CH544066A

CH544066A - Verfahren zur Herstellung von Fluorenverbindungen

Info

Publication number: CH544066A
Application number: CH1590567A
Authority: CH
Inventors: Frank Hayes Norman
Original assignee: Allen & Hanburys Ltd
Priority date: 1966-11-14
Filing date: 1967-11-14
Publication date: 1973-11-15
Also published as: NL6715385A; LU54842A1; FR8389M; GB1176173A; BE706262A

Description


  
 



   Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Fluorenverbindungen, welche biologische Aktivität aufweisen und z. B. antidepressiv, anticonvulsisch, anti   inflarnmatorisch    oder analgetisch wirken.



   Die neuen Verbindungen haben die Formel
EMI1.1     
 worin R1 Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen ist, Alk Alkylen mit 1 bis 6 C-Atomen bedeutet, R3 und R4 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Aryl, gegebenenfalls arylsubstituiertes Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen, Acyl, Aroyl, oder zusammen mit dem N-Atom, woran sie gebunden sind, einen gegebenenfalls weitere Heteroatome aufweisenden, 3bis 8gliedrigen Heteroring, der seinerseits mit Alkyl oder Hydroxyalkyl substituiert sein kann, darstellen, sowie Z und Z, gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Halogen, Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen, Alkoxy, Sulfonamido, Trihalogenmethyl, Nitro oder Hydroxy bedeuten, mit der Massgabe, dass wenn Z, Z1 und R1 Wasserstoff sind, die Gruppierung   Alk-NR3lR,    kein a-Diäthylaminoäthyl, a-Piperidino äthyl, a-Dimethylaminopropyl, Diäthylaminomethyl,

   Dimethylaminomethyl,   Piperidinomethyl    oder Morpholinomethyl bedeutet.



   Die in Form der freien Basen erhaltenen neuen Fluorenverbindungen lassen sich gegebenenfalls auch in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze überführen.



   In den erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen lässt sich die Carbonylgruppe zur Methylengruppe reduzieren. Solche Verbindungen gleichen dem Imipramin in ihren Wirkungen auf das zentrale Nervensystem, sind jedoch praktisch frei von den peripheralen anticholinergischen Wirkungen, welche verantwortlich sind für einen grossen Teil der unerwünschten Nebeneffekte der tricyclischen Antidepressantien beim klinischen Gebrauch, z. B. trockenem Mund, Eingeweide-Störungen und Sehstörungen. So erwies sich z. B.



  an Mäusen die Verbindung der Formel II als ebenso aktiv wie Imipramin gegenüber Depression und Hypothermie, verursacht durch die   intraventrikulare    Injektion von Noradrenalin, sowie gegen plötzliche Anfälle, verursacht durch elektrische Stimulation und gegen Hypothermie, resultierend aus intraventrikularer Injektion von Oxotremorin. Beim letzteren Test, welcher ein Anzeichen für eine zentrale anticholinergische Wirkung darstellt, ergab sich kein Hinweis auf peripherale anticholinergische Wirkungen, verursacht durch die Droge z. B. Mydriasis.
EMI1.2     




   Andere der erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen erweisen sich als wirksam bei analgetischen und antiinflammatorischen Tierversuchen. So zeigte sich z. B. die Verbindung der Formel III als 3- bis   Sfach    so wirksam wie Codein im Schwanz-Klemm-Test an Mäusen nach (Bianchi, C. und   Franceschini,    J.: Brit J. Pharmacol. 1954, 9, 280). Die Verbindung war nicht vom narcotisch-analgetischen Typ, da sie einen Straub-Index von  <  < 0,5 aufwies (vgl. Shemano, I. und Wendel H.: Toxicol. Appl. Pharmacol. 1964, 6, 334) im Vergleich zu Morphin = 30,5, wobei ihre analgetische Wirksamkeit durch Nalorphin nicht antagonisiert wurde. Die antiinflammatorische Wirksamkeit der Verbindung gegenüber carrageenininduziertem   modem    bei der Ratte (vgl. Winter, C. A., Risley, E. A. und Nuss, G. W.: Proc. Soc. Exp. Biol.



