DE2360443A1 - D-homo-20-ketopregnane - Google Patents
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Classifications
-
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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-
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Description
Berlin, den 30. November 1972
D-Homo-20-ketopr e gnane
Die Erfindung betrifft neue D-Hoiao-20-ketopregnane der' allgemeinen
Pormel I
(I) , worin
Sauerstoff,
oder
oder niederes Acyl steht,
Wasserstoff oder Methyl, .OH
Sauerstoff,
, wobei- E1- für VJasserstoff
oder <τ^" und
v- OH
Wasserstoff, Hydroxy oder Acyloxy, wobei das 5-ständige
Wasserstoffatom α- oder ß-ständig sein kann, bedeuten.
— 2 —
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Unter Acyl oxy sollen Säurereste verstanden werden, die sich von Säuren ableiten, die in der Steroidcheraie üblicherweise für
Veresterungen angewandt werden. Bevorzugte Säuren sind Carbonsäuren
mit 1 bis 15 Kohlenstoffatomen. Die Carbonsäuren können
auch ungesättigt, verzweigt, mehrbasisch oder in üblicher Weise, zum Beispiel durch Hydroxy-,- Amino-, Oxogruppen oder
Halogenatome, substituiert sein. Geeignet sind auch cycloaliphatische,
aromatische, gemischt aromatisch-aliphatisehe oder
heterocyclische Säuren, die ebenfalls in üblicher Weise substituiert, zum Beispiel durch Halogenatome, sein können. Als bevorzugte
Säuren zur Ausbildung des Acylrestes seien beispielsweise genannt: Essigsäure, Propionsäure, Capronsäure, önanthsäure,
Undecylsäure, Ölsäure, Trimethylessigsäure, Halogenessigsäure,
Dichloressigsäure, Cyclopentylpropionsäure, Cyclohexylessigsäure,
Pheny!propionsäure, Phenylessigsäure, Phenoxyessigsäure, Dialkylaminoessigsäure,
Piperidinoessigsaure, Bernsteinsäure, Benzoesäure und andere. Für die Herstellung wasserlöslicher Präparate
sind die Monoester zweibasischer Säuren und ihre Salze geeignet, wie z.B. das Hemisuccinat-Natriumsalz.
Unter niederem Acyl sollen Säurereste verstanden sein, die sich von niederen Carbonsäuren ableiten. Bevorzugte Säuren sind solche
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mit bis zu fünf Kohlenstoffatomen. Genannt seien "beispielsweise
Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure und Capronsäure.
Die neuen D-Homo-20-ketopregnane besitzen wertvolle pharmakologische
Eigenschaften. Sie sind insbesondere zentraldepressiv, anaesthetisch-narkotisch wirksam und besitzen bei
hoher Wirksamkeit eine kurze Induktionszeit. Sie führen nach
kurzer Induktionszeit bei parenteraler Applikation zu
Anaesthesie.
Es ist bekannt, daß einige Steroidverbindungen, insbesondere
solche aus der Pregnanreihe, zentral-depressiv, anaesthetischnarkotisch
wirksam sind und einen Einfluß auf die Membranpermeabilität
ausüben (J.A.Sutton, Postgrad.Med.J., 48 Suppl.2
(1972). .
Die neuen D-Homo-20-ketopregnane zeigen im Vergleich zu den
bekannten Steroiden der Pregnanreihe eine überraschend kurze Induktionszeit bei hoher Wirksamkeit. So ist beispielsweise
das 3oc-Hydroxy-D-homo-5a-pregnan-20-on im Vergleich zum bekannten
21-Hydroxy-5ß-pregnan-3.20-dion-21-hemisuccinat-H"atrium nach
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~ /j- —
einer Minute p.i. (nach der Injektion) fünfmal wirksamer.
Diese überlegene anaesthetische Wirksamkeit wurde an männlichen
NMRI-MaUsen im Gewicht von 20-25 g untersucht. Dazu
wurden die Steroidverbindungen in 10%igem polyhydroxyäthyliertem Eizinusöl suspendiert und unter Zusatz von
0,9%iger Kochsalzlösung in randomisierter Anordnung intravenös appliziert, wobei das Injektionsvolumen 10 ml/kg
Körpergewicht betrug und innerhalb von 10 Sekunden injiziert wurde. Unmittelbar nach der Injektion wurden die Versuchstiere in Hückenlage auf eine Wärmeplatte (35 °C) gelegt und der Verlust des Stellreflexes bestimmt» Ein Verlust des
Stellreflexes lag vor, wenn sich die Versuchstiere nicht innerhalb von 30 Sekunden in die Bauchlage mit Kontakt aller 4
Pfoten zur Unterlage aufrichteten. Die Auswertung erfolgte durch statistische Probitanalyse.
