DE2805490A1

DE2805490A1 - In 11beta-stellung substituierte steroide der oestranreihe

Info

Publication number: DE2805490A1
Application number: DE19782805490
Authority: DE
Inventors: Gerhard Anthony Dr Overbeek
Original assignee: Akzo NV
Current assignee: Akzo NV
Priority date: 1977-02-10
Filing date: 1978-02-09
Publication date: 1978-08-17
Also published as: DK62278A; ES466843A1; NL7701384A; ZA78476B; CA1109458A; SE7801539L; AU3310378A; FI780424A7; US4292251A; LU79036A1; GB1595661A; ES475164A1; IE780178L; AU519916B2; IE46384B1; FR2380300A1; FR2380300B1; BE863872A; JPS53101357A

Description

DH. ING. Ρ¹. WUESTHOFF DK.E. ν. PECIIMANN DIt. ING. V. BKIIRENS MPL.ING. H. GOETZ PATENTANWÄLTE

8OOO »ΐϋΛΌΙΓΕΧ OO SCHV-EICEHfTKASSU S TBLEFON (OSO) 00 20 TF.I.KX S Si 070

2605430

ΤΗΙ,ΚΟΪΤΛΜΜΚ t I¹IiOTEOTPATKNT MÜNCHEN

1A-50 Anmelder: AKZO SUV.

B e s

chreibung

Die Erfindung betrifft neue biologisch wirksame, in 11ß-Stellung substituierte Steroide der Östranreihe der allgemeinen lormel

(I)

in der

a) R₁ O oder (c<Y)(ßZ) ist, wobei Y ein Wasserstoffatom, einen ungesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 2 bis ungefähr 4 Kohlenstoffatomen, einen gesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit ungefähr 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und Z eine freie veresterte oder verätherte Hydroxygruppe bedeutet,

b) R₂ H und R, H oder CH₅ ist oder R₂ und R₅ zusammen eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung bilden und

c) der Ring A die Struktur

I H or

(III)

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* 28Q549Q

besitzt, wobei R^ (bei Verbindung II) eine freie_yveresterte oder verätherte Hydroxylgruppe ist und R^ (bei Verbindung III) ein Sauerstoffatom oder zwei Wasserstoffatome bedeutet.

Die neuen Steroide besitzen östrogene, antiöstrogene, gestagene (progestational), ovulationshemmende, uterotrope, antrogene und anabolische Eigenschaften bei therapeutischer Verabreichung. Die Verabreichung kann mit Hilfe pbarmakologisch wirksamer Mittel erfolgen, die diese Verbindungen in einer parenteral, oral oder enteral verabreichbaren Form enthalten können (z.B. in Porm von flüssigen Präparaten, wie lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Salben, Pasten und festen pharmakologischen Präparaten, wie Tabletten, Pillen, Kapseln und Dragees).

Die Erfindung betrifft neue Steroide der Östranreihe, die in 11ß-Stellung substituiert sind und pharmakologische Präparate, die diese Steroide enthalten und östrogene, aatiöstrogene, gestagene, ovulationshemmende, uterotrope,androgene und anabolische Eigenschaften besitzen. Insbesondere ist der Substituent in 11ß-Stellung eine ungesättigte Gruppe, die 2 bis 3 Kohlenstoffatome enthält.

Steroide der Östranreihe, die in 11ß-Stellung substituiert sind, sind bekannt. Z. B. sind in der US-PS 3 325 520,der GB-PS 1 367 735 und US-PS 3 983 144 11ß-Alkylösträne beschrieben, während in der GB-PS 1 342 948 11ß-Alkoxyösträne angegeben sind. Östrane, die in 11ß-Stellung durch eine Halogenmethylgruppe oder eine gegebenenfalls veresterte oder verätherte Hydroxymethylgruppe substituiert sind, sind in der US-PS 3 972 906 offenbart.

Die US-PS 2 897 198 offenbart bestimmte 11ß-Alken-11ß-hydroxy-5ß-pregnane, die geeignet sind zur Behandlung von Hypertension (Bluthochdruck), nervösen Störungen und ähnlichen Erkrankungen, als Tranquilizer und Sedativa für Menschen und Tiere. 11ß-Alkyl- oder Alkyl-11 oc"-hydroxy (und verwandte) Androstane und Pregnane, die anäsfetisehe Eigenschaften haben sollen, sind in der US-PS

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3 953 429 angegeben. Die US-PS 3 346 602, 3 465 010 und 3 652 606 zeigen, daß Verbindungen mit Hß-Alkyl-Substituenten im Gegensatz zu Verbindungen mit 11ß-Alkenyl-Substituenten nach der US-PS 3 346 602 hypocholesterämische Eigenschaften nach der US-PS 3 465 010 gestagene und zum Abstoßen der Uterusschleimhaut bei der Menstruation führende (deciduogene) Eigenschaften und nach der US-PS 3 652 606 androgene, anabolische, antibakteriell und antifunguelle Eigenschaften besitzen.

Es wurde eine neue Gruppe von Steroiden der Östranreihe entwickelt, die in 11ß-Stellung substituiert sind und interessante und außerordentlich wertvolle biologische Eigenschaften besitzen. Diese Steroide gehören zur Östranreihe und sind in 11ß-Stellung durch eine ungesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert und besitzen die allgemeine !Formel

(i)

in der

a) R₁/oder (oOf)(ßz) ist, wobei Y ein V/asserstoffatom, einen ungesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 2 bis ungefähr 4 Kohlenstoffatomen, einen gesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit ungefähr 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und Z eine freie veresterte oder verätherte Hydroxygruppe bedeutet,

b) R₂ H und R₅ H oder OH₅ ist oder R₂ und R^ zusammen eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung bilden und

c) der Ring A die Struktur

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	besitzt,	^^	l_f	·)	or	I,	( H	f/o)	(III)
		^^ ^				J		r
I	^^				^R5^
^R4	(II)

wobei R, eine freie veresterte oder verätherte Hydroxylgruppe und R^ ein Sauerstoff- oder 2 Wasserstoffatome bedeuten.

Vorzugsweise ist R^ OH, wenn A die Struktur II besitzt. Natürlich bedeutet R₅ ein Sauerstoff- oder 2 Wasserstoffatome ("H₂")» wenn A die Struktur III besitzt. R₁ ist 0 und wahlweise (1) Y vorzugsweise ein Wasserstoffatom, eine Cr bis Cp-Alkyl-, eine Äthinyl- oder Allylgruppe und (2) Z ist OH oder eine veresterte oder verätherte Hydroxygruppe, wobei die Ester- oder Äthergruppe 2 bis 15 Kohlenstoffatome enthält.

Die neuen Verbindungen besitzen einen überraschend großen Bereich an östrogenen, antiöstrogenen, gestagenen, ovulationshemmenden, uterotropen, androgenen und anabolischen Eigenschaften. Bemerkenswert ist die beträchtliche und überraschende Zunahme der östrogenen und ovulationshemmenden Eigenschaften der neuen in 11ß-Stellung substituierten 17^-Äthinylnandrolon-Verbindungen (im Vergleich mit den entsprechenden Verbindungen, die in 11ß nicht die Substituenten enthalten) während die Zunahme der gestagenen Aktivität sehr viel geringer ist. In anderen Worten, die Hß-Substitution ist verbunden mit einer deutlichen Aufspaltung und Veränderung der biologischen Aktivitäten. Die stark antiöstrogenen Eigenschaften machen die neuen Verbindungen interessant zur Behandlung von östrogenabhängigen Oarcinomen.

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Die neuen Verbindungen können für therapeutische Zwecke angewandt werden. Die Erfindung betrifft daher auch pharmazeutische Präparate, bei denen die neuen Verbindungen in einer für den Fachmann bekannten Form vorliegen, wie sie für therapeutische Zwecke geeignet ist. Zu diesem Zweck und im allgemeinen nach Vermischen mit Exzipientien und gegebenenfalls anderen Wirkstoffen, werden die neuen Verbindungen zu Dosisformen verarbeitet, die geeignet sind zur parenteralen oder enteralen Verabreichung, z.B. zu Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Salben, Pasten und festen pharmazeutischen Präparaten, wie Tabletten, Pillen, Kapseln und Dragees zur oralen Verabreichung.

Die neuen Verbindungen können auf verschiedene Weise hergestellt werden. Es .ist z_oB. möglich, von einem 11,11-Methyleη- oder

id

11,11-Äthyfensteroid der Östranreihe auszugehen. Diese Ausgangssubstanzen sind in der US-PS 3 927 046 angegeben, auf die hiermit verwiesen wird (insbesondere Spalte 2, Zeilen 1 bis 2, und ■ Spalte 3, Zeilen 1 bis 42).

Bei einem derartigen Steroid wird zunächst die 11,11-Alkylidengruppe in eine 11ß-(1'-Hydroxy)-alkylgruppe umgewandelt, z.B. mit Diboran und Wasserstoffperoxid in einem ätherischen lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Diäthylenglykol-dimethyläther (diglyme) und Diäthyläther (Beispiel 1c). Die Hydroxygruppe bei dem 11ß-Substituenten wird anschließend zu der Oxogruppe substituiert, z.B. mit Hilfe von Ohromtroxid oder mit Dicyclohexylcarbodiimid/Dimethylsulfoxid, so daß die 11ß-Formyl- bzw. 11ß-Acetylverbindung erhalten wird (Beispiele 1i, 3a und 5a).

