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DE2360382C2 - Verfahren zur Herstellung von Chinon-Verbindungen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Chinon-Verbindungen

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Publication number
DE2360382C2
DE2360382C2 DE19732360382 DE2360382A DE2360382C2 DE 2360382 C2 DE2360382 C2 DE 2360382C2 DE 19732360382 DE19732360382 DE 19732360382 DE 2360382 A DE2360382 A DE 2360382A DE 2360382 C2 DE2360382 C2 DE 2360382C2
Authority
DE
Germany
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formula
reaction
trans
compounds
solution
Prior art date
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Expired
Application number
DE19732360382
Other languages
English (en)
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DE2360382A1 (de
Inventor
Kimio Ageo Saitama Hamamura
Seiichi Odahara Kanagawa Inoue
Shizumasa Tokyo Kijima
Kikumasa Yokohama Kanagawa Sato
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
EISAI Co Ltd TOKYO JP
Original Assignee
EISAI Co Ltd TOKYO JP
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Filing date
Publication date
Priority claimed from JP12067072A external-priority patent/JPS5217025B2/ja
Priority claimed from JP10853073A external-priority patent/JPS5058021A/ja
Application filed by EISAI Co Ltd TOKYO JP filed Critical EISAI Co Ltd TOKYO JP
Publication of DE2360382A1 publication Critical patent/DE2360382A1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE2360382C2 publication Critical patent/DE2360382C2/de
Expired legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table
    • C07F15/04—Nickel compounds

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

worin R, einen Kohlen wasserstoff rest der folgenden Formel bedeutet
CH3
-CH2-
CH2-CH-C-CH,
A B
worin η Null (0) oder eine ganze Zahl von 1 bis 9 darstellt; A und B jeweils Wassersioffalome oder eine direkte Bindung zwischen denselben darstellen, die Substiluentcn R2 Methoxygruppen bedeuten, oder zusammen eine divalente Kette der Formel
-CH = CH-CH = CH-
darstellen, wobei die Herstellung der vorstehend genannten Verbindungen über 1,4-Hydrochlnondiace- ;at-Verbindungen durch Reaktion von 2-Halogen-3-methyl-M-hydrochlnon-dlacetat entsprechend der Formel
OCOCH3
R, —■' J-CH,
OCOCH;,
erfolgt, worin beide Substituenten R2 die vorstehend genannte Bedeutung haben, und X ein Halogenatom darstellt, mit einer Malogen-Nlckel-Komplex-Verblndung des ττ-Allyl-Typs der Formel
R1
CH
CH3 CH3
Ni
Ni
K|
CH
CII2
CII2
worin die beiden Substltuenten für R, die vorstehend genannte Bedeutung besitzen. In einem Lösungsmittel so der A m id reihe, dad u rch gekennzeichnet, daß
a) die Reaktion zur Bildung von 1.4-Hydrochlnondlacelat-Verblndungen In einem gemischten Rcaktionsmedlum durchgeführt wird, das aus einem nlchl-polaren Lösungsmitlei und einem fir> Lösungsmittel der Amidrelhe besteht, wobei das Verhältnis von nicht-polarem Lösungsmittel und Amid 25 : I bis 10: I beträgt, und
b) die M-Hydrochlnon-dlacetal-Verblndungen In an sich bekannter Welse durch Verseifung und anschließende Oxidation zur korrespondierenden Chlnonverblndung umgesetzt werden. 2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Verhältnis von nicht-polarem Lösungsmittel zu Lösungsmittel der Amidrelhe 20: 1 beträgt.
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Chinon-Verbindungen entsprechend der Formel
R2-
R2-
CH1
--CH2CH = C-R1 J-CH3
OCOCH3
CH, CH2-CH = C-R1
R1-' v —CH,
OCOCH3
dargestellt, worin R1 einen linearer: Kohlenwasserstoffen rest bedeutet, der durch die Formel
CH3
CH2-CH-C-CH2 A B
— H
dargestellt lsi, worin η Null (O) oder eine ganze Zahl von I bis einschließlich 9 Ist; A und B jeweils ein Wasserstoffalom oder eine direkte Bindung zwischen den genannten Substltuenten darstellt und die beiden Substltuenten R2 Methoxygruppen sind oder zusammen eine dlvalenie Kohlenwasserstoffkette der Formel
-CH = CII-CII = CH-
darstellen.
Die Verbindungen der Formel (la) können In Abhängigkeit von der Stereokonfiguration des Wasserstoffatoms In der 2'-Stellung In Bezug zu der Methylengruppe
worin R1, R2,11, A und B die im Patentanspruch genannten Bedeutungen haben, über 1,4-Hydrochinonacetat-Verbindungen durch Umsetzung entsprechender 2-Halogen-i-methyl-M-hydro-chlnondlacetat-Verblndungen mit einer Halogen-Nlckel-Komplexverblndung des n-Allyl-Typs in einem Lösungsmittel der Amidrelhe.