0,9%iger Kochsalzlösung in randomisierter Anordnung intravenös appliziert, wobei das Injektionsvolumen 10 ml/kg
Körpergewicht betrug und innerhalb von 10 Sekunden injiziert wurde. Unmittelbar nach der Injektion wurden die Versuchstiere in Hückenlage auf eine Wärmeplatte (35 °C) gelegt und der Verlust des Stellreflexes bestimmt» Ein Verlust des
Stellreflexes lag vor, wenn sich die Versuchstiere nicht innerhalb von 30 Sekunden in die Bauchlage mit Kontakt aller 4
Pfoten zur Unterlage aufrichteten. Die Auswertung erfolgte durch statistische Probitanalyse.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich in besonderem Maße zur Narkoseeinleitung, wobei die Anaesthesie nach Induktion
des Betäubungszustande durch ein Inhalationsanaesthetikum
wie z.B. Ither, Halothan, Lachgas usw. aufrechterhalten
wird. Pur verschiedene therapeutische oder diagnostische
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Operationen ist die anaesthetische Wirkung der erfindungsgemäßen
Verbindungen auch, allein ausreichend. Die anaesthetische
Wirkung kann in diesem Fall durch, wiederholte oder kontinuierliche
Verabreichung aufrechterhalten werden» Die erfindungsgemäßen Verbindungen führen im allgemeinen im Vergleich zu bisher
bekannten steroidalen Anaesthetika zu besonders geringen unerwünschten Nebenwirkungen.
Die Anaesthetika auf Basis der erfindungsgemäßen Verbindungen
werden entsprechend der üblichen"pharmazeutischen Praxis mit Hilfe eines oder mehrerer Trägeriaaterialien, Lösungsvermittler
oder Bindemittel formuliert. Die Zubereitungen der erfindungsgemäßen
anaesthetischen Verbindungen werden im allgemeinen intravenös, in gewissen fällen auch durch intramuskuläre Injektion,
z.B. bei Kindern, verabreicht.
Der Anwendungsbereich umfaßt die Verwendung als Anaesthetikum sowohl in der Human- als auch in der Veterinärmedizin. Eine
Dosis von 0,1 bis 5 mg/kg Körpergewicht ist im allgemeinen bei intravenöser Verabreichung für einen durchschnittlichen
Menschen ausreichend. Die bevorzugten Dosen liegen im Bereich
von 0,2 bis 2 mg/kg. Die Dosis ist abhängig von dem physischen
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Zustand des Patienten und dem Grad und der Dauer der angestrebten
Betäubungswirkung. Durch Variation der Dosis ist es möglich, Narkosedauern von 10 Minuten bis zu einer Stunde oder
mehr zu erreichen. Wenn eine längere Betäubungszeit aufrechterhalten
werden soll, können die Dosierungen wiederholt werden. wobei derartige wiederholte Dosierungen im allgemeinen der
ersten Dosis entsprechen oder in geringerer Dosis verwendet werden. Es kann aber auch eine kontinuierliche Verabreichung,
z.B. in einer Menge von 0,05 "bis 1 mg/kg/Minute, durchgeführt
werden.
Wenn die anaesthetisehen Zubereitungen intramuskulär verabreicht
werden sollen, sind im allgemeinen höhere Dosen erforderlich, die mindestens doppelt so hoch liegen wie bei der
intravenösen Applikation.
Die Erfindung betrifft ausserdem ein Verfahren zur Herstellung
von D-Homo-20-ketopregnanen der allgemeinen Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man in D-Homo-20-ketopregnarien
der allgemeinen Formel II
(II), worin
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E1, E2, E^ und E. die oben angegebene Bedeutung haben und
C^ Ct- Gr- und C-, η C^7 einfache oder doppelte Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindungen,
jedoch keine kumulierten Doppelbindungen, darstellen, die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen
katalytisch hydriert, gegebenenfalls Hydroxygruppen oxydiert und Ketogruppen reduziert und gegebenenfalls anwesende
Acylgruppen in an sich bekannter Weise hydrolysiert und mit der letztlich gewünschten Säure verestert»
Die Hydrierung der Δ , tP und/oder Δ '-Doppelbindungen
erfolgt mit V/asserstoff in Gegenwart von Edelmetallkatalysatoren in feinverteilter Form wie zoB„ Palladium auf '.Trägermaterial
wie Kohle, Calcium- oder Strontiumcarboiiat oder Platinmohr in einem inerten Lösungsmittel wie z.Bo Methanol,
Äthanol, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Dimethylacetamid,
Dioxan, Essigester oder Gemische dieser Lösungsmittel.
Zur Oxydation von Hydroxygruppen in 3~ oder 11-Stellung wird
das D-Homo-steroid in einem geeigneten Lösungsmittel aufgenommen und mit Chromsäure in einem geeigneten Eeaktionsmedium
wie Eisessig oder Schwefelsäure/Aceton oder Pyridin/Methylenchlorid
oder mit Pyridin-Schwefeltrioxid-Komplex in Dimethylsulfoxid/Iriäthylamin
behandelt.
