DE1298529B - Verfahren zur Herstellung von ungesaettigten 16-Methylen-17ª‡-alkoxy-3, 20-diketosteroiden der Pregnanreihe - Google Patents

Description

15 Lösungsmittel verwendet man vorteilhaft inerte polare, wie Formamid, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid. Die Reaktionszeit beträgt etwa 1 bis 72 Stunden. Ein Produkt der Formel I, das in 6-Stellung eine ^-ständige Methylgruppe oder ein ^-ständiges Fluor-

thyl- bzw. 6a-Fluor- oder 6a-Chlorverbindung umgewandelt werden. Eine solche Isomerisierung kann beispielsweise nach den von R. B. T u r η e r in

worin R₁ H oder CH₃, R₂ H, CH₃, F oder Cl und R₃ Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen bedeutet und die in 6(7)-oder — sofern R₁ CH₃ bedeutet — 1(2)-Stellung

ungesättigt sein können, sowie ein Verfahren zu 20 oder Chloratom besitzt, kann nach üblichen Isoihrer Herstellung, das darin besteht, daß man nach merisierungsmethoden in die entsprechende 6a-Mean sich bekannten Methoden die funktionell abgewandelte(n) Ketogruppe(n) in 3- und/oder 20-Stellung eines entsprechend substituierten Steroids in

Freiheit setzt oder die J⁵-3^-Hydroxy-bzw./l⁵-3-Keto- 25 J. Am. Chem. Soc, Bd. 74 (1952), S. 5362, oder von gruppierung eines sonst wie in Formel I angegeben A. B ο w e r s und H. S. R i η g ο 1 d in Tetrahedron, substituierten Steroids oxydativ bzw. nach üblichen Bd. 3 (1958), S. 14, beschriebenen Methoden durchsauren oder alkalischen Isomerisierungsmethoden in geführt werden. Besonders geeignet ist folgende Verdie /l⁴-3-Ketogruppierung umwandelt, wobei im Falle fahrensweise: Man gibt zur 6/i-substituierten Verder sauren Isomerisierung die Ketogruppen der Aus- 30 bindung bis zur völligen Lösung ein geeignetes gangsverbindung auch in funktionell abgewandelter Lösungsmittel, wie Methanol, Chloroform oder Eis-Form vorliegen können oder daß man ein in 4,5-Stellung gesättigtes und sonst wie in Formel I angegeben
substituiertes 4- bzw. 5-Halogen- oder 2,4- bzw.
2,5-Dihalogensteroid nach an sich bekannten Metho- 35 10 bis 20 Stunden bei Zimmertemperatur stehen, den dehydrohalogeniert und daß man gegebenenfalls Anschließend gießt man die Lösung in kaltes Wasser nach an sich bekannten Isomerisierungsmethoden
einen in 6^-Stellung einer erhaltenen Verbindung der
Formel I vorhandenen Rest R₂ in die 6a-Stellung

überführt und/oder das erhaltene 17a-Alkoxysteroid 40 es durch einfache Filtration isolieren kann, der Formel I nach an sich bekannten chemischen Nach dem Verfahren der Erfindung ist es ferner

Methoden in 6(7)-Stellung oder, sofern R₁ Methyl
bedeutet, nach an sich bekannten mikrobiologischen
oder chemischen Methoden in 1(2)-Stellung dehydriert. 45 kannten chemischen oder mikrobiologischen Metho-

Es wurde nun gefunden, daß man 17a-Alkoxy- den in 1(2)-Stellungzudehydrieren. steroide der angegebenen Formel I auch erhalten
kann, indem man ein entsprechendes 17a-Hydroxysteroid in 17-Stellung veräthert.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist dem- 50 inerten Lösungsmittels, wie Benzol, Toluol, Xylol, nach ein Verfahren zur Herstellung von ungesättigten Chloroform, Methylenchlorid, Aceton, Methanol, 16-Methylen-17a-alkoxy-3,20-diketosteroiden der Äthanol, tert. - Butanol, tert. - Amylalkohol, Tetra-Pregnanreihe der angegebenen Formel I nach der hydrofuran, Essigsäuremethyl- bzw. -äthylester oder Hauptpatentanmeldung, welches dadurch gekenn- Eisessig, zu arbeiten. Zweckmäßig führt man die zeichnet ist, daß man ein entsprechendes 17a-Hydroxy- 55 Umsetzung in der Wärme, gegebenenfalls bei Siedesteroid nach an sich bekannten Methoden zu einem temperatur des verwendeten Lösungsmittels, durch, entsprechenden 17-niedrig-Alkyläther veräthert, und Das Chloranil wird im Molverhältnis 1:1 angewendet, daß man gegebenenfalls nach üblichen Isomerisie- Ein Überschuß ist nicht schädlich, rungsmethoden ein in 6/J-Stellung des so erhaltenen Die Einführung einer 6(7)-Doppelbindung kann

