jodo-Verbindung, die so erhalten wird, mit einem Alkalisalz, einer niederen aliphatischen Fettsäure, wie Kaliumacetat und Hydrolyse des 21-Acetats zu der 21-Hydroxyverbindung. Eine direkte 21-Acetoxylierung ist ebenfalls möglich, mit Hilfe von Blei-tetraacetat in Gegenwart von Bor-trifluorid, woraufhin durch Hydrolyse des so entstandenen 21-Acetats, die 21-Hydroxyverbindung erhalten wird.
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Die 21-Hydroxygruppe kahn in den 21-Fluorsubstituenten übergeführt werden durch Behandlung zum Beispeil mit einem organischen SuIf onsäurechlorid, wie Methansulfonylchlorid oder Toluolsulfonylchlorid und Behandlung des so erhaltenen 21-Sulfonats mit einem Alkalijodid, wie Natriumiodid und Umsetzung der so gebildeten 21-Jod-Verbindung mit einem Metallfluorid, wie Silberfluorid oder Kaliümfluorid. Die 21-Jod-Verbindung kann auch erhalten werden durch direkte Bromierung der 21-Stellung mit Brom in Gegenwart von Cupribromid und. anschließende Behandlung der so erhaltenen 21-Bromverbihdüng mit einem Alkali3odid wie Natriumiodid. · . ·
Das 21-Sulfonat, zum Beispiel das 21-Tosylat oder das 21-Mesylat
kann auch in das 21-I1IuOrId direkt umgewandelt werden durch
Behandlung mit einem Metallfluorid, wie Silberfluorid oder Kaliumfluorid.
Das 21-Chlorid kann erhalten werden durch Behandlung des 21-Sulfonats mit einem Alkalichlorid, wie Lithiumchlorid.
Eine Methylgruppe in 6-S-tellung der 11 , H-Alkylidensteroide der (i9-nor-)Pregnanreihe, kann in dem Ausgangssteroid vor- ' handen sein oder kann nach der Einführung der 11s11-Alkylidengruppe nach an sich bekannten Verfahren eingeführt werden. Ein bekanntes Verfahren besteht darin, daß man die 3-Enol-äther-Verbindung der 3-Oxo-£^-Verbindung umsetzt mit Formalin und Uf-Methylanilin und den so erhaltenen 6-CHp-N-Methylanilinsubstituenten umwandelt in die 6-Methylengruppe mit einer Säure, zum Beispiel Salzsäure. Die 6-Methylengruppe wird ansohliessend · zu der 6C^-CH_-Gruppe reduziert, zum Beispiel mit Hp und Pt oder Pd auf Kohle als Katalysator. .-■■"■
Der 3-Enoläther kann auch umgesetzt "werden mit Vilsmeier-Reagens und anschließende · Hydrolyse des Reaktionsproduktes. Das Vilsmeier-Reagens besteht aus einem Formamid, vorzugsweise Dimethylformamid und einem Säurehalogenid, wie Phosphoroxychlorid oder Phosgene Auf diese Weise wird der 6-Formyl- Λ ' -
' 409824/ 1148 ""U "'
„14— * * * * α λ η
-236112C-
3- Bfchyläther erhalten, dessen 6-Pormylgruppe durcn vorsicotige Reduktion, zum Beispiel mit IiAl /J)O(CH3)3J^3H in Tetrahydrofuran bei Raumtemperatur in die 6-Hydromethylgruppe umgewandelt werden kann. Durch Dehydratisierung mit Hilfe von beispielsweise Salzsäure kann die 6-Hydromethylgruppe umgewandelt werden in die 6,6-Methylengruppe, wobei der 3-Enoläther zu der 3-Oxo-A^-Gruppe hydrolysiert wird. Durch Isomerisierung unter Einwirkung von Benzylalkohol in Gegenv/art von Pd oder Pt auf Kohle, kann die 3-Oxo-6,6-methylen-A^-Verbindung umgewandelt werden in die 3-Oxo-6-methyl-<A_4*»°_Verbindung. Die 3-0x0-6,6-Methylen-A ^-Verbindung kann auch mit H2 und Pd oder Pt auf Kohle als Katalysator reduziert werden zu der 3-Oxo-6öL-methyl-A4"_verbindung. Die 6-Formylgruppe kann auch in einer Stufe zu der 6-Methylgruppe reduziert werden durch Behandlung mit einem Edelmetall-Katalysator, wie Pt oder Pd auf Kohle, in Gegenwart von Cyclolxexen als Wasserstoff donator .
Ein Halogenatom in 6-Stellung der (i9-nor-)Prenane, zum Beispiel Cl, kann eingeführt werden durch Umsetzung des 3-Enoläthers der 3-Οχο-,Λ -Verbindung mit N-Chlor-succinimid. Die so entstandene 3-Oxo-6ß-chlor-^ -Verbindung kann zu der entsprechenden 6cK-Chlorverbindung Isomerlsiert v/erden mit Säure und anschließend kann das Λ eingeführt werden mit einem entsprechenden Chinon, wie Chloranil, wobei man die 3-0xo-6-chlor-V/^' -Verbindung erhält. Die 3-Oxo-6ß-chlor.A -Verbindung kann auch in den entsprechenden 3-Enoläther umgewandelt werden, woraufhin dieser 3-Enoläther in die 5-Oxo-6-ctilor -Jl· ^£ Verbindung umgewandelt wird mit Hilfe von MnO2 und Essigsäure oder eines entsprechenden Chinons, wie DDC.
Die Doppelbindung zwischen den Kohlenstoffatomen 6 und 7 kann j.n die 3-Oxo-Δ -Verbindung eingeführt werden, durch Umsetzung dieser Verbindung mit einem entsprechenden Cainon, wie Choranil oder DDC oder durch Umsetzung des 3-Enolacetats dieser Verbindung mit N-Bromsuccinimid und Dehydrobromierung der . 6ß-Bromverbindung. -. ._
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Die 1 ^-Methylengruppe kann eingeführt werden durch Umsetzung eines 1i,11-Alkyliden-A 4'6-3,20-dions der (19-nor-)Pregnan-' reihe mit DDC, wobei man die entsprechende^1»^» -Verbindung erhält, die anschließend nach der Ketalisierung der 20-Oxogruppe in die entsprechende 1,2-Methylen-A ' -Verbindung um-
von
gewandelt wird, mit Hilfe zum Beispiel Dimethylsulfoxonium-
methylid.
Die Estergruppen in 3, 16, 17, 20 und/oder 21-Stellung der erfindungsgemäßen Endprodukte, können, solche vorhanden sind, abgeleitet sein von anorganischen Säuren, wie Phosphorsäuren oder K von gesättigten oder ungesättigten organischen Säuren, mit 1-18 Kohlenstoffatomen. Die Herstellung der Ester kann durchgeführt werden nach an sich bekannten Verfahren, zum Beispiel durch Umsetzung des Hydroxysteroids mit der entsprechenden Säure oder einem funktionellen Derivat davon, wie dem Anhydrid oder dem Halogenid in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure oder Perchlorsäure oder durch Umsetzung des Produktes"der Kondensationsreaktion des 17-Oxo-steroids mit einem Metallderivat eines ungesättigten Kohlenwasserstoffes ohne vorherige Hydrolyse mit der entsprechenden Säure oder mit einem funktionellen Derivat davon. Die Veresterung kann auch stattfinden, zum Beispiel durch Umsetzung des Steroids mit einem Carbonsäureanhydrid, wie beispielsweise Essigsäureanhydrid, in 'Gegenwart von 4-Dimethylaminopyridin und vorzugsweise in Gegenwart eines tertiären Amins,' wie Trimethylamin.
Beispiele für organische Carbonsäuren, die für die Veresterung angewandt werden können, sind: Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Valeriansäure, Capronsäure, Önanthinsäure, Caprylsäure, Pelargonsäure, Caprinsäure, Undecylsäure, Laurinsäure, Tridecylsäure, Myristnsäure, Pentadecylsäure, Oleinsäure, Palmitinsäure Stearinsäure, Adamanthancarbonsäure, Trimethylessigsäure, Diäthylessigsäure, Cyclohexancarbonsäure, Cyclopentylpropionsäure, Cyclohexy!buttersäure, Cyclohexlpropionsäure, Undecylensäure, Benzoesäure, Phenylessigsäure, Pheny!propionsäure, Pheny!buttersäure, Phenoxyessigsäure, Acetylessigsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Glutarsäure, Pimelinsäure
- 16 -40982A/ 1 1 4 8
und Weinsäure. .
Die in 3, 16, 17 und 20 und/oder 21-Stellung der Endprodukte vorkommenden Athergruppen, soweit solche vorhanden sind, können abgeleitet sein von aliphatischen, aromatischen araliphatischen oder heterocyclischen Kohlenwasserstoffen. Beispiele für solche Äther sind der Methyläther, Butyläther, Cyclopentyläther, Tetrahydropyranylether, Oyclohexylä.ther und Vinyläthyläther.
Die als Ausgangssubstanzen für das erfindungsgemäße Verfahren angewandten 11-Oxosteroide, können hergestellt werden durch Oxidation der entsprechenden Hot-öder 11ß-HydroxysteroMe in 11-Stellung nach einem an sich bekannten Verfahren, zum Beispiel mit Chromsäure oder mit N-Bromacetamid in Pyridin und wasser-
tert.
freiem -Butanol. Bei Steroiden, die in 11-Stellung nicht substituiert sind, kann eine 11ol -Hydroxygruppe eingeführt werden mit Hilfe eines Mikroorganismus, zum Beispiel Aspergillus Ochraceus, Rhizopus Nigricans und Pestalotia Royena, woraufhin die 11^-Hydroxylgruppe-oxidiert wird.
Die nach, dem erfindungsgemäßen Verfahren erhaltenen Verbindungen können parenteral oder oral verabreicht werden; üblicherweise nach Vermischen mit Zusätzen und gegebenenfalls mit anderen Wirkstoffen in Form von Susionen, Lösungen, Emulsionen oder festen pharmazeutischen Dosierungseinheiten,wie Tabletten, Pillen und Kapseln.
Die Erfindung wird an folgenden Beispielen näher erläutert.