Die Oxogruppe in der 11ß-Acetylverbindung wird durch Umsetzung mit Hydrazin üblicherweise in hochsiedenden Alkoholen unter Rückflußtemperatur (siehe Beispiel 1j) in die Hydrazongruppe umgewandelt und anschließend das Hydrazon mit Jod in ätherischen Lösungsmitteln, wie THP, umgesetzt unter Bildung der 11ß-(1'-Jod)-vinylverbindung (Beispiel 1k); bei DehydroCodierung dieser Verbindung durch Erhitzen mit einer Base in einem Alkohol, z.B. mit KOH oder K-tert.-Butylat in siedendem Äthanol (Beispiel 11),

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erhält man die 11ß-Äthinylverbindung. Die Hß-Vinylverbindung kann erhalten werden durch Behandlung von beispielsweise der 11ß-(1'-Jod)-vinylverbindung mit Na in einem Alkohol oder mit Zn in Pyridin und Eisessig (Beispiel 12) oder durch teilweise Hydrierung des 11ß-Substituenten in der 11ß-Äthinylverbindung mit Hilfe eines Metallkatalysators, z.B. einem Palladium- oder Platinkatalysator. Bei der 11ß-IOrmylverbindung wird die Anzahl der Kohlenstoffatome in dem 11ß-Substituenten auf 2 erhöht mit einem geeigneten Wittigreagens oder einem geeigneten Grignardreagens und die so erhaltene 11ß-Gruppe wird, soweit erforderlich, weiter modifiziert unter Bildung des gewünschten 11ß-Substituenten (siehe Beispiele 3b und c, 4 und 5b und c).

Ein geeignetes Wittigreagens ist ein Phosphoran der allgemeinen Pormel

H
= C

^R6

in der A.,, A₂ und A* Alkyl- oder Arylgruppen bedeuten und R₆ ein Viasserstoff- oder Halogenatom. Die Reste A₁, A₂ und A, sind vorzugsweise Phenylgruppen, so daß die bevorzugten Phosphorane die Iriphenyl-phosphoryl-alkylidenverbindungen sind, (siehe Spalte 4, Zeilen 5 bis 10 der US-PS 3 927 046 für die Herstellung dieser Phosphorane)

Aufgrund der Instabilität des Wittigreagenses wird es vorzugsweise in situ hergestellt. Die Umsetzung mit dem Hß-Pormylsteroid wird daher üblicherweise durchgeführt durch Zugabe des Steroids oder einer lösung davon zu einem Gemisch von einem geeigneten Phosphoniumhalogenid und einer geeigneten Base in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels unter Ausschluß von Sauerstoff, z.B. unter Stickstoffatmosphäre ·

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Geeignete Basen sind (1) Alkalimetallverbindungen von aliphatischen^aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffen (z.B. Butyllithium, Phenyllithium oder Triphenylmethylnatrium), (2) Alky!magnesiumhalogenide (z.B. Äthylmagnesiumbromid), (3) Alkaliamide (z.B. Natriumamid), (4) Alkalialkoxide (z.B. liatriumätboxid) und (5) Dismylnatrium (das Umsetzungsprodukt von Uatriumhydrid und Dimethylsulfoxid). Geeignete Lösungsmittel sind(1) Dimethylsulfoxid/Pyridin, (2) aliphatische Äther (z„B. Dimethyläther, Diäthyläther, Dioxan oder Tetrahydrofuran) und(3) aromatische Kohlenwasserstoffe (z.B, Benzol oder Toluol).

Wenn ein Wittigreagens angewandt wird, bei dem Rg gleich H ist, erhält man die Hß-Vinylverbindung. Wenn Rg ein Halogenatom (z.B. ein Chloratom) ist, dann ist das Produkt der Wittigreaktion eine 11ß-(2^f-Halogen)-viny!verbindung, die bei Dehydrohalogenierung (z.B. Kochen in alkalischem Äthanol) die entsprechende 11ß-Äthinylverbindung ergibt.

Ein geeignetes Grignardreagens ist ΟΗ,Μ, wobei M ein Alkalimetall, vorzugsweise lithium, oder MgHaI ist, wobei Hai ein Halogenatom, vorzugsweise Ol oder J bedeutet. Die Umsetzung der 11ß-3?ormylverbindung mit dem Grignardreagens gibt dann eine 11ß-(1'-Hydroxy)-äthylverbindung, die in eine Verbindung mit dem gewünschten 11ß-Substituenten auf die oben angegebene Weise umgewandelt wird.

Die 11ß-Isopropenylverbindung (R„ = CH₇) wird erhalten, indem man die 11ß-Acetylverbindung umsetzt mit dem oben angegebenen Wittigreagens, bei dem Rg gleich H ist.

Zur Herstellung der neuen Verbindungen ist es auch möglich, von einer 11-Oxoverbindung der Östranreihe auszugehen und diese der Einwirkung des Wittigreagenses

^AK H

^A3 ^^0CH3 - 7 -

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auszusetzen.

Eine 11,11-Methoxymethylenverbindung wird dabei erhalten und diese wird mit Säure zu der 1Iß-Forrnylverbindung hydrolysiert. Diese zuletzt genannte Verbindung kann dann in eine Verbindung mit dem gewünschten 11J3-Substituenten auf die oben angegebene Weise umgewandelt werden (siehe Beispiel 11).

Eine 11-Oxoverbindung der Östranreihe kann auch mit TosMIC (Toluolsulfouylmethylisocyanid) in einem ätherischen Lösungsmittel, wie z.B. Dimethyläther oder Tetrahydrofuran in Gegenwart einer Base, wie z.B. K-tert.-Butylat (das zu dem Reaktionsgemisch in einem 1 : 1 Gemisch von tert.-Butanol und Dimethyläther oder Tetrahydrofuran gelöst, zugegeben werden kann) zu der entsprechenden 11ß-Oyanoverbindung umgesetzt und diese Cyanoverbindung mit GH₅X, wobei X Li oder MgHalogen, z.B. MgBr ist, zu einem Imin umgesetzt werden, das leicht mit einer ■ Säure zu der 11ß-Acetylverbindung hydrolysiert werden kann (Beispiel 16). Diese zuletzt genannte Verbindung wird dann auf die oben angegebene Weise zu einer Verbindung mit dem gewünschten 11ß-Substituenten umgewandelt.

Bei den oben angegebenen Reaktionen werden an anderen Stellen vorhandene empfindliche Gruppen auf übliche Weise temporär geschützt (siehe Beispiele 1a, 1b, 1d, 1f, 1g, 2a, 6a, 7a)· Eine vorhandene 17-Oxogruppe wird z.B. als Ketal geschützt, ein vorhandenes 3-0Χ0-.Δ -System, z.B. als Ketal, Thioketal, Enoläther oder Enamin. Eine Hydroxygruppe in 3- und/oder 17-Stellung oder in dem 11ß-Substituenten wird gegebenenfalls in Form eines Äthers oder Esters, wie des Methyläthers, des Äthoxyäthyläthers und des Tetrahydropyranylathers, des Benzoats oder Acetats geschützt. Die Entfernung der Schutzgruppen wird auf bekannte Weise vorgenommen, z.B. durch Hydrolyse in saurem oder alkalischen Medium.

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Wenn ein Steroid mit einem aromatischen Ring A al3 Ausgangssubstanz angewandt wird und ein Steroid mit einem 3~Οχο-Δ System als Endprodukt erwünscht ist, kann es günstig sein, die aufeinanderfolgende Reihe von Reaktionsschritten zu unterbrechen, um eine Birchreduktion des Ringes A vorzunehmen. Wenn z.B. 11,11-(E)-Äthylidenöstron-3-methyläther-17-äthylenketal als Ausgangssubstanz angewandt wird, wird zunächst der 11ß— Substituent mit Diboran und Wasserstoffperoxid in die 11Ö-(1'-Hydroxy)-äthylgruppe umgewandelt (Beispiel 1c)· Anschließend wird die Hydroxygruppe in diesem 11ß-Substituenten geschützt, z.B. als 1''-Äthoxyäthyläther (Beispiel 1d) und anschließend wird der Ring A nach dem Verfahren von Birch (Reduktion mit einem Alkalimetall in flüssigem Ammoniak) reduziert und anschließend der erhaltene Δ ¹^ ''^-Enoläther mit Säure behandelt (Beispiel 1e). Die weiteren Reaktionen, die erforderlich sind, um den 11ß-Substituenten in das gewünschte Endprodukt umzuwandeln, werden dann durchgeführt (Beispiele 1f bis 1m).

Auf diese Weise wird die Notwendigkeit vermieden, eine Birchreduktion an einem aromatischen Ring A in Gegenwart eines ungesättigten 11ß-Substituenten durchzuführen, wodurch die Ausbeute an dem gewünschten Endprodukt möglicherweise nachteilig beeinflußt werden könnte durch teilweise Reduktion des 11ß-Substituenten.

Der Substituent in 13-Stellung ist bereits in der Ausgangssubstanz vorhanden.

Die Substituenten in 3- und/oder 17-Stellung können, soweit sie nicht schon vorhanden sind, in an sich bekannter Weise eingeführt werden.