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Zur selektiven Oxydation der 3-Hydroxygruppe in Gegenwart der
11-Hydroxygruppe wird das D-Homosteroid mit Alumini um-isopropyl at
in Gegenwart eines aliphatischen oder cycloaliphatischen Ketons
wie z.B. Aceton oder Cyclohexanon in der V/ärme behandelt. Möglich ist aber auch die direkte Oxydation mit Sauerstoff in Gegenwart
von Platindioxid in wässrigem Aceton.
Geeignete Lösungsmittel sind solche, die gegenüber den Oxydationsmitteln inert sind. Beispielsweise seien genannt
aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol oder Toluol, cyclische
Kohlenwasserstoffe wie Hexan, chlorierte Kohlenwasserstoffe
wie Methylenchlorid oder Äthylenchlorid und monocyclische Heterocyclen wie Pyridin oder Dioxan.
Zur selektiven Reduktion einer 3- und/oder 11-ständigen Ketogruppe
wird das in einem inerten Lösungsmittel gelöste D-Homo-20-keto-steroid entweder bei Temperaturen unterhalb Raumtemperatur
mit einem komplexen Metallhydrid wie z.B. Lithiumaluminium-tri-tert.-butoxyhydrid
oder Natriumborhydrid oder direkt mit Wasserstoff in Gegenwart von Raney-Nickel in einer
niederen Carbonsäure wie z.B. Ameisensäure oder Essigsäure unter Druck im Bereich von 30-300 atü hydriert. Gegenüber
komplexen Metallhydriden inerte Lösungsmittel sind z.B. Äther
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wie Diäthyläther oder Tetrahydrofuran, Dioxan, Äthylen-'
glykoldimethyläther und Diäthylenglykoldimethyläther, gegebenenfalls
Alkohole wie Methanol oder Äthanol. Geeignet ist aber auch die Reduktion mit !Eriphenyl-phosphin in ■ Isopropanol
in Gegenwart von Iridiumtetrachlorid. Eine gegebenenfalls gewünschte Verseifung erfolgt nach an sich
bekannten Methoden, beispielsweise mit alkoholischer Kalilauge oder· mit methanolischer Salzsäure.
Die sich gegebenenfalls anschließende Veresterung mit der
letztlich gewünschten Säure erfolgt gleichfalls nach an sich bekannten Methoden. Eine bevorzugte Methode ist die Reaktion
mit einem reaktionsfähigen Säurederivat in Gegenwart eines
basischen Reagenzes wie z.B. der Umsatz mit einem Säurechlorid oder Säureanhydrid in Gegenwart von Pyridin.
Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Verbindungen
können ineinander überführt werden. Diese Verfahrensvariante läßt sich insbesondere auf die Umwandlung der
äquatorialen 3ß-Alkohole in die entsprechenden axialen Joe-Alkohole
anwenden.
So ist es möglich, das 3ct-Hydroxy-D-homo-5a-pregnan-20-on
über die Zwischenstufe des 5ß-Mesyloxy-steroids, das mit
- 10 509823/0924
Lithiumacetat in der Wärme und anschließend mit Kalilauge
"behandelt wird, aus dem entsprechenden 3ß-Hydroxy-D-homo-5<x-pregnan
herzustellen.
Es ist aber auch möglich, das 3ß~Hydroxy-D-homo-5oc-pregnan
durch Chroinsäureoxydation zum 3-Keto-D-honio~5a-pregnan
zu oxydieren, welches mit Raney-Nickel unter Drück in Gegenwart einer niederen Carbonsäure zum entsprechenden 3oc-Hydroxy-D-homo-5a-pregnan
hydriert wird.
Eine bevorzugte Ausführungsform besteht darin, daß man das
3ß-Hydroxy~D-homo-5cc~pregnan mit Tripheny!phosphin und Ameisensäure
in Gegenwart von Azodicax-bonsäurediäthylester zum 3<xiOrmyloxy-D-homo-5a-pregnan
umsetzt und dieses beispielsweise mit methanolischer Kalilauge zum 3a-Hydroxy-D-homo~
5oc-pregnan verseift.
- 11 509823/0924
2360A43
38»9 S 3a-Acetoxy-D-homo-5ß-pregnan-11.20-dion /hergestellt z.B.
nach R.O.Clinton et al. JACS 80,3395 (1958)7 werden in 400 ml
Methanol und 400 ml Methylen-chlorid mit 8 g Kaiiumhydroxid
2 Stunden "bei Kaumtemperatur gerührt. Bach Zugabe von 8 ml Essigsäure wird im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in
Methylenchlorid aufgenommen, die Methylenchloridlösung mit Wasser gewaschen und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird
aus Methanol umkristallisiert. Man erhält 32,1 g 3oc-Hydroxy-D-homo-5ß-pregnan-ll,20-dion
vom Schmelzpunkt 202-204 0C.