Beispiel 1
a) 65 g 11öC-Hydroxy-Λ5-östren-3,17-dion-3,17-diäthylenketal, das auf übliche Weise durch Umsetzen von 50 g 11 A-Hydroxy-^4-Östren-3,17-dion in Methylenchlorid mit Äthylenglykol unter Einwirkung von Triäthylorthoformiat und einer kleinen Menge p-Toluolsulfonsäure erhalten worden ist, wurden in 3,6 1
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Aceton gelöst. Zu dieser Lösung wurden 54 cm - 8 fl"TUr üru. Lösung innerhalb von 5 Minuten bei -100C zugetropft und"das-"' Gemisch, anschließend weitere 15 Minuten bei der gleichen Temperatur gerührt. Überschüssiges CrO, wurde mit Natriümbisulfit entfernt und das Aceton in Vakuum unter Zugabe von Wasser abdestilliert. Der entstandene Niederschlag wurde abfiltriert und aus Methylenchlorid/äfcher umkristallisiert. Auf diese Weise erhielt man 39,7 gA5-Östren-3,11-17-trion-3,17-di-äthylenketal Fp 181-1850C. ' . ,
b) Eine Lösung von 39,7 g J< 5-Östren-3,11-17-trion-3,17-di-
— —- ·
äthylen-ketal. 4QO cm Benzol wurde zu Wittig's Reagens gegeben, das erhalten worden war, durch Behandlung von 230 g Triphenvlrnethyl-phosphonium-bromid in- 11 Dimethylsulfoxid mit 28 g UaH (50$ige Suspension in Öl) in 480 cm5 Dimethylsulfoxid bei Raumtemperatur. Unter •Stickstoffa-jbmosphäre wurde das Reaktionsgemisch anschließend 3,5 Stunden bei 700C gerührt..Fach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen und der entstandende Niederschlag abfiltriert. Mit Hilfe der Verteil lungsextraktion wurde das entstandene Triphenylphosphin-entfernt. Die steroidhaltige Phase wurde zur Trockne eingedampft und aus Methanol, enthaltend eine kleine Menge Pyridin, umkristallisiert. .
Auf diese Weise erhielt man 35 g 11,11-Methylen-<A5-östren-3,17-dion-3,17-di-äthylen-ketal Pp. 205-208°c und /^cTn +51° (CHCl ) wurden in 700 cm Aceton suspendiert und 2 Stunden unter der Stickstoffatmosphäre mit 3,5 οτΡ konzentrierter Salzsäure gerührt.
Das Reaktionsgemisch wurde anschließend in Wasser gegossen und darch Extra iion mit Methylenchlorid weiter verarbeitet. Nach dem Umkristallisieren aus Äther erhielt man 23 g 11,11-Methylen-Λ4-stren-3,17-dion F 200-2010C und /p\^ von +296° (CHC1,). . . ·
c) 35 g "11,11 -Methylen- 4-östren-3,17-clion-3,17 ,Q -diäthylenketal . " -
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Beispiel 2
a) 4,4 gA -östren-11,17-dion, das erhalten worden war durch Oxidation der entsprechenden 1loc-Hydroxyveirbindung mit Chromsäure wurden 3 Stunden in einem Gemisch von 74 cm Toluol, 4 cnr Äthylenglykol, 4 cnr Äthylorthoformiat und 0,13 g p-Toluolsulfonsäure unter Rückfluß erhitzt.
Nach dem Aufarbeiten durch Extraktion erhielt man 4,9 S^ -Östren-11 ,^-dion-^-äthylenketal, das ohne weitere Reinigung für die Wittig-Reaktion verwendet wurde.
b) Eine lösung von 4,9 gA^-Östren-11,17-CLiOn-I?- äthylenketal
in 33 οπκ Benzol wurden zu dein Wittig-Reagens zugegeben, das erhalten worden war durch Zugabe von 33 g Triphenylmethylphosphoniumbromid in 120 cm5 Dimethylsulfoxid zu 4 g NaH in 50$iger Suspension in Öl in 70 cm^ Dimethylsulfoxid. Das Reaktionsgemisch wurde 22 Stunden bei 600C unter Np-Atmosphäre gerührt. Nach dem Aufarbeiten erhielt man 4,7 g rohes 11,11 -Methylen- }~ östren-17-on-17-äthylen-ketal.
c) 4,7 g rohes 11,11-Methylen-Λ4-östren-17-ön-17-Äthylenketal wurden in 100 cnr Aceton^0,5 cm^ konzentrierte Salzsäure 2 Stunden bei Raumtemperatur hydrolysiert. Nach dem Aufarbeiten und Umkristallisieren erhielt man 2,2 g 11, i 1-Methylen-A^-östren-17-on Pp. 140-1430C und /pS/^ von +244° (CHOl3).
Beispiel 3
a) Eine Lösung von 11 gA. -Östren-11 ,17-dion-17-äthylenketal in 190 cur Benzol wurde zu einer Methylmagnesiumbromidlösung in Äther gegeben. Nach 3-stündigem Sieden unter Rückfluß wurde das Reaktionsgemisch abgekühlt, in eine NH.Cl-Lösung gegossen und extrahiert. Der erhaltene Rückstand wurde in 240 cm Aceton aufgeschlämmt und mit 0,6 g konzentrierter Salzsäure bei Raumtemperatur 2 Stunden hydrolysiert. Nach dem Aufarbeiten durch Extraktion und Umkristallisieren aus einer kleinen Menge Methylenchlorid erhielt man 6 g 11<oC-Methyl-11ß-hydroxy-A^-
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Ö3tren-17-on Pp. 157-16O0C und CJ-Q + 7,5°
b) 6 g HöCMethyl-iiß-hydroxy-^^^-östren-i^-on wurden 24 Stunden in 250 cm^ Ameisensäure gerührt; dann wurde die Lösung in Wasser gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Rückstand wurde über Silicagel cb.romatograph.iert, das imprägniert war. mit Silbernitrat, und man erhielt bei der Isolierung 11,11 -Methylen-A4- stren-17-on Pp. 140-1420C. '
c) Auf ähnliche V/eise wie unter a) und b) beschrieben, wurden 10 giA5-Östren-3,11-17-trion~3,17-di-äthylenketal umgewandelt in 2,4 g 11,11-Methylen- A^-östren- 3,17-dion, Pp. 200-2010G und /p^Z-Q + 296° in CHCl5. '
d) Auf ähnliche V/eise wie unter a) und b) beschrieben, jedoch unter Verwendung Von Isopropyllithium anstelle von Methylmagnesiumbromid, wurden. 10 g der unter a) und· c) erwähnten Ausgangssubstanzen umgewandelt in 2,2 g 11,11-Isopropyliden- <^4-östren-17-on bzw. 2,3 g 11,11-Isopropyliden--^ -östren-3,17-dion. "''■'■,-
Beispiel 4
Auf die in Beispiel 2 beschriebene Weise wurde A -Östren-11,17-dion umgewandelt in 11,11 -Methylen-^A 5- östren-17-on
Pp. 126-1290C una in &J-q + 170° ("CHCl3) und,A5^10^-östren-
'11,17-dion in 11,11-Methylen-A5(10^-östren-17-on.
Beispiel 5 ' ■ ■ ,
a) Eine Lösung von'5,5 g 3-Hydroxy-A.1'5>5^1O^~östratrien-11 ,^-dibn^-methyläther-^-äthylenketal in 55 cm^ eines " Tetrahydrofuran-Ather-Gemisches wurden zu einer Trimethyl-silylmethyl-magnesiumchloridlösung zugetropft, die erhalten worden war durch Umsetzung von 7,8 g Magnesium in 625 cur Äther mit 42 CHK Trimethyl-silyl-methylchlorid. Nach 2,5 stündigem Sieden unü 24 stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch in eine NH.Cl-Lösung gegossen und durch Extraktion aufgearbeitet. Nach dem Umkristallisieren aus Äthanol'erhielt man 3,8 g 3,11-Dihydroxy-i1-trimethyl-silyl-methyl·^1 »5>5(10)-stratrien-17-on-3-methyläther-17-äthylenketal Pp. 144-14ö°C.
A 0-982 A/1 148' : - 20 -
- 20 - - ΊΑ-44-119
b) 3,8 g 3,11-Bihydroxy-ll-trimethyl-silyl-methyl.A1 '5,5(1O)- ©stratrien-17-on-3-ni3thyläther-17-äthylenketal wurden 16 Stunden bei Raumtemperatur in 65 cw/ Aceton und 0,15 cm .konzentrierter Salzsäure gerührt. Das Reaktionsgemische wurde mit Kaliumacetat neutralisiert und ein kleines Volumen in Vakuum eingedampft, wobei das Steroid auskristallisiert wurde. Auf diese Weise erhielt man 2,3 g 3-Hydroxy-11 ,11- methylene »*»5^ '. öötratrien-17-on-3-methyläther Fp 173-179°C und fö\J-^ + 426° (OHCl3).
c) 2,3 g 3-Hydroxy-11,11-methylen-A1'5i5^10'-östratrien-17-on-3-m'ethyl-äther wurden gelöst in 85 cnr Tetrahydrofuran und zu einer Kaliumacetylidlösung in Tetrahydrofuran bei 0-50C gegeben. Nach zweistündigem Rühren bei 0-50C wurde das Reaktionsgemisch aufgearbeitet und aus Methanol umkristallisiert.
Auf diese Weise erhielt man 1,4 g 11,11-Methylen-17 oC-äthinyl-A 1'3'5^1°)-östratrien-3,17ß-diol-3-methyläther Pp 194-1980C und /pJ-Q +232° (CHCl.,). Durch Ersatz der Kaliumacetylidlösung durch eine Natriumvinylacetylidlösung, die erhalten worden war durch Umsetzung von Vinylacetylen mit Natriumamid in flüssigem Ammoniak, erhielt man die entsprechende 17:A-Buteninyl-17ßhydroxy-Verbindung aus 3-Hydroxy-11 ,11-Methylen-χ\1 »^* ^^ 1O)-Ö3tratrien-17-on 3-methyläther.
Beispiel 6
3,16 oL-17ß-Trihydroxy-A1>3'5^10^-O stratrien-17-on-3-methyläther, umgesetzt mit Trimethylsilyl-methy!magnesiumchlorid. Die Reaktion wurde beendet durch Eingießen des Reaktionsgemisches in eine Ammoniumchloridlösung. Nach Aufarbeiten durch Extrahieren, Chromatographieren und Kristallisieren erhielt man 11,1 T-Methylen- ^1,3,5(10)_ cBtratrien-3,16^,17ß-triol-3-methyläther.