Die Erfindung bezieht sich insbesondere auf ein verbessertes Verfahren für die Herstellung der Vitamine K1 und K2 und des Coenzyms Q, die über 1,4-Hydrochlnondlacetat-Verblndungen als Zwischenprodukte, die überwiegend In der trans-Form vorliegen, erfolgt.
Die vorstehend genannten 1,4-Hydrochinondlacetai-Zwlschenprodukte werden durch die Formel
In der 3'-Stellung In dem linearen Kohlenwasserstoffe Form-Isomeren vorliegen, die jeweils durch die Formel der Formel (a) In beiden der zwei möglichen bzw. wahr- dargestellt sind: schelnllchen Stereoisomeren, d. h. den trans- und cls-
CH3
OCOCH3
R: j CH3
OCOCH3
CH,— C = C — R, trans-Form (Γ) OCOCH3 y 9H3
,CH,-C = C-R, cis-Form (U')
IO
Die Diacetatverbindungen der Formel (Ia) können leicht durch Verseifung und nachfolgende Oxidation in die entsprechenden Chlnonverblndungen der Formel
CH3
CH2-CH = C-CH,-
CH3
übergeführt werden, worin n, Rj, A und B jeweils die vorstehenden Bedeutungen besitzen.
Genauer ausgedrückt umfassen die Chinonverbindungen der vorstehenden Formel die Gruppe der Verbindungen einschließlich a) Coenzym Q, worin d'n Reste R2 und R2 -OCH3 sind und A und B zusammen eine direkte Bindung ausbilden, b) Vitamin K1, worin die Reste R2 und R2 zusammen ein zwelbindlgen Kohlenwasserstoffrest -CH=CH-CH=CH- ausbilden und A und B Wasserstoffatome darstellen, und c) Vitamin K,, worin die Reste R2 und R2 zusammen einen zweiwertigen Kohlenwasserstoffrest -CH=CH-CH=CH- und A und B zusammen eine Dlrektblnduiig ausbilden.
Es ist offensichtlich, daß die Diacetatverbindung des trans-Form-Isomeren der vorstehenden Formel (Γ), wenn sie einer Verseifung und nachfolgenden Oxidation unterworfen wird, natürlich die entsprechende Chlnonverblndung In der trans-Form-Konfiguration ergibt, während die Dlacetat-Verbindung des cls-Form-Isomeren der vorstehenden Formel (ΙΓ), wenn sie In gleicher Welse einer Verseifung und nachfolgenden Oxidation unterworfen wird, natürlich die entsprechende Chlnonverblndung in der cls-Form-Konfiguration ergibt.
Obwohl das natürlich vorkommende Coenzym Q, Vitamin K1 und Vitamin K2 normalerweise als trans-Form-Isomeren vorliegen, liegen die durch synthetische Verfahren erzeugten entsprechenden Verbindungen In einem Gemisch ihrer trans- und cls-Form-Verblndungen vor. Da die trans-Form-Verblndungen gegenüber den entsprechenden cls-Form-Verbindungen eine überlegene biologische Aktivität aufweisen, werden die zuerst genannten Verbindungen als Arzneimittel sehr geschätzt und diese Verbindungen sind aus Ihrem Gemisch mit dem co-exlstlerenden cls-Form-Isomeren durch eine geeignete Trennungsmethodik gewonnen worden.
Die Frzeugung einer erhöhten Ausbeute der Verbindung der vorstehenden Formel (I) Ist bereits dadurch gelungen, daß man eine Nickelkomplcxvcrblndung des /T-Allyltypus der Formel
CH3
CH2-CH-C-CH2
A B
-H
30
35
CH3 CH3
CH
Ni
Ni
R,
CH
CH2 X CH2
[in der Formel haben die RrSubstltuen'.en die in der vorstehend angeführten Formel (Ia) angegebuipn Bedeutungen, die X (e) stellen Halogenatome dar, jede der einfach
gepunkteten Linien ( ) bezeichnen eine Semlbin-
dung und jede der kombinierten durchgezogenen und gestrichelten Linien ( ) bezeichnen eine SemiDoppelbindung] einer Reaktion mit einer 2-Halogen-3-methyl-hydrochinon-dlacetat-Verbindung, die durch die Formel
OCOCH3 R2 I X
50
CH3 OCOCH3 dargestellt ist, worin X ein Halogenatom bedeutet und die R2-Substituenten die vorstehend bezüglich der Formel (I) erwähnten Bedeutungen besitzen. In einem Reaktlonsmedlum umsetzt, das aus der Gruppe der Amide, wie Dimethylformamid, Dlmethylacetamid, Hexamethylphosphoramld. N-Methylpyrrolldon und Tclramethylhamstoff ausgewählt Ist (vgl. DE-PA 22 58 520.?. angemeldet am 29 11. 1972).