Eine Lösung von 4,2 g 5ß-Hydroxy-D-hom.o-pregna-5.17(17a)-dien-20-on
in 500 ml Methanol wird in Gegenwart von 900 mg
Palladium-Kohle (10%ig) hydriert, bis die Wasserstoffaufnahme
beendet ist. Der Katalysator wird abfiltriert und die Lösung
im Vakuum eingedampft. Nach TJmkri st alii sation aus Methanol
erhält man 3,1 g 3ß-Hydroxy-D-homo-5a-pregnan-20-on vom
Schmelzpunkt I9O-I9I 0C.
- 12 -
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30 g 3ß-Hydroxy-D-homo-pregna-5-17(17a)-dien-20-on werden
mit 875 ml Toluol und 250 ml Cyclohexanon zum Sieden erhitzt,
ca. 200 ml abdestilliert und 13,75 S Aluminium!sopropylat
gelöst in 125 ml Toluol zugegeben. Das Eeaktionsgemisch wird 4-5 Minuten unter leichtem Abdestillieren erhitzt, abgekühlt
auf 20 0C, mit In Salzsäure und Wasser gewaschen und im Vakuum
eingedampft. Der ölige Rückstand kristallisiert beim Versetzen mit Pentan. Die Pentanlösung wird abdekantiert und das so
erhaltene Rohprodukt aus Aceton-Hexan umkristallisiert. Man erhält 20,5 S D-Homo-pregna-4.17(17&)~dien-3.20-dion vom
Schmelzpunkt 169-171 0C.
11 g D-Homo-pregna-4.17(17a)-dien-3.20-dion werden in 300 ml
Äthanol gelöst und nach Zugabe von 1,1 g 10%iger Palladiumkohle hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und die Lösung eingedampft.
Durch Chromatographie an Silicagei (Gradient: Methylenchlorid/Methylenchlorid-Essigester
8:2) erhält man 4,2 g D-Homo-5B-pregnan-3.20-dion
(Schmelzpunkt 164-165 0C nach Umkristallisation aus Methanol) und 2,7 g D-Homo-5«-pregnan~3.20-dion
(Schmelzpunkt 150,5 - 151 0C nach Umkristallxsation aus
Aceton/Hexan).
1 g D-Homo-5a-pregnan-3.20-dion wird in 50 ml Tetrahydrofuran
gelöst, auf -15 °C gekühlt und mit 1,3 g Lithiumaluminiumtri-tert.-butoxyhydrid
verset&t. Das Eeaktionsgemisch wird
30 Minuten bei -15 0C gerührt und snschliessend in schwefelsaures
Eiswasser eingegossen. Nach Extraktion mit Methylen-
- 13 509823/0924
Chlorid und Waschen mit Wassei- wird im Vakuum eingedampft.
Nach. Umkristallisation aus Aceton erhält man 830 mg 3ß-ily<3ro"xy-D-homo-5a-pi'egnan-20-on
vom Schmelzpunkt 19O-I9I °C.
770 mg D-HoEio-5ß-pregnan-5,20-dion werden in 40 ml Tetrahydrofuran
mit 1 g Lithiumalumi nium-tri-tert.-butoxyhydrid bei
-15 C innerhalb von "30 Minuten reduziert, !lach. Aufarbeitung
wie im Beispiel 4- besenrieben erhält man 577 mg 3a-Hydroxy~
B-homo-5ß-pregnan-20-on vom Schmelzpunkt 147-148 0G.
5 g 21-Acetoxy-3ß-hydroxy-D-homo-5-pregnen-20-on /hergestellt
z.B. nach R.M.Dodson et-al. JACS ^^1^2 (195317 werden in
5OO ml Methanol nacn Zugabe von 500 mg 10%iger Palladi.um-ICohle
hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und die Lösung bis
zur beginnenden Kristallisation eingeengt. Man erhält 4,6 g .
21-Acetoxy-3ß-hydroxy-D-lioiao-5cc-pi>egnan~20-on. E1. 159-160 C.
Beispiel 7 ' ■
Eine Lösung von 2,3 6 3ß-Hydroxy-D-homo~5a-pregnan-20-on
in -20 ml Pyridin wird auf O 0G gekühlt und unter Rühren mit
1,15 ml Methansulfochlorid tropfenweise versetzt. Man rührt
30 Minuten bei 20 °C nach., fällt in Eiswasser, saugt das ausgefallene
Produkt ab, nimmt in MethylenOnlorid auf, wascht
mit Wasser und dampft im Vakuum ein. Eine Analysenprobe des
3ß-Mesylöxy-D-hömo-5a-pregnan-2Ö-on schmilzt nach Umkristallisation
aus Aceton bei 139—0
- 14 .509823/0924
2,8 g des rollen Mesylats werden in 100 ml Eisessig mit 5 g
Lithiumacetat 3 Stunden unter Kückfluß erhitzt. Anschließend
wird die Lösung im Vakuum eingedampft, der Rückstand in Methylenchlorid
gelöst, mit einer Natriumhydrogencarbonat-Lösung und
Wasser gewaschen und eingedampft. Es werden 2,6 g 3a-Acetoxy-D-homo-5«-pregnan-20-on
erhalten. Schmelzpunkt 152 - 153,5 0C. ..---.