Beispiel 7
Zu dem Triphenylphosphoniumäthylidreagens, das erhalten worden war durch Umsetzung von. 180 g Triphenyl-äthyl-phosphoniumjodid
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in 800 cm-5 Dimethylsulfoxid mit 21 g NaH (50%ige Suspension in Öl)fIn 360 cm5 Dimethylsulfoxid wurden 30 g^-Östren-i, 11 , Ί ltrion-3,1/-aiäi/nyien-ketal in 300 cm^ Benzol gegeben) dann wurde 22 Stunden bei 600C gerührt. Nach dem Aufarbeiten una Chromatrographieren über Silicagel erhielt man ö,4 g 11,11-(E) -Äthyliden-Ab-östren-3,1Y-dion-3,17-diäthylen-ketal Pp 172-1750C una jQJ ^ + 47°(CHÜi ) aus dem man durch Hydrolyse in Aceton mit Salzsäure bei Raumt3mperatür quantitativ 11,11-(E)- £thyliden-A.4-östren-3,17-dS:6n Pp 191-1930C und ß>y^ + 268° (CHC13) erhielt.
Auf ähnliche Weise wurde A5-Ö3tren-1 V,i7-dionH7-äthylen-ketal undA-H1 °) _ögtren-11,17-d'ion—1 7-äthylen-ketal umgewandelt in 11,11-(E)-Äthyliden-A5~ 03tren-17-on bzw. 11,11-(E)- £thyliden-Λ 5^10^-Östren-17-on. .
Beispiel 8
a)Zu einer Suspension von 5 g 11 ,11-(E)-Äthyliden--Ä^-östren-3-17-dion 55 cm^ Methanol wurden bei O0C nach einander 5 cm Äthan-dithiol und 5 cm^ BP.,-Ätherat zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde eine weitere Stunde bei dieser Temperatur gerührt und dann der entstandene Niederschlag abfiltriert,mit kaltem Methanol gewaschen und in Vakuum getrocknet.
Auf diese Weise, erhielt man 5,0 g 11,11-(E)-Äthyliden-^4'--ö3tren-3,17-dion-3-jhylen-dithioketal Pp .204-2060C und /pCf-Q '+■ 234° (CHCl3). ..■'■/
b) 5,0g 11,11-(E)-lthyliden-iV-°3tren-3,17-dion-3-äthylendithioketal wurden 2 Stunden bei Raumtemperatur in 42 crn^ Äthanol mit 1,2 g NaBH gerührt. Das überschüssige NaBH^ wurde mit 50$iger Essigsäure ■ ersetzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser verdünnt und der Niederschlag abfiltriert. Auf diese Weise erhielt man 5,0 g 11,11-(E)-lthyliden-17ß-hydroxy-4t 4'-östren-3-on-3-äthylen-dithioketal P. 189-19O0C und fcxj Ώ + 187° (CHCl.,).
c) 5,0 g 11 ,11-(E)-Äthyliden-17ß-hydroxy-^^-östren-3-on-3-äthylen-dithioketal wurden gelöst in 25 cm Tetrahydrofuran und
4 0 9 8 2 4/1 U 8 ' - 22 - '
236112C
-22 - 1A-44 119
zugegeben zu einer Lösung von 3»5 g Natrium in 125 cm3 flüssigem NH bei -400C. Nach 30 Minuten langem Rühren bei dieser Temperatur wurde das überschüssige Natrium durch vorsichtige Zugabe von Äthanol zerstört. Der Ammoniak wurde abgedampft. Nach dem Aufarbeiten und Umkristallisieren auf Äthanol erhielt man 3,0 g 11,11 -(E)-Äthyliden-^-östren-IYß-ol Fp. 139-1410G und /TjJ D + 170° (CHCl5).
d) 3,0 g 11,11-(E)-Äthyliden-^4_östren-17ß-ol wurden in 150 cm5 Aceton gelöst und unter Rühren 4,8 cm' 8 n-CrO, bei -100C zugetropft.
Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen, abfiltriert und au Äthanol umkristallisiert.
Auf diese Weise erhielt man 2,5 g 11,11-(E)-Äthyliden- Λ -ös-tren-17-PP 92-93°C und /&J-Q +.226° (CHCl3).
Beispiel 9
a)Zu einer Lösung von 0,5 g 11,11-Methylen-A -östren-3,17-dion 'in20 cm^ Methanol und 8 cm Methylenchlorid wurde eine Lösung von 75 mg NaBH. und 120 mg NaOH in 6 cm^ Methanol unter Stickstoff atmosphäre innerhalb von 30 Minuten bei 0-50C zugegeben. Nach einer Stunde weiterem Rühren bei 0-50C und Aufarbeiten erhielt man 1,5 g rohes 1.1 ,1.1 -Methylen- 17ß-hydroxy- ^-östren-3-on.
b) 1,5 g 11,11-Methylen-17ß-hydroxy-^/'-_ö3tren-3-on wurden gelöst in einem Gemisch von 6 cm^ Aceton und 2 cm^ Pyridin und 3 Stunden bei Raumtemperatur mit 1,2 cm^ Phenylpropionsäurechlorid gerührt. Dieses Reaktionsgemisch wurde sodann in eine wässrige Natriumbicarbonatlösung gegossen und nach 2-stündigem Rühren durch Extraktion aufgearbeitet. Nach Chromatographieren über Silicagel und Kristallisieren aus Hexan erhielt man 1,1 g 11 ,11-Methylen-17ß-liydroxy-^4'-östren-3-on-17ß-plienyl-propionat Pp 121-1230C und /SJ-r, + 138°(CHC1,).
Auf ähnliche Weise wurde 11,11-Methylen-17ß-b.ydroxy~d^-östren-3-on umgewandelt zu dem entsprechen 17ß-Acylat, das abgeleitet ist von Essigsäure, Buttersäure, Valeriansäure, TJndecylensäure,
4 09324/1148 - 23 -
Adamantancarbonsäure, Phenoxyessigsäure, Benzoesäure und Laurinsäure.
Beispiel 10 ■ .
a) 3,5 g 11,11-Methylen-A4'-östren-5,17-dion wurden in 14 cm5 Methanol mit 1,5 W Pyrrolidin 5 Minuten zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen.wurde der Niederschlag abfiltriert-und-mit kaltem Methanol gewaschen. Auf'diese Weise erhielt man 4,0 g 3-N-Pyrrolidinyl-11 ,11-methylen-^A.5'5-östradien-17- on. 4,0 g 3-N-Pyrrolidinyl-11 ,'M-methylen-.yy5' -östradien-17-on wurden zu einer Kaliumacetylidlösung gegeben, die hergestellt worden war, durch Einleiten von Acetylen in eine,Suspension von 6,2 g Kalium-tert.-butylat in 190 cm^ Tetrahydrofuran. Nach 45 Minuten langem Rühren bei 0-50C wurde das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen, abfiltriert und in einem Gemisch von Essigsäure, Wasser, Methanol und Natriumacetat aufgeschlämmt,um die. 3-Pyrrolidingruppe abzuspalten.
Nach dem Aufarbeiten durch Filtrieren, Chromatographieren über ' Silicagel und Kristallisieren aus Hexan erhielt man 3,0 g 11,11-Methylen-17^-äthinyl-17ß-hydroxy->l4-östren-3-on Fp 212-2130C und /^J D + 103° (CHCl,).
t>) Das entsprechend Beispiel 10a)erhaltene 17o<-Äthinyl wurde mit Hilfe von vorhydriertem Pd auf Bariumsulfat (5%) selektiv hydriert zu 11,11-Methylen-17oC -vinyl-17ß-hydroxy-^ -ö'stren-3-on. Nach weiterer Reduktion bis zur Aufnahme von 2 Mol Wasserstoff erhielt man 11 ,1 i-Methylen-Hc^-äthyl-ITß-hydroxy-A4"-ö'stren-3-on.
c) Durch Verestern der in den Beispielen TO a) und b) erhaltenen Verbindungen erhielt man deren 17ß-Acylate, die abgeleitet sind von Essigsäure, Önath- säure, Capronsäure und Phenylpropionsäure. ■ ■
d) Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 10 a) beschrieben wurde 1g 11,11 -Isopropyliden-Λ ^-östren-3,17-dion umgewandelt in 0,6 g·11,11-Isopropyliden-17c* -äthinyl-17ß-hydroxy-^östren-3-onT . " , '
'4 0 9-8 2 47-1M A 8 _ 24 -
236112C
- 24 - 1A-44 119
e) Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 10 a) beschrieben,unter Verwendung von Butyllithium anstelle von Kaliumacetylid wurden 2 g 11,11-Methylen-A -ostren-3,17-dion umgewandelt in 1,2 g 11 , ii-Methylen-^o^-butyl-nß-hydroxy-.^^ -östren-3-on. f) 2 g 11 ,H-Methylen-H^äthinyl-^ß-hydroxy--^4·-östren-3-on — 17ß-acetat, erhalten entsprechend Beispiel 10 c) wurden in 3-Stellung mit NaBH ±n alkalischem Medium reduziert zu 11 ,11 -
17ß-acetat,
anschliessend die 3ß-Hydroxygruppe mit Essigsäureanhydrid/ yridin acetyliert. Man erhielt 1,6 g 11 ,11-Methylen-17c?c -äth£nyl~
A 4"-Ö9tren-3ß-diol 3ß, 17ß-di-acetat.
Beispiel 11
2,0 g 11,11-Methylen-A^-östren-17-on, gelöst in 11 cnr Tetrahydrofuran, wurden zu einer Kaliumacetylidlösung in Tetrahydrofuran bei 0-50C zugegeben. Nach 45-minütigem Rühren bei dieser Temperatur wurde das Reaktionsgemisch durch Extrahieren aufgearbeitet. Beim Reinigen mit Hilfe der Säulenchromatographie und Umkristallisieren aus Methanol erhielt man 1,7 g 11,11-Methylen- ^^-äthinyl-^-östren-^ß-ol Pp 143-145°C und /p^J-Q + 74° (CHCl,).
Auf ähnliche Weise, ausgehend von 11,11-(E)-Äthyliden- A,^-östren-17-on, erhielt man das reine 11,11-(E)-Äthyliden-17c*--äthinyl- έ\ - cfetren-17ß-ol als Öl /PJ-u + 54° (CHCl,); ausgehend von 11,11-Methylen-<5-Ö3tren-17-on das reine 11 ,1 T-Methylen-17-äthinyl-^5-r"stren-17ß-ol Fp 155-157°C und /&J-Q + 1°(CHCl-); und ausgehend von 11,11-Methylen-^ 5^10A- O3tren-17-on das reine 11,11 -Methylen-17^-äthinyl-^A5 (1 °) _ östren-17ß-ol.
Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 10 b) beschrieben, wurden die folgenden Verbindungen durch selektive Reduktion der 17ck~ Äthinylgruppe erhalten:
409824/1U8 -25-
- 25 - 1A-44 119
11,11-Metbylen-17c^-vinyl-^4-östren-17ß-ol, 2361120 11,11 -Methylen-no^-äthyl-^v'L Ö3tren-17ß-ol, 11,11-Meth.ylen-1 Tc^-vinyl-^ 5_ östren-17ß-ol, 11,11-Methylen-17o^-ätliyl-^5_Ö3tren-17ß-ol, 11,11-(E)-Äthyliden-17oC-vinyl-yv> 4_östren-17ß-ol und 11,11-(E)-Ätliyliden-17c7^-ätliyl- A4-östren-17ß-ol.
Die wie oben erhaltenen17ß-Hydroxyverbindungen wurden durch Veresterung mit Essigsäureanhydrid in Gegenwart von Pyridin in die 17ß-Acetate umgewandelt.
Beispiel 12 ·
ä) 3,0 g 11 , 11-Eethylen-A-8stren-17-on wurden in 40 cnr Tetrahydrofuran gelöst und zu einer Allylmagnesiumbromidlösung in Äther gegeben.
Nach 2-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch in Eiswasser gegossen, enthaltend Schwefelsäure. Nach dem Aufarbeiten durch Extrahieren, Chromatographieren über Silicagel'und Kristallisieren aus Hexan erhielt man-2,7 g 11,11-Methylen-17c7^-allyl-A4-östren-17ß-ol Pp 38-43°C und /T<^7 d + 62° (CHCl3).
Durch Ersatz des Allylmagnesiumbromiας durch Propylmagnesiumbromid, Butenylmagnesiumbromid und Propargylmägnesiumbromid erhielt man die entsprechenden Ί 7c*L-Propyl- ^^^-Butenyl- und -17 cK,-Propargylderivate.
b) Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 12a) beschrieben, ausgehend von 11 ,H-Methylen-18-methyl—^4-östren-17-on und unter Verwendung von Allylmagnesiumbromid, Propinylmagnesiumbromid, Propadienyl-magnesiumbromid und Butadienylmagnesiümbromid erhielt man die folgenden Verbindungen: 11,11-Methylen-17o^-allyl-18-methyl->l4-Östren-17ß-ol, 11,1 i-Methylen-noO-propinyl-ie-methyl-A^-östren-nß-ol, 11 ,H-Methylen-Hp^-propadienyl-ie-methyl-^^-östren-nß-ol 11 ,11-Methylen-17^-butadienyl-18-methyl-A4-Östren-17ß-ol.
'409824/ 1 1 48 ■
- 26 - 1A-44 lly
c) Die in den Beispielen 12 a) und b)· erhaltenen 17ß-Hydroxyverbindungen wurden durch Veresterung in die 17ß-Ester umgewandelt, die abgeleitet sind von Essigsäure, Propionsäure, Phenylpropionsäure und Palmitinsäure und durch Verätherung in die 17ß-Methyl-, 17ß-Butyl-, 17ß-Tetra-hydro-pyranyl- bzw. 17ß-Äthyl-vinyläther.
Beispiel 13
Eine ithyllithiumlösung in einem Gemisch von Tetrahydrofuran undilther wurde bei -5° bis -1O0C zu einer Lösung von 2,8 g 11 , 11-Methylen-.<AjLöstren-17-on in 32 cm5 Benzol und 40 cm5 Äther getropft.
Nach 30-minütigem Rühren bei -5° bis -100C wurde das Reaktionsgemisch mit 2 η H2SO. angesäuert und dann in Wasser gegossen und extrahiert. i)urch Chromatographieren über Silicagel und Kristallisieren aus Methanol erhielt man 2,2 g 11 ,11 -Methylεπί 7<-^-äthyl-^4_östren-17ß-ol Fp 83-87°C und fj^J r D■+ 126 ° (CHCl3).
Auf ähnliche Weise erhielt man ausgehend von 11,11-(E)-Äthylidenol.
11 ,11-(E)-Äthyliden-17^äthyl-<^-östren-17ß-
Durch Veresterung wurden die erhaltenen Verbindungen in die 17ß-Acylate umgewandelt, die abgeleitet sind von Essigsäure, Phenylpropionsäure, Caprinsäure und Bernsteinsäure.
Beispiel 14 '
a) Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 1 beschrieben wurde 1 icK-Hydroxy-18-methyl-A4"-östren-3,17-dion umgewandelt in 11,11-Methylen-18-methyl-^_östren-3,17-dion Fp 1 53-1 54°C und /Jy1J + 223° (CHCl3).
- 27 -
409824/1U8
b) Auf ähnliche V/eise, v/ie in Beispiel 8 a) beschrieben, wurden 2,4 g 11,11-Methylen-18-methyl- -3- -östren-3,17-dion umgewandelt in 2,5 g 11 ,11-Methylen-18-methyl-^-östren-3,17-dion-3-äthylen-dithioketal Fp 185-1670C und Z^7d + 1Ö8° (CHC:u).und auf ähnliche weise wie in Beispiel 8 b) bis d) beschrieben, wurden 2,5 g dieser Verbindung umgewandelt in 1,2 g 11,11-Methylen-IS-methyl-^-östren-n-on Pp 96-99°C und /j*J-q + 16^°
Beispiel 15
Eine Lösung.von 1,0 g 11,1i-Methylen-lS-methyl-^ -östren-17-on in 33 cm^ Tetrahydrofuran \·ΛΐΓάβ zu einer Lösung"von Kalium- ·
acetylid in Tetrahydrofuran gegeben. Fach 2-stündigem Rühr ι bei O-5°C wurde das Reaktionsgemisch mit 2 η HpSO. angesäuert und weiterverarbeitet. Beim Chromatographieren über Silic\agel und Kristallisieren aus Pentan erhielt man 0,7 g 11,11-M ■ ;hylen-
^nß-ol Pp 1Gy-HO0C und
/^7D + 55° (CHCl ).
A 0 9 8 η / 1 U 8
1A-44 119 - 28 - '
Durch Ersatz des Caliumacetylids durch Äthyllithium erhielt man auf ähnliche Weise 11,11-Methylen-17oü-äthyl-18-methyl-A östren-17ß-ol.
b.Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 10c beschrieben wurde 11,11-Methylen-18-methyl-A-östren-3,17-dion umgewandelt in 11,11-
TÖstren-^-on ,
Fp. 197-1980C und AJ0 +87,5° in CHCl3.
Beispiel 16
1 3 5 (10 ) a.Eine Suspension von 10 g 3-Hydroxy-11 ,H-methylen-Δ östratrien-17-on -3-methyläther in 150 cm^ Toluol, 6,5 cm? Äthylenglykol, 8 cnr Athylorthoformiat und 0,3 g p-Toluolsulfon säure wurde 3 h unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen wurde das Gemisch mit 2 η NaOH-Lösung neutralisiert und "mit Wasser gewaschen. Beim Verdampfen des Äthylens erhielt man als Rest 11 g rohes 17-Äthylenketal.
b.Zu einer Suspension von 3,3 g Lithium in 300 cnr flüssigem NH, bei -600C wurde eine Lösung von 10 g 3-Hydroxy-11,11-methylen- £?'3»5^10^-östratrien-17-on -3-methyläther-17-äthylen-ketal . in 150 cm3 trocknem Tetrahydrofuran gegeben.-Nach einstündigem Rühren bei -6O0C wurden vorsichtig 100 cnr absoluter Äthylalkohol zugetropft. Nach dem Verdampfen des NH, wurde das Gemisch in Wasser gegossen. Beim Extrahieren mit Methylenchlorid und Eindampfen des Auszugs im Vakuum erhielt man einen Rückstand von 10,2 g 3-Methoxy-11,11-methylen-A2'5^10^-östren-17-on -17-äthylen-ketal. Der Rückstand wurde in 1 1 Methanol gelöst und mit 12,5 g Oxalsäure in 200 cm5 Wasser behandelt. Nach einstündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde das Gemisch mit einer NaHCO,-Lösung neutralisiert und in Wasser gegossen. Der entstehende Niederschlag wurde abfiltriert, gewaschen und»getrocknet. Man erhielt 9,5 g 11,11-Methylen-^5^10^-östren-3,17-dion
c.6 g 11,11-Methylen-d ^ '-östren -3,17-dione wurden zu einer Lösung von 0,024 cnr5 BF,-Ätherat in 50 cm Methanol gegeben. Das Gemisch wurde 4,5 h bei Raumtemperatur gerührt und dann
409 8 2 4/1U8 -
1A-44 119
mit einer NaHCO^Lösung auf einen pH-Wert von 7,8 gebracht. Das Gemisch wurde in Eiswasser,enthaltend 0,5 % Pyridin, gegossen. Der entstehende Niederschlag wurde abfiltriert, gewaschen und getrocknet. Man erhielt 6,5 g 11 ,li-Methylen-^*· ' -östren-^^-dion -3-dimethyl-ketäl.
d.5 g des 3-Dimethyl-ketals, das in Stufe c erhalten worden war, wurden in 140 cm Äthanol,enthaltend 1 cnr Pyridin, gelöst. Nach der Zugabe von 4 g NaBH^ wurde das.Reaktionsgemisch 30 min unter Stickstoff unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde eine Lösung von 1,6 g KOH in 10 cm-* Wasser zugegeben· und das Gemisch weitere 10 min unter Rückfluß erhitzt. Nach erneutem Abkühlen wurde das Gemisch in Eiswasser gegossen und der entstehende Niederschlag abfiltriert. Der Niederschlag (4,2 g 11,11-Methylen-17ß-hydroxy-A5^10^-östfen-3-one-3-dimethyl-ketal) wurde in 180 cm Methanol gelöst. Zu dieser Lösung wurden 1,62 g Oxalsäure 2 aq«, in 50 cm Wasser gegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 1,5 h unter N£ gerührt. Nach Eingießen in Eiswasser, Abfiltrieren des entstehenden Niederschlags, Waschen und Trocknen des Niederschlags erhielt man 3,3 g 11,11-Methylen-17ß-hydroxy-i^'1G'_-östren-3-one.
e.Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 11 beschrieben wurde 11,11-Methylen-^5"°'-östren -3,17-dion -3-dimethyl-ketal, das entsprechend Beispiel 16 c erhalten worden war, umgewandelt in 11,11-Methylen-17^-äthinyl-17ß-hydrQxy-A5^10^-östren-3-on -3-dimethyl-ketal und anschließend diejDimethylketalgruppe mit Oxalsäure wie in Beispiel 16 d beschrieben hydrolisiert, wobei man das freie 3-Keton erhielt.