  Med., 1962, 111, 544) lag zwischen derjenigen von Phenylbutazon und Indomethacin, war jedoch nicht begleitet von der Salzretention, welche bei diesen letzteren Verbindungen beobachtet wird.



   Weiterhin hat sich gezeigt, dass einige der neuen Verbindungen die Aggregation der menschlichen Blutkörperchen vermittels aggregierender Agenzien, wie Collagen und Adrenalin inhibiert. Unter Verwendung der turbidimetrischen Methode von Born (G. V. R. Born und J. Cross. J. Physiol.



  1963, 168, 178 bis 195), welche die Aggregation kontinuierlich zu verfolgen gestattet, hat sich ergeben, dass gewisse dieser Verbindungen und insbesondere das N-[4-(dimethylamino)-butyl]-fluoren-9-amin-dihydrochlorid-dihydrat gemäss Beispiel 15 die Aggregation menschlicher Blutkörperchen significant inhibiert, wie sie durch Adenosin-diphosphat verursacht wird. Die Anwendung derartiger Verbindungen empfiehlt sich deswegen in Fällen wie Artherosklerose und coronaren Herzerkrankungen.



   Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen können z. B. gebraucht werden als antidepressive, anticonvulsische oder   analgetischiantiinfiammatorische    Arzneien in der Human- oder   Veterinärmedizin.    Dabei können sie pharmazeutischen Zubereitungen einverleibt werden, welche als aktive Ingredientien die Fluorenderivate gemäss der vorstehenden Formel I, bzw. physiologisch verträgliche Säureadditionsalze derselben enthalten. Derartige Zubereitungen können für den Gebrauch in bekannter Weise beschaffen sein, z. B. unter Zusatz von Trägerstoffen oder Excipientien, sowie Formulierungszusätzen entsprechend ihrem jeweiligen Verwendungszweck mit und ohne zusätzliche Medizinalstoffe.



  Es kann sich dabei um feste oder flüssige Zubereitungen für oralen Gebrauch, sowie für Injektionen handeln.



   Für orale Verabreichung werden die Substanzen mit Vorteil in Tabletten eingearbeitet, welche sich nach üblichen Verfahren herstellen lassen und gegebenenfalls mit einer Überzugsschicht versehen sein können.



   Für die Zwecke der Injektion können die neuen Substanzen in physiologisch verträgliche Trägerstoffe eingearbeitet werden und als Lösungen, Suspensionen oder als trockene Produkte vorliegen, welch letztere unmittelbar vor dem Gebrauch in injizierbare Form übergeführt werden.



   Die Dosierungen, mit welchen diese neuen Ingredientien verabreicht werden können, können innerhalb eines weiten Bereiches variieren. Eine geeignete Dosis für mündliche Verabreichung liegt im Bereich von im allgemeinen 10 bis
1000 mg pro Tag, in Abhängigkeit vom Alter, vom Gewicht und vom Zustand des Patienten.

  Bevorzugte, nach dem erfindungsgemässen Verfahren herstellbare Verbindungen, sind:
1.   N-(Fluoren-9-yl)-2-methylaminoacetamid   
2.   2-Amino-N-(fluoren-9-yl)-acetamid   
3.   N-(Fluoren-9-yl)4-methyl-1-piperazineacetamid   
4. 2-Dimethylamino-N-(fluoren-9-yl)-propionamid
5.   2-Acetamido-N-(fiuoren-9-yl)-acetamid   
6.   N-(Fluoren-9-yl)-N' ,N' dimethyläthylendiamin   
7.   N-(Fluoren-9-yl)-N,N' ,N' -trimethyläthylendiamin   
8.   N2-(Fluoren-9-yl)-Nt,Nl-dimethyl-1,2-propandiamin     
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Fluorenverbindungen ist dadurch gekennzeichnet,

   dass man eine Verbindung der Formel VI
EMI2.1     
 mit einem Amin der Formel   R3R4NH,    vorzugsweise in Gegenwart eines basischen Katalysators, zu einer Verbindung der Formel
EMI2.2     
 umsetzt. In der letzteren kann gegebenenfalls anschliessend die CO-Gruppe zur CH2-Gruppe reduziert werden.