2,6 g 3c£-Acetoxy-D-homo-5«-pi'egnan-20-on werden in 150 ml
Methanol und 300 mg Kaliumhydroxid 5 Stunden unter Rückfluß
erhitzt. Nach Zugabe von 1 ml Eisessig wird im Vakuum eingedampft, in Methylenchlorid aufgenommen, mit Wasser gewaschen
und zur Trockne eingeengt. Durch Schichtchromatographie im.
System Methylenchlorid-Essigester 95:5 werden 950 mg 3<x~
Hydroxy-D-homo-5a-pregnan-20-on abgetrennt und aus Aceton umkristallisiert.
Schmelzpunkt 161-162 C.
- 15 -
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1,9 g 21-Acetoxy-D-homo-4-pregnen-3.20-d.ion /hergestellt z.B.
nach Dodson, JACS 7£,5132 (1953)7 werden in 400 ml DimethylformamicL
nach Zugabe von 190 mg 10%iger Palladium-Kohle hydriert
Der Katalysator wird abfiltriert, das JTiltrat im Vakuum eingedampft
und der Rückstand durch ScM eilt Chromatographie im System-Äther-Penten
1:1 getrennt. Nach Umkristallisation aus Aceton-Hexan
erhält man 523 mg 21-Acetoxy-33-homo-5cc-pregnan^. 20-di on
vom Schmelzpunkt 168-169 °C und 806 mg 21-Acetoxy-D-homo-5ß~ pregnan-3.20-dion vom Schmelzpunkt 127-128 0C.
Ein 2 l-Erlenmeyerkolben, der 500 ml einer.30 Minuten bei
120 0C im Autoklaven sterilisierten Nährlösung aus 1 % Corn
steep liquor, 1 % Sojamehl und 0,005 % Sojaöl, eingestellt auf pH 6,2,enthält, wird mit einer Lyophilkultur von Curvularia
lunata beimpft und 72 Stunden bei 30 0C auf einem Rotationsschüttler geschüttelt. Mit dieser Vorkultur wird dann ein 20 1~
Fermenter aus rostfreiem Stahl, der mit 15 1 eines bei 121 0C
und 1,1 atü sterilisierten Mediums aus 1 % Corn steep liquor, 0,5 % Stärkezucker und 0,005 % Sojaöl, eingestellt auf pH 6,2,
--16 -
B09823/0-9 24
236Q44.3
enthält ,beimpft. Unter Zugabe von Silicon SH als Antischaummittel
wird bei 29 0C unter Belüftung (IO l/Min.) 0,7 atü
Druck und Rühren (220 U/Min.) 24 Stunden angekeimt. 1 Liter der Kulturbrühe wird unter sterilen Bedingungen in 14 1 eines
wie oben sterilisierten Mediums aus 1 % Corn steep liquor,
1,25 Sojamehl und 0,005 % Sojaöl überführt und unter gleichen Bedingungen angezüchtet. Nach 6 Stunden wird eine Lösung von
3 g 21-Acetoxy-D-homo-4-pregnen-3.20-dion in 150 ml Dimethylformamid
zugegeben.
Der Ablauf der Umwandlung wird durch dünnschichtchromatographische
Analyse der Methyl-isobutyl-keton extrahierten Ferment erprob en verfolgt. Nach vollständiger Umwandlung (23
Stunden Kontakt zeit) wird der JFermenterinhalt zweimal mit je 10
Methyl-isobutyl-keton ausgerührt und der Extrakt bei 50 °C Badtemperatur
im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird durch Chromatographie an Silicagel gereinigt und aus Aceton-Äther umkristallisiert.
Man erhält llß.21-Dihydroxy-D-homo-4-pregnen-3.20-dion vom Schmelzpunkt 191-195 °C
5j6 g llß.21-Dihydroxy-D-homo-4-pregnen-3.20-dion werden mit
50 ml Dimethylformamid, 10 ml Acetanhydrid und 5,5 g Bleidiacetat
versetzt und 1,5 Stunden bei 20 0C gerührt. Dann gießt man in eiskalte Natriumchloridlösung ein, saugt das ausgefällte
Produkt ab und nimmt in Methylenchlorid auf. Die
t.
- 17 509823/0924
Lösung wird mit Wasser gewaschen, im Vakuum eingedampft und der Rückstand aus Aceton-Hexan umkristallisiert. Man erhält 5>2 g
21-Acetoxy-llß-hydroxy-D-homo-4-pregnen-3.20-dion.
5,5 g 21~Acetoxy-llß~hydroxy-D-homo-4-pregnen-3.20-dion werden
wie im Beispiel 10 beschrieben hydriert. Die Trennung der am
Kohlenstoff atom C,--Epimeren erfolgt durch Schicht Chromatographie
im System .Methylenchlorid/Essigester 9:1-Nach
Umkristallisation aus Aceton/Hexan erhält man 1,2 g 21-Acetoxy-llß-hydroxy-D-homo-5a-pi'egnan-3.20-dion
vom Schmelzpunkt 171-173 0C und 925 mg 21-Acetoxy-llß-hydroxy-D-homo-5ß-pregnan-3-20-dion
vom Schmelzpunkt 136-138 0G.