f.Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 9 c beschrieben wurden die 17ß-Hydroxyverbindungen, die in den Beispielen 16 d und e erhalten worden waren, umgewandelt in ihre 17ß-Pheny!propionate und auf ähnliche Weise wurden unter Verwendung von Essigsäureanhydrid anstelle von Phenylpropionsäurechlorid die entsprechenden 17ß-Acetate erhalten. -,Λ
- - 30 -
4 0 9 8 2 4/1 148 /
Beispiel 17
a.5 gA -19-nor-Pregnen-3,11,20-trion wurden in 100 cm^ Äthylen-
3 3 ·
glykol und 50 car Methylenchlorid gelöst. 15 cnr Triäthylorthoformiat und 0,05 g p-Toluolsulfonsäure wurden zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend 4 h unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde Pyridin zugegeben, das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt und dann extrahiert. Auf diese Weise erhielt man 6,4 gA -19-nor-Pregnen3,11,20-trion-3,20-diäthylen-ketal, das ohne weitere Reinigung für die Wittig-Reaktion verwendet wurde.
von κ
b.Eine Lösung 6,4 g<l-/-19-nor-Pregnen-3,11,20-trione-3,20-diäthylen-ketal in 65 cnr Benzol wurde zu dem Wittig-Reagens gegeben, das erhalten worden war durch Zugabe von 44 g Triphenylmethylphosphoniumbromid in 160 cm^ Dimethylsulfoxid zu 5,3 g NaH (50 9üige Suspension in Öl) in 93 cm? Dimethylsulfoxid bei Raumtemperatur. Das Reaktionsgemisch wurde dann 5 h bei 65°C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Nach dem Aufarbeiten und Chromatographieren über Silicagel wurden diePraktionen, die einen einzelnen Fleck bei der Dünnschicht-Chromatographie
5 zeigten gesammelt. Das erhaltene 11, 11-Methyl en-tl-19-nor-Pregnen-3,20-dione-3,20-diäthylen-ketal wurde ohne weitere Reinigung für die nächste Stufe verwendet.
c.3,5 g 11,11-Methylen-^-19-nor-pregnen-3,20-dion -3,20-diäthylen-ketal wurden in 70 cm Aceton suspendiert und 3 h bei Raumtemperatur unter Stickstoff atmosphäre mit 0,3 cm konzentrierter Salzsäure gerührt. Dann wurde das Reaktionsgemisch in Wassei gegossen, mit Ifethylenchlorid extrahiert und zur Neutralität gewaschen. Nach dem Eindampfen des Extrakts im Vakuum zur Trockne wurde der Rückstand in einem Toluol-Äthylacetat-Gemisch über Silicagel chromatographiert und umkristallisiert. Auf diese Weise erhielt man 2,3 g reines 11,11-Methylen-·^-19-nor-pregnen-3,20-dion , Fp 167,5-1690C und ^SC/D +289° in CHCl3.
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_ *1 - ' 1A-44 1
4 d.Auf ähnliche Weise wurden 20-Hydroxy-.^ -19-nor-pregnen~3,11-dion und 1 Tb^-Hydroxy-^ -19-nor-pregnen-3,11 ,20-trion umge'wandelt in die entsprechenden 11,11-Methylen-Verbindungen,11,11-Methylen-17<λ.-hydroxy-4. -19-nor-pregnen-3,20-dion - hat einen Fp von 188-18'9°C und /J^/p +1550C in CHCl,. Durch Veresterung der 20-Hydroxy- bzw. 1Tb^-Hydroxygruppen wurden die entsprechenden ' Acylate erhalten, die von Ameisensäure, Essigsäure» Valeriansäure, Önanthßäure , Capronsäure und Phenylpropionsaure abgeleitet sind. 11,11-Methylen-17c^·hydroxy-^i--19-nor-pregnen-3,20-dion .-17-acetat hat eien Fp von 195-1970C und /ip</D +132°.. (CHCl3). .
e.Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 16 a bis c besehrieben wurde unter Verwendung von Triphenyl- äthyl-phosphonium-jodid* A -. · 19-nor-Pregnen-3,11,20-trion umgewandelt in 11,11- (E)-Äthylideiir·
^A, -19-nor-Pregnen-3,20-dion. *anstelle von Triphenyl-methyl-
■ phosphonium-bromid wurde
Beispiel 18 -
a.5 gA -Pregnen-3,11,20-trion vairden in 100 cnr Äthylenglykol und 50 cm·^ Methylenchlorid gelöst. Zu- dieser Lösung wurden 15 cm Triäthylorthoformiat und 0,05 g p-Toluolsulfonsäure gege-■ ben. Das Reaktionsgemisch wurde-4 h unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Anschließend wurde das Gemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und Pyridin zugegeben. Nach Verdünnen mit Wasser wurde das Gemisch durch Extraktion aufgearbeitet« Auf diese Weise erhielt man 6,3 g^5-Pregnen-3,.11,20-trion-3,20-diäthylen-ketal das ohne weitere Reinigung für die Grignard-Reaktion verwendet
wurde.» ' c
b.40 cm 2 m-Methyllithium wurden zu einer Lösung von 6,3 g·^· Pregnen-3,11-20-trion-j$,20-diäthylen-ketal in 150 cm5 Tetrahydrofuran gegeben. Das Gemisch wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt und dann in Eiswasser gegossen und die organischen Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert und aus Aceton umkristallisiert. Auf diese Weise erhielt man 4,8g reines 11c^-Methyl-11 ß-hydroxy-ΛΓ-pregnen-3,20-dion-3,20-diäthylen-ketal. ■
c.4,8 g 11cArMethyl-11ß-hydroxy-A5-pregnen-3,20-dion-3,2Ö-diäthylen-ketal wurden 24 h bei 500C in Ameisensäure gerührt. Das
4 0 9 8 2 4/1 148 - 32 -
Gemisch wurde durch Eindampfen auf ungefähr 50 cnr eingeengt und dann mit Wasser verdünnt und mit Chloroform extrahiert. Der-Rückstand wurde über Silicagel chromatographiert, das mit Silbernitrat imprägniert war, wobei man 11,11-Methylen-A pregnen-3,20-dion erhielt.
Beispiel 19
a.480 mg 11,11-Methylen-Α -pregnen-3»20-dion wurden suspendiert in einem Gemisch von 2,2 cnr Äthanol (100 %) und 0,37 cnr Triäthylorthoformiat. Das Gemisch wurde nach Zugabe von 6 mg p-toluolsulfonsäure 2 h bei O0C gerührt. Die Reaktion wurde mit Pyridin abgebrochen und die erhaltenen Kristalle abgesaugt. Auf diese Weise erhielt man 430 mg 3-Hydroxy-11,ii-methylen- ^^ -3-äthyläther.
b.Zu einer Lösung von 0,7 g Calium-tert-butanolat und 6 cnr trocknem tertr-Butanol die mit Sauerstoff gesättigt war, wurden bei -1O°C 430 mg 3-Hydroxy-11,11-methylen-Α -pregnadien-20-on -äthyläther gegeben'. Nach 1,5-stündigem Durchleiten von Sauerstoff durch das Gemisch wurde dieses in Eiswasser, enthaltend 3 cnr Essigsäure gegossen. Der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert,in 10 cnr Äthanol und 10 cnr Essigsäure gelöst und die Lösung mit 1,3 g Zinkstaub 4 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Zink wurde abfiltriert und das Filtrat in Wasser gegossen. Nach Extraktion mit Äthylacetat wurde der Rückstand chromatographiert und.umkristallisiert. Man erhielt 110 mg 17<A.-Hydr oxy-11,11 -methylen-^f-pregnen- 3,20-dion.
Beispiel 20
2,6 g. 1 Tb^-Hydroxy-11,11 -methyl en-A%pregnen-3,20-dion wurden . suspendiert in einer Lösung von 99 mg p-Toluolsulfonsäure in 13 cnr Essigsäureanhydrid. Das Gemisch wurde auf 800C erhitzt und 30 min auf dieser Temperatur gehalten. Nach dem Abkühlen . wurde das Reaktionsgemisch in Eiswasser gegossen und dann mit Methylenchlorid extrahiert. Der Rückstand wurde in 40 cnr5 Methanol aufgenommen und 45 min mit 0,5 g Kaliumcarbonat in 1,8 cnr Wasser bei Raumtemperatur gerührt. _ -,-,
409824/114 8
1A-44 119
Nach dem Eingießen in Wasser wurde das fteektiionsijemiseh init Methylenchlorid -extrahiert und .der ^Rückstand übe*4 Silicägel chromatographiert. Beim Eluieren mit einem TölUöl^Ä*thylä:cetat-Gemisch (1 : 1) und Kristallisieren der reinen Fraktioneil äiis Diäthyläther erhielt man 1,3 g reines 1 Ifc-Sydroxy-11,11 -methy-
Beis-ßiel 21
a * Eine Suspension von 5 g i^-Hydroxy-11 ,ii-methylen-τΔ -pregnen'-3,20-dion-17-acetat in 2$ es? Äthanol (WQ %) wurde 2 h bei Raumtemperatur mit 7 cm5 Triäthylorthoformiat in Gegenwart von 40 mg p-Toluolsulfonsäure gerührt. Die Reaktion vairde mit Pyridin abgebroeheja und der Niederschlag abfiltriert. Auf diese Weise erhielt man 4,8 g ^,lya'vrDihydroxy-ii ,11-methylen*^x'5-pregnadien-2G-on-3-äthyläther-17-acetat.
b.4,8 g 3,1 ^-Dihydroxy-11 r11-methylen-^?*5-pregnadien-20-on~3-äthyläther-17-aeetat wurden gelöst in 100 cm^ Methylenchlorid. Getrennt wurden 3,8 cm^ Phosphorylchlorid, 11 cwP Dimethyiformamid und 33 cm Methylenchlorid vermischt um das Vilsmeier-Reagens zu erhalten. Die beiden Losungen wurden unter Rühren bei O0C miteinander vermischt und 1 h bei dieser Temperatur gerührt. Dann wurde das Reäktionsgemisch mit 55 cm einer wässrigen Lösung, enthaltend 20 Gew.-% Jlatriümaeetat verdiinnt und das verdünnte Gemisch mit ÄthylaGetät extrahiert.