   Verbindungen der Formel VI lassen sich z. B. herstellen durch Umsetzen eines Halogenids einer Halogen-alkancarbonsäure der Formel V mit einem Fluorenderivat der Formel IV.
EMI2.3     




   Erfindungsgemäss herstellbare Verbindungen, worin R3 und R4 Wasserstoffatome darstellen, lassen sich aus Verbindungen der Formel I, worin R3 und R4 Benzylgruppen sind, vermittels Hydrogenolyse mit Edelmetallkatalysatoren herstellen. Oder es kann auch die Halogenverbindung VI kondensiert werden mit einem Alkalimetallsalz von Phthalimid oder Succinimid, worauf die schützende Gruppe durch Hydrazinolyse abgespalten werden kann.



   Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erzeugten Amidverbindungen der Formel I werden zur Herstellung entsprechender Amine verwendet, mit der Massgabe, dass wenn Z und Z1 Wasserstoff sind, El Äthyl und Alk Methylen ist R3 und R4 kein Methyl sind; diese Herstellung ist dadurch gekennzeichnet, dass man die Carbonylgruppe im Zwischenglied -N-CO-Alk- entsprechender Verbindungen der Formel I zur Methylengruppe reduziert. Diese Reduktion wird mit Vorteil mit einem komplexen Metallhydrid, z. B.



  Lithiumaluminiumhydrid, vorzugsweise in Gegenwart von Aluminiumchlorid, durchgeführt.



   Beispiel 1
N-(Fluoren-9 -yl) -N' ,N' -dimethyläthylendiamin a) 2,4 g   2-Dimethylamino-N-(fluoren-9-yl)-acetamid    wurden im Soxhlet extrahiert, in eine am Rückfluss siedende Suspension von 1,2 g Aluminium-lithiumhydrid in 170 ml Diäthyläther bis die Reduktion nach 6 Stunden vollständig abgelaufen war. Das Reaktionsgemisch wurde vorsichtig mit Wasser behandelt und die Phasen wurden anschliessend getrennt. Chloroformextrakte der wässrigen Phase wurden mit der ätherischen Schicht vereinigt, gewaschen mit Wasser und getrocknet mit Magnesiumsulfat, worauf das Lösungsmittel im Vakuum abgetrieben wurde. Das zurückbleibende in Äthylacetat gelöste Öl wurde mit   5 %      Äthylacetat/HC1    behandelt, wobei das Diamin-dihydrochlorid-monohydrat entstand, welches aus Äthanol/Äther als weisses Pulver isoliert wurde.

  Erhalten wurden 1,4 g mit dem Smp.   2402410    C.



   b) 440 g N,N-Dimethyläthylendiamin und 1380 g Kaliumcarbonat und Kaliumiodid wurden 2 Stunden lang in Benzol gerührt. Zum Gemisch wurden 1224 g 9-Bromfluoren hinzugegeben und das Gemenge anschliessend 20 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Schliesslich wurde abgekühlt und filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum eingedampft. Das verbliebene Öl im Gewicht von 947 g, eingetragen in 1000 ml Äthanol, ergab eine Fällung von 701 g mit dem Smp. 218 bis   220"    C nach Umsetzung mit Chlorwasserstoff. Umkristallisieren aus Methanol/Isopropylacetat (Aktivkohle) ergab weissliche Kristalle des Dihydrochlorid-monohydratsalzes im Gewicht von 375 g mit einem Smp. von   236     C.



   c) Eine Mischung von 45 g 9-Fluorenon, 25 g N,N-Dimethyläthylendiamin und 0,6 g seines   Dihydrochloridsalzes    wurde unter Rühren in 500 ml Benzol unter azeotropem Rückfluss 28 Stunden lang erwärmt. Anschliessend wurde das Benzol abgetrieben und der harzartige Rückstand in 500   ml    Äthanol gelöst. Er wurde unter Wasserstoff mit PdO-C (5 g, 10%) geschüttelt, bis ein Mol Wasserstoff absorbiert worden war. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat auf die Hälfte seines Volumens eingeengt. Behandlung mit Chlorwasserstoff ergab eine rehfarbene Fällung im Gewicht von 24 g mit dem Smp.   230 ,    welche sich aus   Methanol    Isopropylacetat als weisse Kristalle des Dihydrochloridsalzes im Gewicht von 20,3 g und mit dem Smp.   240     C abschied.