1 Ta - Alkoxysteroids vorhandenen Rest R₂ in die · 60 auch unter Verwendung von Mangandioxid als De-6«-Stellung überführt und zusätzlich oder an Stelle hydrierungsmittel erfolgen. Dabei arbeitet man vordieser Isomerisierung nach an sich bekannten chemi- teilhaft in Petroläther, Chloroform, Benzol, Methylenschen Methoden in 6(7)-Stellung oder, sofern R₁ chlorid oder Aceton. Die Umsetzung wird bei Zimmer-Methyl bedeutet, nach an sich bekannten mikro- temperatur vorgenommen.

biologischen oder chemischen Methoden in 1(2)-Stel- 65 An Stelle der 6(7)-Doppelbindung kann man auch

lung eine Doppelbindung einführt. in die 1(2)-Stellung auf chemischem oder mikro-

Das als Ausgangsverbindung verwendete 17a-Hy- biologischem Wege eine Doppelbindung einführen.

droxysteroid ist charakterisiert durch die Formel I, Eine Dehydrierung In 1(2)-Stellung kommt selbst-

essig, und leitet anschließend bei Zimmertemperatur in das Reaktionsgemisch bis zur Sättigung Chlorwasserstoffgas ein. Danach läßt man das Gemisch

und extrahiert in üblicher Weise die so hergestellte 6a-substituierte Verbindung. In vielen Fällen kristallisiert das erwünschte Produkt direkt aus, so daß man

möglich, eine Verbindung der Formel I nach an sich bekannten chemischen Methoden in 6(7)-Stellung oder, sofern R₁ Methyl bedeutet, nach an sich be-

Die Einführung einer 6(7)-Doppelbindung wird zweckmäßig durch Behandlung mit Chloranil durchgeführt. Dabei ist es vorteilhaft, in Gegenwart eines

20

verständlich nur für solche Ausgangssteroide in Frage, worin R₁ Methyl bedeutet, da die 19-nor-Verbindungen, falls man in diese in 1(2)-Stellung eine Doppelbindung einführt, im Ring A aromatisieren. Als chemisches 1(2)-Dehydrierungsmittel eignet sich insbesondere 2,3-Dichlor-5,6-dicyan-p-benzochinon. Bei Verwendung von 2,3-Dichlor-5,6-dicyan-p-benzochinon arbeitet man zweckmäßig in Gegenwart eines Lösungsmittels mit einem Siedepunkt von etwa 30 bis 150⁰C. Als Lösungsmittel sind z. B. geeignet: Äthanol, Butanol, tert. - Butanol, tert. - Butylessigsäuremethylester, Essigsäuremethylester, Essigsäureäthylester, Dioxan, Eisessig, Benzol, Tetrahydrofuran oder Aceton. Es ist vorteilhaft, dem Reaktionsgemisch geringe Mengen Nitrobenzol zuzumischen. Die Reaktionszeiten liegen zwischen 5 und 48 Stunden, je nach verwendetem Lösungsmittel und eingesetztem Ausgangsmaterial. Zweckmäßigerweise wird die Umsetzung bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt.

Für die mikrobiologische 1(2)-Dehydrierung können Mikroorganismen verwendet werden, die z. B. den folgenden Gattungen angehören: Alternaria, Didymella, Calonectria, Colletotrichum, Cylindrocarpon, Fusarium, Ophiobolus, Septomyxa, Vermicularia, Acetobacter, Aerobacter, Alcaligenes, Bacillus (besonders Bacillus sphaericus), Corynebacterium, Erysipelothrix, Listeria, Micromonospora, Mycobacterium, Nocardia, Protaminobacter, Pseudomonas, Streptomyces.