Eine vorhandene 3-Oxogruppe kann gegebenenfalls entfernt werden, um die 3-Desoxoverbindung herzustellen (Beispiel 8).

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Zu diesem Zwecke wird die 3-Oxogruppe durch Reaktion mit einem Mercaptan oder Dithiol in Gegenwart von Bi¹^₁ dessen Ätherat oder ZnOl₂ in die Ihioketalgruppe übergeführt. (Beispiel 7a), Die ühioketalgruppe wird dann reduktiv abgespalten (z.B. durch Behandlung mit einem Alkalimetall, vorzugsweise Lithium in Gegenwart von flüssigem Ammoniak, oder eines niederen aliphatischen primären Amins, wie Methylamin oder Äthylamin).

Zur Herstellung der 3-Desoxoverbindungen wird vorzugsweise ein 3-Desoxosteroid als Ausgangssubstanz verwendet oder die Reaktionsfolge zur Einführung des 11ß-Substituenten wird an einer geeigneten Stelle unterbrochen zur Abspaltung der 3-Oxo- oder 3-Hydroxygruppe, wie oben im Zusammenhang mit der Birchreduktion eines aromatischen Ringes A, angegeben.

Die in 17-Stellunsj gewünschten Substituanten können bereits in den Ausgangssubstanzen vorhanden sein oder sie können in an sich bekannter Weise eingeführt werden.

Eine vorhandene 17-Hydroxygruppe kann zu einer 17-Oxogruppe oxidiert werden, z.B. durch das Oppenauer Verfahren oder mit Chromtrioxid (Beispiel 8b). Eine vorhandene 17-Oxogruppe kann gegebenenfalls zu einer 17-Hydroxygruppe reduziert werden, z.B. durch Reduktion mit NaBIL· in alkalischem Methanol (Beispiele 5c, 7b).

Die Einführung einer gesättigten oder ungesättigten Alkylgruppe in 17-Stellung wird erreicht durch Umsetzung des 17-Oxosteroids mit einem Metallderivat eines gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffes und gegebenenfalls anschließende Reduktion der so eingeführten Seitenkette. Das Metallderivat kann eine Grignardverbindung, z.B. das Magnesiumbromid des betreffenden Kohlenwasserstoffs oder eine Alkyllithiumverbindung sein (Beispiel 2c).

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Ein spezieller Weg zur Durchführung der Kondensatioasreaktion zur Herstellung der 17ß-Hydroxy-17rt-alkiny!verbindungen besteht in der Umsetzung des 17-Oxosteroids mit einem eine Dreifachbindung enthaltenden Kohlenwasserstoff, z.B. Acetylen in Gegenwart eines Alkalimetalls oder einer Alkalimetallverbindung, wie eines Alkaliamids oder Alkoxids oder mit einer Metallverbindung eines acetylenischen Kohlenwasserstoffes, wie einerAlkali- oder Erdalkaliverbindung, z.B. Kaliumacetylid (Beispiele 2b, 6b). Wenn die Alkinylverbindung einmal erhalten worden ist, kann die Hydrierung in Gegenwart eines Pd-Katalysators zu dem gewünschten Alkenyl führen (Beispiel 9).

Die in 17-Stellung des Endproduktes gegebenenfalls vorhandene Kohlenwasserstoffgruppe kann z.B. eine Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Isopropyl-, Yinyl-, Propenyl-, Isopropenyl-, Ally-, Methallyl-, Äthinyl-, Propinyl-, Propargyl-, Butinyl-, Butadienyl-, Butadiinyl-, Propadienyl- oder Butenylgruppe sein.■

Die gegebenenfalls in 3- und/oder 17-Stellung des Endproduktes vorhandene Esterhydroxygruppe kann abgeleitet sein von einer anorganischen Säure, wie Phosphorsäure oder von einer gesättigten oder ungesättigten organischen Garbonsäure mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen. Die Umwandlung einer Hydroxygruppe in eine Estergruppe kann auf an sich bekannte Vieise erreicht werden, z.B. unter Verwendung eines Derivates (der Säure), wie des Anhydrids oder Halogenids (Beispiele 2c, 5d, 7e). Die Veresterung der 17ß-Hydr oxy gruppe, die während der 17-·<-Alkylierung entstanden ist, kann auch erreicht werden, indem man das Reaktionsprodukt der Kondensation des 17-Oxosteroids mit einem Metallderivat eines ungesättigten Kohlenwasserstoffes ohne vorherige Hydrolyse mit der entsprechenden Säure oder einem funktioneilen Derivat davon umsetzt. Die Veresterung kann z.B. auch erreicht werden, indem man das Steroid umsetzt mit einem Anhydrid einer geeigneten Carbonsäure, wie Essigsäureanhydrid, in Gegenwart von 4-Dimethylaminopyridin und vorzugsweise auch in Gegenwart eines tertiären Amins, wie Trimethylamin.

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Beispiele für geeignete Garbonsäuren, die zur Veresterung angewandt werden können, sind: Ameisen-, Eseig-, Propion-, Butter-, Valerian-, Capron-, Undecan-, Laurin-, Tridecan-, Myristin-, Pentadekan-, Olein-, Palmitin-, Stearin-, Adamantancarbon-, Trimethylessig-, Diäthylessig-, Gyclohexancarbon-, Cyclopentylpropion-, Cyelohexylbutter-, Cyclohexylpropion-, Undecen-, Benzoe-, Phenylessig-, Phenylpropion-, Phenylbutter-, i"umar-, Malon-, Bernstein-, Glutar-, Pimelin- und Weinsäure. Wie oben angegeben, können auch funktioneile Derivate dieser Säuren, wie die Anhydride oder Säurechloride, angewandt werden.

Die in dem Endprodukt in 3- und/oder 17-Stellung gegebenenfalls vorkommende Ätherhydroxygruppe kann abgeleitet sein von einem aliphatischen, aromatischen, araliphatischen oder heterocyclischen Kohlenwasserstoff mit weniger als 18 Kohlenstoffatomen, z.B. Methan, Äthan, Butan, Cyclopentan, Cyclohexan, Benzol, Toluol, Dihydropyran, Vinyläthyläther. Beispiele für solche Äthergruppen sind die Methyl-, Äthyl-, Butyl-, Cyclopentyl-, Tetrahydropyranyl-, Cyclohexyl- und Athoxyäthyläthergruppeη.

Die Veresterung wird nach einem der bekannten Standardrerfahren durchgeführt, d.h. durch Umsetzung des Steroidalkohols mit der Säure oder dem Anhydrid oder Halogenid davon in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels oder einer Base.

Obwohl die Erfindung in Beziehung auf spezielle Ausführungsformen beschrieben worden ist, sind zahlreiche Variationen und Modifikationen mögliche Die Erfindung wird durch die folgenden, nicht einschränkenden Beispiele näher erläutert.

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Beispiel 1

a) Eine Suspension von 50,6 g 3-Hydroxy-11-(E)-äthyliden- & >⁵>5( °^_östratrien-17-on in 230 ml Methanol wurde zu einer lösung von 54 g Kaliumhydroxid in 580 ml Methanol gegeben und dann wurden 123 ml Dimethylsulfat unter Rühren bei 20° C innerhalb von 30 min zu der Lösung zugetropft. Nach weiterem 30 min langen Rühren wurde eine Lösung von 75 g Kaliumhydroxid in 85 ml Wasser innerhalb von 30 min bei 20⁰C zugetropft. Die Zugabe von Dimethylsulfat und KOH wurde einmal wiederholt und das Reaktionsgemisch an

schließend 1 h bei 2O⁰G gerührt.

Das Reaktionsgemisch wurde anschließend in 11,5 ml Eiswasser gegeben. Die Kristalle wurden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und in Methylenchlorid aufgenommen. Die Methylenchloridphase wurde von der wäßrigen Phase abgetrennt und über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum zur Trockne eingedampft.

Beim Umkristallisieren aus Methanol erhielt man 48,5 g

des 3-Methyläthers von 3-Hydroxy-11-(E)-äthyliden-¹()

l_o<J²⁰ = +494° (Chloroform). D

b) p-Toluolsulfonsäure wurde zu einer Lösung von 59,4 g 3-Methoxy-11-(E)-äthyliden- A^ »^5>5^^1O^-östratrien-17-on in 63 ml Methylenchlorid, 125 ml Äthylenglykol und 19 ml Triäthylorthoformiat gegeben, bis das Gemisch eine offensichtlich saure Reaktion zeigte.