Das Verfahren trug jedoch nicht zur Erhöhung des
hi Anteils bzw. der Menge des In den resultierenden Reaktionsprodukten vorliegenden trans-Form-Isomeren bei. Tatsächlich wird In der nachfolgenden Verseifung und dem sich hieran anschließenden Oxidationsverfahren.
ausgehend von den Reaktionsprodukten ein Gemisch der stereoisomeren Vitamine K, erhalten, das das Vprhaltpis von etwa 70: Jü von trans-Form zu cis-Form aulw?eu Ein ähnliches numerisches Verhältnis wird bei der Bildung von Vitamin K3, ausgehend von dem entsprechen den Redktloiisprodukt, erhalten und In gleicher Weise wird ein Verhältnis von etwa 65 :35 bei Coenzym Q erzielt.
Aufgabe ;!er vorliegenden Erfindung ist es, ein verbesserte.:' Verfahren zur Herstellung von Chlnon-Verbindungeii gemülj Formel (I) über 1,4-Hydrochlnondiacetai-Verblndungen gemäß Formel (Ia) herzustellen, wobei der Anteil der trans-Form-Verblndung in dem resultierenden Reaktionsprodukt der Formel (I) bzw. (Ia) ohne erhebliche Verringerung der Kondensationswirksamkeit erzielt werden kann.
Die vorstehende Aufgabe wird dadurch gelöst, daß
a) die Reaktion zur Bildung von 1,4-Hydrochinondiacetat-Verbindungen In einem gemischten Reaktlonsmedlum durchgeführt wird, das aus einem nicht-polaren Lösungsmittel und einem Lösungsmittel der Amldrelhe besteht, wobei das Verhältnis von nichtpolarem Lösungsmittel und Amid 25 : 1 bis 10:1 beträgt, und
b) die M-Hydrochlnondiacetat-Verblndungen In an sich bekannter Weise durch Verseifung und anschließende Oxidation zur korrespondierenden Chlnonverblndung umgesetzt werden.
Die Umsetzungsreaktion unter Bildung von 1,4-Hydrochlnondlacetat-Verblndungen erfolgt bei einer Temperatur Im Bereich von 30 bis 8O0C, vorzugsweise von 50 bis 700C.
Beispielhaft für die Verbindungen der Amidserle, die als eine Komponente des gemischten Reaktionsmediums verwendbar sind, das In dem erfindungsgemäßen Verfahren angewandt wird, können Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Hexamethyl-phosphoramid, N-Methylpyrrolldon, Tetramethylharnstoff und dergleichen erwähnt werden. Diese stellen die gleichen Lösungsmittel wie jene dar, die In den Verfahren der vorstehend genannten deutschen Patentanmeldung verwendet werden.
Als Beispiele für die nichtpolaren Lösungsmittel, die als andere Komponente des gemischten Reaktlonsmedlums verwendbar sind, welches bei Durchführung der Erfindung angewandt wird, können die Lösungsmittel der aromatischen Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol und Xylol; die Lösungsmittel der aliphatischen Kohlenwasserstoffe, wie Pent-an, Hexan und Cyclohexan; und die Lösungsmittel dei Äther wie Dläthyläther, Dl-Isopropyläther. Tetrahydrofuran und Mono- und Dl-glymes verwendet werden.
Die Verhältnisse des trans-Form-Isomeren zu dem cls-Form-Isomeren In den Verbindungen der Formel (Ia), die durch das erfindungsgemäße Verfahren erhalten werden, betragen Üblicherwelse etwa 85 : 15 Im Fall von Dlhydro-Vltamln-Ki-dlacetat der Formel (Ia), worin zwei RrSubstltuenten zusammen die zwelblndlge Kette -CH=CH-CH=CH- ausbilden, sowohl A als auch B gleich H Ist und η die ganze Zahl 3 bedeutet. Das Verhältnis beträgt etwa 85: 15 Im Fall von Dlhydro-Vltamln-K2(2O)-dlacetat der Formel (Ia), worin die zwei R2-Substltuenten zusammen die zwelblndige Gruppe -CH=CH-CH=CH- bilden und A und B zusammen eine Direktblndung ausbilden und η 3 bedeutet. Schließlich wird das Verhältnis von etwa 80:20 Im Fall \on Dlhydro-Coenzym-Q (lO)-dlacetat der Formel (Ia) erzielt, worin jeder der zwei R2-Substltuenten -OCH1 bedeutet, A und B zusammen eine Direktblndung ausbilden und >\ die ganze Zahi 'i dau:e!U. Cs ·»■-!·:.·.· festgestellt, daß diese numerischen Werte des VBr)IaIiRiSiC3 als ,alche .iufrechterhalten werden, wenn diese 1,4-Dlhydrochlnondlacetat-Verblndungen der Formel (Ia) nachfolgend in die entsprechenden modifizierten Verbindungen, wie Vitamin K1, Vitamin K3 (20) und Co^nzym O Π0) übergeführt werden.