Die Fermentation benötigt etwa 4 bis 15 Stunden, je nachdem welcher Mikroorganismus verwendet wird. Besonders geeignet sind Kulturen von Bacillus sphaericus var. fusiformis und Corynebacterium simplex. j5

Die verfahrensgemäß als Ausgangsverbindungen verwendeten 17a-Hydroxysteroide sind beispielsweise erhältlich durch saure Spaltung des Epoxidringes von entsprechenden 16ß - Methy 1 -16a, 17u - oxidoprogesteronderivaten oder auch durch Oxydation entsprechend substituierter 16 - Methylen - 5 - pregnen - 3ß, 17a - diol-20-one.

Die Verfahrensprodukte können im Gemisch mit üblichen Arzneimittelträgern, insbesondere in Zubereitungen für orale Applikation in der Humanoder Veterinärmedizin eingesetzt werden. Als Trägersubstanzen kommen beispielsweise pflanzliche öle, Polyäthylenglykole, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Stearin, Cholesterin usw. in Frage. Die Wirksubstanzen können in Form von Tabletten, Pillen, Dragees, Emulsionen oder Lösungen verabreicht werden. Selbstverständlich können dazu auch noch die üblichen Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs- oder Netzmittel, zugesetzt werden. Vorteilhaft verabreicht man. die neuen Verbindungen in einer Einzeldosis von 0,1 bis 100, vorzugsweise 1 bis 10 mg.

Beispiel 1 100 mg Ha-Hydroxy-lo-methylen-^-nor-pro-

.5

IO dioxid erhält man 60 mg na-Äthoxy-16-methylen-19-nor-progesteron. F. 146 bis 147°C; [ap_D°-5,9° (in Chloroform).

Beispiel 2

2 g 17a-Hydroxy-16-methylen-progesteron werden in 40 ml Dimethylformamid gelöst, mit 20 ml Methyljodid und 4 g frisch bereitetem Silberoxid versetzt und etwa 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird mit etwa 150 ml Chloroform versetzt und abfiltriert. Der Filterrückstand wird mehrfach mit Chloroform ausgewaschen und die vereinigten Chloroformfiltrate im Vakuum zur Trockne eingedampft. Nach chromatographischer Reinigung an Kieselgel und anschließender Umkristallisation aus Äther erhält man 1,3 g Ha-Metlioxy-lo-methylenprogesteron. F. 189 bis 191⁰C; [a]l? + 49,3° (Chloroform); k_max 240,5 mm EJ* 490.

Analog können hergestellt werden: aus 200 mg 17α - Hydroxy - 6α - methyl -16 - methylen - progesteron und 2 ml Methyljodid in 4 ml Dimethylformamid in Gegenwart von 400 mg frisch bereitetem Silberoxid das 17a - Methoxy - 6a - methyl -16 - methylenprogesteron, F. 178 bis 179° C; aus 200 mg 6a-Fluor-17a-hydroxy-16-methylen-progesteron und 2 ml Äthyljodid wie vorstehend das 6a-Fluor-17a-äthoxy-16-methylen-progesteron, F. 205 bis 208°C; [a]f +41,7° (Chloroform).

B e i s ρ i e 1 3

2 g 17a-Hydroxy-16-methylen-progesteron werden in 40 ml Dimethylformamid gelöst, mit 20 ml Äthyljodid und 4 g frisch bereitetem Silber oxid versetzt und analog Beispiel 2 weiterbehandelt. Man erhält 0,7 g na-Äthoxy-lo-methylen-progesteron. F. 137 bis 138⁰C; [a]IP+ 49,1° (Chloroform); X_max 240,5 mm EJ* 468.

Beispiel 4

1 g 17a-Hydroxy-6a-methyl- 16-methylen-progesteron wird in 20 ml Dimethylformamid gelöst, mit 10 ml Äthyljodid und 2 g frisch bereitetem Silberoxid versetzt und etwa 17 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Aufarbeitung erfolgt analog Beispiel 2. Man erhält 0,46 g 17a-Äthoxy-6a-methyl-16-methylen-progesteron. F. 122 bis 123° C; [a] ²S + 34,4° (Chloroform); X_max 240,5 mm EJ*. 432.