9OO mg 21-Acetoxy-llß-hydfoxy-D-homo-5a-pregnan-3.20-dion werden
in 15 ml Methylenchlorid gelöst, 60 ml einer Chromsäurelösung
(hergestellt aus 6 g CrO,, 150/Methylenchlorid und 9>5 ml Pyridin)
zugesetzt und 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend werden 3 ml Methanol zugegeben, mit Methylenchlorid verdünnt,
über Silicagel filtriert, das Filtrat mit Wasser gewaschen und eingeengt. ITach Umkristallisation aus Aceton/Hexan erhält man
755 mg 21-Acetoxy-D-homo-5a-pregnan-3.il.20-trion vom Schmelzpunkt
187-188,5 °C. ' ·
- 18 509823/0924
1 g 21-Acetoxy-D-h.omo-5a-pregnan-$.11.20-trioii wird in 50 ml
Eisessig gelost, in einem 15O ml Rollautoklaven gefüllt und
nach. Zugabe von 2 g frisch hergestelltem Raney-Nickel bei
132 atü Wasserstoff druck hydriert. Die Wasserstoff auf nähme ist
nach 30 Minuten beendet. Der Katalysator wird abfiltriert,
mit Eisessig gewaschen und das Filträt.auf 1/3 des Volumens
im Vakuum eingeengt und in Eiswasser eingerührt. Das ausgefällte Produkt wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen, getrocknet
und in Aceton /Hexan umkristallisiert. Man erhält 720 mg 21-Acetoxy-3a-hydroxy-D-homo-5oc-pregnaii-11.20-dion
vom Schmelzpunkt 195-197 °C. Durch Schichtchromatographie der Mutterlauge konnte 110 mg 21-Acetoxy-3ß-hydroxy-D-homo-5a-pi'egnan-11.20-dion
erhalten werden, die nach Umkristallisation aus Aceton-Hexan
bei 173-175 °0 schmelzen.
10 g 3ß-Hydroxy-D-homo-pregna-5*17(17a-)-dien-20-on werden
in 1000 ml Eisessig gelöst und nach Zugabe von 1 g Platindioxid hydriert, bis die Wasserstoff auf nähme beendet ist. Der Katalysator
wird abfiltriert, das Filtrat auf 10 0O gekühlt und unter
Rühren eine Lösung von 25 g Chromtrioxid in 100 ml V/asser zugetropft.
Anschließend gießt man in Eiswasser ein, saugt das ausgefallene
Produkt ab, wäscht mit Wasser und trocknet. Mach Umkristallisation aus Aceton/Hexan erhält man 8,5 g D-Homo-5«-
pregnan-3«20-dion vom Schmelzpunkt 150,5 - 151»5 C.
509823/0924 -19-
Ein 2 1-Erlenmeyerkolben, der 500 ml einer 30 Hinuten "bei
120 0C im Autoklaven sterilisierten Nährlösung aus 1 % Corn
steep liquor , 1,25 % So3at>ohnenmehl und 0,005 % Sojaöl,
eingestellt auf pH 6,2, enthält, wird mit einer iyophilkultur
Ton Aspergillus ochraceus (ATCC 1008) beimpft und 72 Stunden
"bei 30 0C auf einem Eotationsschüttler geschüttelt.
Mit dieser Vorkultur werden dann 10 2 1-Erlenmeyerkolben, gefüllt mit je 500 ml sterilisiertem Nährmedium aus 1 % Corn
steep liquor, 1,25 % Sojabohneniaehl und 0,005 % Sojaöl, "beimpft.
Nach 6 Stunden Schütteln auf einem Eotationsschüttler wird.jeder Kolben unter sterilen Bedingungen mit 100 mg D-Homo-progesteron
/hergestellt z.B. nach Dodson JACS £5,5132 (1953)_7, gelöst
in 5 ml Dimethylformamid, versetzt und \tfeitere 4-8 Stunden auf
dem Schüttler incubiert.
Danach werden die Inhalte aller Kolben vereinigt und mit Methylisobutylketon
erschöpfend extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte v/erden im Vakuum eingedampft, der ölige Bückstand
durch Digerieren mit Essigester/Xther zur Kristallisation
gebracht und schließlich aus Essigester umkristallisiert. Man erhält lla-Hydroxy-D-homo-^pregnen^^O-dion vom Schmelzpunkt
196-197 0C. Ep =0,65 im System Chloroform-Methanol 9 + 1-
- 20 -
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Unter den oben beschriebenen Bedingungen werden 1 g D-Hoino-Progesteron,
verteilt auf 10 große Schüttelkolben, mit dem
Mikroorganismen-Stamm Curvularia lunata (HEEL 2178) 30 Stunden fermentiert und wie zuvor angegeben aufgearbeitet. Das erhaltene
llß-Hydroxy-D-homo—4-pregnen-3.20-dion zeigt in der
Diionschichtchromatographie einen E-g, = 0,71 (Kieselgelplatten
Fa. Merck, System Chloroform-Methanol 9 + 1)·
11a- bzw. llß-Hydroxy-D-homo—4—pregnen-3.20-dion wird wie
in Beispiel 12 beschrieben oxidiert und das so erhaltene D-Hoiao-4-presnen-3.11.20-trion aus Aceton/Hexan umkristallisiert.