Nach 4 h langem Rühren unter Rückfluß wurde das Gemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und Pyridin zugegeben. Das Gemisch wurde dann in 1 1 Wasser gegossen. Beim Extrahieren mit Methylenchlorid erhielt man eine organische Schicht, die

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neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum zur Trockne eingedampft wurde. Beim Umkristallisieren aus Äthanol, enthaltend 1 % Pyridin, erhielt man 57,6 g 17-Äthylenketa1 von 3-Methoxy-11-(E)-äthyliden- ^^1j5'⁵^¹⁰^-östratrien-17-on, Pp. 100-101⁰C.

c) 74j 3 g Natriumborhydrid wurden in 445 ml trockenem Diäthylenglykolmethyläther (diglyme) suspendiert und 320 ml Bortrifluoridätherat innerhalb von 6,5 h zu dieser Suspension zugetropfte Die Reaktion wurde unter Stickstoffatmosphäre durchgeführt und das entstehende Diboran wurde unter Rühren

in 'eine lösung von 52,5 g 3-Methoxy-11-(E)-äthyliden-15()

trockenem Tetrahydrofuran bei 10⁰C eingeleitet. Diboran wurde 3 h bei 10 C und weitere 3,5 h bei Raumtemperatur eingeleitet und anschließend 1050 ml 10 5^-ige NaOH vorsichtig zu dem Reaktionsgemisch bei O⁰C innerhalb von 30 min¹ zugetropft. Fach weiterem 30 min langen Rühren bei O⁰C wurden auf einmal 258 ml 30 $-iges E^Op augegeben. Das Reaktionsgemisch wurde weitere 3 h bei O⁰C gerührt und dann 16 h bei Raumtemperatur stehengelassen. Die obere Schicht wurde abdekantiert und unter Vakuum zu einer kleinen Menge eingedampft und mit der unteren Schicht in 10 1 Wasser gegossen. Die entstehenden Kristalle wurden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und, soweit möglich, in Methylenchlorid gelöst. Die Methylenchloridlösung wurde mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum zur Trockne eingedampft.

Nach Umkristallisieren aus Methylenchlorid-Äther erhielt man 48,9 g 5-Methoxy-11ß-(1 '-hydroxy)-äthyl-^¹ ^'^^ . Fp. 116,5-117,5⁰C;

i"k7²⁰ = +52,6° (in OHCl,). D ^D

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d) 48 mg p-Toluolsulfonsäure wurden bei 20 C zu einer Suspension von 43,8 g 3-Methoxy-11ß-(i '-hydroxy)-äthy 1- <4^1>5>5^¹⁰^-Ostratrien-17-0n-17-äthylenketal in 500 ml Äthylvinyläther gegeben, Nach 1 h langem Rühren bei Raumtemperatur wurde die Reaktion durch Zugabe von Pyridin abgebrochen und das Reaktionsgemisch in Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde von der wäßrigen Phase abgetrennt und diese einige Male mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Auszüge wurden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum zur Trockne eingedampft. Man erhielt 52,9 g 3-Methoxy-11ß-£T'-(1«'-äthoxy)-äthoxy>-äthy1-Δ*»^5>5t^1O)-Östratrien-17-on-17-äthylenketal (Öl).

e) 18 g Lithium wurden innerhalb von 5 bis 6 h bei -6O⁰C zu einer Lösung von 60,2 g 3-Methoxy-11ß-^T'-(1''-äthoxy)-äthoxyj-äthyl-Δ^Λ »³»⁵^¹⁰^-östratrien-17-on-17-äthylenketal = in 1500 ml flüssigem Ammoniak, 600 ml trockenemTetrahydrofuran und 600 ml trockenem tert. Butanol gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde weitere 8 h bei -60⁰C gerührt, anschließend der Ammoniak abgedampft und der Rückstand in 1,5 1 Wasser gegossen. Die organische Schicht wurde von der wäßrigen Schicht abgetrennt und diese mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit einer gesättigten Lösung von Natriumchlorid gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum zur Trockne eingedampft. Der entstehende Rückstand wurde in 590 ml Aceton mit 5,9 ml konzentrierter Salzsäure gelöst und 1,5h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter Vakuum zu einer kleinen Menge eingedampft, mit Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Auszug wurde mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum

zur Trockne eingedampfte Bei Chromatographie über Silikagel erhielt man 29,5 g 11ß-(1'-Hydroxy)~äthyl-Z\⁴-östren-3,17-dion. Pp. 162-163⁰C.

- 15

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2^05430

f) 70 ml Essigsäureanhydrid wurden, zu einer Lösung von 27,8 g 11ß-(1'-Hydroxy)-äthyl-^⁴-östren-3,17-dion in 560 ml trockenem Pyridin gegeben. Nach 22 h langem Rühren bei Raumtemperatur wurde ausreichend Eis zugegeben und das Gemisch weitere 30 min gerührt, anschließend auf eine kleine Menge unter Vakuum eingedampft und in 1,5 1 Eiswasser gegossen. Nach Extraktion mit Methylenchlorid wurde der Auszug mit verdünnter Schwefelsäure und anschließend mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum zur Trockne eingedampft. Beim Umkristallisieren aus Alkohol erhielt man26,3 g 11ß-(1'-Acetoxy)-athyl- <d⁴-östren-3,17-dion, Fp. 175-176⁰C.

g) Ungefähr 2,65 mg p-Toluolsulfonsäure wurden zu einer lösung von 25,1 g 11ß-(1 ^l-Acetoxy)-äthyl-^\^/''-östren-3,17-dion in 330 ml Methylenchlorid, 195 ml Äthylenglykol und 83,5 ml Triäthanolorthoformiat gegeben. Nach 6 h langem Sieden unter Rückfluß wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und Pyridin zugegeben. Dann wurde Wasser zugegeben und nach Abtrennen der organischen Schicht wurde die wäßrige Schicht mit Methylenchlorid extrahiert. Der Auszug wurde zu der organischen Schicht gegeben und das ganze mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum zur Trockne eingedampft.

Beim Umkristallisieren aus Alkohol erhielt man 30,5 g 11ß-(1«-Acetoxyj-äthyl-Λ ⁵-östren-3,17-dion-3,17-diäthylenketal, Pp. 157-16O⁰Oo

h) Eine lösung von 5,9 g Kaliumhydroxid in 65 ml V/asser wurde zu einer Lösung von 30,5 g 11ß-(1 '-Acetoxy)-äthyl-A -östren-3,17-dion-3,17-diäthylenglykol in 650 ml Methanol gegeben. Nach 5 h langem Sieden unter Rückfluß wurde das Gemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und in 4 1 Wasser gegossen. Die Kristalle wurden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und/Methylenchlorid aufgenommen. Die so erhaltene Lösung wurde über

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Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum zur Trockne eingedampft.

Nach Umkristallisieren aus Methanol erhielt man 18,8 g 11ß-(1^I-Hydroxy)-äthyl-/i^-östren-5,17-dion-3,17-diäthylenketal, Pp. 234-243⁰C

i) 15,4 g pulverförmiges Chromtrioxid wurden zu einem Gemisch von 25 ml Pyridin und 310 ml Methylenchlorid gegeben. Das ganze wurde 15 bis 30 min bei Raumtemperatur gerührt und anschließend 15,4 g 11ß—(1·-Hydroxy)-äthyl-Δ^-östren-3,17-dion-3,17-diäthylenketal zugegeben. Nach 16 h langem Rühren unter Stickstoffatmosphäre wurde das Reaktionsgemisch über Kieselerde abfiltriert und das Filter gründlich mit Methylenchlorid gewaschen. Das Piltrat wurde mit 10 $-iger Natriumbisulfitlösung und mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum zur Trockne eingedampft.

Beim Umkristallisieren aus Äthanol erhielt man 14,3 g 11ß-Acetyl-Z^-östren-3,17-dion-3,17-diäthylenketal, Pp. 179-180,5⁰C.

j) 4 g Hydrazindihydrochlorid wurden zu einer Suspension von 4,2 g 11ß-Acetyl- ^-östren-3,17-dion-3,17-diäthylenketal in 60 ml Triäthylenglykol, 10 ml Hydrazinhydrat und 5 ml Äthanol gegeben und das ganze 6 h unter Stickstoffatomosphäre am Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch in 600 ml Wasser gegeben. Die Kristalle wurden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und unter Vakuum bei Raumtemperatur getrocknet. Pp. 208-21O⁰C (Zersetzung).

k) Eine lösung von 6,96 g Jod in 21 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde innerhalb von ungefähr 75 min bei Raumtemperatur unter Stickstoffatmosphäre zu einer Lösung von 3,08 g 11ß-Acetyl- -d^-östren-3,17-dion-hydrazon in 210 ml trockenem THE¹ und 100 ml Triäthylamin gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde

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Zl 2806490

dekantiert und der Niederschlag zweimal mit trockenem Tetrahydrofuran gewaschen. Das Filtrat wurde unter Vakuum auf eine kleine Menge eingedampft und dann zusammen mit dem Niederschlag in Wasser gegossen. Nach Extraktion mit Methylenchlorid, Waschen des Auszugs mit 5 $-iger Natriumthiosulfatlösung und Wasser,und Eindampfen zur Trockne, erhielt man 3,8 g rohes 11ß-(1 '-Jodvinyl)- A-östren-3,17-dion-3,17-diäthylenketal, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde,,

1) Ein Gemisch von 3,8 g 11ß-( 1 '-Jod-vinyl)-^⁵-östren-3,17-diäthylenketa1, 7,9 g Kaliumhydroxid und 95 ml Äthanol wurde 90 min unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch in 1 1 Eiswasser gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Auszug wurde mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum

Tr

zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde über neutrales ' Silikagel unter Verwendung von Toluol/Äthylacetat (7:3) als Eluens chromatographiert. Man erhielt 1,5 g 1113-Äthinyl- _<4^-östren-3,17-dion-3,17-diäthylenketal.