Beispiel 5

1 g 17a-Hydroxy-16-methylen-progesteron wird in 20 ml Formamid gelöst, mit 10 ml Propyljodid und 2 g frisch bereitetem Silberoxid versetzt und analog Beispiel 2 behandelt. Unter Rückgewinnung von 0,75 g Ausgangsmaterial erhält man 0,11 g 16-Methylen-17a-propoxy-progesteron. l_max 240,5 ηΐμ, EJ *„ 400.

45

gesteron werden in 5 ml Dimethylsulfoxid gelöst, mit 0,2 ml Äthyljodid und 200 mg frisch bereitetem Silberoxid versetzt und 15 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wird mit Chloroform versetzt und abgesaugt. Der Filterrückstand wird mehr- 65 E|*_m 415. fach mit Chloroform nachgewaschen und die vereinigten Chloroformfiltrate im Vakuum eingeengt. Nach chromatographischer Reinigung an Silicium-

Beispiel 6

5 g na-Hydroxy-oa-methyl-lo-methylen-l^-pregnadien-3,20-dion werden in 100 ml Dimethylsulfoxid gelöst, mit 50 ml Methyljodid und 10 g frisch bereitetem Silberoxid versetzt und analog Beispiel 1 behandelt. Man erhält 3,3 g 17a-Methoxy-6a-methyl-16-methylen-l,4-pregnadien-3,20-dion. F. 187 bis 189°C; [α]!?-46° (Chloroform); X_max 243,5 ηΐμ,

Beispiel 7

5 g na-Hydroxy-o-methyl-lo-methylen^ö-pregnadien-3,20-dion werden in 100 ml Dimethylform-

amid gelöst und mit 50 ml Methyljodid und 10 g b) 100 mg 17a-Äthoxy-6|S-methyl-16-methylen-prc>-

frisch bereitetem Silberoxid versetzt und analog gesteron werden bei Raumtemperatur mit der zur

Beispiel 2 behandelt. Man erhält 3,2 g 17a-Methoxy- vollständigen Lösung erforderlichen Menge 90%ig^em

6 - methyl -16 - methylen - 4,6 - pregnadien - 3,20 - dion. wäßrigem Methanol und 100 mg KOH versetzt.

F. 181 bis 182°C; [a]g"-16° (Chloroform); l_max 5 In Stickstoffatmosphäre läßt man etwa 5 Stunden

288 ΐημ, E}*_m 675. stehen. Nach dem Eingießen in Eiswasser und an-

. -ίο schließender Aufarbeitung erhält man 49 mg 17a-Äth-

Bei spiel 8 oxy-6α-methyl-16-methylen-progesteron. F. 122

100 mg o-Chlor-na-hydroxy-lo-methylen-^o-pre- bis 123°C; [α]!? + 34,4° (Chloroform); k_max 240,5 ηΐμ,

gnadien-3,20-dion werden in 5 ml Dimethylsulfoxid io E\ *_m 432.

gelöst, mit 0,2 ml Methyljodid und 200 mg frisch c) Analog Beispiel 9 c) erhält man aus 17a-Äthoxy-

bereitetem Silberoxid versetzt und analog Beispiel 1 6a-methyl-16-methylen-progesteron mit Chloranil

weiterbehandelt. Man erhält 4,6 mg 6-Chlor-l 7a-meth- das 17a - Äthoxy - 6 - methyl -16 - methylen - 4,6 - pre-

oxy -16 - methylen - 4,6 - pregnadien - 3,20 - dion. l_max gnadien-3,20-dion, F. 131 bis 132° C.

283 πΐμ, EJf_n, 577. i5 d) Analog Beispiel 9d) erhält man aus 17a-Äthoxy-

. · , η oa-methyl-lo-methylen-progesteron das 17a-Äthoxy-

B e ι s ρ ι e 1 V _6a _ _methyi. _{ί 6}. _methylen -1,4 - pregnadien - 3,20 - dion,

a) Analog Beispiel 1 erhält man aus 17a-Hydroxy- F. 151 bis 152° C.