Schmelzpunkt 168-169,5 °C
30,5 g D-Homo-4—pregnen--3»11.20-trion werden in 1000 ml
Dimethylformamid in Gegenwart von 3 g 10 %iger Palladiumkohle
hydriert. Nach Aufarbeitung und Chromatographie wie im Beispiel 3 beschrieben erhält man nach Umkristallisation
aus Aceton/iiexan 12,3 g D-Homo~5ß-pregnan~3.11.20-trion
(Schmelzpunkt 146-14-7,5 0C) und 14,1 g D-Homo-5a-pregnan~
3.11.20-trion (Schmelzpunkt 132-134 0C). -
- 21 -
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Analog Beispiel 4 erhält man durch Reduktion mit Lithiumaluminium-tri-tert.-butoxyhydrid
aus D-Homo-5ß-pregnan-3.11.20-trion
das Ja-Hydroxy-D-homo^ß-pregn.an-ll.^O-diön
und entsprechend aus D-Homo-^a-pregnan-J.ll.^O-trion das
3ß-IIydroxy-D-homo-5a-pregnan-ll. 20-dioii.
Nach dem Verfahren der Beispiele 7-9 wird aus Jß-Hydroxy-D-homo-5oc-pregnan-11.20-dion
das 3a~HydroxyrD-Homo--5<x-pregnan-11.20-dion
erhalten, das nach UmkristalIisation aus Aceton/
Hexan bei 175-176 0C schmilzt.
2,1 g 21-Acetoxy-D-homo-5a-pregnan-3.20-dion werden in 250 ml
Methylenchlorid und 250 ml l%iger methanolischer Kaliumhydroxidlösung
2 Stunden "bei 20 0C gerührt. Each Neutralisation
mit Essigsäure wird im Vakuum eingedampft, in Tetrahydrofuran aufgenommen, vom. Kaliumacetat abfiltriert und im Vakuum eingeengt.
Das so erhaltene rohe 21-Hydroxy-D-homo~5a-pregnan-3«20-dion
wird in 60 ml Pyridin mit 6 ml Buttersäureanhydrid 15
Minuten zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen wird mit Cyclohexan verdünnt und im Vakuum eingedampft. Diese Prozedur wird.
. - 22 -
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dreimal wiederholt. Der ölige Rückstand wird mit Pentan verrieben,
die Pentanlösung abdekantiert und das Rohprodukt aus Aceton/Hexan umkristallisiert. Man erhält 1,3 S 21-Butyryloxy-D-homo-5a-pregnan-3»20-dion
vom Schmelzpunkt 112-114 0C.
5 g 3ß-Hydroxy-D-homo-5a-pregnan-20-on werden in 90 ml
Tetrahydrofuran gelöst, 8,3 g Triphenylphosphin· und 1,125 ml
Ameisensäure hinzugegeben und unter Rühren eine Lösung von 4,75 ml Azodicarbonsäurediäthylester in 10 ml Tetrahydrofuran
langsam zugetropft. Die Heaktionslösung wird 1 Stunde gerührt und in Eiswasser eingegossen. Das ausgefallene
Produkt wird abgesaugt, in llethylenchlorid aufgenommen,
mit Wasser gewaschen und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird durch Chromatographie an Silicagel gereinigt·
und das erhaltene 3a-i1ormyloxy-D-hoino-5a-pregnan-20-on
aus Aceton/Hexan umkristallisiert. Schmelzpunkt 158,5 - 159,5 0C, Ausbeute: 85 %.
- 23 -
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100 mg 3a-i'ormyloxy-P-homo-5a--pregnan-2O~on werden' in.
1 ml Methylenchlorid und 1 ml Methanol gelöst und nach
Zugabe von 22' mg Kaliumhydroxid 20 Minuten "bei Baumtemperatur·
gerührt. Fach Neutralisation mit Essigsäure,· wird im Vakuum eingedampft, der Rückstand in Methylenchlorid gelöst, mit
Wasser gewaschen und eingedampft. Nach Umkristallisation aus Aceton erhält man 68 mg 3<x-Hydroxy-D-homo-5a~pregnan-20-on
vom Schmelzpunkt 161,5 - 162,5 0C. ■ .
Beispiel 21 '
Analog Beispiel 19 erhält man aus 21-Acetoxy-3ß-hydroxy-D-ho]no-5a-pregnan-20-on
das 21-Acetoxy-3α-formyloxy-D-homo-5a-pregnan-20-on
vodi Schmelzpunkt 187,5 - 188 0C.