Nach Umkristallisieren aus Äthanol erhielt man 1,4 g des Produktes, Fp. 183-186⁰C und

Lx7²⁰ = O⁰ (in GHGl,). D

m) Ein Gemisch von 1,5 g 11ß-Äthinyl- A -östren^H-dion-3,17-diäthylenketal, 15 ml Aceton und 0,15 ml konzentrierter Salzsäure wurde 1,5 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Verdünnen mit Wasser wurde das Reaktionsgemisch mit Methylenchlorid extrahiert. Der Methylenchloridauszug wurde mit Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde über Silikagel mit Toluol/ Äthylacetat (7:3) als Eluens chromatographiert.

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Nach Umkristallisieren aus Diäthyläther/Hexan erhielt man 0,9 g 11ß-Äthinyl-<Ä⁴-östren-3,17-dion, ϊρ_β 133-137⁰C und

° = +215,3° (in CHCl,). 3D ->

Beispiel 2

a) Ein Gemisch von 1,7 g iiß-ÄtMayl-^^-östren-S, 17-aion, 5,7 ml Äthanol und 1,7 ml Triäthylorthoformiat wurden auf O⁰C gekühlt. Nach Zugabe von 7 mg p-Toluolsulfonsäure wurde das Gemisch 3 h bei O⁰C gerührt. Dann wurde Pyridin zugegeben und anschließend 60 ml Wasser und das Gemisch weitere 60 min bei O⁰C gerührt. Die Kristalle wurden abfiltriert, mit 50 $-igem Äthanol und 1/2 % Pyridin gewaschen und unter Vakuum bei Raumtemperatur getrocknet. Man erhielt ungefähr 1,5 g rohes 3-Äthoxy-11ß-äthinyl-./P* -östradien-17-on, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.

b) Acetylen wurde durch eine Lösung von 1,82 g Kalium-tert,-butoxid in 16 ml trockenem Tetrahydrofuran 2 h bei O⁰C geleitet«, Das Reakt ions gemisch wurde auf -10⁰C gekühlt und

"5 5 eine lösung von 1,3 g 3-Athoxy-11ß-äthinyl -Δ. ' -östradien-17-on in 28 ml trockenem Tetrahydrofuran innerhalb von 30 min zugetropft. Das Gemisch wurde bei -10⁰C gehalten und gerührt, während 2 h lang Acetylen durchgeleitet wurde. Während noch Acetylen in das Gemisch geleitet wurde, wurde es auf -30 bis -4O⁰C gekühlt und eine Lösung von 3 ml Essigsäure in 3 ml trockenem Tetrahydrofuran zugetropft. Das Reaktionsgemisch wurde dann in Wasser gegossen^unmit Methylenchlorid extrahiert, Nach Aufarbeiten wurde der Auszug in 18 ml Aceton und 0,18 ml konzentrierter Salzsäure gelöst. Nach 1 h langem Rühren bei Raumtemperatur wurde die Reaktion durch Zugabe von Pyridin abgebrochen, das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen. Bei anschließender Extraktion mit Methylenchlorid und Eindampfen

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des Auszuges wurde der Rückstand (1,4 g) über Silikagel chromatographiert und mit Toluol/Äthylacetat (6:4) eluiert.

Beim Umkristallisieren aus Äthanol-Wasser erhielt man 0,6 g HßjiToc-Diäthinyl-ITß-hydroxy-^-östren^-on, Fp. 169-171°G und

^7²⁰= +74,5° (in CHOl,).

c) 1 g 3-Ithoxy-11ß-äthinyl-.A^5>5-östradien-17-on in 25 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde mit Äthyllithium umgesetzt. Beim üblichen Aufarbeiten erhielt man 0,6 g 11ß-Äthinyl-17iX -ätbyl-nß-hydroxy-^-östren^-on. Es wurde das 17ß-Acetat dieser Verbindung hergestellt.

Bei Verwendung von Magnesiumbromid anstelle von Äthyllithium· erhielt man 11ß-Äthinyl-17o( -allyl-17ß-hydroxy- Δ^Vöstren-3-on. Aus den 17ß-Hydroxyverbindungen wurden, wie oben, die 17ß-Pheny!propionate hergestellt.

Beispiel 3

a) 1>7 g p-Toluolsulfonsäure wurden zu einer Lösung von 156,5 g 11ß-Hydroxymethyl->A^/l'-östren-3,17-dion in 1560 ml Methylenchlorid, 1100 ml Äthandiol und 235 ml Triäthylorthoformiat gegeben. Nach 3 h langem Sieden unter Rückfluß wurde das Gemisch abgekühlt und in verdünnte NaHCO^-Lösung gegeben. Nach Aufarbeiten durch Extraktion mit Methylenchlorid wurde der Rückstand in 2000 ml Methanol gelöst. Nach Zugabe einer Lösung von 21 g Kaliumhydroxid in 210 ml Wasser wurde das Reaktions gemisch 1,5 h bei Raumtemperatur gerührt. Es wurde anschließend in 3 1 Wasser gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Auszug wurde mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum zur Trockne eingedampft. Man erhielt das rohe 11ß-Hydroxymethyl· ^ 5(1°)_östren-3,17-dion-3,17-diäthylenketal.

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b) 6,2 g des roben 11ß-Hydroxymethyl~A^K ^;-östren-3,17-dion-3,17-diäthylenketals wurden in 185 ml Aceton gelöst und nach Abkühlen auf -10 bis -15⁰C 4,9 ml 8n OrCU-Lösung innerhalb von 15 min zugetropft. Nach einer Reaktionszeit von 5 min bei -10 bis -15⁰G wurde überschüssiges GrO₅ mit einer Lösung von Natriumbisulfit entfernt. Das Aceton wurde unter Vakuum abdestilliert und das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt und anschließend mit Methylenchlorid extrahiert, Der Auszug wurde mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und nach Zugabe von etwas Pyridin unter Yakuum zur Trockne eingedampft. Beim Reinigen durch Chromatographie über Silikagel und Umkristallisieren aus Diäthyläther erhielt man 2 g 11ß-iOrmyl- A -östrea-3,17-dioa-3,17-diäthylenketal, Ep. 117⁰O (Zers.) und

[RJ²⁰ = +73,1° (in CHCU). "D-

c) Innerhalb von ungefähr 20 min wurden 5,9 ml einer 2,1m Lösung von Butyllithium in Hexan bei Raumtemperatur unter Stickstoffatmosphäre zu einer Lösung von 4,3 g Chlormethyltriphenylphosphoniumchlorid in 125 ml trockenem Diäthylather getropft. Nach ungefähr 15 min langem Rühren bei Raumtemperatur wurden 0,95 g 11ß-Formyl- A⁵^^1O'-östren-3,17-dion-3,17-diäthylenketal zugegeben und das Reaktionsgemisch anschließend 1 h gründlich gerührt. Es wurde dann in 500 ml Eiswasser gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert.

Nach Aufarbeiten durch Chromatographie über Silikagel erhielt man 0,6 g 11ß-(2«-Chlorvinyl)- 4⁵^¹⁰^-östren-3,17-dion-3,17-äthylenketal (cis/trans Verhältnis 1:3)·

d) 0,27 g Lithium wurden vorsichtig bei ungefähr -45°C unter Rühren zu einem Gemisch von 20 ml flüssigem Ammoniak und

30 mg Eisen-III-nitrat (9H₂O) gegeben. Nach weiterem 15 min langen Rühren bei -45⁰C wurde eine Lösung von 0,55 g 11ß-

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'-östren-3,17-dion-3,17-diäthylenketal in 6 ml trockenem Tetrahydrofuran zu der grauen Suspension innerhalb von ungefähr 2 min zugetropft.

Nach 45 min langem Rühren bei -45⁰C wurde der Ammoniak abgedampft und 20 ml Wasser vorsichtig zu dem Rückstand gegeben» Die wäßrige Schicht wurde mit Methylenchlorid extrahiert, der Methylen/a us zug mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum zur Trockne eingedampft.

Beim Umkristallisieren aus Diäthylather erhielt man 0,33 g 11ß-Äthinyl- d⁵^¹⁰^-östren-3,17-dion-3,17-diäthylenketa1, I¹P. 146-148⁰C.

Nach Hydrolyse der Ketalgruppe mit Salzsäure in Aceton erhielt man 0,2 g 11ß-Äthinyl- A -östren-3,17-dion, I"p. 133-137⁰C und

^^u = +215,3° (in CHOI,)·

D ^D

Beispiel 4

Eine Suspension von 7,4 g NaH (55 $-ige Suspension in Öl) in 137 ml trockenem Dimethylsulfoxid wurde unter Stickstoffatmosphäre auf 70⁰C erwärmt und 45 min bei dieser Temperatur gerührt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde eine Lösung von 66 g Triphenylmethylphosphoniumbromid in 285 ml trockenem Dimethylsulfoxid innerhalb von 15 min zugegeben und anschließend eine lösung von 11,5 g 11ß-IOrmyl- A⁵^¹°^-östren-3,17-dion-3,17-diäthylenketal (Beispiel 3a) in 115 ml trockenem Benzol innerhalb von 15 min. Nach 2,5 h langer Reaktion unter Stickstoff bei 70⁰C wurde das Reaktionsgemisch in 2,6 1 Eiswasser gegossen. Die Benzolschicht wurde abgetrennt und bis zur Neutralität mit Wasser gewaschen.