Der erhaltene Rückstand beistehend aus 5,1 g rohem 3»Λ hydroxy- 6-f ormyl-11,11 -methylen-.^r' ^-prega-adien-^20^ äther-ITA^acetat wurde ohne weitere Reinigung für die nächste Stufe verwendet.
c.Der in Stufe b erhaltene Rückstand wurde in 150 cur Tetrahydro furan gelöst. Die Lösung wurde vermischt mit 5,8 g LiAl £/ÖC (CK-z)jJ-z und 20 min bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktions gemisch wurde dann in 0,5 η Schwefelsäure gegossen und der ent stehende Niederschlag abfiltriert, Ausbeutef 4,9 g rohes 3,11L Dihydroxy-6-hydroxymethyl-i1,11-methylett-^r * ~preghadien-*20-
- 33 -409824/1148
οη-3- äthyläthe r-17c/<r a c e t at.
d.Das in Stufe c erhaltene Keton wurde vermischt mit 50 cnr Ameisensäure und das Gemisch 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt tuid mit Chloroform extrahiert. Von dem Auszug wurde das Chloroform abgedampft und der verbleibende Rückstand über Silicagel chromatographiert. Auf diese Weise erhielt man 1,8 g reines 6,6^11,11 -Dimethylen-17c^-hydroxy-^ -pregnen-3,20-dion-17-acetat.
Beispiel 22
Zu einer Lösung von 2 g 6,6; 11 ,ii-Dimethylen-ITfrkrhydroxy- A> -pregnen-3,20-dion-1'i^-acetat in 40 cm Äthanol wurde 1 g Natriumacetat 0 aq, und anschließend 0,6 g Pd auf Kohle (5 %)
■χ
gegeben. Bei der Siedetemperatur wurden 13 cm^ einer 5 S^igen Lösung von Benzylalkohol in Äthanol im Laufe von 40 min zugetropft. Dann wurde der Katalysator abgesaugt und das Filtrat im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde umkristallisiert und man erhielt 1,3 g 6-Methyl-11,11-methylen-17.^-hydroxy-47-pregnen-3>20-dion-17-acetat (^m = 24500 bei
Beispiel 23
Ein Gemisch von 1 g 6,6; 11 ,H-Dimethylen-^A-hydroxy-A -pregnen-3,20-dion-17v^-acetat 3 cnr Cyclohexanon und 200 mg 5 ^-Pd auf Kohle als Katalysator in 50 cnr 100 %igem Äthanol wurde 1 h unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat zur Trockne eingedampft. Nach dem Umkristallisieren erhielt man 0,75 g 6^-Methyl-11 ,ii-methylen-IX^-hydroxy-.A -pregnen-3,20-dion-17^-acetat (fffl = 15100 beiAmax = 240 nm).
Beisiaiel 24
a.Auf äfenliche V/eise wie in Beispiel 18 beschrieben unter Verwendung von Äthyllithium bzw. Propyllithium anstelle von Methyl-
US
- 35 -
lithium wurde-Λ -Pregnen-3,11;,20-trion umgewandelt' in 11,11-(E)-Athyliden-Λ -pregnen-3,20-dion bzw. 11,11-(E)-propyliden-
Λ -pregnen-3,20-dion.
b.Das in Beispiel 18 beschriebene Verfahren wurde durchgeführt mit 6^-Methyl-A -pregnen-3,11,20-trion; 17^-Acetoxy-^v-pregnen 3,11,20-trion; 16c*, 17<A-Dimethyl-rd -pregnen-3,11,20-trion; ec^-Methyl-ITö^-acetoxy-^-pregnen-3,11,20-trion und 16,16-Methylen-17oC-acetoxy-A -pregnen-3,11,20-trion und ergab 6o(- · Methyl-11,11-methylen-Δ. -pregnen-3,20-dion;. 11,11-Methylen-
-pregnen-3,20-dion; 11 ,H-Methylen-Iöcsi, 17X-di-
methyl-5/\7-pregnen-3,20-dion; 6o4-Methyl-11,11-methylen-17)C- ' acetoxy-Δ.-pregnen-3,20-dion bzw. 11,11; I6,i6-Dimethylen-17?<.-acetoxy-«^ -pregnen-3,20-dion.
Beispiel 25
Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 20 beschrieben wurde 17^-- Hydroxy-11,11-methylen-^ -pregnen-3,20-dion umgewandelt in die entsprechenden 17^-Acylate, abgeleitet von Ameisensäure, VaIeriansäure, Önanthsäure, Capronsäure bzw. Phenylpropionsäure.
Beispiel 26 ·
a.Zu einer Lösung von 2 g 3,17<A.-Dihydroxy-11 ,.H-methylen-A pregnadien-20-on-3-äthyläther-17cA-acetat in 25 cm^ Aceton wurden nacheinander bei O0C 0,65 g Natriumacetat 3 aq in ^,6 cm Wasser, 0,65 g N-Chlorsuccinimid und 0,5 cm^ Essigsäure gegeben. Nach 2-stündigem Rühren bei 0"bis.50C- wurde das Reaktionsgemisch in Eiswasser gegossen und der entstehende Niederschlag abfiltriert. Auf diese Weise1erhielt man 2,1 g rohes 6ß-Chlor-11,11 ^methylen-1 Tc^-hydroxy-^-pregnen-^, 20-dion-1 %C^acetat, das oline weitere Reinigung für die nächste Stufe verwendet wurde. . . · . ■ ·■;.-."■ . ■
b.2,1 g des in Stufe a erhaltenen Dike-tons wurden in einem Gemisch von 3 cm absolutem Alkohol, 1,7 cm-^ Triäthylorthoformiat und 12 mg p-Toluolsulfonsäure 1,5 h bei.O0C-.gerührt.* Die/ Reaktion wurde abgebrochen, durch Zugabe yon. Pyridin und Gemisch in Wasser gegossen. Beim Extrahieren mit Benzol
' AO 9 8 2-47 1 U8" '*'■ : - 36 -
1A-44 1"~ - 36 -
und Eindampfen des Auszugs zur Trockne erhieli man einen Rück-
7 C
stand von 2,2 g 3,17k-Dihydroxy-6-chlor-11,11-methylen-A pregnadien^O-on-J-äthyläther-ITy^-acetat.
c.Eine Lösung von 2,2 g des in Stufe b erhaltenen Ketons in 8 enr trocknem Dioxan wurde zu einer Suspension von 8,2 g MnO9 in
3 3
100 cm Essigsäure und 8 cm Wasser getropft. Nach 3-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde das Mangansalz a"bfiltriert, das Filtrat mit Wasser verdünnt und mit Chloroform extrahiert. Nach Eindampfen des Auszugs zur Trockne wurde der Rückstand über Silicagel chromatographiert und die reinen Fraktionen zusammengegeben. Nach dem Umkristallisieren erhielt man reines 6-Chlor-11,11-methylen-17^-hydroxy-A' -pregnadien-3,20-dion-
Beispiel 27
Eine Lösung von 1 g 6-Chlor-11,11-methylen-iZC-hydroxy-^ '-pregnadien-3,20-dion-17*--acetat in 20 cnr Tetrahydrofuran wurde bei Raumtemperatur mit 1,13 g LiAl /~0C (CH3) "/,H 2 h gerührt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen und der entstehende Niederschlag abfiltriert und getrocknet. Der getrocknete Niederschlag wurde bei Raumtemperatur 16 h in Fyridin-Essigsäureanhydrid reacetyliert. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen. Der entstehende Niederschlag wurde abfiltriert und durch Umkristallisieren gereinigt. Man erhielt reines 3ß,17<A-Dihydroxy-6-chlor-11 ,H-methylen-^'6-pregnadien-20-on~3ß, 17<^-diacetat.
Beispiel 28
Zu einer Lösung von 1 g 11 ,H-Methylen-i^-hydroxy-^V-pregnen-3,20-dion in 50 cnr CH3J wurden 3 g Ag2O gegeben. Das Gemisch wurde 6 h unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch in besser gegossen. Beim Extrahieren und weiterem Reinigen durch Chromatographieren erhielt man 0,3 g 11,11-Methylen-17A-hydroxy-<\-pregnen-3,20-dion-17/v-methyläther.
- 37 -k 0 9 8 2 k / 1 U 8
- 37 - 1A-44 119
Beispiel 29
Ein Gemisch von 1 g 11 , H-Methylen-i'frC-hydroxy-il -pregnen-3,20-dion-17<?i-.e.cetat und 1 g Chloranil in 25 cm Dichloräthan wurde 1 h unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das- entstehende Tetrachlorhydrochinon abfiltriert. Das FiItrat wurde zur Trockne eingedampft und der erhaltene Rückstand chromatographiert. Man erhielt reines 11,-11-Methylen-1TA-hydroxy-Ä'-pregnadien-3,20-dion-i7^-acetat.
Beispiel 30
Zu einer Lösung von 2 g 11 ,ii-Methylen-i^-hydroxy-^-pregnen-3,20-dion in einem Gemisch von 18 cm . Methylenchlorid und '5 cnr" Methanol wurden 1,5 g Calciumoxid gegeben. Zu der erhaltenen Suspension wurde eine Lösung von 0,35 g Calciumchlorid und 1,9 g Jod in 10 cnr Methanol bei Raumtemperatur unter Stickstoff atmosphäre im Laufe von 45 min zugetropft. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend bis zur vollstBiidigen Entfärbung gerührt und anschließend die Calciumsalze abfiltriert. Nach der Zugabe von Wasser zu dem FiItrat wurde die Methylenehloridschicht abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum bei niedriger Temperatur zur Trockne eingedampft. Der erhaltene Rückstand wurde in 20 cm Dimethylformamid gelöst und 2,3 g wasserfreies Caliumacetat wurden zu der Lösung zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde auf 60 C erhitzt und 2 h bei dieser Temperatur gerührt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen und durch Extrahieren mit Äthylacetat aufgearbeitet. Der Auszug wurde getrocknet und zur Trockne eingedampft und der Rückstand über Silicagel chromatographiert und umkriställisiert. Man erhielt reines 11,11 -Methylen-IT*-,21-dihydroxy-Λ -pregnen-3,20-dion 21-acetat.
Beispiel g1 ■ " . : -.
a.Eine Suspension von 10 g 11,11-Methylen-^ -pregnen-3,20-dion und 9 g Chloranil in 200 car Dichloräthan wurde 2 h unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das entstandene
409824/1148 - -·■ -
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236112C
Tetrachlorhydrochinon abfiltriert, das Filtrat zur Trockne eingedampft und der Rückstand chromatographiert. Beim weiteren Reinigen, durch Umkristallisieren erhielt man 6g reines 11,11-Methylen-A*"'6-pregnadien-3,20-dion.