- 24 50982 3/0924
Claims (1)
- _ 24- -Patentansprüche1. D-Homo-20-ketopregnane der allgemeinen Formel I(I), worinE1 Sauerstoff, <~"5 oder oder niederes Acyl steht,Ep Wasserstoff oder Methyl,~0HE-, Sauerstoff, <-*oderOH , wobei E1- für Wasserstoff undE^ Wasserstoff, Hydroxy oder Acyloxy, wobei das 5--st;ändige Wasserstoffatom α- oder ß-ständig sein kann, bedeuten.2. Jet-Hydroxy-D-homo-5ß-pregnan-ll. 20-dion3. 3ß-Hydroxy-D-homo-5a-pregnan-20-on4. D-Homo-5a-pregnan-J.20-dion50.9 82 3/0.95. 3a-Hydroxy-D-ho:aio-5ß--pregnan~20-on6. 21-Acetoxy-3ß-nydroxy-D-homo~5a~pregnan-20~on7. 3ß-Mesyloxy-D-homo-5a-pregnan-20-oii8. 3a-Acetoxy-D-hoffio-5a-pregnan-20-on 9- 3α-Hydroxy-D-hoIno-5α-pregnan-20-on10. 21-Acetoxy-D-homo-5a-pregnaji-3.20-dion11. 21-Acetoxy-D-liomo-5ß-pregiiarL-3«20-dion12. 21-Acetoxy-llß-hyaroxy~D-lioin.o-5ß-pi'egnan-3.20-dion13. 21-Acetoxy-D-liomo-5a-pi>egnan-3«ll«20-trioii14. 21-Acetoxy-3a-kydroxy-D-liomo~5a-pregnaii-ll. 20-dion15. 21-Acetoxy-3ß-l·lydroxy-D-hoDlo-5α-pΓegnan-ll. 20-dion16. D-Homo-5a-pregnan-3.11.20-trion17. D-Homo-5ß-pregnan-3.11.20-~trion18. 3ß-Hydroxy-D-h.omo-5ß-pregnan-ll. 20-dion19. 3ß-Hydr oxy- D- homo- 5α -pregnan-11 «,20-dion20. 3«-Hydroxy-D-homo-5a-pregnan-ll.20-dion21. 21-Hydroxy-D-homo-5a-pregnan-3.20-dion22. 21-Butyryloxy-D-homo-5a~pregnan-3.20-dion23. 3a-I1ormyloxy-D-homo-5a-pregD.an-20-on2Pr. 21-Acetoxy-3a-formyloxy-D-hoiiio-5c£-pregnan25. D-Homo~5ß-pregnan-3·20-dion' - 26 -509823/092426. Arzneimittel auf Basis von Verbindungen gemäß Anspruch 1-25927- Verfahren zur Herstellung von D-Homo-20-ketopregnanen der allgemeinen Formel I, dadurch ,gekennzeichnet, daß man in D-Homo-20-ketopregnanen der allgemeinen Formel II(II), worinunddie oben angegebene Bedeutung haben und C-, riz_—C, n einfache oder doppelteX / X ^ elEohlenstoff-Kohlenstoff-Bindungen, jedoch keine kemulierten Doppelbindungen, darstellen,die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen katalytisch hydriert, gegebenenfalls Hydroxygruppen oxydiert und Ketogruppen reduziert und gegebenenfalls anwesende Acylgruppen in an sich bekannter Weise hydrolysiert und mit der letztlich gewünschten Säure verestert.509823/0924
Priority Applications (19)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2360443A DE2360443A1 (de) | 1973-11-30 | 1973-11-30 | D-homo-20-ketopregnane |
| ES432106A ES432106A1 (es) | 1973-11-30 | 1974-11-20 | Procedimiento para la preparacion de d-homo-20-cetopregna- nos. |
| DK604174A DK134348C (da) | 1973-11-30 | 1974-11-20 | Analogifremgangsmade til fremstilling af d-homo-20-ketopregnaner |
| CS797974A CS178183B2 (de) | 1973-11-30 | 1974-11-21 | |
| GB51006/74A GB1494097A (en) | 1973-11-30 | 1974-11-25 | D-homo-20-keto-pregnanes |
| AT950774A AT347611B (de) | 1973-11-30 | 1974-11-27 | Verfahren zur herstellung von neuen d-homo-20- ketopregnanen |
| DD182648A DD115659A5 (de) | 1973-11-30 | 1974-11-28 | |
| IE2448/74A IE40423B1 (en) | 1973-11-30 | 1974-11-28 | D-homo-20-keto-pregnanes |
| SE7414960A SE408426B (sv) | 1973-11-30 | 1974-11-28 | Sett att framstella d-homo-20-ketopregnaner |
| CH1580574A CH618183A5 (de) | 1973-11-30 | 1974-11-28 | |
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