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^2%

Der Auszug wurde zur Trockne eingedampft und das entstandene Triphenylphosphinoxid mit Hilfe einer Verteilung zwischen Hexan und 70 #-igem Methanol entfernt.

Der Hexanauszug wurde zur Trockne eingedampft und in 285 ml Aceton aufgenommen und anschließend 90 min mit 1,4 ml konzentrierter Salzsäure gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend auf 50 ml eingeengt und in Wasser gegossen. Die Kristalle wurden abfiltriert.

Nach Umkristallisieren aus Methylenchlorid/Diäthyläther erhielt man 7,1 g 11ß-Vinyl-.4⁴-östren~3,17-dion, Fp. 179-181⁰C und

/ä7²⁰ = +183° (in CHCl,). "D °

Beispiel 5

a) Eine Lösung von 37,9 g 3-Methoxy-11ß-hydroxymethyl- A ¹»^>-^' '-östratrien-17-on-17-äthylenketal in 260 ml Methylenchlorid wurde zu einer Suspension von 63,4 g Bromtrioxid in 100 ml Pyridin und 1600 ml Methylenchlorid gegeben.

Nach 2,5 h langem Rühren bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch durch Filterhilfe filtriert. Die Methylenchloridschicht wurde abgetrennt, anschließend mit 5 $-iger NaHSO*- Lösung, Wasser,2n Schwefelsäure und schließlich mit Wasser zur Neutralität gewaschen. Der Auszug wurde unter Vakuum zur Trockne eingedampft und aus Methanol urakristallisiert. Man erhielt 28,6 g 3-Methoxy-11ß-formyl- ^^1>5'⁵^^1O^-östratrien-17_on-17-äthylenketal, Fp. 120,5-122,5⁰C.

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b) 146 ml einer 20 $-igen Lösung von Butyllithium in Hexan wurden zu 172 g Triphenylmethylphosphoniumbromid in 1720 ml trockenem Pyridin zugetropft. Das Reaktionsgemisch wurde unter Stickstoff zum Sieden erhitzt, bis alle Bestandteile gelöst waren, anschließend auf Raumtemperatur abgekühlt

und eine Lösung von 28,6 g 3-Methoxy-11ß-formyl- Λ¹ »3»5(1O)_ östratrien-17-on-17-äthylenketal in 86 ml trockenem Toluol zugegeben. Nach 90 min langer Reaktion am Siedepunkt wurde das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert.

Der Auszug wurde nacheinander mit 6n Schwefelsäure bis zur sauren Reaktion und mit Wasser zur Neutralität gewaschen und zur Trockne eingedampfte Der Rückstand wurde in Toluol aufgenommen und durch 1 : 10 Silikagel filtriert. Nach Eindampfen zur Trockne wurden die rohen Fraktionen aus Methylenchlor id-ifethanol umkristallisiert. Man erhielt 23 g 3-Methoxy-11ß-vinyl-/^ ' ⁵'⁵^¹°^-östratrien-17-on-17-äthylenketal, Pp. 76,5-77,5⁰C und

Ija7²⁰ = +36,3° (in CHOl,). "D ^

c) Ein Gemisch von 3-Methoxy-11ß-vinyl- Λ »^»-^ '-östratrien-17-on-17-äthylenketal und 1,5 g Kaliumhydroxid in 15 nil Triäthylenglykol wurde 5 h unter Stickstoff auf 200 bis 210⁰C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch aufgearbeitet durch Extraktion mit Methylenchlorid. Der erhaltene Rückstand in 20 ml Aceton wurde mit 0,1 ml konzentrierter Salzsäure 3 h bei Raumtemperatur behandelt. Nach Verdünnen mit Wasser und Extraktion mit Methylenchlorid erhielt man 0,6 g rohes 3-Hydroxy-11ß-vinyl-.Λ^Ί'⁵'⁵^ ■'-östratrien-17-on, das in 10 ml Methanol gelöst und mit 0,2 g NaBH. in 1 ml Wasser, in dem 20 mg Natriumhydroxid gelöst waren, behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt, anschließend überschüssiges Natriumborhydrid durch vorsichtige Zugabe von 50 $-iger Essigsäure entfernt. Nach Verdünnen mit Wasser wurde der Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen und durch Umkristallisieren gereinigt. Man erhielt

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- *Γ- 1Α-50 491

²* 2805430

0,45 g reines Hß-Vinyl-^d¹ '³'⁵^ ¹⁰)-östratrien-3,17-diol, Pp. 197,5-199,5⁰C;

Sr7²⁰ = +95° (in CHCl,:CH^OH 1:1).

d) Durch übliche Veresterung wurde Hß-Vinyl-/! '»^»^C '°)_ östratrien-3,17ß-diol in das 17ß-Dekanoat, 17ß-0yclooctylacetat und das 17ß-Valerat umgewandelt über den 3,17ß-Diester und teilweise Hydrolyse. Der 17ß-Tetrahydropyranyläther wurde durch Verätherung erhalten.

Beispiel 6

a) 4 g 11ß-Yinyl-^ -östren-3,17-dion und 1,6 ml Pyrrolidin in 16 ml Methanol wurden 3 h unter Stickstoffatmosphäre zum Sieden erhitzt. Nach Abkühlen und Abfiltrieren der Kristalle erhielt man 4,1 g "3-3?yrrolidin-11ß-vinyl-.d östradien-17-on.

b) 4,1 g 3-Pyrrodidin-11ß-vinyl-£. ' -östradien~17-on wurden zu einer Lösung von Ealiumacetylid (hergestellt aus 6,2 g Ealium-tert.-butoxid und Acetylen) in Tetrahydrofuran bei O bis 5°C gegeben und anschließend kontinuierlich 3 h lang bei dieser Temperatur Acetylen durch das Reaktionsgemisch geleitet. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend mit 2n Schwefelsäure angesäuert, mit Wasser verdünnt und durch Extraktion mit Methylenchlorid aufgearbeitet.

aurch Eindampfen unter Vakuum erhaltene Rückstand wurde in einem Gemisch von 78 ml Methanol, 12 ml Essigsäure, 14 ml Wasser und 11,5 g Natriumacetat 2,5 h beim Siedepunkt hydrolysiert. Nach Aufarbeiten durch Extraktion mit Methylenchlorid wurde der erhaltene Rückstand über 1:40 Silikagel mit Hilfe eines Lösungsmittelsystems aus Toluol : Äthylacetat 7:3 chromatographiert. Nach Umkristallisieren aus Diäthyläther erhielt man 1,1 g 11ß-Vinyl-17<* -äthinyl-^ß-hydroxy- A^-

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1A-50

3o

östren-3-on, Fp. 182,5-183,5⁰C und

^7²⁰ = +31° (GHCl.)., "D ^

c) Ausgehend von dem rohen 3-Hydroxy-11ß-vinyl-A '^'-^ '-östratrien-17-on (Beispiel 5c) wurde 11ß-Vinyl-17'-* -äthinyl- «4.1 »⁵»5(^1o)_östratrien-3,17ß-diol entsprechend Beispiel 6b hergestellt.

Beispiel 7

a) 4,6 ml Äthandithiol und 4,6 ml BF,-Ätherat wurden bei O⁰C unter Stickstoffatmosphäre zu einer Suspension von 4,0 g 11ß-Vinyl- A ~östren~3,17-dion in 50 ml Methanol gegeben. Nach 1 h langem Rühren wurde der Niederschlag abfiltriert, mit heißem Methanol gewaschen und bei 5O⁰C unter Vakuum getrocknet. Die erhaltenen 4,8 g 11ß-Vinyl-<A -östren-3,17-dion-3-äthylen-dithioketal wurden ohne weitere Reinigung verwendet.

b) Eine Suspension von 4,8 g 11ß-Yinyl- ^ -östren-3,17-dion-3-äthylen-dithioketal in 240 ml Methanol wurde 2 h mit 2,4 ζ Natriumborhydrid bei 0 bis 5⁰C gerührt.

Nach Zersetzung des überschüssigen Natriumborhydrids mit Essigsäure wurde das Reaktionsgemisch ausgegossen und der Niederschlag abfiltriert und getrocknet. Die erhaltenen 4,8 g 11 ß-Viny 1-1 Ιοί -hydroxy- -<d -östren-3-on-äthylendithioketal wurden ohne weitere Reinigung verwendet.

c) 4,6 ml Wasser und anschließend 8 ml Methyljodid wurden zu einer Suspension von 4,8 g 11ß-Vinyl-17ß -hydroxy- A -östren-3-on-3-äthylen-dithioketal in 80 ml Äthanol (96 Gew.-^) gegeben. Das Reaktionogemisch wurde 18 h zum Sieden erhitzt, aif ein Volumen von ungefähr 25 ml unter Vakuum eingedampft,

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mit 200 ml Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Der nach Entfernung des Lösungsmittels unter Yakuum erhaltene Rückstand wurde über 1:100 Silikagel mit Hilfe von Toluol : Äthylacetat (7:3) als lösungsmittelsystem chromatographiert.