Die Gehalte des trans-Form-Isomeren in den vorstehend genannten Reaktionsprodukten wurden durch das Verfahren nach L. M. Jackmann et al in Heiv. ChIm, Acta, 48, 1332 (1965) gemessen.
Gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren werden weitere technische Vorteile dadurch erzielt, daß die gesamten, für die Produktion der in Betracht gezogenen Verbindung erforderlichen Verfahrensstufen gegenüber den ähnlichen bekannten Verfahvensstufen, wie denjenigen der vorstehend genannten deutschen Patentanmeldung, vereinfacht werden.
Insbesondere wird nach der^ bekannten Stand der Technik die Halogennlckelkomp'exverhindung des n-Allyl-Typus der vorstehenden Formel (II) zunächst durch Reaktion einer Halogenverbindung der Isoprenserie, der Formel
CH3
R1-C = CH-CH2-X
mit Nlckelcarbonyl, Nl(CO)4 erzeugt und die resultierende Halogen-Nlckelkomplex-Verblndung (II) in der zweiten Stufe aus Ihrer Lösung durch Abdestlllatlon des als Lösungsmittel verwendeten Reaktionsmediums isoliert. Die Isolierte Nlckelkomplexverblndung wird sodann in der dritten Verfahrensstufe der nachfolgenden Kondensationsreaktion in einem Reaktionsmedium der Amidserle unterworfen. Im Gegensatz zu dem bekannten Stand der Technik ermöglicht das verbesserte erfindungsgemäße Verfahren die beabsichtigte Reaktion der Bildung der Verbindungen der Formel (Ia) ohne die Verfahrensstufe der Veränderung des Lösungsmittels Im Verlauf der Verfahrensstufen, dadurch daß die Intermediär resultierende Lösung der Halogennlckelkomplexverblndung des π-Allyl-Typus der vorstehenden Formel (II) In Kombination mit einer relativ kleinen Menge der Verbindung der Amidserle verwendet wird. Es wird somit die In Hietracht gezogene Verbindung, die überwiegend aus ihrem trans-Form-Isomeren besteht, erhalten.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen zusammen mit denen zum Vergleich dienenden Bezugsbeispielen des bekannten Standes der Technik die Erfindung.
Bezugsbeisplel 1
Synthese von Dihydro-Vitamin Κ,-dlacetat
a) Herstellung von Phytylbromld-Mckelkomplexvcrbindung!
Eine Lösu .g wurde durch Auflösung von 7,6 g Phytylhromld 90%lger Reinheit In 50 ml Benzol hergestellt.
Es wurde eine weitere Lösung durch Auflösung von 5,4 g NI(CO)4 in 35 ml Benzol hergestellt.
Die zuerst genannte Lösung wurde tropfenweise wäh- *■> rena i Stunden In die zuletzt genannte Lösung unter Stickstoffatmosphäre bei 50 bis 53"C eingetropft. Das resultierende Reaktionsgemisch wurde unter den vorstehend beschriebenen Bedingungen während weiteren 2
Stunden zur Vervollständigung der Reaktion gehalten. Das Lösungsmittel wurde sodann vuii dem Reaktlonsgemisch unter verringertem Druck abdestilliert.
L;s wurde die gewünschte Phytylbromld-Nlckelfcnmplexverblndung erhalten. Letztere war für die Verwendung In der nachfolgenden Reaktion nach bekannten Verfahren verwendbar.
b) Synthese von Dlhydro-Vitamln Kpdlacetat.
Zi; der Im vorstehenden Abschnitt erhaltenen Phytylbromld-Nlckclkomplexverblndung wurden 4,4 g 2-Brom-3-methyl-l ^-naphthodydrochlnondiacetat mil einem Schmelzpunkt von 209"C hinzugefügt, wobei das letztgenannte Dlacetat durch reduktive Dlacctylierung von 2-Brom-3-methyl-l,4-naphthochinon mit Eilsessig mit Zinkstaub erzeugt worden war
Das resultierende Gemisch wurde in 80 ml llexamethyl-phosphoramkl aufgelöst und das Ganze auf 50" C während 5 Stunden erwärmt. Nach Beendigung Ui;ι Reaktion wurde die Lösung des Rcaktlonsproduktes in kaltes Wasser eingegossen und mit einem Gemisch aus Benzol und Hexan extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und einer Destillation zur Vertreibung des Lösungsmittels unterworfen.