6/S-methyl-16-methylen-progesteron und Methyljodid Die therapeutische Wirkung der Verfahrenspro-

das na-Methoxy-o/S-methyl-lo-methylen-progesteron, 20 dukte wurde mit derjenigen der bekannten Verbin-

das roh weiterverarbeitet wird. düngen Progesteron und o-Chlor-o-dehydro-na-acet-

b) 100 mg na-Methoxy-o/S-methyl-lo-niethylen- oxy - progesteron (Chlormadinonacetat) verglichen, progesteron werden bei Raumtemperatur mit der Untersucht wurden die gestagene Wirkung im Clauzur vollständigen Lösung erforderlichen Menge berg-Test an Kaninchen sowie die antiandrogene Chloroform versetzt und unter Außenkühlung mit 25 Wirkung an männlichen Ratten.

HCl-Gas gesättigt. Man läßt bei Zimmertemperatur Im Clauberg-Test zeigten die erfindungsgemäß

über Nacht stehen. Nach dem Einrühren in Eiswasser hergestellten Verbindungen bei oraler Gabe gegen-

ünd anschließender Aufarbeitung erhält man 55 mg über Progesteron (subcutan gegeben) die nachstehen-

17a - Methoxy - 6a - methyl -16 - methylen - progesteron. den Wirkungsrelationen:

F. 178 bis 179°C; [a]i? + 33° (Chloroform); l_max 30 _PrfWSternn ,

240 mix E¹* 481 Progesteron 1

c) β g'na-Methoxy-oa-methyl-lo-methylen-pro- 17a-Äthoxy-6-methyl-16-m_ethylen-

gesteron werdrn in 50ml te* Butanol gelöst/mit xi'^T T^^'^'\ η""

0,9 g Chloranil versetzt und 8 Stunden unter Rück- na-Methoxy-o-methyl-lo-methylen-

nuß zum Sieden erhitzt Danach wird das tat Butanol 35 ^!S^^^nor- '

zum größten Teil unter vermindertem Druck ab- ί ^J _ά0

destilliert und der Rückstand in Chloroform auf- progesteron <*z

genommen. Nacheinander wird mit n/10 Natronlauge, Bei subcutaner Gabe der Verfahrensprodukte er-

mit verdünnter Schwefelsäure und Natriumhydrogen- gaben sich gegenüber Progesteron die folgenden

carbonatlösung gewaschen, dann getrocknet und ein- 40 Wirkungsrelationen:

geengt. Der Rückstand wird aus Aceton—Äther Pm^tsm 1

umkristallisiert. Man erhält 1,2 g 17a - Methoxy- Γ5 °£5?ⁿ V₁' 'L^'" V₀" I"

o-methyl-lo-methylen-^-pregnadien-^O-dion. lo-Methylen-na-athoxy-l^nor-

F. 181 bis 182°C; [α]!?-16,0° (Chloroform); A_1110x , ^Ρή⁸Τ Ä'r'iV'-Ä

~₀₀ _ „ι, _S7, 'Ljo > ν /' max oa-Fluor-lo-methylen-na-athoxy-

288 Πΐμ, E{„ 675. 45 ^J -⁷^₁

d) 51 einer Nährlösung aus 0,1% Hefeextrakt progesteron M

(pH: 6,8) werden mit 500 ml einer Schüttelkultur von Im Gegensatz zu dem stärker gestagen wirksamen

Corynebacterium simplex (Sammlung E. Merck, Chlormadinonacetat zeigten die erfindungsgemäß her-

Nr. 1002) beimpft. Unter Rühren und intensiver gestellten Substanzen über 7 Tage bei einer Gesamt-

Belüftung (Temperatur 28° C) wächst die Kultur und 50 dosis von 21 mg pro Tier keinerlei Anzeichen einer

erhält nach etwa 10 Stunden einen Zusatz von 2 g antiandrogenen Wirkung. 17a - Methoxy - 6a - methyl -16 - methylen - progesteron,

gelöst in 80 ml Methanol. Die 1(2)-Dehydrierung Versuchsmethodik

wird dünnschichtchromatographisch verfolgt und ist , _r *„„_„_ w-rt-nn«

normalerweise nach 10 bis 15 Stunden beendet. Die 55 ^; gestagene wincung

Fermentationslösung wird mehrfach mit Chloroform Die Bestimmung der gestagenen Wirkung wurde

extrahiert, die vereinigten Chloroformlösungen wer- durchgeführt nach der Methode von C1 a u b e r g

den eingedampft und über eine Säule mit Kieselgel (Klinische Wochenschrift, 1930, S. 2004), modifiziert

gereinigt. Nach der Umkristallisation aus Aceton— nach M c P h a i 1 (Journal of Physiology, Bd. 83,