Beim Umkristallisieren der reinun Fraktionen aus Cyclohexan erhielt man 2,8 g 11ß-Vinyl-1?ß-hydroxy-/^ -östren-5-on, Pp. 133⁰C und

/■*7²⁰ = +127° (CHpCl₉).

d) 11ß-Äthinyl-.*d -östren-5,17-dion wurden entsprechend Beispiel 7a bis c umgewandelt in 11ß-Äthinyl-17ß-bydroxy- Λ -östren-3-on (amorph)·

Hx 7²⁰ = +6°(in CH₀Cl₉).

D ^{ά ά}

e) Die nach Beispiel 7c bis d erhaltene 17-Hydroxyverbindung wurde auf übliche Weise mit dei- entsprechenden Carbonsäure in Pentan/Pyridin acyliert unter Bildung des 17ß-Dekanoats und des Vfß-Cyclooetylacetats

²⁰ = +83,4⁰Un CH₂Cl₂).

Beispiel 8

a) Eine Lösung von 4 g 11ß-Vinyl-17ß-hydroxy- A -östren-3-_otl_3_äthylen-dithioketal in 20 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde bei -40⁰C unter Stickstoffatmosphäre zu einer Lösung von 2,3 g Natrium in 90 ml flüssigem Animoniak gegeben. Nach 30 min langem Rühren bei -40⁰C wurde überschüssiges Natrium durch Zugabe von 15 ml Äthanol zerstört und der Ammoniak abgedampft. Der Rückstand wurde mit Wasser verdünnt, der entstandene Niederschlag abfiltriert, unter Vakuum getrocknet

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280549Q

und durch Säulenchromatographie gereinigt. Man erhielt 2,1 g reines 11ß-Vinyl- ü^-östren-17ß-ol.

b) Chromsäure-Oxidation von 11 ß-Vinyl-.<4 -östren-17ß-ol ergab Hß-Yinyl-^d -östren-17-on, das auf die in Beispiel 6 b beschriebene Weise in 11ß-Vinyl-17«-äthinyl-jd -östren-17ß-ol umgewandelt wurde.

Beispiel 9

Eine Suspension von 0,1 g 5 ^ Pd auf CaCO, in 20 ml Benzol v/urde mit Wasserstoff gesättigt und anschließend eine Lösung von 1 g 11ß-Vinyl-17p<-äthinyl-^-östren-nß-ol in 20 ml Benzol zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde unter normalem Druck bei Raumtemperatur hydriert, bis 1 Äquivalent Wasserstoff aufgenommen worden war. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Silikagel gereinigt.

Man erhielt 0,5g reines 11ß,-17<?( -Divinyl->d -östren-17ß-ol.

Beispiel 10

a) 1 g 11ß-Äthinyl-A⁵^¹°^-öfJtren-3,17-dion-3,17-iiiäthylenketal wurde auf die in Beispiel 9 beschriebene Weise hydriert, bis 1 Äquivalent Wasserstoff aufgenommen worden war.

b) Man erhielt 0,4 g 11ß-Vinyl- A⁵^¹⁰^-Ostren-3,17-dion-3,17-diäthylenketa1, das durch Hydrolyse mit Chlorwasserstoffsäure in Aceton umgewandelt wurde in 0,3 g 11ß-Vinyl- Λ-östren-3,17-dion, Pp. 179-181⁰C,

~° = +183° (CHCl.).

D ^D

- 28 -

809833/09 27

- aer- IA-50 491

Beispiel 11

2.6 g Natriumhydrid (eine 55 bis 60 ?6-ige Suspension in Öl) wurden in 50 ml trockenem Dimethylsulfoxid (DMSO) suspensiert. Das Reaktionsgemisch wurde 1 h in ein Wasserbad von 75⁰C gegeben, dann auf Raumtemperatur abgekühlt und anschließend eine Lösung von 21,4 g Methoxymethyldiphenylphosphoniumchlorid in 70 ml trockenem Dimethylsulfoxid zugegebene Nach weiterem 15 min langen Rühren bei Raumtemperatur wurde eine Lösung von

4.7 g>d⁵-Östren-3,11,17-trion-3,17-diäthylenketal in 30 ml trockenem Dimethylsulfoxid zugegeben. Das ganze wurde 5 h im Wasserbad bei 6O⁰C gerührt und anschließend in 1,5 1 Eiswasser gegossen. Nach Extraktion des Methylenchlorids/md Chromatographie über Silikagel erhielt man 2,6 g 11-Methoxy-methylen- ^P-östren-3,17-dion-3,17-diäthylenketal, ϊρ· 199,5-202⁰C und

£5<7²⁰ = +29,1° (1 fo CHCl,).

"D ^?

Die 11-Methoxymethylenverbindung wurde durch teilweise Hydrolyse umgewandelt in 11ß-JPormyl-A'⁾-östren-3,17-dion-3,17-diäthylenketal, aus dem 11ß-Vinyl- ,A^4--Ostren-3,17-dion, Pp. 179-181⁰C und

I7x7²° = +183° (CHCl,),

D ^J

wie in Beispiel 4c beschrieben, erhalten wurde.

Beispiel 12

7 g Natrium wurden in einzelnen Anteilen zu einer Lösung von 1,2 g 11ß-Jodvinyl-xd^-östren-3,17-dion-3,17-diathylenketal in 55 ml Alkohol gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde dann 3 h unter Rückfluß erhitzt und anschließend durch Abdampfen des Alkohols unter Vakuum zu einer geringen Menge eingeengt.

- 29 -

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1A-50 421

2805480

Nach Verdünnen mit Wasser wurde das Reaktionsgemisch mit Methylenchlorid extrahiert. Der Methylenchloridauszug wurde mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum zur Trockne eingedampft (0,7 g). Mit Hilfe von HOl erhielt man aus dem Rückstand auf bekannte Weise 0,4 g 11ß-Vinyl- -4⁴-östren-3,17-dion, Pp. 179-181⁰G und

/--t20

ÜÜ = +183° (GHClJ.

D ■>

Beispiel 13

Eine Suspension von 3,7 g NaH (55 $-ige Suspension in Öl) in 70 ml trockenem Dimethylsulfoxid wurde unter Stickstoffatmoüphäre auf 70 0 erhitzt und dann 45 min gerührt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde eine Lösung von 33 g Triphenylmethylphosphoniumbromid in 140 ml trockenem Dimethylsulfoxid und eine Lösung von 6,0 g 11ß-Acetyl-A -östren-3,17-dion-3,17-diäthylen-r ketal in 60 ml trockenem Dimethylsulfoxid nacheinander zugegeben, Nach 3 h langem Rühren des Realrbionsgemisehes bei 70⁰O unter Stick3toffatmosphäre wurde das Gemisch in 1,3 1 Eiswasser gegossen und 30 min gerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und mit einem kalten (O⁰C) Gemisch von Methanol und Wasser (1:1) gewaschen, um Triphenylphosphinoxid zu entfernen. Der Rückstand wurde bei 70⁰C getrocknet. Man erhielt 5,9 g 11ß-Isopropenyl- ^ -östren-3,17-dion-3,17-diäthylenketal, das bei Hydrolyse in 60 ml Aceton und 0,6 ml konzentrierter Salzsäure (3h langes Rühren bei Raumtemperatur) Extraktion mit Methylenchlorid, Neutralisation des Auszuges und Trocknen über Na2S0. , Filtrieren und Eindampfen des Aufzugs zur Trockne und Chromatographie des Rückstands über Silikagel und Umkristallisieren aus Diäthyläther, 4,1 g 11ß-Isopropenyl- /^ -östren-3,17-dion ergab.

Auf ähnliche Weise, wie in Beispiel 6a und b beschrieben, wurden 4,1 g 11ß-Isopropenyl-,4 -östren-3,17-dion umgewandelt in 1,2 ζ 11ß-Isopropenyl-17iX-äthinyl-17ß-hydroxy-^l -östren-3-oti.

- 30 803333/0927

1A-50 491

280549Q

Beispiel 14

Nach dem Verfahren des Beispiels 1, jedoch unter Weglassen der Stufen d bis h und unter Verwendung von Ithylvinyläther zur Verätherung der 3-Hydroxygruppe (temporärer Schutz) in Stufe a, wurden 25 g 3-Hydroxy-11-(E)-athyliden-A¹ '⁵'⁵^^1O^-östratrien-17-on. umgewandelt in 4,2 g 1 iß-Äthinyl-3-hydroxy- Λ¹ »5»5( 1O)__ östratrien-17-on. Reduktion des 17-Ketons nach dem Verfahren des Beispiels 7b ergab 11ß-Äthinyl- /4¹»⁵»^¹⁰)-östratrien-3,17ß-diol, während die Äthinylierung nach dem Verfahren des Beispiels 6b 11ß,17<* -Diäthinyl-^d^{1 >;>}'⁵^^1O^-üstratrien-3,17ßdiol ergab«

Beispiel 15

a) Fach dem Verfahren der Beispiele 7a, 7b und 8a wurde ^! Hß-Äthinyl- A -östren-3,17~dion umgewandelt in 11ß-äthinyl- A -östren-17ß~ol, aus dem nach dem Verfahren des Beispiels 8b 11ß,17 c\-Diäthinyl-^-östren-17ß-ol erhalten wurde·

b) Bei Verwendung von Allylmagnesiumbromid anstelle von Kaliumacetylid bei dem unter a beschriebenen Verfahren erhielt man 11 ß-Äthinyl-17 (A -allyl- Λ^-östren-i 7ß-ol.