F.s wurde hierdurch eine gelbliche, ölige Substanz erhalten, die durch Slllkagelsäulenchromatographle gereinigt wurde. Es wurden 5,97 g der gewünschten Verbindung als hellgelbe, ölige Substanz In einer Menge von 85.3% der theoretischen Ausbeute erhalten.
Die Identifizierung der Substanz wurde durch das InfrarotURI-Absorptlonsspektrum und das kernmagnetische Resonanz(NMR)-Spektrum durchgeführt. Die Elementaranalyse des gereinigten Produktes, für das die Formel C35H5JO4 angenommen wurde, ergab:
C H
Berechnet %:
Gefunden V
78,31
78.36
9.77
9,96
Verhältnis trans· Form-Isomeren zu cis-Form-lsomeren 68:32.
Das vorstehende Verhältnis des trans-Form-Isomeren zu dem cis-Form-lsomeren In dem Produkt wurde durch Vergleich der relativen Flächen Ihrer Absorption bestimmt, die durch das kernmagnetische Resonanzverfahren mit !00 Megaherz In einem deuterlerten Chloroformlösungsmittel festgestellt wurden. Die der olefinischen Methylgruppe in trans-Form in der dem Hydronaphthochinonkern nächsten Position zugeordnete Absorptionsfläche erscrilen bei 8,15 r, während die der olefinischen Methylgruppe in cis-Form in der dem Dihydronaphthochinonkern des Produktes nächsten Position zugeordnete Absorptionsfläche bei 8.33 τ erschien, wobei die letztere Fläche die Absorpiionsfiäche überlappte, die der terminaien olefinischen Methylgruppe der cis-Form der Seitenkette zugeordnet ist.
Bezugsbeispiel 2
Synthese von Dihydrovitamin K2 (20) diacetat
a) Herstellung von Geranyl-geranyl-bromid-Nlckeikomplexverbindung.
Eine [.Äsung wurde durch Auflösung von 12.0 g Geranylgeranylbromtd in 70 ml Benzol erzeugt.
Eine weitere Lösung wurde durch Auflösung von 9.4 g Ni(CO)., in 55 ml Benzol erzeugt.
Der /uersi ^nannten Lösung wurde tropfenweise während 3 Stunden die /u etzt genannte Lösung unter Stick stoffatmosphäre bei einer Temperatur von 5(1 bis 53" C hinzugefügt. Das resultierende Rcaktlonsgemlsch wurde unter
Il
Berechnet '*>:
Gefunden ν
79.20
79,32
8.74 8,55
Verhältnis trans-Form-Isomeren /u cis-Form-lsomeren 70 : 30.
Das vorstehende Verhältnis des irans-Form-lsonieren zu dem cls-Form-Isomeren In dem Produkt wurde durch
■> Vergleich der relativen Flächen Ihrer Absorption bestimmt, die durch das kernmagnetische Resonanzverfahren mit 100 Megaherz In einem deuterlerten Chloroformlösungsmlttel festgestellt wurden. Die der olefinischen Mciiiy!gruppe ίπ ϊγγιΠλ-ϊ'ογγμ in der dem üytiro
' naphthochinonkern nächsten Position zugeordnete Ahsorptlonslläche erschien bei 8.22 r. während die der olefinischen Methylgruppe in cls-norm In üiv dem Dihydronaphthochinonkern des Produktes nächsten Position zugeordnete Absorptlonsfläche bei 8.33 r
> erschien, wobei die letztere Fläche die Absorptlonsfläche überlappte, die der terminaien. olefinischen Me'yhlgruppe der cis-Form der Seitenkette zugeordnet ist
, Bezugsbeispiel 3
Synthese von 2.3-Dlmetho\y-5-methy!-6-decaprenyl-1.4-dihydrobenzochinon -dlacetat
a) Herstellung der Decaprenvlbromld-Nickelkomplexverbindung.
Es wurde eine Lösung durch Auflösung von 23 g Decaprenylbromld in 60 ml Benzol erzeugt.
Eine weitere Lösung wurde durch Auflösung von 9 g Ni(CO)4 in 50 ml Benzol hergestellt.