 

   Andere nach dieser Verfahrensweise hergestellte Stoffe sind in der Tabelle I zusammengestellt.  



  Tabelle I
EMI3.1     

EMI3.2     


<tb> Beispiel <SEP> Z <SEP> R2 <SEP> Salz <SEP> Schmelzpunkt
<tb> Nr.
<tb>



   <SEP> 2 <SEP> H <SEP> oH2N¸ <SEP> 2HCl0,5H2O <SEP> 244-246
<tb>  <SEP> 3 <SEP> H <SEP> CH2CH21a <SEP> 2Ha-O,5H20 <SEP> 244-246
<tb>  <SEP> 4 <SEP> H <SEP> CH,N <SEP> 7¸ <SEP> 2HCl <SEP> 251-255*
<tb>  <SEP> CH2N
<tb>  <SEP> 5 <SEP> Cl <SEP> CH2NMe2 <SEP> 2HC1 <SEP> 0,5H2O <SEP> 254-256
<tb>  <SEP> 6 <SEP> OMe <SEP> CH2NMe2 <SEP> 2HCl <SEP> 0,5H2O <SEP> 250252
<tb>  <SEP> 7 <SEP> H <SEP> CH2CH2NMe2 <SEP> 2HC1 <SEP> 254
<tb>  <SEP> 8 <SEP> H <SEP> CH2N <SEP> NCH2CH2 H <SEP> MeOH <SEP> 249
<tb>  <SEP> 9 <SEP> H <SEP> CH2NHMe <SEP> 2HC1 <SEP> 260
<tb> 10 <SEP> H <SEP> CH2NHCHMeCH2Ph <SEP> 2HC1 <SEP> 254
<tb>  <SEP> M
<tb> 11 <SEP> H <SEP> CH2N <SEP>  Me <SEP> 3HCl <SEP> H2O <SEP> 248
<tb>  <SEP> \D
<tb> 12 <SEP> H <SEP> CH2X/ <SEP> 2HCl <SEP> MeOH <SEP> 263-268*
<tb> 13 <SEP> H <SEP> CH2CH2NEt2 <SEP> 2HC1 <SEP> 187-190
<tb> 14 <SEP> H <SEP> CHMe <SEP> NMe2 <SEP> 2HC1 <SEP> 225-226
<tb> 15 

   <SEP> H <SEP> (CH2)3NMe2 <SEP> 2HCl <SEP> - <SEP> 2H20 <SEP> 233
<tb> 16 <SEP> H <SEP> CH2NHCH2Ph <SEP> 2HC1 <SEP> 260267
<tb> 17 <SEP> H <SEP> CH2NHPh <SEP> 2HC1 <SEP> 223
<tb> 18 <SEP> H <SEP> CH2NHt) <SEP> 2HC1 <SEP> 244-245
<tb> 
Beispiel 19    2-Dibenzylamino-N-(fluoren-9-yl) -acetamid   
5,15 g 2-Chlor-N-(fluoren-9-yl)-acetamid, 7,9 g Dibenzylamin und 200 ml Dimethylformamid wurden 9 Stunden lang am Rückfluss erwärmt. Das Gemisch wurde im Vakuum konzentriert, verdünnt mit Benzol und filtriert. Das Lösungsmittel wurde ersetzt durch Petroläther   (80-100     C), woraus das Dibenzylamino-acetamid sich in Nadeln abschied.



  Erhalten wurden 4 g mit dem Smp.   85-86"    C. Der Smp. des Hydrochlorids betrug   235-236     (aus Methanol/Äther).  