.b.Eine Suspension von 6 g 11,11-Methylen-A. -pregnadien-3,20-dion und. 6 g DDC in 120 cnr5 Dioxan wurde 2,5 h unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Hydrochinon abfiltriert und das Produkt aus dem Filtrat isoliert. Beim Chromatographieren über Silicagel und Umkristallisieren erhielt man 2,4 g 11,11-Methylen-^ ' ' -pregnatrien^^O-dion.
c.Ein Gemisch von 2,4 g 11,11-Methylen-A' ' pregnatrien-3,20-dion, 50 cnr Athylenglykol ,25 cnr Methylenchlorid, 8 cnr Tri-. äthylorthoformiat und 0,03 g p-Toluolsulfonsäure wurde 4 h unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Produkt durch Extrahieren isoliert. Man erhielt 2,7 g 11,11-Methylen-
A Ix fc,
/\ ' · -pregnatrien-3,20-dion-20-äthylen-ketal.
d.Zu einer Lösung von 2,16 g TrimethylsuliOniumjodid in 20 cnr trocknem Dirnethylsulfoxid wurden 0,48 g NaH. (50 %ige Suspension in Öl) zugegeben und anschließend das Gemisch 20 min bei Räumtenroeratur gerührt. Anschließend wurden 2,7 g 11,11-Methy-
14 6
len-A' ' -pregnatrien-3,20-dion-20-äthylen-ketal zugegeben und das Gemisch 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Verdünnen mit Wasser wurde das Produkt durch Extraktion isoliert. Nach dem Verdampfen des Auszuges.wurde der Rückstand in 20 cnr Aceton gelöst und mit 0,1 cm^ 38 ?oiger Salzsäure 2 h bei Raumtemperatur behandelt. Bas Produkt wurde durch Extrahieren, Chromatographieren über Silicagel und Umkristallisieren isoliert. Man erhielt 1c^2o^11,ii-Dimethylen-47' -pregnadien-3,20-dion.
Beispiel 32
a.1 g 11(5^,21-Dihydroxy-i6a_-äthyl-<^ -19-nor-pregnen-3,20-dion wurden in 50 cnr trocknem Benzol gelöst.' Zu dieser Lösung wurde 5 cm Athylenglykol gegeben. Anschließend wurde die Lösung
409824/1-U 8-■ - 39 -
15 min unter Abtrennung von Wasser zum Sieden erhitzt. Nach der Zugabe von 30 mg p-Toluolsulfonsäure wurde.das Reaktionsgemisch unter Abtrennung von Wasser 4 h unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde eine gesättigte Lösung von NaHCO7 zugegeben und anschließend das Produkt mit Methylenchlorid is-o- ; liert. Man erhielt 11ck, 21-Dihydroxy-i6oC^äthyl-^-19-nor-pregnen-3,20-dion-3,20-di-äthylen-ketal. - -
b.Zu 60 cnr gekühltem Pyridin wurden unter Stickstoff 0,6 g Cr?0^ in kleinen Anteilen gegeben. Das Gemisch enthaltend den CrpO^-Pyridin-Komplex wurde auf Raumtemperatur erwärmt und anschließend 1 g des 3,20-Diketals, das in Stufe a erhalten und in 80 cm Pyridin gelöst worden war, zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur zur Seite gestellt. Nach 20 h wurde es in 100 cnr Wasser, enthaltend 3 g NaHCO1, gegossen. Nach der Dampfdestillation des Gemisches wurde das Produkt mit Methylenchlorid isoliert. Man erhielt 16Λ-Äthyl-21-hydroxy-A4"-
. 19-nor-pregnen-3,11 ,20-trion-3,20-di-äthylen-ketal.
c.Zu 'Wittig's Reagens, erhalten durch Zugabe von 0,8 g NaH ( %ige ölsuspension) in 14 cm^ trocknem Dimethylsulfoxid zu einer Lösung von 6,6 g Methyltriphenylphosphoniumbromid in 25 cm-3 trocknem Dimethylsulfoxid unter Rühren und weitere 1/5 min Rühren bei Raumtemperatur eine Lösung .von 1 g des in Stufe b erhaltenen Trions, das in 7 cnr trocknem Benzol gelöst war, zugegeben. Das Gemisch wurde 22 h bei 60 C unter Stickstoff gerührt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemis.ch in Wasser gegossen, der entstehende Niederschlag abfiltriert und durch eine Methanol-Wasser-Benzol-Trennung gereinigt. Man erhielt 11,11 -Methylen-1 örC-äthyl-21 -hydroxy-^A -19-nor-pregnen-3,20-dion-3,20-di-äthylen-ketal.
d.1 g des in Stufe c erhaltenen Diketals wurde in 50 em^ Methanol gelöst und anschließend 5 cm- 8 %iger Schv/efelsäure zu der Lösung zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1 hunter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch in Wasser gegossen, mit einer Lösung von NaHCO, neutralisiert md das
-40 -
A 0 9 8 2 A / 1 1 A 9.
Produkt mit Methylenchlorid isoliert und durch Chromatographieren gereinigt. Man erhielt 11,11-Methylen-i6<-äthyl-21-hydroxy-A 19-nor-pregnen-3,20 dion.
e.Bei dem unter a bis d beschriebenen Verfahren unter Verwendung von 11<5C,21-Dihydroxy-i6^methyl-^ -19-nor-pregnen-3»20 dion; 11cKr-Hydroxy-i6x-isopropyl-^ -pregnen-3,20-dion; ί 1c*,21 -Dihy-
/ι
droxy-i6o<c-butyl-A -pregnen-3,20-dion und 1 \k_-Hydroxy-i6A-methyl- Λ -pregnen-3,20-dion erhält man 11 ,11-Methylen-1&5^-methyl-21-rx_ hydroxy-A -19-nor-pregnen-3»20-dion; 11, H-Methylen-KStK-isopropyl-A-pregnen-3,20-dipn; 11,11 -Methylen-16<5<rbutyl-21 -hydroxy-/\-pregnen-3,20-dion bzw. 11,11-Methylen-16o(rmethyl-A -pregnen-3,20-dion.
Beispiel 33
a.1 g 11,11-Methylen-i6cA^-äthyl-21-hydroxy-/^ -19-nor-pregnen-3,20-dion wurde in 7 owr Pyridin gelöst. Nach dem Abkühlen auf -20°C wurden 0,4 cm MethansulfonylChlorid unter Stickstoff zugegeben und anschließend das Gemisch 2,5 h bei -2O0C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann in 70 crrr Eiswasser gegossen, 30 min gerührt und anschließend mit Methylenchlorid extrahiert. Der Auszug wurde getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Man erhielt 11,11-Methylen-1&^-äthyl-21-hydroxy-^Δ -19-nor-pregnen-3j20-dion-21-mesylat.
■z
b.1 g des nach Stufe a· erhaltenen 21-Mesylats v/urde in 35 cm Aceton gelöst. Eine Lösung von 6,5 g Natriumiodid in 50 cm Aceton vnirde zugegeben und anschließend das Reaktionsgemisch 30 min unter Stickstoff unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch in 500 cm5 Wasser gegossen. Der Niederschlag v/urde abgesaugt. Man erhielt 11,11-Methylen-i6^-äthyl-21-jod-
Beispiel 34
1 g 11,11-Methylen-i6^äthyl-21-jod-AZ)'-19-nor-pregnen-3,20-dion wurde in 30 cm-5 Acetonitril gelöst. Nach der Zugabe von 3,4 cm^ einer 25 %igen Lösung von AgP in "Wasser wurde die Lösung in der Dunkelheit 20 h bei 650C unter Stickstoffatmosphäre gerührt.
409824/1148 -41-
Nach dem Abkühlen wurden die Silbersalze über HyfIo abfiltriert und anschließend mit Acetonitril gewaschen. Die vereinigten Filtrate wurden in 300 cm^ Eiswasser gegossen und der entstehende Niederschlag abgesaugt. Der Rückstand wurde durch Chromatographieren über Silieagel gereinigt. Man erhielt 11,11-Methylen-16oU-äthyl-21-fluor-Jy-19-nor-pregnen-3,20-dion.
Beispiel 35
Die Verfahren der Beispiele 33 und 34 unter Verwendung von 11,11 -Methylen-1.6d.-methyl-21 -hydroxy- A-19-nor-pregnen-3,20-dion und 11,11-Methylen-i6o'<-butyl-21-hydroxy^ -pregnen-3,20-dion ergaben 11,11 -Methylen-16<?(rmethyl-21 -fluor-A -19-norpregnen-3,20-dion "bzw. 11,11 -Methylen-16o^-butyl- 21 -fluor- £- pregnen-3,20-dion. " ·
Beispiel 36
a.1 g 11 ,H-Methylen-ie^-äthyl-^i-hydroxy-Zi-19-nor-pregnen-3,20-dion wurde in einem Gemisch aus 4 cm Essigsäureanhydrid und 0,4 cm^ Pyridin suspendiert. Zu dem Gemisch wurden 2,3 cnr Acetylchlorid zugegeben. Das Gemisch wurde 30 min bei Raumtemperatur gerührt und dann 3 h unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen in Eis wurde das Gemisch vorsichtig durch Zutropfen von Wasser verdünnt und anschließend 60 min gerührt. Das Produkt wurde mit Methylenchlorid isoliert.-Man erhielt 3,21-Dihydroxy-11,11-methylen-16<-äthyl-A^ V5-19-nor-pregnen-20-on-3,21-diacetat.
■z
b.1 g des in Stufe a erhaltenen Diacetats wurde in 40 cm"^ Aceton- und 0,015 cnr Pyridin gelöst. Zu dieser Lösung wurde eine Lösung von 0,7 g Natriumacetat in 5 cm Wasser unter Rühren zugegeben«, " . _
42 -
236112C
Das Reaktionsgeraisch wurde in einem Eisbad auf ungefähr O0G abgekühlt und anschließend 0,45 g N-Bromsuccinimid-und 0,3 cm-^ Essigsäure zugegeben. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch 1 h bei O0C gerührt, über Hyflo filtriert und das Filtrat im Vakuum auf ungefähr 10 cm^ eingeengt. Es wurde Eiswasser zu dem Rückstand zugegeben und anschließend das Gemisch mit Me.thylenchlorid extrahiert. Der Auszug wurde im Vakuum bei niedriger Temperatur auf ein kleines Volumen eingedampft und anschließend 10 cm Dimethylformamid zugegeben und das restliche Methylenchlorid im Vakuum verdampft. Zu der verbleibenden Lösung wurde 1 g Lithiumbromid und 1 g Lithiumcar.bon.at zugegeben und anschließend das Gemisch 45 min unter Rühren unter Stickstoffatmosphäre zum rückfließenden Sieden erhitzt. Nach
dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch in Eiswasser, enthalte .
tend 2 cm Essigsäure, gegossen. Der entstehende Niederschlag wurde abgesaugt und in 3 cm Methylenchlorid und 4 cnr Methanol gelöst. Die Lösung wurde auf 50°C abgekühlt und- anschließend eine Lösung von 0,13 g Natriumhydroxid in 2 cm Methanol unter Stickstoff zugegeben. Nach 1,5-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch mit 0,45 cm 50 %iger Essigsäure neutralisiert und anschließend das Methylenchlorid im Vakuum abdestilliert. Nach dem Kühlen auf -15°C wurden die Kristalle abgesaugt und durch Chromatographieren gereinigt. Man erhielt 11,11-Methylen-16^-äthyl-21-hydroxy-A^'6-19-norpregnadien-3t20-dion.