ι Die zuerst genannte Lösung wurde tropfenweise während 2 Stunden zu der zuletzt genannten Lösung unter Stickstoffatmosphäre bei einer Temperatur von 50 bis 55"C hinzugefügt. Das resultierende Reaktlonsgemlsch wurde unter den gleichen Bedingungen wie vorstehend.
während weiteren 2 Sumden zur Sicherung des vollständigen Umsatzes der Reaktion gehalten. Das Lösungsmittel wurde aus dem Reaktionsgemisch durch Destillation entfernt. Es wurde die gewünschte Decaprenylbromid-Nlckelkomplexverbindung erhalten.
b) Synthese von 2.3-Dimethoxy-5-methyl-6-decaprer·'!- 1 ^-dihydrobenzochinondiacetat.
5.2 β 2,3-Dimethoxy-5-methyl-6-brom-l,4-dihydrobenzo-chinondlacetat mit einem Schmelzpunkt von 68 bis 690C wurde zu der im vorstehenden Abschnitt erhaltener, Decaprenylbromid-Nickelkomplexverbindung hinzugefügt. Durch Zugabe von 100 ml Hexamethylphosphoramid wurde d?s resultierende Gemisch in Lösurv gebracht und das Ganze auf 6O0C während 7 Stunden erhitzt. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch in kaltes Wasser gegossen und mit einengemischten Lösungsmittel aus Benzol und Hexan extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über Glaubersalz getrocknet und einer Destillation zur Entfer nung des Lösungsmittels unterworfen. Hierdurch wurde das gewünschte Produkt als hellgelbe, ölige Substan? erhalten. Die Ausbeute betrug 8,57 g entsprechend 60.3 der Theorie. Die ölige Substanz wurde durch Silikaige -
säiilcnchromatographle unlcr Hrhalt von 7.15 g einer ! cllgclben. öligen Substanz gereinigt. Die Ausheule betrug 50.2's, der Theorie.
Die FJenieniaranalyse des Produktes ergab unter der Annahme von (',,,11,,,,O6:
Il
Hetwhnel
(iefundep
79.70
79.54
10.19
10.50
Verhältnis trans-Form-Isomeren zu cU-Form-lsomeren (i5 : .15.
Das vorstehende Verhältnis des trans-Form-Isomeren /ti dem cls-i'orm-lsomeren in dem Produkt wurde durch Vergleich der relativen Flachen Ihrer Absorptionen bestimmt, die durch das kernmagnetlsche Resonanzverfahren mit 100 Megaher/ in einem deuterierten Chloroloimlösungsmittel festgestellt wurden. Die der oleflnlt-,.l-».m UnlL>liinmnn In If^^c- I ...-m In An* ,!«„, TtlU..,l~~
■···"- ""."t'»(T>· '" ·■""■' ' "■■" '" ">-' ui-iii i/iiiiuiu-
ben/ochlnonkern nächsten Position zugeordnete Absorp- .<n lionsfläche erschien bei 8.26 r. während die der olefinischen Methylgruppe in cls-Form in der dem Dlhydroben-/ochinonkern des Produktes nächsten Position zugeordnete Absorptionsfläche bei 8.34 r erschien, wobei die letztere fluche die Absorptlonsflächc überlappte, die der r. tcrminalen olefinischen Methylgruppe der cis-I-'orm der .Seitenkette zugeordnet ist.
U e i s ρ I e I 1
Synthese von Dihydro-Viiamin K, dlacetat
Hs wurde eine Lösung durch Auflösung von 7,6 g Phytylbromld 90'Uger Reinheit in 50 ml Benzol erzeugt.
F.ine weitere Lösung wurde durch Auflösung von 5.4 g Ni(CO)4 in 35 ml Benzol erzeugt.
Die zuerst genannte Lösung wurde tropfenweise während 2 Stunden zu der zuletzt genannten Lösung unter Stickstoffatmosphäre und bei einer Temperatur von 53 bis 54"C hinzugegeben.
Das resultierende Reaktionsgemisch wurde unter den -<> gleichen Bedingungen wie vorstehend angegeben während 2 weiteren Stunden zur Sicherstellung des vollständigen Ablaufs der Reaktion gehalten. Nach Abkühlung wurden 5 g Dimethylformamid tropfenweise und sodann 4.4g 2-Brom-3-methyl-l,4-napht-ohydrochinondlacetat ■»". eines Schmelzpunkts von 209"C hinzugegeben. Das resultierende Gemisch wurde bei 50° C während 5 Stunden einer Reaktion unterworfen. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch in kf.lte, verdünnte Chlorwasserstoffsäure eingegossen. Die Lösung wurde mit Diäthyläther extrahiert. Der ätherische Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde sodann von dem trockenen Extrakt abdestilliert und es wurde eine hellgelbe, ölige Substanz erhalten, die durch Silikagelsäulenchromatographie unter Verwendung eines Gemisches von η-Hexan und Diäthyläther als EIuierungsmedium gereinigt wurde. Es wurde das gewüp.rcht= Produkt in Form eines hellgelben Öls erhalten. Di^ \usbeu.e betrug 6.01 g entsprechend einer ro 85.9%igen Ausbeute der Theorie. Das Produkt wurde mittels Infrarot- und kernmagnetischem Resonanzspektrum identifiziert. Die Elementaranalyse des Produktes ergab unter der Annahme von C3SFh2O4:
65
C H
Verhältnis trans-Form-Isomeren zu cls-Form-lsomcrcn 86: 14.