  Beispiel 20    2-Acetamido-N-(flouren-9-yl)    -acetamid
2,0 g   2-Amino-(N-fiuoren-9-yl) -acetamid-hydrochlorid    in 40 ml Pyridin wurden mit 8,0 ml Essigsäureanhydrid bei Zimmertemperatur 20 Stunden lang behandelt und hernach 30 Minuten lang auf   60     C erwärmt. Das Gemisch wurde in 6n Salzsäure eingegossen und das ausgefallene Produkt abfiltriert. Es wurde umkristallisiert aus Äthanol und ergab die gewünschte Verbindung als farblose Mikrokristalle im Gewicht von 1,1 g mit einem Smp. von   249-251"    C.



   Andere nach den Arbeitsweisen der Beispiele 19 und 20 hergestellten Amide sind in der nachfolgenden Tabelle II beschrieben.



  Tabelle II
EMI4.1     

EMI4.2     


<tb> Beispiel <SEP> Z <SEP> R2 <SEP> Method <SEP> Salz <SEP> Schmelzpunkt
<tb> Nr. <SEP> of <SEP> "C
<tb>  <SEP> Example
<tb>  <SEP> rl
<tb> 21 <SEP> H <SEP> CH2N <SEP> 19 <SEP> - <SEP> 143-144
<tb> 22 <SEP> H <SEP> CH2CH2N5 <SEP> 19 <SEP> - <SEP> 180-183
<tb>  <SEP> M
<tb> 23 <SEP> H <SEP> CH2N <SEP> NMe <SEP> 19 <SEP> - <SEP> 124
<tb> 24 <SEP> H <SEP> CH2CH2NMe2 <SEP> 19 <SEP> - <SEP> 174
<tb> 25 <SEP> H <SEP> CH(Me)NMe2 <SEP> 19 <SEP> - <SEP> 123-124,5
<tb>  <SEP> FÄ
<tb> 26 <SEP> H <SEP> CH2N <SEP> N(c112)2oH <SEP> 19 <SEP> - <SEP> 130
<tb>  <SEP> ·
<tb> 27 <SEP> H <SEP> CH2NHCH(Me)CH2Ph <SEP> 19 <SEP> HCl <SEP> H2O <SEP> 211
<tb> 28 <SEP> H <SEP> CH2NHMe <SEP> 19 <SEP> HC1 <SEP> 292-293
<tb> 29 <SEP> H <SEP> CHMeN <SEP> O <SEP> 19 <SEP> - <SEP> 134-135
<tb>  <SEP> ·
<tb> 30 <SEP> H <SEP> (CH2)3NMe2 <SEP> 19 <SEP> HBr <SEP> 207-208
<tb> 31 <SEP> 

   H <SEP> CH2NHEt <SEP> 19 <SEP> HCI <SEP> 282
<tb> 32 <SEP> H <SEP> CH2N(CH2Ph)(CHMe2) <SEP> 19 <SEP> - <SEP> 84
<tb> 33 <SEP> H <SEP> CH2NHCHMe2 <SEP> 19 <SEP> HC1 <SEP> 251-252
<tb> 34 <SEP> H <SEP> CH2NHCH2Ph <SEP> 19 <SEP> HCI <SEP> H20 <SEP> 235-240
<tb> 35 <SEP> H <SEP> CH2NMeCOCH3 <SEP> 20 <SEP> - <SEP> 202-203
<tb> 36 <SEP> H <SEP> CH2NH <SEP> H <SEP> 19 <SEP> HCI <SEP> - <SEP> 5H2O <SEP> 137
<tb> 37 <SEP> Cl <SEP> CH2NMe2 <SEP> 19 <SEP> - <SEP> 144-145
<tb> 38 <SEP> Cl <SEP> CH2NHCH2Ph <SEP> 19 <SEP> HCI-H20 <SEP> 216-218
<tb> 39 <SEP> OMe <SEP> CH2NMe2 <SEP> 19 <SEP> - <SEP> 124-126
<tb>   
Beispiel 40
2-Amino-N-(fluoren-9-yl)-acetamid
3,9 g   2-Dibenzylamino-N-(Suoren-9-yl)-acetamid-hydro-    chlorid in 250 ml Methanol wurden über 8 g   10tonigem      PdC    hydrogenolysiert.

  Der Katalysator wurde abgetrennt und das Produkt auskristallisiert aus Methanol/Äthylacetat. Dabei wurden 2,1 g des primären Amin-hydrochlorids in Form des Monohydrats erhalten. Smp.   2762780    C.