c) Auf ähnliche Weise, wie oben unter a beschrieben, wurde 11ß-Isopropenyl- A -östren-3,17-dion umgewandelt in 11ß-Isopropenyl-17i< -äthinyl- /r-östren-17ß-ol·

Beispiel 16

a) Unter Stickstoffatmosphäre wurden 7,5 g Kalium-tert.-butylat und 65 ml trockenees tert.-Butanol unter Rühren zu einer Lösung von 2,5 g/4^-Östren-3,11,17-trion-3,17-diäthylenketal in 80 ml trockenem Tetrahydrofuran gegeben. Zu diesem Gemisch

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U-50 491

wurde eine Lösung von 2,62 g Tosylmethylisocyanid in 20 ml trockenem Tetrahydrofuran bei Raumtemperatur im Laufe von 3,5 h zugegeben«

Nach weiterem 1-stündigen Rühren bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch in 1,5 1 Eiswasser gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Auszug wurde mit V/asser neutral gewaschen, über Na₂SO. getrocknet, filtriert und im Vakuum zur Trockne eingedampft« Beim Chromatographieren dea Rückstandes über neutrales Silikagel (Elution mit Hexan/Äthylacetat 1:1) und Umkristallisieren aus Äther/ Pentan,erhielt man 0,9 g Hß-Cyano- A-östren-p.^-dion-3,17-diäthylenketal, Pp. 117,5-118,5⁰C

b) Eine Lösung von 0,9 g 11ß-Cyano-_J!d^-östren-3,17-dion-3,17-diäthylenketal in 20 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde zu einer Lösung von Methylmagnesiumbromid in 50 ml trockenem Diäthyläther (hergestellt aus 2 g Magnesium und Methylbromid) unter Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur gegeben.

Nach 6 h langem Erhitzen unter Rückfluß wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und 75 ml 50 $-ige Essigsäure zugegeben. Das Gemisch wurde dann 15 min unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen und Verdünnen mit Wasser wurde die Ätherschicht von der wäßrigen Schicht abgetrennt und die wäßrige Schicht mit Diäthyläther extrahiert« Der Ätherauszug wurde mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und itf) Vakuum zur Trockne eingedampft. Beim Chromatographieren über neutrales Silikagel und Umkristallisieren aus Äthanol erhielt man 0,6 g 11ß-Acetyl-2l⁵-östren-3,17-dion-3,17-diäthylenketal, Pp. 179-180,5⁰C

- 32 -

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- 38- - 1A-50 491

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Beispiel 17

Nach einem Standardverfahren zur Herstellung von Östradiol-17ß-estern (Umsetzung des 3,17ß-Diols mit dem Carbonsäurechlorid in Aceton/Pyridin und teilweise Hydrolyse des 3,17ß-Diesters unter Bildung des 3,17ß-Diol-17ß~esters) wurde 11ß-Äthinyl- .Λ¹ >³'⁵^¹⁰^-Ostratrien-3,17ß~diol (Beispiel 14) umgewandelt in die folgenden 17ß-Ester:

17ß-Undekanoat

17ß-Cyclo-octylacetat

17ß-4,4'-Diäthyl-hexanoat·

ORlGhNAL INSPECTED

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Claims

BK. ING. F. WtTKSTHOFF I)U-K. ν. l'KOIIMANN DU. ING. D. 15KIIHKNS DIPI- ING. It. GOKTZ PATENTANWÄLTE 8000 ilUNCIIKN DO SCUWPIB KKSTHASSE S ΤΗΙ,ΈΙ'ΌΝ (080) 00 Si TELEX 5 2* OTO 1ΊΙΟΙΕΟΓΡΑΤΕΚΤ ΜβΐίΟΠΕΚ 1A-50 491 Anmelder: AKZO U.V. Patentansprüche

1. ) In 17ß-Stellung substituierte Steroide der Östranreihe der Eormel

in der

a) R₁ O oder (oc Y)(BZ) ist, wobei Y ein Wasserstoffatom, einen ungesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 2 bis ungefähr 4 Kohlenstoffatomen, einen gesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit ungefähr 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und Z eine freie veresterte oder verätherte Hydroxygruppe bedeutet,

c) der Rine; A die Struktur

or

(II)

(III)

besitzt, wobei R^ (bei Verbindung II)" eine freie,veresterte oder verätherte Hydroxylgruppe ist und R₅ (bei Verbindung III) ein Sauerstoffatom oder zwei Wasserstoffatome bedeutet.

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2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R^, wenn A die Struktur II besitzt, eine OH-Gruppe ist.

3. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß R₁ (ix -H)(B-OH) ist, wobei die OH-Gruppe mit einer Estergruppe mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen verestert sein kann.

4. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet , daß R₁ (c\ -Äthinyl)(ß-OH) ist.

5« Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß R₁ (<X-Allyl )(ß-OH) ist, A die Struktur III besitzt und R₅ H₂ ist.

6. Verbindung nach Anspruch 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß R₂ und R₇ jeweils ein Wasserstoffatom sind.

7. Verbindung nach Anspruch 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß R₂ und R^ zusammen eine Kohlenstoff-Kohlenstoffbindung bedeuten.

8. Verfahren zur Herstellung der Verbindung nach Anspruch 1 bis I₇ dadurch gekennzeichnet, daß man

a) ein entsprechendes 11-Methylen- oder 11,11-Äthylidensteroid, bei dem empfindliche Gruppen in 5- und/oder 17-Stellung, soweit vorhanden, temporär geschützt sind, umsetzt mit Diboran und Wasserstoffperoxid; die erhaltene 11ß-Hydroxymethyl- oder 11ß-(1»-Hydroxy)-äthylverbindung in die entsprechende 11ß-Formyl- oder 11ß-Acety!verbindung umwandelt; die 11ßlOrmylverbindung umsetzt mit einer Verbindung CHJi, in der M ein Lithiumatom oder einen Mg-HaIogenrest bedeutet unter Bildung der 11ß-(1'-Hydroxy)-äthy!verbindung, die zu der entsprechenden 11ß-Acetylverbindung oxidiert wird, oder umsetzt mit einem Wittigreagens der Formel

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- 3 - 1A-50 491

280&49Q

in der A₁, A₂ und A_v jeweils eine Alkyl- oder Arylgruppe und Rg ein Wasserstoff- oder Halogenatom ist, umsetzt unter Bildung der 11ß-Vinylverbindung oder entsprechenden 11ß-(2«-Halogen)-vinylverbindung, die bei Dehydrohalogenierung die 11ß-Äthinylverbindung ergibt; die 11ß-Acety!verbindung umsetzt mit dem oben angegebenen Wittigreagens, wobei Rg H ist unter Bildung der 11ß-Isopropenylverbindung oder mit Hydrazin, woraufhin das so erhaltene Hydrazon umgesetzt wird mit Jod unter Bildung der 11ß-(1'-Jod)-vinylverbindung, die bei Dehydrohalogenierung die 11ß-Äthinylverbindung oder bei Reduktion die 11ß-Vinylverbindung ergibt j oder

b) ein entsprechendes 11-Oxosteroid umsetzt mit einem Wittigreagens der oben angegebenen Formel, bei dem Rg OCH* ist unter Bildung der entsprechenden HMethoxymethylenverbindung, die bei Hydrolyse die 1iß-IOrmylverbindung ergibt, die weiter, wie unter a)angegeben, umgesetzt wird; oder umsetzt mit Tosylmethylisocyanid, die so erhaltene 11ß-Cyanoverbindung umsetzt mit einer Verbindung CH₅X, in der X ein Lithiumatom oder den Rest Mg-Halogen bedeutet und das so erhaltene Imin hydrolysiert zu der Hß-Acetylverbindung, die weiter, wie unter a) angegeben, umgesetzt wird;und die in der 11ß-Stellung substituierte Verbindung weiter erwünschten Substituenten nach einem der folgenden Verfahren einführt:

c) Hydrolyse von Schutzgruppen;

d) Reduktion des 3-Methyläthers einer Α-aromatischen Verbindung mit einem Alkalimetall in flüssigem Ammoniak und anschließende Säurebehandlung unter Bildung der entsprechenden 3-Oxo-A -

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Verbindung unter der Voraussetzung, daß diese Reduktion und die Säurebehandlung an einem Zwischenprodukt innerhalb der Reaktionsfolge ajoder b)stattfindet;

e) Entfernung einer 3-Oxo-G-ruppe durch Thioketalisierung und reduktive Abspaltung der 3-Thioketalgruppe;

f) Oxidation einer 17ß-Hydroxygruppe;

g) Reduktion einer 17-Oxo-G-ruppe;

h) Reaktion einer 17-Oxo-Gruppe mit einem Metallderivat eines gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffs;

i) teilweise Hydrierung einer 11ß-Äthinyl- und/oder 17^-Ä'thinylgruppe zu der Vinylgruppe;

j) Veresterung einer Hydroxygruppe in 3- und/oder 17-Stellung; k) Verätherung einer üydroxygruppe in 3- und/oder 17-Stellung.

9. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach Anspruch bis 7, gegebenenfalls zusammen mit üblichen Trägern und/oder Exzipientien.

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