Das vorstehende Verhältnis des trans-Fomi-lsomcrcn zu dem cls-Form-lsomeren in dem Produkt wurde durch Vergleich der relativen Flachen der Absorption bestimmt, die durch das kernmagnetlsche Resonanzverf!ihren mit 100 Megaherz In einem deuterierten C'hloroformlösungsmltlel festgestellt wurden. Die der ofellnlschcn Methylgruppe In trans-Form In der dem Dlhydronaphthochinonkern nächsten Position zugeordnete Absorptlonsfläche erschien bei 8.15 r. während die der olefinischen Melhylgruppe In cls-Form in der dem Dihydronaphthochlnonkern des Produktes nächsten Position zugeordnete Absorptlonsfläche bei 8.33 τ erschien, wobei die letztere Fläche die Absorptlonsfläche überlappte, die der termlnalen, olefinischen Methylgruppe der cls-Form der Seltenketie zugeordnet ist.
Beispiel 2
Synthese von Dlhydro-Vliamln K2 (20) dlacetat
Zu einer Lösung von 7,1 g Geranyl-geranylbromid. aufgelöst In 30 ml Benzol, wurde tropfenweise bei 50 bis 53"C während 90 Minuten eine Lösung \on 5.2 g Ni(CO)4 in 30 ml Benzol hinzugefügt. Die resultierende Lösung wurde bei jener Temperatur unter Rührung während weiteren 3 Stunden reagieren gelassen. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch mit FIs gekühlt und das unumgesetzte Nlckelcarbonyl unter verringertem Druck entfernt.
Fs wurde eine rötliche Benzollösung erhalten, welche Gerany I -gerany !brom Id -Nickel komplex verbindung enthielt. Zu der Lösung wurden 6 ml Dimethylformamid und 6.8 g 2-Brom-3-methyl-napht-ohydrochlnondlacetat hinzugefügt und das Ganze wurde einer Reaktion bei 50"C unter Rührung während 8 Stunden unterworfen. Nach Beendigung der Reaktion wurde eine 2%lge Chlorwasserstoffsäure zu dem Reaktionsgemisch hinzugegeben und die Lösung mit Äther extrahiert. Der ätherische Extrakt wurde getrocknet und einer Destillation zur Entfernung des Lösungsmittels unterworfen. Das hierdurch erhaltene helle Öl wurde durch Silikagelsäulenchromatographie unter Verwendung eines Gemisches von 10% η-Hexan und Äthyläther als Elutionsmittel gereinigt. Es wurden 9.64 g einer öligen Substanz, entsprechend 91,3% der Theorie der gewünschten Verbindung erhalten.
Die Identifizierung des Produktes wurde mittels des Infrarotabsorptions- und des kernmagnetischen Resonanzspektrums durchgeführt. Die Elementaranalyse des Produktes ergab unter der Annahme von C35H46O4:
C H
Berechnet %:
Gefunden %:
79.20
79.44
8.74
8.59
Berechnet V
Gefunden %:
78.31
78.34
9.77
9.75
Verhältnis trans-Form-Isomeren zu cis-Form-Isomeren 85: 15.
Das vorstehende Verhältnis der trans-Form-Isomeren zu dem cis-Form-Isomeren in dem Produkt wurde durch Vergleich der relativen Flächen ihrer Absorptionen bestimmt, die durch das kernmagnetische Resonanzverfahren mit 100 Megaherz In einem de:'-"ierten Chloroformlösungsmittel festgestellt wurden. . e der olefinischen Methylgruppe in trans-Form in der dem Dihydronaphthochinonkern nächsten Position zugeordnete Absorptionsfläche erschien bei 8.22 τ. während die der olefinischen Methylgruppe in cis-Form in der dem Dihydronaphthochinonkern des Produktes nächsten
I'osllion zugeordnete Absorpltonsll.iche hei X VI : erschien, wohel die letztere Hache tlic Ahsorptionslläehc üherlapplc. die der terminalen olefinischen Methylgruppe der cis-I-'orm der Seltenkette zugeordnet ist.