Äther erhält man 1,1 g 17a-Methoxy-6a-methyl- 60 S. 145 [1935]). Juvenile weibliche Kaninchen, die

16-methylen-1,4-pregnadien-3,20-dion. F. 187 bis noch keine eigene Gelbkörpernormonproduktion

189°C; [a]i°-46° (Chloroform); k_max 243,5 ΐημ, haben, werden durch Verabreichung von Follikel-

E{*_m415. . · 1 in hormon zur Ausbildung der Proliferationsphase im

Beispiel ΐυ Uterus gebracht. Anschließend wird ein Teil der

a) Analog Beispiel 2 erhält man aus 17a-Hydroxy- 65 Tiere 5 Tage lang subcutan mit Progesteron, ein

6/i-methyl-16-methylen-progesteron und Äthyljodid anderer Teil der Tiere 5 Tage lang oral mit der zu

das na-Äthoxy-o/S-methyl-lo-methylen-progesteron, testenden Substanz behandelt. Zur Auswertung der

das roh weiterverarbeitet wird. Gelbkörperhormonwirkung werden am folgenden

Tage die Uteri herauspräpariert und histologisch auf Stärke und Zahl der Uteridrüsen untersucht. Die Bewertung erfolgt nach einem Schema von 1 bis 4 (schwach, mittel, stark und sehr stark). Aus den von mehreren Schnitten der Drüsen und an mehreren Tieren erhaltenen Werten werden jeweils die Mittelwerte gebildet.

b) Antiandrogene Wirkung

40 bis 50 g schweren kastrierten juvenilen Ratten wird sofort nach der Kastration einmalig 0,5 mg/Tier Testosteron-önanthat subcutan sowie über 7 Tage lang täglich je 3 mg/Tier der zu prüfenden Substanz oral mit der Schlundsonde verabreicht. Die zu prüfenden Substanzen sind suspendiert in Suspension Vehicle Nr. 17874 (nach D ο r fm a η und Mitarbeitern (vgl. Endocrinology, Bd. 68, 1961, S. 17 ff.). Die Kontrolltiere erhalten Testosteron-önanthat sowie gleiche Volumina Suspensionsmittel. Am Tage nach der letzten Behandlung werden die Tiere getötet. Nach Präparation der Samenblasen werden deren Feuchtgewichte bestimmt und in Relation zu den Samenblasengewichten der Kontrolltiere gesetzt.

Claims (2)

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von ungesättigten 16-Methylen-17a-alkoxy-3,20-diketosteroiden der Pregnanreihe der allgemeinen Formel I

worin R₁ H oder CH₃, R₂ H, CH₃, F oder Cl und R₃ Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen bedeutet und die in 6(7)- oder — sofern R₁ CH₃ bedeutet — in 1(2)-Stellung ungesättigt sein können, nach Patentanmeldung P 1468238.3, dadurch gekennzeichnet, daß man ein entsprechendes 17a - Hydroxysteroid nach an sich bekannten Methoden zu einem entsprechenden 17-niedrig-Alkyläther veräthert und daß man gegebenenfalls nach üblichen Isomerisierungsmethoden einen in 6/?-Stellung einer so erhaltenen Verbindung der Formel I vorhandenen Rest R₂ in die 6a-Stellung überführt und/oder das erhaltene 17a-Alkoxysteroid der Formel I nach an sich bekannten chemischen Methoden in 6(7)-Stellung oder, sofern R₁ Methyl bedeutet, nach an sich bekannten mikrobiologischen oder chemischen Methoden in 1(2)-Stellung dehydriert.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Veretherung mit einem Alkylhalogenid in Gegenwart von Silberoxid oder Silbercarbonat in einem inerten polaren Lösungsmittel, wie Formamid, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid, durchführt.

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