   Beispiel 41
N-(Fluoren-9-yl) -N,N' ,N' -trimethyl-äthylendiamin
3,5   g N-(Fluoren-9-yl)-N' ,N' -dimethyläthylendiamin,    30 ml   36%ges    wässriges Formaldehyd und 15 ml   96%ige    Ameisensäure wurden 6 Stunden lang am Rückfluss erwärmt.



  Die freie Base wurde nach Isolierung und Trocknung aus ätherischer Lösung mit Magnesiumsulfat destilliert und ergab das gewünschte Diamin als gelbe Flüssigkeit, im Gewicht von 2,8 g. Sdp.   148-1500    C/0,05 mm,   nrl22    = 1,5874.



   Beispiel 42    2-[(Fluoren-9-yl)-amino]-acetamid   
13,0 g Fluoren-9-yl-amin in 50 ml Acetonitril wurde 18 Stunden lang am Rückfluss mit 2,7 g Chloracetonitril erhitzt.



  Die erhaltenen 6,7 g Fluoren-9-yl-amino-hydrochlorid wurden abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt, wobei ein Öl zurückblieb, welches 10,4 g   2-[(Fluoren-9-yl)-amino]-    acetonitril-hydrochlorid vom Smp.   207-208     C aus Methanol/ Äther ergab. 2,0 g des Hydrochlorids in 50 ml konzentrierter Salzsäure wurden 18 Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt. Das Amid schied sich in Form farbloser Nadeln als Hydrochlorid im Gewicht von 1,3 g aus Methanol/Äther ab.



  Smp.   251" C.   



   Beispiel 43    N-(Fluoren-9-yl)-äthylendiamin   
4,0 g 2-[(Fluoren-9-yl)-amino]-acetonitril in 30 ml Äther wurden tropfenweise unter Rühren zu einer Suspension hinzugefügt, welch letztere hergestellt worden war bei   0     aus 2,4 g Aluminium-lithiumhydrid und 4,85 g Aluminiumchlorid in 250 ml Äther. Das Gemisch wurde am Rückfluss 48 Stunden lang erwärmt und dann zersetzt. Nach Aufarbeitung in üblicher Weise wurden 5,2 g eines gelben, basischen Harzes erhalten, aus welchem das Dihydrochlorid im Gewicht von
2,2 g in Form von Nadeln aus Methanol/Äther sich ergab.



  Smp.   2562580 C    (Zersetzung).



   Beispiel 44    N-j2fluoren-9-yl)-aminoäthylj-acetamid   
3,3 g N-(2-Aminoäthyl)-acetamid wurden in 100 ml Benzol mit 5,4 g Fluoren und 2 ml   10toiger      Äther-HC1    erwärmt, bis die Entwicklung von Wasser aufgehört hatte, was   nacb    24 Stunden der Fall war. Die heisse Lösung wurde filtriert und gekühlt und ergab tiefgelb gefärbte Kristalle im Gewicht von 3,1 g, entsprechend   39    Ausbeute und mit einem Smp. von 1450 C. Umkristallisieren aus Petroläther (Siedebereich   10ab120")    ergab gelbe Nadeln vom N-[2-(Fluoren   9-yliden)-aminoäthyl]-acetamid    mit einem Smp. von   156     C.



  2,5 g des Azomethins wurden geschüttelt mit einem Gramm   10 %igem    Pd-C in 125 ml Methanol unter Wasserstoff, bis die theoretische Wasserstoffmenge absorbiert worden war. Das rote   Öl,    welches sich dabei abschied, ergab nach Filtrieren und Eindampfen eine rote, feste Substanz vermittels Äther   HCI.    Zweimaliges Umkristallisieren aus Methanol/Äther ergab farblose Prismen des Hydrochlorids im Gewicht von 0,75 g mit dem Smp.   270     C.