Beispiel 3
Synthese von 2,3-Dlmelhoxy-5-melhyl-6-deeaprenyl-l .4-
dlhyoiohenzoehlnondi.icetat
(Dlhydro-coenzyni Q1n illacclat)
/u einer Lösung von 10.3 g Ml(CO)4. aufgelöst In 30 ml n-Mexan. wurde tropfenweise bei 50" C während 2 Stunden eine Lösung 30,5 g Deeaprenylhromid. aufgelöst In 80 ml η-Hexan, zugegeben. Das resultierende Gemisch wurde unter den vorstehenden Bedingungen wahrend weiteren 2 Stunden zur Beendigung der Reaktion stehengelassen. Nach Abkühlung der n-Hexanlösung wurden tropfenweise 5 g Dlmethyiacctanild hinzugegeben. Weiter wurde eine Lösung von 13.9g 2.3-Dlmethoxy-5-niethyi-b-brom-i^-uihydrobenzochinontii-aceiai, »uIgelöst In 40 ml Benzol, hierin tropfenweise bei 50"C während 1 Stunde hinzugefügt. Nach Beendigung der Zugabe wurde das Cianze unter jenen Bedingungen wahrend weiteren 7 Stunden zur Beendigung der Reaktion stehengelassen. Ciegen Ende dieses Zeltraumes wurde das Reaktlonsgemlsch in verdünnte Chlorwasserstoffsaure eingegossen und die Lösung mit Dläthyläther extrahiert. Der ätherische Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und einer Destillation zur Entfernung des Lösungsmittels unterworfen. Es wurde 37 g eines hellgelben Öls erhalten. Das Öl wurde durch Silikagelsäulenchromatographle unter Verwendung eines Gemisches von η-Hexan und Diäthyläther als Elutionsmittel gereinigt. Es wurden 19.5 g einer weißen, wachsartigen Substanz, die bei 36 bis 38'1C Schmolz, als gewünschte Substanz in einer Ausbeute von 51,4"·, der Theorie erhalten. Die Elementaranalyse des Produktes ergab unter der Annahme von C63H96O6
C H
1 jrhiiltnis I'::tis-I;orm-Isomcren zu cis-IOrm-lsomeren 76 : 24.
Das vorstehende Verhältnis des trans-I-'orm-Isomeren /u dem cls-l orni-Isomeren in dem Produkt wurde durch Vergleich der relativen !-'lachen ihre Absorption bestimmt, die durch das kernmagnetische Resonan/verfahren mit 100 Mcgaherz in einem deuterlerten Chlomlornilösungsmittel festgestellt wurden. Die tier olefinischen Methylgruppe in irans-l'orm in der dem Dihydrobenzochinonkern nächsten Position zugeordnete Absorpllonsfläche erschien bei K.2(> r. während die der olefinischen Methylgruppe In cis-form In der dem Dihydrobenzochinonkcrn des Produktes nächsten Position zugeordnete Absorplionsfläche bei 8.34 r erschien, wobei die letztere Hache ti ie Ahsorplionslläche überlappte, die tier terminalen olefinischen Methylgruppc tier cis-l'orni tier Seitenkette zugeordnet Ist.
Die in den vorstehend angeführten Versuchen erhaltenen weM-'iiiiiciicti rigcmiissc Mini in tier Ι,ιΙίοΙΙο /us.inimcnuclal-t.
Tabelle
Versuch I Ausbeute Verhältnis \<>n
1'».) trän s-Form-1 sortieren
2 zu cis-l'orm-Isnmcren
in dem Produkt
3 irans-Korm : cis-l-'orm
Bezugsbeispiel 85,1 68 : 32
Beispiel I 85.9 86; 14
Bezugsbeispiel 91.3 70 : 30
Beispiel 2 91.3 85: 15
Bezugsbeispiel 50.2 65 : 35
Beispiel 3 51.4 76: 24
Berechnet %:
Gefunden %:
79.70
79,54
10,19
10.30
Wie aus den Ergebnissen der vorstehenden Tabelle hervorgeht, ist das erfindungsgemäße Verfahren den des Standes der Technik bezüglich der Verhältnisse der trans-Forni-Isomeren zu cis-Form-lsomeren in d'n resultierenden Produkten überlegen.

Claims (1)

  1. at*.
    Patentansprüche:
    I. Verfahren zur Herstellung von Chinon-Verbindungen gemäß der Formel
    R2 — ■
    R1-
    CH3
    •— CH1—CH = C — R,
    Ii
    -CH3
    (I)
DE19732360382 1972-12-04 1973-12-04 Verfahren zur Herstellung von Chinon-Verbindungen Expired DE2360382C2 (de)

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