Beispiel 37
Auf ähnliche Weise wie in den Beispielen 33 und 34 beschrieben, wurde das in Beispiel 36 erhaltene &*'*' -Diketon über das 21-Mesylat und die 21-Jodverbindung umgewandelt in 11,11-Methylen-16dL-äthyl-21 -fluor-/J-' -19-nor-pregnadien-3,20-dion.
Beispiel 38
a) 1 g 16«*-Äthyl-21-hydroxy-Δ -19-nor-pregnen-3,11 ,20-trion-3,20-di-äthylenketal wurde in 11 cnr trocknem Benzol und
14 cm trocknem Diäthyläther gelöst. Nach Zugabe eines Tropfens Pyridin wurde.die Lösung auf -1O0C abgekühlt. Bei dieser Temperatur wurden im Laufe einer Stunde 3>8 cm 1,68-n Äthyllithium zugetropft und anschließend das Gemisch 0,5 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann in Eiswasser gegossen und der entstehende Niederschlag abgesaugt. Man erhielt 11-Äthyl-11 ,21-dihydroxy-i6eO-äthyl-£*-19-norpregnen-3,20-dion-3,20-di-äthylen-ketal. ■
b.1 g des in Stufe a erhaltenen 3,20-Diketals wurde in 40 cnr Ameisensäure gelöst. Die Lösung wurde auf 50, C erhitzt und bei dieser Temperatur 6,5 h gerührt» Das. Reaktionsgemisch" wurde in Eiswasser gegossen und der Niederschlag abgesaugt. Nach dem
3
Trocknen wurde der Niederschlag in 50 cm Methanol und 5 cm 8 %iger Schwefelsäure gelöst. Die Lösung wurde 50 min unter Rückfluß erhitzt. Nach, dem Abkühlen wurde das V/asser zugegeben und anschließend das Gemisch mit Natriumbicarbonat neutralisiert und das Produkt mit Methylenchlorid isoliert. Man erhielt 11 ,1.1 - (E) -Äthyliden-16oc-äthyl~21 -hydroxy-Zy-19-nor-pregnen-3,20-dion.
c.Das oben unter a und b beschriebene Verfahren ergab bei Anwendung von 6*.-i6^-Dimethyl-21-hydroxy-Δ -19-nor=pregnen-3>11,20- trion-3,20-di-äthylen-ketal 6*,-16cc-Dimethyl-11,11-(E)-äthyliden-21-hydroxy-Δ-19-nor-pregnen-35 20-
d.Die unter b und c erhaltenen 21-HydroxyverbindungBn wurden nach dem in den Beispielen 33 und 34 beschriebenen Verfahren in die 21-Fluorverbindungen umgewandelt.
Beispiel 39
a. 1 g 11,11 -Methylen-163C-äthyl-21 -hydroxy-^·-19-nor-pregnen-3-, 20-dion-3,20-di-äthylen-ketal 21-a.cetat wurde in 30 cnr trocknem Aceton gelöst„ 0,1 g p-Toluolsulfonsäure wurde zu dieser Lösung gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 14 h zur Seite gestellt und anschließend ni± einer wässrigen Lösung von Natriumbicarbonat neutralisiert.
4 09-82 A/ 1. 1 /,B
1A-44 1ΪΓ
Das Produkt wurde mit Methylenchlorid isoliert. Man erhielt 11,11-Methylen-16<k-äthyl-21-hydroxy-Δ -19-nor-pregnen-3»20-dion 20-Ethylen-ketal 21-acetat.
b.1 g des in Stufe a erhaltenen Ketals wurde JLn 50 cnr Tetrahydrofuran gelöst. Zu dieser Lösung wurde eine Lösung von 2,5 g LiAl/JOC(CH-z)-z 7-zH in 10 cm? Tetrahydrofuran gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt und anschließend auf 00C abgekühlt. Bei dieser Temperatur wurden vorsichtig 11 cm-5 50 %iger Essigsäure zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde in Eiswasser gegossen und das Produkt mit Methylenchlorid isoliert, acetyliert und durch Chromatographieren gereinigt. Man erhielt 3,21-Dihydroxy-11, 11-methylen-16t*~äthyl-Λ-19-nor-pregnen-20-on 20-ä.thylen-ketal 3,21-diacetat.
c.Auf die in Beispiel 32 d beschriebene Weise wurde das in Stufe b erhaltene Ketal hydrolisiert zu 3,21-Dihydroxy-11,11-methylen-
3,21-diacetat.
Beispiel 40
a.2 cnr Phenylpropionsäurechlorid wurde zu einer Lösung von 2 g 11,11 -Methylen-16o6-äthyl-21 - hydr oxy-A1--19-nor-pregnen-3,20-dion in 1o cnr Pyridin bei O0C gegeben. Das Gemisch wurde 4 h gerührt, dann mit 2 cm Wasser verdünnt und eine v/eitere Stunde gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Eiswasser gegossen. Das Produkt wurde mit Methylenchlorid isoliert und über Silicagel chromatographiert. Mari" erhielt 11,11-Methylen-1 &p6-äthyl-21-hydroxy-ZV-19-nor-pregnen-3,20-dion-21-phenylpropionat.
b.Auf ähnliche Weise wurden die in den Beispielen 32, 36 und erhaltenen 21-Hydroxyverbindungen in die entsprechenden 21-Acylate umgewandelt, die abgeleitet sind von Propionsäure, Önanthsäure , Phenylpropionsäure, Undecylensäure, Laurinsäure und Stearinsäure.
Patentansprüche: (el ^ ^3
^09824/ 1 U8

Claims (6)

  1. Pa t e nt ansprüche
    11,11-Alkyliden-steroide mit einer Doppelbindung, ausgehend von dem Kohlenstoffatom in 5-Stellung und einer 11,11 Alkylidengruppe der Formel. T^- f in der R1 und R2 je-
    weils ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Xthylgruppe bedeuten. ' -
  2. 2. Steroide nach Anspruch 1,gekennzeieh net
    durch die Formel . ,
    in der R- und Rp die oben angegebene Bedeutung haben; R, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen; R. ein Wasserstoffatom oder eine freie, veresterte oder verätherte Hydroxygruppe; R1- ein Sauerstoffatom oder eine Gruppe o<-H(ßRg) oder 0CR7(BRg), in der Rg eine freie, veresterte oder verätherte Hydroxygruppe und R7 eine gesättigte oder ungesättigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist; X zwei Wasserstoffatome, ein Sauerstoffatom oder die Gruppe H(RQ) bedeutet, wobei RQ eine freie, veresterte oder verätherte Hydroxygruppe ist.
    40982 4/1-U8
    1A-44 119 "
  3. 3· Steroide nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch die Formel
    - tr-
    in der
    haben.
    , R,, R,, R^ und RQ die oben angegebene Bedeutung
    4· Steroide nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch die allgemeine Formel
    CH2R11
    in der" R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben; Rq und R-ip 3ewe^s e^n Sauerstoffatom oder eine Gruppe H(Rg), in der R8 eine freie, veresterte oder verätherte Hydroxygruppe ist; R-jO ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe; R11 ein Wasserstoffatomj Rg oder ein Halogenatom; R^, ein Wasserstoffatom^R8
    40982W1 1 4
    -Jt- 1A-44- 119
    oder eine Methylgruppe; R14 Hg1 H(AlSyI 1-
  4. 4 C) oder eine Methylengruppe; R _ ein Wasserstoff-oder Halogenatom oder eine
    Methylgruppe und R una r jeweils ein Wasserstoffafom oder
    Tb If
    zusammen eine. Methylengruppe "bedeuten und zwischen den Kohlenstoffatomen in 6- oder 7-Stellung eine Doppelbindung vorhanden sein kann. ' .
  5. 5. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß man ausgeht von einem 11-Oxosteroid und die 11-Oxogruppe in an sich bekannter Weise umwandelt in die 11,11-Alkylideng^ppe, während andere angreifbare Oxogruppen, soweit solche vorhanden sind, temporär geschützt werden und anschließend die an sonstigen Stellen in dem 11 ,11-Alkylidensteroid gewünschten, noch nicht vorhandenen Substituenten nach an sich bekannten Verfahren einführt .
  6. 6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet , daß man die 11-Oxogruppe in die 11,11-Alkylidengruppe umwandelt, durch Behandlung mit
    a) einem Silan der -allgemeinen Formel
    A1 ^ l
    A2 Si __ -C „ M
    A3 ~^" - R2 .
    in der A-, Ap und A^ jeweils eine Alkyl- oder eine. Ary!-'Gruppe bedeuten, R und Rp die oben angegebene Bedeutung haben und M einen Magnesiumhalogenidrest oder Lithium bedeuten und anschliessend das so entstandene ß-Silyl-carbinol in einein alkalischen oder sauren Medium zersetzt oder
    b) einem Pho.sphoran der allgemeinen Formel
    - A1
    A
    A
    A2 ^P = G
    3 - -4-
    409 8 24/1 148 :'
    1A-44 119
    in der A^ j Α« Und A~ und R1 und Rr3 die oben angegebene BedeU-tung haben, das vorzugsweise in situ hergestellt wird, aus dem entsprechenden Tri-äryl- oder Tri-alkyl-phosphin und einem Alkylhälögenid unter der Einwirkung einer Base, oder es) einer Ö-rignard-Verbindüng, woraufhin die so gebildete 11 — Alkyl-n-hydröSygrüppe dehydratisiert oder in die 11-Alkyl-
    1i-halögehgruppe umgewandelt und dann hydrohalogenieft wird, 'nach an. sich bekannten Verfahren oder
    d) einer metallorganischen Verbindung der allgemeinen Formel
    R1
    in der R^ und Rp äie oben angegebene Bedeutung haben und anschließend die so entstandenäe 11-Hydroxy-11-phenylthioalyk^- gruppe verestert und dann reduktiv zu der 11,11-Alkylidengruppe zersetzt*
    7· Verwendung der Steroide nach Anspruch ί bis 4 zur Herstellung von Arzneimitteini
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