   Beispiel 45    N2-(Fluoren-9-yl)-N1,N'-dimethyl-    1,2-propandiamin
4,2 g   2-(Fluoren-9-yl)-amino]-N,N-dimethylpropion-    amid in 100   ml    Äther wurden mit einem Gemisch behandelt, welches hergestellt worden war aus 1,8 g Aluminium-lithiumhydrid und 6,0 g Aluminiumchlorid in 20 ml Äther gemäss Beispiel 43. Das gewünschte Diamin wurde erhalten als farblose Rosetten eines Dihydrochlorids im Gewichts von 1,0 g mit dem Smp.   2192200    C aus Äthanol/Äther.



   Beispiel 46
2-(Fluoren-9-yl-amino) -N,N-dimethylacetamid
2,43 g 2-Chlor-N,N-dimethylacetamid wurden erwärmt mit 7,24 g   Fluoren-9-yl-amin    in 200 ml Benzol am Rückfluss während 4 Stunden. Das Benzol wurde im Vakuum abgetrieben und der Rückstand in Äther extrahiert. Bei Zugabe von Chlorwasserstoff schied sich das Hydrochlorid-hemihydrat ab und wurde umkristallisiert aus Äthanol/Äther. Dabei entstanden 4,7 g   Mikrokristalle    mit dem Smp.   201-203     C.

 

   Weitere Amide, hergestellt nach der Arbeitsweise des Beispiels 46, sind in der nachfolgenden Tabelle III beschrieben.



  Tabelle III
EMI5.1     

EMI5.2     


<tb> Beispiel <SEP> R' <SEP> R <SEP> Salz <SEP> Schmelzpunkt
<tb> Nr.
<tb>



  47 <SEP> Me <SEP> NHMe <SEP> - <SEP> 126127
<tb> 48 <SEP> Me <SEP> NHPr <SEP> - <SEP> 103
<tb> 49 <SEP> Me <SEP> NMe2 <SEP> HCI <SEP> 233-235
<tb> 50 <SEP> H <SEP> NHPh <SEP> HCI <SEP> 259-260
<tb> 51 <SEP> H <SEP> NH)Aet <SEP> HCI <SEP> 248-249
<tb> 52 <SEP> H <SEP> NH{i) <SEP> HCI-H20 <SEP> 235-236
<tb>

Claims

PATENTANSPRÜCHE I. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel EMI6.1 worin R1 Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen ist, Alk Alkylen mit 1 bis 6 C-Atomen, R3 und R4 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Aryl, gegebenenfalls arylsubstituiertes Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen, Acyl, oder zusammen mit dem N-Atom, woran sie gebunden sind, einen gegebenenfalls weitere Heteroatome aufweisenden, 3- bis 8gliedrigen Heteroring, der seinerseits mit Alkyl oder Hydroxyalkyl substituiert sein kann, darstellen, sowie Z und Z1 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Halogen, Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen, Alkoxy, Sulfonamido, Trihalogenmethyl, Nitro oder Hydroxy bedeuten, mit der Massgabe, dass wenn Z, Zj und R1 Wasserstoff sind,

die Gruppierung Alk-NRsRi kein a-Diäthylaminoäthyl, a -Piperidinoäthyl, a-Dimethylaminopropyl, Diäthylaminomethyl, Dimethylaminomethyl, Piperidinomethyl oder Morpholinomethyl bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Halogenamid der Formel EMI6.2 mit einer Verbindung der Formel R3R4NH umsetzt.

II. Verwendung der nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch I erhaltenen Amidoverbindungen zur Herstellung entsprechender Amine, mit der Massgabe, dass wenn Z und Z1 Wasserstoff sind, R1 Äthyl und Alk Methylen ist, R3 und R4 kein Methyl sind, dadurch gekennzeichnet, dass man die Carbonylgruppe im Zwischenglied -N-CAlk entsprechender Verbindungen der Formel I zur Methylengruppe reduziert.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in Gegenwart eines basischen Katalysators durchführt.

2. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Verbindungen der Formel I, worin R3 und R4 Benzylgruppen sind, vermittels Hydrogenolyse in die entsprechenden primären Amine überführt.

3. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man die in Form der freien Basen erhaltenen Verbindungen in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze überführt.

4. Verwendung nach Patentanspruch II, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reduktion mit einem komplexen Metallhydrid durchführt.